專利名稱：：用作抗酸劑的混合金屬化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作抗酸劑的化合物的用途。其進一步涉及所述化合物在治療與有害胃酸水平相關(guān)的病癥或疾病中的用途，諸如，胃潰瘍、消化不良、胃灼熱、酸消化不良或酸反流。
背景技術(shù)：
：胃分泌的兩種主要產(chǎn)物，鹽酸和胃蛋白酶(一種蛋白酶)，均參與蛋白質(zhì)消化。鹽酸幫助溶解食物中的顆粒物質(zhì)并提供對胃蛋白酶的活性而言最佳的pH。胃酸和胃蛋白酶水平升高的頻繁發(fā)生能引起胃被覆壁黏膜的惡化，導(dǎo)致黏膜細胞的分解并引起胃潰瘍。胃潰瘍?yōu)轲つご┛?，其中胃被覆?胃潰瘍)或十二指腸(十二指腸潰瘍)暴露在胃的酸性內(nèi)容物中。當胃中的鹽酸到達潰瘍中暴露的神經(jīng)時，它們向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出疼痛的信號。胃酸也可能引起食管潰瘍?？顾釀┩ㄟ^進行中和反應(yīng)來緩解胃潰瘍的癥狀，S卩，它們緩沖胃酸，提高pH以降低胃的酸度?？顾釀┻€緩解胃灼熱(來自胃的鹽酸進入到食管中)。Playle等人還報導(dǎo)水滑石(MgAl)抗酸劑通過抑制胃蛋白酶活性來緩解癥狀，并且還認為水滑石通過其模擬胃粘液凝膠性質(zhì)的能力來提供黏膜保護?？顾釀┑膶嵗秊锳l(0H)3、Mg(0H)2、碳酸鈣和MgAl水滑石。雖然有效，但抗酸劑可能引起新的問題。已知一些抗酸劑通過將pH升高到7以上來阻止胃中蛋白質(zhì)的消化，這可能使胃蛋白酶被不可逆地失活。然后，在胃腸道中未消化的蛋白能引起多個問題，包括產(chǎn)氣、胃氣脹和便秘。食物的存在也可能增加胃的PH和胃泌素的水平，因此食物和某些類型抗酸劑的組合可能在胃排空和pH再次下降之前導(dǎo)致胃的pH突然增加到7以上。需要的是，用于治療胃潰瘍的化合物應(yīng)該不僅是有效的酸緩沖劑而且還應(yīng)該避免胃PH的突然變化。此外，抗酸劑應(yīng)該抑制胃蛋白酶但不應(yīng)程度太深以至胃蛋白酶可能被不可逆失活。抗酸劑的另一個問題是它們可能引起"酸反彈效應(yīng)"，因為胃中存在"生物轉(zhuǎn)換"或反饋機制。例如，如果胃的pH在高的pH值，那么激素胃泌素被剌激，其反過來剌激酸的進一步分泌，其中所述胃酸以更高的濃度返回。因此，這可能產(chǎn)生正的反饋回路并且從而要求進一步使用抗酸劑。這與具有最快起效的抗酸劑有關(guān)，由此PH突然增加到一個較高的pH值(通常大于pH5)。還已知過多的酸(通常小于pH3)能加重潰瘍；當酸剌激潰瘍中暴露的神經(jīng)時，疼痛發(fā)生。因此，當空腹服用時，抗酸劑緩沖胃的pH的最佳范圍應(yīng)為pH3-4.5，且在食物存在下不應(yīng)超過pH7。已知具體抗酸劑引起下述問題-氫氧化鎂具有緩瀉性質(zhì)，可以釋放顯著量的鎂并能導(dǎo)致突然變化到較高的pH值(即，大于pH7)。-常規(guī)劑量的較高水平的碳酸鹽(通常由一些基于碳酸鹽的抗酸劑產(chǎn)生，諸如碳酸鈣)可引起堿中毒。-MgFe或MgA1水滑石可含有碳酸鹽，但通常含有比CaC03(600gC03/kg)或MgC03(710gC03/kg)中所含的更低的水平(<100gC03/kg)。-認為MgAl水滑石避免酸反彈效應(yīng)并報導(dǎo)MgAl水滑石提供粘膜保護。然而，從基于鋁的抗酸劑吸收的Al3+是一個關(guān)注的問題。這可能導(dǎo)致體內(nèi)Al累積到有毒的水平。-—些抗酸劑具有高的鈉含量并且應(yīng)該被那些進行低鈉飲食的人群回避。水滑石類型的材料可以是優(yōu)選的，因為它們具有雙重作用。假設(shè)胃酸與水滑石經(jīng)由陰離子交換中和作用快速反應(yīng)以產(chǎn)生化合物的氯化物形式。然后，所述礦物進一步與生理溶液反應(yīng)以緩慢分解所述礦物骨架，從而提供長期的緩沖作用。這種雙重作用得到一種化合物，其提供從急性消化不良的快速緩解和使消化不良復(fù)發(fā)所需要的延長作用。預(yù)期水滑石_晶?；騙微粒的表面積的增加導(dǎo)致反應(yīng)速度增加。晶粒越大并且微粒尺寸越大，在通過酸攻擊氫氧離子位點來溶解水滑石之前的時間越長。此外，認為在進餐中小微粒更容易被分散。因此緩沖能力取決于晶粒大小和微粒大小這兩者。片劑崩解對于含抗酸劑的片劑而言是另一個重要的因素?？顾釀?yīng)該在胃腸道中局部發(fā)生作用并以無機固體劑型給藥，而不是旨在在血液中被吸收。在這些情況下，片劑崩解需要提供抗酸劑微粒增加的表面積。增加的表面積通常通過咀嚼片劑來獲得。由于片劑壓縮引起的微粒表面積利用度的降低，對MgAl水滑石進行制片顯著降低它們的酸中和能力和速度。因此，到目前為止，水滑石只以咀嚼片劑或液體懸浮液可商購獲得。可商購獲得的MgAl水滑石包括TalcidPlus-片劑或-液體、Ultacit、Talidat和AltacitPlus液體。在胃中咀嚼片劑和液體懸浮液傾向于具有比其它劑量形式(諸如，非咀嚼片劑)更短的保留時間?？顾嶙饔玫某掷m(xù)時間非常強烈地依賴于胃的排空率。在空腹服用時，由于抗酸劑快速離開胃，抗酸劑傾向于只中和酸30至60分鐘，但在與食物一起服用時，保護作用可以持續(xù)長達2或3個小時。然而，由于與抗酸劑的抗酸功能競爭的藥物_食物相互作用，一些抗酸劑在食物存在下可能不起作用。水滑石粉通常展現(xiàn)差的流動特性，特別是當在細粉末形式下。然而，更粗糙的材料產(chǎn)生對抗酸作用的抑制(參見表l)。流動性差的粉末通常表征為粘合的、具有高的豪斯納比率(Hausnerratio)、中等至高的壁摩擦角(wallfrictionangles)、以及在壓縮下產(chǎn)生明顯的切變強度的傾向。差的流動性導(dǎo)致在工業(yè)規(guī)模上填充膠囊或制備片劑的困難，特別是當在劑量單位中需要高含量的水滑石材料時。由于這些材料的白堊質(zhì)、苦味或金屬味、砂礫性、干燥和澀嘴性，抗酸劑的咀嚼片劑可能產(chǎn)生討厭的味道。咀嚼片劑可產(chǎn)生牙齒問題，并且掩蔽活性成份的味道是更困難的。此外，患者不均勻地咀嚼片劑可能產(chǎn)生抗酸劑效力的變化。液體懸浮液在貯存和便利方面有缺點，且是較不便攜的。此外，這些劑量形式更快地遞送活性成分，其反過來可增加酸反彈效應(yīng)發(fā)生的可能性。已經(jīng)建議用包衣材料對抗酸劑片劑進行包衣，所述包衣材料在嘴中不溶解但在胃中溶解。然而，許多包衣在腸中溶解但在胃中不溶解，因此在錯誤的位置遞送抗酸劑。此外，雖然可以使用在胃中溶解的包衣，但是溶解速率可能不會快到足以在通過胃排空來從胃中除去抗酸劑之前留出充分中和胃酸的時間。然而，如果所述溶解太快，那么初始的胃酸液體的pH可能上升太快從而引起所謂的酸反彈效應(yīng)。112受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑能在為期幾個小時的時間內(nèi)阻斷胃中酸的產(chǎn)生。然而，副作用的風險可能是更嚴重的，因為這些藥物通過血液在整個體內(nèi)分布。因此^受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑通常不能代替具有較低副作用風險的抗酸劑。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的第一個方面提供混合金屬化合物在制備用于中和或緩沖胃酸的藥物中的用途，其中所述混合金屬化合物含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，其中(A)所述混合金屬化合物為式(I):M—aMma0bAn—czH20(I)其中M11為所述的至少一種二價金屬；Mm為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n_價陰離子；2+a=2b+Ecn，Ecn<0.9a，禾口z為2或更小，禾P/或(B)所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，包括(i)至少50wt%的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，禾口(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。本發(fā)明的第二個方面提供混合金屬化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與有害胃酸水平相關(guān)的病癥或疾病，其中所述混合金屬化合物含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，其中(A)所述混合金屬化合物為式(I):M—aMma0bAn—czH20(I)其中M11為所述的至少一種二價金屬；Mm為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n_價陰離子；2+a=2b+Ecn，Ecn<0.9a，禾口z為2或更小，禾P/或(B)所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，包括(i)至少50wt%的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，禾口8(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。本發(fā)明的第三個方面提供用于中和或緩沖胃酸的混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，其中(A)所述混合金屬化合物為式(I):M—aMma0bAn—czH20(I)其中M11為所述的至少一種二價金屬；Mm為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n-價陰離子；2+a=2b+Ecn，Ecn<0.9a，禾口z為2或更小，禾P/或(B)所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，包括(i)至少50wt%的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，禾口(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。本發(fā)明的第四個方面提供用于治療與有害胃酸水平相關(guān)的病癥或疾病的混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵-高的活性成分含量-不釋放鋁或降低鋁的釋放-降低鎂、鈣、鐵、鋅或碳酸根離子的釋放-維持胃的pH既不太酸又不太堿(緩沖至pH3至4.5的最佳pH范圍)-不引起或降低酸反彈效應(yīng)-能與食物或不與食物一起服用-不停止食物消化-提供粘膜保護-低的鈉含量(即，含有小于lmmol鈉/片劑或10ml劑量)-沒有快速地從胃排空-起效快，高的緩沖能力和長的作用時間-提供較小的片劑尺寸用于本發(fā)明的顆粒的水含量以顆粒中非化學(xué)結(jié)合水的含量表示。因此該非化學(xué)結(jié)合水不包括化學(xué)結(jié)合水。化學(xué)結(jié)合水還可以作為結(jié)構(gòu)水被提及。非化學(xué)結(jié)合水的量通過紅外天平(infra-redbalance)測定。使用設(shè)定在75。C的帶有自動終端測定的SatoriusMA30紅外天平來進行含水量測定。已經(jīng)顯示這種Satorius設(shè)置與在105t:的烤爐中干燥至恒定重量等價。然后可以將失去的非化學(xué)結(jié)合水的等價重量計算為顆粒的重量百分比。在一方面，所述粒狀材料以口服給藥用的單位劑量提供，該單位劑量包括含本文所述的粒狀材料的耐水膠囊。在一個方面，所述粒狀材料以口服給藥用的單位劑量提供，該單位劑量包括本文所述粒狀材料的壓縮片劑。優(yōu)選地，所述片劑用耐水包衣包衣。優(yōu)選的形成所述粒狀材料的方法和單位劑量進一步優(yōu)選的方面描述于W02007088343。用于本發(fā)明的耐水膠囊合適地為硬明膠膠囊。對于耐水膠囊，"耐水"是指在40°C和75%的相對濕度下貯存4周時，由于含水量的變化，單位劑量(即，含本發(fā)明第一方面的顆粒的膠囊)的吸水優(yōu)選小于所述單位劑量的10wt^，更優(yōu)選小于5wt^。這種膠囊具有幫助穩(wěn)定貯存時顆粒含水量的優(yōu)點。用于本發(fā)明的片劑優(yōu)選具有耐水包衣以抑制貯存時水分進入到片劑或水分從片劑喪失。然而，所述耐水包衣必須在消化后的一段合適時間后允許片劑分解，使得所述混合金屬化合物能在患者的腸內(nèi)是有效的。"耐水"是指在4(TC和75%的相對濕度下貯存4周時，由于含水量的變化，所述包衣片劑的吸水優(yōu)選小于所述包衣片劑的10wt^，更優(yōu)選小于5wt%。在一個優(yōu)選的方面，"耐水"指在25t:和65%的相對濕度下貯存12個月時，由于含水量的變化，所述包衣片劑的吸水優(yōu)選小于所述包衣片劑的10wt%，更優(yōu)選小于5wt%。在進一步優(yōu)選的方面，"耐水"指在3(TC和65^的相對濕度下貯存12個月時，由于含水量的變化，所述包衣片劑的吸水優(yōu)選小于所述包衣片劑的10wt%，更優(yōu)選小于5wt%。在一個優(yōu)選的方面，"耐水"指在4(TC和75%的相對濕度下貯存6個月時，由于含水量的變化，所述包衣片劑的吸水優(yōu)選小于所述包衣片劑的10wt^，更優(yōu)選小于5wt%。發(fā)明詳述10如所討論的，本發(fā)明提供混合金屬化合物在制備用于中和或緩沖胃酸的藥物中的用途，其中所述混合金屬化合物含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、f丐、鑭和鈰的至少一種二價金屬，其中(A)所述混合金屬化合物為式(I):MaMmaObAn—czH20(I)其中M11為所述的至少一種二價金屬；Mm為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n_價陰離子；2+a=2b+Ecn，Ecn<0.9a，禾口z為2或更小，禾口/或(B)所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，包括(i)至少50wt^的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，禾口(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。根據(jù)電荷中性的需要確定每個陰離子的c值，如由式2+a=2b+Ecn所表示的。將理解，在一個優(yōu)選的方面所述混合金屬化合物是式(I):MaMmaObAn—czH20(I)其中M11為所述的至少一種二價金屬；Mm為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n_價陰離子；2+a=2b+Ecn，Ecn<0.9a，禾口z為2或更小。式(I)的化合物通常是可獲得的或通過在20(TC至60(TC的溫度下加熱包含層狀雙氫氧化物(layereddoublehydroxides)、水滑石或鱗鎂鐵礦(pyroraurite)結(jié)構(gòu)的初始原料獲得，優(yōu)選地所述加熱可以在25(TC至50(TC的溫度下進行。式(I)的化合物通常是可獲得的或通過在20(TC至60(TC的溫度下加熱包含層狀雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料獲得，優(yōu)選地所述加熱可以在25(TC至50(TC的溫度下進行。0<m《10。合適地，式(I)中z的值為2或更小，更優(yōu)選1.8或更小，甚至更優(yōu)選1.5或更小。z的值可以為1或更小。式(I)中，a的值可以為O.2至0.4。式(I)中，a可以〈0.3。a的值可以為0.1至0.4，優(yōu)選地為0.2至0.45。優(yōu)選地，a的值為0.1至0.34，優(yōu)選0.2至0.34。合適地，式(I)中b的值為1.5或更小，優(yōu)選地為1.2或更小。b的值優(yōu)選大于0.2，更優(yōu)選大于0.4，甚至更優(yōu)選大于0.6，最優(yōu)選大于0.9。當a《0.3時，優(yōu)選Ecn<0.7a。因此，在式(I)中，在一個方面，0.03a<Ecn<0.7a。在另一方面，在式(I)中，O.03a<Ecn<0.5a。根據(jù)電荷中性的需要確定每個陰離子的c值，如由式2+a=2b+Ecn所表示的。將理解，在一個優(yōu)選的方面，所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，包括(i)至少50wt%的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，禾口(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。根據(jù)電荷中性的需要確定每個陰離子的c值，如由式2+a=2b+Ecn所表示的。以粒狀顆粒形式提供的混合金屬化合物優(yōu)選具有式(III):M、—xMmx(OH)2An—ymH20(III)其中M11為所述的至少一種二價金屬；Mm為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n-價陰離子；x=Eny，0<x《0.4，0<y《1禾口0《m《10。在一個方面，(Xx《0.4。在一個優(yōu)選的方面，0.l<x《0.4，諸如0.2<x《0.4，或O.3<x《0.4,0.4。將理解x二[Mm]，n]+[Mm])，其中[M11]為每摩爾式I化合物中M11的摩爾數(shù)和[Mm]為每摩爾式I化合物中Mm的摩爾數(shù)。在一個優(yōu)選的方面，O<y《1。優(yōu)選地，(Xy《0.8。優(yōu)選地，(Xy《0.6。優(yōu)選地，O<y《0.4。優(yōu)選地，O.05<y《0.3。優(yōu)選地，O.05<y《0.2。優(yōu)選地，O.1<y《0.2。優(yōu)選地，O.15<y《0.2。在一個優(yōu)選的方面，O《m《10。優(yōu)選地，0《m《8。優(yōu)選地，0《m《6。優(yōu)選地，O《m《4。優(yōu)選地，O《m《2。優(yōu)選地，O.1《m《2。優(yōu)選地，O.5《m《2。優(yōu)選地，1《m《2。優(yōu)選地，1《m《1.5。優(yōu)選地，1《m《1.4。優(yōu)選地，1.2《m《1.4。優(yōu)選地，m大約為1.4。優(yōu)選地，O<x《0.4，0<y《l，和0《m《10。將理解可以組合x、y和m的每一個優(yōu)選值。因此，在下表中所列的每一值的任意組合在本文中是具體公開的并且可由本發(fā)明提供。12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在上式(III)中，當A表示超過一種陰離子時，每一個的化合價(n)可以不同，"Eny"指每一種陰離子的摩爾數(shù)與其各自的化合價的乘積的總和。晶粒尺寸由粉末的x-射線衍射光譜(XRD)的譜線擴展來確定式(II)或(III)粉末的晶粒尺寸并使用所謂的Scherrer等式(沒有考慮儀器增寬因素)計算。所述譜線擴展是晶粒平均尺寸的函數(shù)。合適地，式(II)或(III)的化合物的晶粒尺寸優(yōu)選小于200人，更優(yōu)選小于175人,甚至更優(yōu)選小于150A,最優(yōu)選小于iooA。通常，通過不進一步生長晶體獲得較小的晶粒。這通常通過避免水熱老化過程(即，當加熱反應(yīng)淤漿或使淤漿靜置一段較長的時間的過程)來實現(xiàn)。優(yōu)選地，式(I)化合物由化合物(II)的未老化形式制備。顆粒用于本發(fā)明的顆粒包括至少50wt^、優(yōu)選至少60wt^、更優(yōu)選至少70wt^、最優(yōu)選地至少75wt%的混合金屬化合物。本發(fā)明的顆粒包括3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，優(yōu)選5至10wt%。顆粒的剩余物可包括用于混合金屬化合物的藥學(xué)可接受的載體，主要為賦形劑或賦形劑的混合物，其提供顆粒的余量。因此，所述顆粒可包括不超過47wt^的賦形劑。優(yōu)選地，所述顆粒包括5至47wt%的賦形劑，更優(yōu)選10至47wt%的賦形劑，更優(yōu)選15至47wt%的賦形劑。以粒狀材料形式提供的混合金屬化合物理想地具有小于15wt^的結(jié)晶水。優(yōu)選的結(jié)晶水量小于10wt%。顆粒大小合適地，至少90wt^的顆粒具有小于1180微米的直徑，如通過篩選所測量的。優(yōu)選地，至少50wt%的顆粒具有小于710微米的直徑，如通過篩選所測量的。更優(yōu)選地，至少50wt%的顆粒具有106至1180微米的直徑，優(yōu)選106至500微米。甚至更優(yōu)選地，至少70wt^的顆粒具有106至1180微米的直徑，優(yōu)選106至500微米。優(yōu)選地，顆粒的重量中值粒徑(weightmedianparticlediameter)為200至400微米。較大的顆?？蓪?dǎo)致慢的pH緩沖(表1)。太高比例的直徑小于106微米的顆?？赡軐?dǎo)致顆粒流動性差的問題。優(yōu)選地，至少50wt%的顆粒具有大于106微米的直徑，如通過篩選所測量的，更優(yōu)選至少80wt%。顆粒成分可被包含在顆粒中的合適賦形劑包括常規(guī)的固體稀釋劑諸如，例如乳糖、淀粉或滑石，以及衍生自動物或植物蛋白的材料，諸如明膠、糊精以及大豆、小麥和亞麻籽蛋白；橡膠諸如阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂和黃原膠；多糖；藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉膠；右旋糖苷；膠質(zhì)；合成聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白或多糖復(fù)合物諸如明膠-阿拉伯樹膠復(fù)合物；糖諸如甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；環(huán)化糖諸如環(huán)糊精；無機鹽諸如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；和具有2至12個碳原子的氨基酸諸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。本文的術(shù)語賦形劑還包括輔助成分諸如片劑建構(gòu)劑(structurants)或粘合劑、崩解劑或溶脹劑。片劑的合適建構(gòu)劑包括阿拉伯樹膠、海藻酸、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、kaltodectrin、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮、海藻酸鈉和氫化植物油。合適的崩解劑包括交聯(lián)的崩解劑。例如，合適的崩解劑包括交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)的羥丙基纖維素、高分子量的羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚凈勿(potassiummethacrylatedivinylbenzenecopolymer)、聚甲基丙j;希酸甲酉旨、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和高分子量的聚乙烯醇。交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(還稱為交聚維酮，例如以KollidonCL-Mtm得自BASF)為用于本發(fā)明片劑的特別優(yōu)選的賦形劑。合適地，本發(fā)明片劑的顆粒包括1至15wt^的交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選1至10wt%，更優(yōu)選2至8wt%。優(yōu)選地，所述交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮在制粒前具有小于50微米的(15。重量中值粒徑(即，所謂的B-型交聯(lián)PVP)。所述材料還稱為微?；慕痪劬S酮。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這些水平上的交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮導(dǎo)致好的片劑崩解，但與一些其它賦形劑相比具有較小的pH緩沖。交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮的優(yōu)選尺寸在片劑崩解時賦予所形成的顆粒降低的砂礫性和硬度。用于片劑顆粒的另一種優(yōu)選賦形劑為預(yù)膠化淀粉(還稱為預(yù)凝膠化淀粉)。優(yōu)選地，所述顆粒包括5至20wt%的預(yù)凝膠化淀粉，更優(yōu)選10至20%，甚至更優(yōu)選12至18wt%。14在這些水平上的預(yù)膠化淀粉改善片劑的耐久性和粘合力而不阻止片劑在使用中的崩解。預(yù)膠化淀粉被適當和完全地預(yù)糊化，具有1至15wt^的含水量和100至250微米的重量中值粒徑。合適的材料為Lycotab-—種從Roquette獲得的完全預(yù)糊化的玉米淀粉。包括預(yù)膠化淀粉和交聚維酮的組合賦形劑是特別優(yōu)選的，因為賦形劑的這種組合使得能由本發(fā)明的顆粒可靠地形成各種形狀的、具有好的顆粒一致性和好的崩解特征的壓縮片劑。所述顆粒還可以包括防腐劑、潤濕劑、抗氧化劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、著色劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、甜味劑或味道掩蔽劑。合適的著色劑包括氧化鐵紅、黑和黃和FD&C染料，諸如獲自Ellis&Everard的FD&CblueNo.2和FD&CredNo.40。合適的調(diào)味劑包括薄荷、覆盆子、甘草、橙子、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃和葡萄風味及這些的組合。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括碳酸氫鈉(即，重碳酸鹽)、檸檬酸、酒石酸、鹽酸和馬來酸。合適的甜味劑包括阿斯巴甜、乙酰舒泛K和祝馬丁(thaumatin)。合適的味道掩蔽劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環(huán)糊精包合物和吸附劑。合適潤濕劑包括十二烷基硫酸鈉和多庫酯鈉(sodiumdocusate)。合適的發(fā)泡劑或氣體產(chǎn)生器是碳酸氫鈉和檸檬酸的混合物。制粒制粒可以通過包括下述步驟的方法進行i)使所述混合金屬化合物與一種或多種賦形劑混和以產(chǎn)生均勻的混合物，ii)使合適的液體與所述均勻的混合物接觸并在制粒機中混合以形成濕的顆粒，iii)任選地將所述濕的顆粒通過篩子以除去大于篩孔尺寸的顆粒，iv)干燥所述濕的顆粒以提供干的顆粒，v)碾磨和/或篩選所述干的顆粒。合適地，所述制粒是通過濕法制粒，包括下述步驟i)使所述混合金屬化合物與合適的賦形劑混合以產(chǎn)生均勻的混合物，ii)向所述均勻的混合物中加入合適的液體并在制粒機中混合以形成顆粒，iii)任選地將所述濕的顆粒通過篩子以除去大于篩孔尺寸的顆粒，iv)干燥所述顆粒v)碾磨和篩選所述顆粒。制粒用的合適液體包括水、乙醇及其混合物。水是優(yōu)選的制粒液體。在用于片劑制劑前或摻入到用作單位劑量的膠囊前，干燥所述顆粒到如本文之前所述的所需濕度水平。潤滑劑在將顆粒壓片成組合物前，優(yōu)選將所述顆粒與潤滑劑或助流劑共混使得在壓縮顆粒以形成片劑過程中潤滑劑或助流劑分布整個顆粒中和顆粒之間。通常所需的潤滑劑的最佳量取決于潤滑劑的顆粒大小和顆?？衫玫谋砻娣e。合適的潤滑劑包括硅膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂和硬脂酰醇富馬酸鈉，及其混合物。向顆粒中加入細分散形式的潤滑劑，通常100%小于150微米和優(yōu)選98%小于38微米，最優(yōu)選沒有直徑大于40微米的微粒(通常通過篩選來確定)。潤滑劑的表面積通常為l-10m7g，優(yōu)選6-10m7g。適當?shù)?，以顆粒的0.1至1.0wt^、優(yōu)選0.1至0.4wt^、更優(yōu)選0.2至0.3wt^的水平向所述顆粒中加入潤滑劑。較低的水平能導(dǎo)致片劑沖模的粘沖或堵15塞(jamming)，然而較高的水平可能阻礙片劑的崩解。脂肪酸的鹽可用作潤滑劑，諸如硬脂酸鈣和/或硬脂酸鎂。優(yōu)選的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰醇富馬酸鈉及其混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些潤滑劑，諸如脂肪酸在片劑的包衣層中導(dǎo)致孔蝕和完整性的喪失。認為這可能由于在干燥包衣層時潤滑劑的部分熔化所引起。因此，優(yōu)選所述的潤滑劑的熔點超過55°C。片劑用于本發(fā)明的片劑可以通過在高壓下壓縮顆粒來制備，以形成在包裝和分配期間具有操作所需的必要抗碎強度的片劑。由顆粒狀粉末混合物形成的顆粒的使用改善了從儲料斗到壓片機的流動性，其反過來對制片工藝的效率有利。在本發(fā)明片劑中使用的混合金屬化合物通常在其所需的顆粒尺寸下(如上文所詳述的)具有差的流動性。因為希望本發(fā)明的片劑包含高水平的混合金屬化合物，為片劑重量的50%或更多，所述混合金屬化合物在片劑形成前必須被制成顆粒。細的粉末在加料斗、模床(feedshoe)或沖模中易于壓緊或"架橋(bridge)"，從而不能容易地獲得重量一致或壓縮均勻的片劑。即使將細的粉末壓縮到滿意的程度是可能的，空氣有可能被捕獲并被壓縮，這可能導(dǎo)致在排出時片劑的裂開。顆粒的使用有助于克服這些問題。成粒的另一個優(yōu)點是當由顆粒而不是由細粉末制備時，最終片劑的體積密度增加，降低了最終片劑的尺寸并改善了患者依從性的可能性。用于本發(fā)明的片劑可以是圓形的但優(yōu)選通常為丸狀-或成魚雷形狀(還稱為雙凸橢圓形片劑)即，具有拉伸的尺度，以幫助吞咽較大的劑量。含有250mg活性劑的較小片劑劑量通常為圓形，含500mg活性劑的較大片劑劑量通常為丸狀-或成魚雷形狀。例如，其可以為具有圓形端部的圓柱形式或在一維上是橢圓的和在正交維數(shù)上為圓形，或在兩者上均是橢圓的。還有可能的是整體形狀的一個或多個部分的一些壓平。其中片劑為與"腹帶"一起提供的片劑形式，如果腹帶的寬度為2mm或更大就優(yōu)選。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)較小的腹帶可能導(dǎo)致不足的覆蓋或片劑耐水包衣的剝落或整體性的喪失。本發(fā)明的第二個方面的片劑優(yōu)選具有5至30kgf的硬度，如采用HollandC50片劑硬度檢測器所測量的。耐水包衣片劑，一旦由顆粒形成，優(yōu)選與耐水包衣一起提供。所述耐水包衣可通過任何普通的藥學(xué)包衣方法和儀器施用于片劑。例如，可通過流化床儀器(例如，"Wurster"型流化床干燥器)包衣鍋(旋轉(zhuǎn)包衣、側(cè)通風包衣、常規(guī)(convention)等)，用噴霧嘴或槍或其它噴霧器類型或通過浸漬和一些最近的技術(shù)(包括來自NiroPharmaSystems的Supercelltabletcoater)對片齊腿行包衣。在可利用儀器上的變化包括大小、形狀、噴嘴以及進氣口和出氣口的位置、氣流模式和使用儀器(instrumentation)的程度。可以使用熱空氣來干燥經(jīng)噴涂的片劑，以允許連續(xù)噴涂并同時干燥片劑的方式。還可使用不連續(xù)或中斷的噴涂，但通常需要較長的包衣循環(huán)。噴嘴的數(shù)量和位置可以根據(jù)包衣操作的需要進行變化，并且噴嘴優(yōu)選垂直或接近垂直于機床進行瞄準，雖然如果需要的話，可以使用其它瞄準方向。面板可以以選自多個操作速度的速度旋轉(zhuǎn)。可以使用任何合適的能將包衣組合物施涂到片劑上的系統(tǒng)。事實上，任何片劑，作為待被包衣的片劑，在本文中是可接受的。術(shù)語"片劑"可包括片劑、小藥丸或丸劑。通常，優(yōu)選的片劑為在物理和化學(xué)上足夠穩(wěn)定以在系統(tǒng)中被有效包衣的形式，所述系統(tǒng)涉及片劑的一些運動，例如在流化床中，諸如在流化床干燥器或側(cè)通風包衣鍋中，及其組合等?？梢灾苯?6對片劑進行包衣，即，不需要底層來制備表面。當然可以使用底層或頂層。如果需要，可以采用相同或類似的包衣施用系統(tǒng)來施用第一或第二或更多包衣。根據(jù)其成分的物理性質(zhì)制備包衣組合物，即溶解可溶材料，分散不溶材料。所用的混合類型還基于成分的性質(zhì)。低剪切的液體混合用于可溶材料和高剪切的液體混合用于不溶材料。通常包衣制劑由兩個部分組成，膠體聚合物懸浮液和顏料懸浮液或溶液(例如，氧化物紅或喹啉黃染料)。單獨制備這些并在使用前混和?？梢允褂脤挿秶陌虏牧希?，纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇、苯乙烯和丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙基酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸叔氨基烷基酯的共聚物、丙烯酸乙基酯甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸季氨基烷基酯的共聚物，以及其中的兩個或多個的組合。優(yōu)選地，使用甲基丙烯酸酯共聚物的鹽，例如丁基化甲基丙條酸酉旨共聚物(butylatedmethacrylatecopolymer)(以EudragitEP0商購獲得)。適當?shù)?，所述包衣以包衣片劑的O.05至10wt^存在，優(yōu)選0.5wt^至7wt^。優(yōu)選地，所述包衣材料與氧化鐵紅顏料(Fe203)(干包衣層的lwt^或更高，優(yōu)選2wt^或更高)組合使用，其分散在整個包衣材料中并在片劑上提供均勻著色的包衣層，給出合意的均勻外觀。除了保護片劑核在貯存時免于水分損失或進入，耐水包衣層還有助于防止片劑在口中快速破裂，延遲其到直至片劑進入到胃中?？紤]到這個目的，如果所述包衣材料在堿性溶液中諸如在口中所發(fā)現(xiàn)的，具有較低的溶解度，但在中性或酸性溶液中更易溶，則是優(yōu)選的。優(yōu)選的包衣聚合物為甲基丙烯酸酯共聚物的鹽，具體地丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(以EudragitEP0商購獲得)。優(yōu)選地，所述包衣層包括至少30wt%的包衣聚合物，更優(yōu)選至少40wt%。包衣片劑的水分喪失或吸收可以適當?shù)剡M行測量，如上文中關(guān)于顆粒的非化學(xué)結(jié)合水含量的測量所詳細描述的。從一組新鮮制備的包衣片劑中，一些在制備后立即用于非化學(xué)結(jié)合水的測量，而其他的在貯存后如上面所詳述那樣地進行測量。膠囊用于本發(fā)明的第二個方面的合適膠囊是硬明膠膠囊，雖然可以使用其它合適的膠囊薄膜。單位劑量的使用優(yōu)選每日施用0.1至500，優(yōu)選1至200mg/kg患者體重的混合金屬化合物的量以獲得所需的結(jié)果。然而，根據(jù)患者的體重、患者的動物物種，和對藥物的個體反應(yīng)或制劑的類型或給藥的時間或間隔，可能常常需要偏離上面提到的量。在具體的情況下，可能使用少于上面給出的最小量就足夠了，而在其它情況下可能不得不超過所述最大劑量。對于較大的劑量，將所述劑量分成幾個較小的單一劑量可能是可取的。最后，所述劑量將取決于巡診醫(yī)生的判斷但對自我給藥也可能是合適的。在進餐前給藥，例如在進餐前一個小時內(nèi)，是合適的?；蛘?，所述劑量可以在進餐時或進餐后服用。用于成人給藥的本發(fā)明的典型片劑可包含lmg至5g，優(yōu)選10mg至2g，更優(yōu)選100mg至lg，諸如150mg至750mg，200mg至750mg或250mg至750mg的混合金屬化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的單位劑量包含至少lOOmg的混合金屬化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的單位劑量包含至少120mg的混合金屬化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的單位劑量包含至少150mg的混合金屬化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的單位劑量包含至少200mg的混合金屬化合物。優(yōu)選地，所述單位劑量包含至少250mg的混合金屬化合物。優(yōu)選地，所述單位劑量包含至少300mg的混合金屬化合物。更優(yōu)選的單位劑量包含500mg的混合金屬化合物。所述優(yōu)選的單位劑量的重量小于750mg，更優(yōu)選小于700mg以有助于對口服劑型的患者依從性。一個特別優(yōu)選的單位劑量包含200mg(士20mg)的混合金屬化合物。一個特別優(yōu)選的單位劑量包含250mg(士20mg)的混合金屬化合物。一個特別優(yōu)選的單位劑量包含300mg(士20mg)的混合金屬化合物。當所述單位劑量是片劑時，所述優(yōu)選的單位劑量的重量包括任何任選的包衣。所述片劑形式可以被一起包裝在容器中或在箔帶板、泡罩包裝等中提供，例如，針對各自的劑量用該星期的天數(shù)標記，用于指導(dǎo)患者。金屬和陰離子如所討論的，所述至少一種三價金屬選自鐵(III)和鋁以及所述至少一種二價金屬選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰c在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鎂、鐵、鋅和鈣中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鐵、鋅和鈣中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鎂、鋅和鈣中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鎂、鐵和鈣中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鎂、鐵和鋅中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鎂和鈣中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鎂和鐵中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鎂和鋅中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鐵和鋅中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鐵和鈣中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬為鋅和鈣中的至少一種。在—-個優(yōu)選的方面，所述—三價金屬至少為鐵(III)。在一個優(yōu)選的方面，所述三價金屬只是鐵(III)。在—-個優(yōu)選的方面，所述—二價金屬至少為鎂。在一個優(yōu)選的方面，所述二價金屬只是鎂。在式(I)中，a的值優(yōu)選為O.2至0.4。如果a大于0.4，那么由于較低量的MgOH2片抗酸活性將降低。如果a大于O.4或小于0.2，所述混合金屬還可分解為單個金屬化合物的混合物。如果a小于0.2，MgOH2的量可能過高并增加緩瀉作用的發(fā)生。如果a大于0.4或小于0.2，所述化合物可能不緩沖到pH3-4.5之間的最佳pH范圍。商購的氧化鎂霜(creamofmagnesia)片劑含有大約280g鎂/kg片劑重量，而混合金屬化合物2含有大約136g鎂/kg片劑重量。在式(III)中，x的值優(yōu)選為0.2至0.4，基于和上面在式(I)中所提供的相同理由。在一個優(yōu)選的方面，所述混合金屬化合物含有氫氧根和碳酸根陰離子中的至少一18式(I)、(II)和(III)的所述二價金屬和/或MH優(yōu)選選自Mg(II)、Zn(lD、Fe(I工)、Cu(II)、Ca(II)、La(11)和Ni(II)。在這些中，Mg是特別優(yōu)選的。式(I)、(II)和(III)的所述三價金屬和/或M111優(yōu)選選自Mn(III)、Fe(III)、La(II工)、Al(III)、Ni(III)和Ce(III)。在這些中，F(xiàn)e(III)和Al(III)是優(yōu)選的，且Fe(III)是特別優(yōu)選的。本文中，(II)指處于二價狀態(tài)的金屬和(III)指處于三價狀態(tài)的金屬。An—優(yōu)選選自下述中的一種或多種碳酸根、羥基碳酸根(hydroxycarbonate)，含氧陰離子(例如，硝酸根、硫酸根)、金屬復(fù)合物陰離子(例如，氰亞鐵酸根)、多氧金屬酸根(polyoxo-metalates)、有機陰離子、鹵離子、氫氧根離子及其混和物。在這些中，碳酸根是特別優(yōu)選的。優(yōu)選地，所述化合物包含少于200g/kg的鋁，更優(yōu)選小于100g/kg，甚至更優(yōu)選小于50g/kg，表示為鋁金屬的重量/化合物的重量。更優(yōu)選地，僅存在低水平的鋁，諸如小于10g/kg，優(yōu)選小于5g/kg。甚至更優(yōu)選地，所述化合物不含鋁(Al)。術(shù)語"不含鋁"指稱為"不含鋁"的材料包含少于lg/kg，更優(yōu)選少于500mg/kg，甚至更優(yōu)選少于200mg/kg，最優(yōu)選少于120mg/kg，表示為元素鋁的重量/化合物的重量。合適地，所述化合物包含鐵(III)和鎂、鐵、鋅、f丐、鑭或鈰中的至少一種，更優(yōu)選鎂、鑭或鈰中的至少一種，最優(yōu)選鎂。優(yōu)選地，所述化合物包含少于100g/kg的鈣，更優(yōu)選少于50g/kg，甚至更優(yōu)選少于25g/kg，表示為元素鈣的重量/化合物的重量。更優(yōu)選地，僅存在低水平的鈣，諸如少于10g/kg，優(yōu)選少于5g/kg。甚至更優(yōu)選地，所述化合物不含鈣。術(shù)語"不含鈣"指稱為"不含鈣"的材料包含少于lg/kg，更優(yōu)選少于500mg/kg，甚至更優(yōu)選少于200mg/kg，最優(yōu)選少于120mg/kg，表示為元素鈣的重量/化合物的重量。通常，具有高水平碳酸鹽(諸如CaC03或MgC03)的抗酸劑的常規(guī)劑量提供高水平的碳酸鹽(分別為600g/kg和710g/kg)，其可能引起堿中毒。而本發(fā)明的混合金屬化合物提供低于100g/kg。優(yōu)選地，碳酸鹽在本發(fā)明化合物中存在的量少于600g/kg，更優(yōu)選少于200g/kg，甚至更優(yōu)選少于100g/kg。通過熱處理化合物(I)獲得化合物(II)的材料通常含有較低量的碳酸鹽。優(yōu)選地，所述化合物不含鈣和不含鋁。作為一個整體的最終單位劑量(包括構(gòu)成最終單位劑量的顆粒和任何其它材料)還優(yōu)選不含鋁和/或優(yōu)選不含H采用如上詳述的定義。優(yōu)選地，所述混合金屬化合物包含至少一些為層狀雙氫氧化物(LDH)的材料。更優(yōu)選地，式(I)的混合金屬化合物為層狀雙氫氧化物。如本文所使用的，術(shù)語"層狀雙氫氧化物"用于表示合成或天然薄層狀氫氧化物，其在主層中含有兩種不同的金屬陽離子并且夾層區(qū)域含有陰離子種類?；衔锏倪@種廣泛的家族有時也稱為陰離子粘土，通過與更常見的陽離子粘土相比，所述陽離子粘土的層間區(qū)域含有陽離子種類。還報導(dǎo)LDH為類水滑石樣化合物，通過參考對應(yīng)的基于[Mg-Al]的礦物的多種類型中的一種。特別優(yōu)選的混合金屬化合物含有碳酸根離子和氫氧根離子中的至少一種。特別優(yōu)選的化合物含有分為作為M11和M111的鎂和鐵(III)。所述混合金屬化合物可適當?shù)赝ㄟ^從溶液中共沉淀，例如，如在WO99/15189中所述的，然后離心或過濾，之后干燥、碾磨和/或篩選來制備。然后，使所述混合金屬化合物再潤濕作為濕法制粒工藝的一部分，并將所得的顆粒在流化床上干燥。在流化床中的干燥程度用于確立最終片劑的所需含水量?？刹捎脙煞N共沉淀方法，即一種在低過度飽和下從而通過控制第二種堿溶液的加入來維持反應(yīng)溶液的pH不變，或者另一種在高過度飽和下從而通過向已經(jīng)存在于反應(yīng)容器中的堿溶液中加入混合金屬溶液來連續(xù)改變反應(yīng)溶液的pH。其中pH保持不變的沉淀是優(yōu)選的，因為這避免了形成單一金屬化合物(諸如M(0H)2和/或M(0H)3)相，而不是混合金屬化合物。混合金屬化合物的其它制備方法也是可能的例如涉及分別成核和老化步驟的方法，如Zhao等人(ZhaoY等人(2002)ChemMater14:4286所報道的，或尿素水解，誘導(dǎo)水解方法，鹽-氧化物，溶膠，電合成，MII的原位氧化，"ChimieDouce"方法，或者可以通過在固體_固體反應(yīng)能發(fā)生的溫度下加熱細分散的單一金屬鹽的均質(zhì)混合物來形成混合金屬化合物，導(dǎo)致混合金屬化合物的形成。此外，在所述混合金屬化合物沉淀后，可以使用不同的合成后熱處理步驟，例如水熱作用、微波、超聲，以促進所述混合金屬化合物的老化過程以制備結(jié)晶良好的相，雖然優(yōu)選不用老化以維持小的晶粒尺寸。此外，從反應(yīng)介質(zhì)分離混合金屬化合物的方法或洗滌方法的各種變化形式是可能的。此外，可以使用不同的干燥或碾磨方法來處理最終產(chǎn)品?？赏ㄟ^在超過20(TC的溫度下煅燒式(II)的混合金屬化合物以降低式中z的值以及降低碳酸鹽的量。在這種情況下，在煅燒后以及在顆粒中摻入所述混合金屬化合物之前可能需要加入水，以獲得顆粒的所需非化學(xué)結(jié)合水含量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解由式(I)中zH20提供的水可提供3至12wt^非化學(xué)結(jié)合水的一部分(基于粒狀材料的重量)。根據(jù)標準的化學(xué)技術(shù)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定z的值。一旦提供了本發(fā)明的材料，那么根據(jù)本文所述的方法也可以容易地確定非化學(xué)結(jié)合水的量?；旌辖饘倩衔镏富衔锏卦咏Y(jié)構(gòu)包括至少兩種不同的均勻分布在整個結(jié)構(gòu)中的金屬陽離子。術(shù)語"混合金屬化合物"不包括兩種鹽的晶體混合物，其中每一種晶體類型只包括一種金屬陽離子。混合金屬化合物通常由不同的單一金屬化合物的溶液共沉淀產(chǎn)生，相比于兩種不同單一金屬鹽的簡單的物理固體混合物。本文所使用的混合金屬化合物包括相同金屬類型的化合物，但所述金屬為兩種不同價態(tài)，例如，F(xiàn)e(II)和Fe(III)以及在一個化合物中含有大于兩種的不同金屬類型的化合物。所述混合金屬化合物還可以含有無定形(非晶體)材料。術(shù)語"無定形"指材料具有在x-射線衍射技術(shù)的檢測限下的晶粒尺寸的晶體相，或具有一定程度有序性但不具有晶體衍射模式的晶體相，和/或和指真的無定形材料，其短程有序但長程無序。式(II)的化合物優(yōu)選在下述情況下形成(i)不對淤漿進行老化(例如在洗滌和分離前即不采用熱也不靜置反應(yīng)沉淀物淤漿)(ii)或水熱處理以避免化合物的晶體長到一定尺寸并以維持促進氫氧根離子(0H—)釋放的較高表面積。未老化的式(II)化合物還優(yōu)選在合成后路線中以細的顆粒尺寸形式維持以保持好的活性(但不能太細而不能避免流動性問題)。20為了增加式(I)或(II)化合物的流動性，通常較大的顆粒是優(yōu)選的，然而這反過來降低可利用的表面積并降低緩沖能力。然而，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過避免式II化合物的反應(yīng)淤槳的老化(從而維持小的晶粒尺寸)，反而只在濕法制粒過程中增加式(I)或(II)化合物的顆粒尺寸(通過混合式(I)或(II化合物與優(yōu)選的賦形劑，并在優(yōu)選的顆粒尺寸范圍內(nèi)制粒)，在壓片過程中維持抗酸性質(zhì)以及避免通常與這些粉末有關(guān)的流動性問題。其他方面在本發(fā)明進一步方面中所述混合金屬化合物含有鐵(III)和鎂，并以粒狀材料提供，包括(i)至少50wt%的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，禾口(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。在本發(fā)明更進一步的方面中混合金屬化合物為式(I):M—aMma0bAn—czH20(I)其中MH鎂；Mm鐵(III);An—為至少一種n-價陰離子；2+a=2b+Ecn，Ecn<0.9a，禾口z為2或更小。疾病如本文所述的，所述混合金屬化合物用于中和或緩沖胃酸。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解所述功能可用于預(yù)防或治療胃潰瘍、胃灼熱、酸消化不良或酸反流、消化不良、胃炎、Zollinger-Ellison綜合征或其組合。本發(fā)明特別用于預(yù)防或治療胃潰瘍。通過僅提及附圖的舉例方式，將進一步詳細地描述本發(fā)明，其中圖1顯示在食物和抗酸劑存在下胃的pH特征。實施例化合物1在氫氧化鈉和碳酸鈉的存在下，通過硫酸鎂和硫酸鐵的水溶液的反應(yīng)形成。合成反應(yīng)描述如下4MgS04+Fe2(S04)3+12Na0H+XSNa2C03—Mg4Fe2(OH)12C03nH20+7Na2S04+(XS-1)Na2C03。使用過量的碳酸鈉(XS)。在環(huán)境溫度(15-25°C)下在大約pH10下進行共沉淀，如WO99/15189中實施例3的方法1所述，沒有老化(沒有老化此處定義為反應(yīng)淤漿沒有進行額外的熱處理步驟以防止晶體尺寸的進一步生長從而保持晶體的高表面積)。過濾所得沉淀，洗滌，干燥，碾磨，然后篩選使得所有材料小于106微米。進行共沉淀以獲得2:1的Mg:Fett^PMg4Fe2(OH)12C034.6H20的名義公式。該公式還可以表示為4MgO.Fe203《0210.6H20的氧化物形式，預(yù)期由XRF(X-射線熒光分光光度法)給出MgO二28.3%wt/wt，F(xiàn)e203=28.7%的元素值，其給出Mg:Fe的摩爾比二1.9:1。分析發(fā)現(xiàn)實際的分子式為[Mg3.8Fe2(0H)n.8]，因為材料中存在少量的硫酸鹽。通過標準的LECO(定碳儀)測定化合物的碳含量并表示為C02或C03。通過XRF測定硫酸鹽的含量。在氧化物公式中水含量通過&0=100%_(MgO+Fe203+S03+C02)確定。XRD顯示所述混合金屬化合物表征為存在結(jié)晶程度低的水滑石型結(jié)構(gòu)并具有0.67。29的衍射線半寬，其等價于150l的晶粒尺寸。通過在105t:的烤爐內(nèi)干燥到恒定重量來測定非化學(xué)結(jié)合水的量，為7.3%wt/wt。鈉含量(表示為Na20)小于0.05%wt/wt?；衔?干共混物由79.75%的由化合物1篩選的粉末與15%預(yù)膠化淀粉、5%微?；慕痪劬S酮和0.25%硬脂酸鎂(加入到干燥顆粒的硬脂酸鎂分開保存)混合來制備。在混合制粒機中混合所述干共混物。然后用足量的水使粉末混合物成粒以產(chǎn)生顆粒，所述顆粒然后被轉(zhuǎn)移到流化床干燥器中干燥到5-7%w/w的目標含水量。然后用高速葉片碾磨機碾磨顆粒直到其通過425微米孔徑的篩子。然后，經(jīng)篩選的顆粒與0.25%w/w的預(yù)篩選的硬脂酸鎂(也通過0.425mm孔徑的篩孔進行篩選)共混以產(chǎn)生片劑共混物(在篩選硬脂酸鎂后，所述硬脂酸鎂立刻與所述顆粒共混)。然后在ManestyF3singlestationpress上采用雙凸橢圓形沖頭和沖模組將所述片劑共混物壓成具有10至20kgF的典型硬度的片劑，如由HollandC50片劑硬度檢測器所測量的。所述片劑含有500mg名義組成為Mg4Fe2(OH)12C034.6H20的活性物質(zhì)，如由片劑的MgO含量(XRF)所確定的。XRD顯示所述顆粒含有特征在于存在結(jié)晶程度低的水滑石型結(jié)構(gòu)的混合金屬化合物。通過使用設(shè)定在75t:的帶有自動終端測定的SatoriusMA30紅外天平來測定片劑的非化學(xué)結(jié)合水的量，為5%wt/wt?；衔?根據(jù)W0-A-2006/085079，在500°C下預(yù)加熱經(jīng)篩選小于106微米的化合物1的粉末，持續(xù)30分鐘。通過在105t:的烤爐下干燥到恒定重量來測定非化學(xué)結(jié)合水的量，為1.1%wt/wt。熱處理樣品的XRF分析測量到MgO=45%wt/wt，F(xiàn)e203=47%的值，其給出Mg:Fe摩爾比=1.9:1?；衔?如關(guān)于化合物1所述進行制備，但Mg:Fe的摩爾比為3:1?；衔?根據(jù)PCT/GB2006/000452，在500。C下預(yù)加熱化合物4的粉末(經(jīng)篩選小于106微米)，持續(xù)30分鐘。化合物6在氫氧化鈉和碳酸鈉的存在下，通過硫酸鎂和硫酸鋁的水溶液的反應(yīng)形成。合成反應(yīng)描述如下6MgS04+Al2(S04)314H20+16NaOH+XSNa2C03—[Mg6Al2(OH)16C03*4H20]+9Na2S04+(XS-l)Na2C03+10H20。使用過量(XS)的碳酸鈉。在環(huán)境溫度(15_25°C)下在pH9.5_10之間進行共沉淀。溶液A由金屬鹽組成，并且溶液B由氫氧化鈉和碳酸鈉組成。NaOH和Na^03在溶液B中的摩爾比為4.3:1。通過使用蠕動泵在45分鐘內(nèi)一起加入兩種溶液，用于溶液A蠕動泵保持在6.9rpm和用于溶液B蠕動泵保持5.6rpm。變化溶液B的加入速率以保持pH在9.5-10的范圍內(nèi)。所得淤漿沒有進行老化(沒有老化定義為立刻過濾所述淤漿而不進行額外步驟，諸如熱處理；這確保保持小的晶體尺寸)。過濾所得沉淀，洗滌，干燥，然后篩選使得所有材料小于106微米。所得產(chǎn)物的公式為[Mg6Al2(0H)16C03*4H20]。產(chǎn)物的XRF組成為MgO=15%wt/wt禾口A1203=26%wt/wt，Mg:Al的摩爾比為2.9:1。XRD顯示所述化合物為水滑石型結(jié)構(gòu)?；衔?根據(jù)關(guān)于化合物2所述的方法，使化合物6的粉末成粒并壓成片劑。所述片劑含有500mg的活性物質(zhì)[Mg6Al2(OH)16C034H20]，如由片劑的MgO含量(XRF)所確定的?；衔?化合物2(但具有包衣)如下制備采用手提式噴槍，使300-400片劑核置于旋轉(zhuǎn)的籃中，同時用由熱氣噴槍提供的熱空氣干燥片劑，來實現(xiàn)片劑的包衣。在包衣過程中，以足以確保對片劑核的粘附性但足夠低以防止片劑核崩解的速度施涂包衣懸浮液。所以包衣懸浮液包含84%凈化水、0.8%十二烷基硫酸鈉、8.08%丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitEP0)、1.21X硬脂酸、2.09X滑石、2.83X硬脂酸鎂、0.64X二氧化鈦、0.32%氧化鐵紅。在施涂后使用4(TC的熱空氣干燥所述包衣。施涂EudragitEPO薄膜包衣到近似4.5%(W/W)以提供均勻的覆蓋層。使用崩解浴CopleyDTG2000IS測量包衣片劑的崩解時間并發(fā)現(xiàn)在水和酸中少于30分鐘。該片劑含有500mg的活性成分，名義組成為Mg4Fe2(OH)12*C03*4.61120，如由片劑的MgO含量(XRF)所確定的。通過使用設(shè)定在75t:的帶有自動終端測定的SatoriusMA30紅外天平來測定片劑的非化學(xué)結(jié)合水的量，為6%wt/wt?；衔?化合物7(但具有包衣)如下制備采用手提式噴槍，使300-400片劑核置于旋轉(zhuǎn)的籃中，同時用由熱氣噴槍提供的熱空氣干燥片劑，來實現(xiàn)片劑的包衣。在包衣過程中，以足以確保對片劑核的粘附性但足夠低以防止片劑核崩解的速度施涂包衣懸浮液。所以包衣懸浮液包含84%凈化水、0.8%十二烷基硫酸鈉、8.08%丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitEP0)、1.21X硬脂酸、2.09X滑石、2.83X硬脂酸鎂、0.64X二氧化鈦、0.32%鐵黃。在施涂后使用4(TC的熱空氣干燥所述包衣。施涂EudragitEPO薄膜包衣到近似4.5%(W/W)以提供均勻的覆蓋層。使用崩解浴CopleyDTG2000IS測量包衣片劑的崩解時間并發(fā)現(xiàn)在水和酸中少于30分鐘。該片劑含有500mg名義組成為Mg6Al2(OH)12*C03*4.6H20的活性成分，如由片劑的MgO含量(XRF)所確定的?；衔颕O如關(guān)于化合物2所述的制備片劑核，但用高速轉(zhuǎn)動元件碾磨顆粒以提供能通過IOOO微米孔篩的顆粒。然后用如關(guān)于化合物8所述的包衣方法對所述片劑核進行包衣。該片劑含有500mg名義組成為Mg4Fe2(OH)12C034.6H20)的活性成分，如由片劑的MgO含量(XRF)所確定的。化合物ll篩選化合物6到小于106微米并在50(TC下熱處理30分鐘。化合物12篩選化合物6到小于106微米并在75(TC下熱處理30分鐘。Macrosorb商購自IneosSilicas的具有式Al2Mg6(OH)16C034H20的水滑石。AltaciteplusAltacite，一種具有和Macrosorb相同的式的水滑石，市場上可買到的為水性淤漿的形式。RennieTM、Aluc即TM、TalcicT、Ultacit、Talidat和氧化鎂霜(Boots)所有市場上可買到的化合物方法1通過下述方式測量酸中和能力(ANC):向保持在37t:下的含70ml高純度化學(xué)試劑水的燒杯中加入測試化合物，使用Grant0LS200定軌振蕩器。在實驗期間，溶液的溫度維持在37°C士3。C下。然后向所述測試制備物中加入30mll.ON鹽酸同時繼續(xù)用磁力攪拌器攪拌。攪拌溶液15分鐘，精確計時。然后立即對所述溶液進行滴定，在不超過另外5分鐘的時間內(nèi)，用0.5N的氫氧化鈉來達到穩(wěn)定(持續(xù)10至15秒)的pH3.5。采用718StatTitrino來進行滴定。對每一化合物進行分析，一式三份。打算首先通過咀嚼來服用的片劑首先通過研缽和碾槌碾碎以模擬咀嚼過程。該方法遵循USP(USPharmacopeia)generalch即ter301。公式為mEq/g=(30XNHC1)-(VNa。HXNNa。H)/g所測試的物質(zhì)。方法2為了測量在加入酸過程中所得到的最高pH，在燒杯中將100ml水加熱到37。C，在170rpm下使用Grant0LS200定軌振蕩器。通過加入O.INHC1酸將水預(yù)滴定到pH4。向溶液中加入測試化合物，然后使用MetromStatTitrino718，以3ml/s的速度加入0.INHC1酸。每30秒測量pH和溫度，總共持續(xù)1800秒。記錄在這段時間內(nèi)獲得的最高pH。使用典型的pH計測量pH值；帶有VWR6621759電極的modeljenway3520pH計。在任何測量前在室溫(25°C)下校準pH計。該方法是酸反彈效應(yīng)發(fā)生的指示器。這與起效過快的抗酸劑有關(guān)，由此在抗酸活性期間pH突然增加到大于5的pH，即小于5的pH是優(yōu)選的(但pH也不應(yīng)降到太低的pH值，即，低于2，因為這表示所述抗酸劑不起作用)。方法3在體外胃腸道模型中測定在食物存在下的pH緩沖。在重復(fù)的實驗(N二3或4)中，對照(沒有抗酸劑)、一種Aluc即膠囊(475mg的活性成分含量)、一片化合物8的片劑、500mg化合物1(以兩個明膠膠囊服用)、500mg化合物3的粉末(以兩個明膠膠囊服用)在分別的實驗中與標準FDA餐(根據(jù)US食品及藥物管理局FDA的指導(dǎo)方針設(shè)計的餐，通常用于生物利用度的研究以提供在胃腸生理學(xué)上最大的影響)混合。以明膠膠囊形式服用化合物1和3，各自充填有250mg的抗酸劑粉末o在Tiny-TIM(NederlMidse0rgMiis3tievoorToeg印3st-N3t皿rwetensch即pelijk0nderzoekTN0，Zeist，荷蘭)中進行實驗。該模型的細節(jié)已經(jīng)被廣泛公開，例如在US5525305中。在代表人胃腸道的平均生理條件下進行這些實驗。這些條件包括胃排空的動力學(xué)和經(jīng)腸時間、胃和腸道的pH值、和分泌產(chǎn)物的組成和活性。在300分鐘期間測量在胃室中的pH(圖1)。24由該圖得出的下述結(jié)論M尤選的化合物緩沖pH長達大約2個小時(僅與對照-食物相比)。在該模型中，胃排空在2h時約為80%，在3h時約為95%和在6h時為100%。因此，這證實優(yōu)選的抗酸劑具有長的作用時間，即提供抗酸活性直到胃排空了大約80%。，優(yōu)選的化合物在食物存在下具有緩沖作用。相反，商購獲得的基于A10H3的抗酸劑在食物存在下似乎不具有緩沖作用。*在食物存在下，胃pH沒有突然變到pH7或超過pH7，因此避免了酸反彈效應(yīng)或胃蛋白酶的不可逆失活。方法4通過將5個片劑放置到含有50ml水的量筒中來測定片劑體積。通過測量將5個片劑放入到量筒之前和之后水體積的變化來測定容積置換量。然后通過下式計算每個片劑的體積容積置換量/5。在將片劑放入量筒后立即測量體積的變化，即在片劑在水中崩解<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>所述優(yōu)選的MgFe或MgAl片劑不需要以碾碎的形式給藥來獲得好的ANC1值。在施用本發(fā)明的優(yōu)選的MgFe或MgAl化合物的碾碎片劑或整個片劑之間沒有顯著差異。這在給患者提供更恒定的抗酸性質(zhì)方面可能是一個優(yōu)點(即，性能將更不依賴于如何咀嚼片劑或是否咀嚼片劑)。熱處理的MgFe或MgAl水滑石提高抗酸性能。熱處理的優(yōu)選溫度為200至500°C，750或更高的溫度導(dǎo)致較低的ANC1值?？顾嵝阅茈SHT比值而增加MgAlHT具有比MgFeHT更好的抗酸性能，但MgFeHT具有不含Al的優(yōu)點基于HT的抗酸劑目前只以咀嚼片劑或液體劑型提供。表2通過方法2獲得的結(jié)果活性成分名稱測試中給藥的劑型方法2在加入酸期間獲得的最高pH對照MgFe2:1HT化合物1以500mg的粉末給藥MgFe2:1HT化合物2以一個碾碎的片劑給藥3.3MgFe2:1HT化合物2500mg粉末4.5MgFe2:1HT-經(jīng)熱處理的化合物3500mg粉末3.1MgAl3:1HT化合物6以一個碾碎的片劑給藥3.7MgAl3:1HTMacrosorb500mg粉末5.9MgAl3:1HTAltacitePlus10ml懸浮液6.6Ca碳酸牽丐Rennie兩個碾碎的o片劑給藥9.0Al(OH)3Alucap一個膠囊5.227活性成分名稱測試中給藥的劑型方法2在加入酸期間獲得的最高pHMg(OH)2鎂氧霜兩個片劑(300mgMg線)4.3由該表得出的結(jié)論數(shù)據(jù)顯示使用本發(fā)明優(yōu)選的化合物避免胃的pH上升到大于pH5和避免酸反彈效應(yīng)的優(yōu)點，即，緩沖到pH3-4.5之間的最佳pH范圍的化合物。28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>得出的結(jié)論MgAl或MgFe混合金屬化合物的優(yōu)選片劑制劑不一定需要咀嚼來獲得與目CN101754751A說明書24/26頁由該表-含有裙絮-桐，￡4前可商購的那些類似的ANC值。-優(yōu)選的片劑制劑是重量更有效的(moreweight-effective)，更輕和更小的片劑，并就具有與目前可商購的那些類似的ANC值。-與可商購的那些相比，優(yōu)選的片劑制劑含有超過50%水滑石。參考文獻1)SynthesisandantacidpropertyofMg_Felayereddoublehydroxide.Hirahara，Hidetoshi;Sawai，Yoshiyuki;Aisawa，Sumio;Takahashi，Satoshi;Umetsu，Yoshio;Narita，Eiichi.DepartmentofChemicalEngineering,FacultyofEngineering,IwateUniversity,Morioka，Japan.NendoKagaku(2002)，42(2)，70-76.2)IN-A1_1921683)Acidneutralizationandbileacidbindingcapacityofhydrotalcitecomparedwithotherantacids:aninvitrostudy.Miederer，S._E.;Wirtz，M.;Fladung，B.DepartmentofInternalMedicine，GastroenterologyandMetabolism,UniversityofBorm，UniversityofBielefeld,Leverkusen，Germany.ChineseJo證alofDigestiveDiseases(2003)，4(3)，140-146.4)Evaluationofbufferingcapacityandacidneutralizing_pHtimeprofileofantacids.Lin，Mei—Shu;Sun，Pin;Yu，Hsiu_Ying.SchoolofPharmacy,CollegeofMedicine,NationalTaiwanUniversity,Taipei,Taiwan.JournaloftheFormosanMedicalAssociation(1998)，97(10)，704-710.5)JP-A-102369606)Interactionofanaluminum-magnesium-containingantacidandgastricmucus:possiblecontributiontothecytoprotectivefunctionofantacids.Grubel，P.;Bhaskar，K.R.;Cave，D.R.;Garik，P.;Stanley，H.E.山amont，J.T.DivisionofGastroenterology，St.Elizabeth'sMedicalCenterofBoston,HarvardMedicalSchool,BostonUniversity,Boston,MA，USA.AlimentaryPharmacologyandTherapeutics(1997)，11(1)，139-1457)EP-A-06383138)Antacidactivityofcalciumcarbonateandhydrotalcitetablets:Comparisonbetweeninvitroevaluationusingthe〃artificialstomach-duodenum〃modelandinvivopH-metryinhealthyvolunteers.Vatier，J.;Ramdani，A.;Vitre，M.T.;Mignon，M.Cent.HospitalierUniv.X.Bichat，Paris,Fr.Arzneimittel-Forschung(1994)，44(4)，514-18.9)ES-A-201895210)CA-A-1198674ll)DE-A-334694312)Theinvitroantacidandanti_pepsinactivityofhydrotalcite.PlayleA.C.，Gu皿ingS.R.andLlewellyn.Pharm.ActaHelv.49，Nr.9/10(1974)13)AcidneutralizationcapacityofCanadianantacidformulations.CanMedAssocJ.Vol.132，March1，1985，pp523_52714)US3650704在上面的說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請通過引用并入本文。在不背離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，本發(fā)明的各種改變和變化對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。雖然已經(jīng)結(jié)合具體優(yōu)選的實施方式對本發(fā)明進行了說明，應(yīng)當理解所要求保護的本發(fā)明不應(yīng)被不適當?shù)鼐窒抻谶@些具體的實施方案。確實，意圖將本發(fā)明的所述實施方式的各種改變包括在下述權(quán)利要求的范圍內(nèi)，所述各種改變對化學(xué)、生物或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。權(quán)利要求混合金屬化合物在制備用于中和或緩沖胃酸的藥物中的用途，其中所述混合金屬化合物含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，其中(A)所述混合金屬化合物為式(I)MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I)其中MII為所述的至少一種二價金屬；MIII為所述的至少一種三價金屬；An-為至少一種n-價陰離子；2+a＝2b+∑cn，∑cn＜0.9a，和z為2或更小，和/或(B)所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，包括(i)至少50wt％的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt％的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，和(iii)不超過47wt％的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中(A)所述混合金屬化合物為式(I):M—aMinaObAn—c.zH20(I)其中Mn為所述的至少一種二價金屬；M111為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n-價陰離子；2+a=2b+Ecn，Ecn<0.9a，和z為2或更小。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中在式(I)中，z為1.8或更小。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在式(I)中，z為1.5或更小。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在式(I)中，a為O.1至0.4。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在式(I)中，a為0.2至0.4。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在式(I)中，a為0.2至0.34。8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的用途，其中在式(I)中，a<0.3。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在式(I)中，b為1.5或更小。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在式(I)中，b為1.2或更小。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在式(I)中，0.03a〈Ecn<0.7a。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在式(I)中，0.03a〈Ecn<0.5a。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中式(I)化合物是通過在20(TC至60(TC的溫度下加熱包含層狀雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料可獲得的或獲得的。14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中式(I)化合物是通過在25(TC至50(TC的溫度下加熱包含層狀雙氫氧化物結(jié)構(gòu)的初始原料可獲得的或獲得的。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的用途，其中所述初始原料包括式(II)的化合物M—xMinx(OH)2An—y.mH20(II)其中Mn為所述的至少一種二價金屬；M111為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n-價陰離子；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中(B)所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，所述粒狀材料包括(i)至少50wt^的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt%的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，和(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。17.根據(jù)權(quán)利要求1或16的用途，其中所述混合金屬化合物為式(III):M—xMinx(OH)2An—y.mH20(III)其中Mn為所述的至少一種二價金屬；M111為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n-價陰離子；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中在式(III)中0<x《0.4。19.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中在式(III)中0.2<x《0.4。20.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中在式(III)中x<0.3。21.根據(jù)權(quán)利要求17-20中任一項的用途，其中在式(III)中0<y《1。22.根據(jù)權(quán)利要求17-21中任一項的用途，其中在式(III)中0《m《10。23.根據(jù)權(quán)利要求17-22中任一項的用途，其中以粒狀材料形式提供的所述混合金屬化合物具有小于15wt^的結(jié)晶-表面吸附水。24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述混合金屬化合物具有小于10wt^的結(jié)晶-表面吸附水。25.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述混合金屬化合物具有小于lwt^的結(jié)晶-表面吸附水。26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述粒狀材料包括5至20wt^的預(yù)膠化淀粉作為賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述粒狀材料包括1至15wt^的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中所述賦形劑至少包括預(yù)膠化淀粉和交聚維酮。29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述粒狀材料的至少90wt^的顆粒具有小于1180微米的直徑。30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述粒狀材料被包含在耐水膠囊中。31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在顆粒之間提供潤滑劑。32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，其中所述潤滑劑是或包含硬脂酸,美。33.根據(jù)權(quán)利要求1-29和31-32中任一項的用途，其中所述粒狀材料用耐水包衣進行包衣。34.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中所述耐水包衣包括至少30wt^的丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。35.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述混合金屬化合物以劑量單位提供，所述劑量單位含有至少200mg量的所述混合金屬化合物。36.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述三價金屬至少是鐵(III)。37.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述三價金屬是鐵(III)。38.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述二價金屬至少是,39.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述二價金屬是,美。美。40.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述混合金屬化合物含有鐵(III)和,并以粒狀材料形式提供，所述粒狀材料包括(i)至少50wt^的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，禾口(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。41.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述混合金屬化合物為式(I):M—aMinaObAn—c.zH20(I)其中M11為鎂；iT為鐵(III);An—為至少一種n-價陰離子；2+a=2b+Ecn，Ecn<0.9a，和z為2或更小。42.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述混合金屬化合物含有氫氧根和碳酸根陰離子中的至少一種。43.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中(A)所述混合金屬化合物為式(I):M—aMinaObAn—c.zH20(I)其中Mn為所述的至少一種二價金屬；M111為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n-價陰離子；2+a=2b+Ecn，Ecn<0.9a，和z為2或更小，禾口(B)所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，所述粒狀材料包括(i)至少50wt^的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，禾口(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。44.混合金屬化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與有害胃酸水平相關(guān)的病癥或疾病，其中所述混合金屬化合物含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，射(A)所述混合金屬化合物為式(I):M—aMinaObAn—c.zH20(I)其中Mn為所述的至少一種二價金屬；M111為所述的至少一種三價金屬；An—為至少一種n-價陰離子；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>z為2或更小，和/或(B)所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，所述粒狀材料包括(i)至少50wt^的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt^的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，禾口(iii)不超過47wt^的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。45.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，其中所述病癥或疾病為胃潰瘍、胃灼熱、酸消化不良或酸反流。46.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，其中所述病癥或疾病為胃潰瘍。47.根據(jù)權(quán)利要求44、45或46的用途，其特征在于權(quán)利要求2_43中任一項的特征。48.—種基本如本文所述的實施例的用途。全文摘要提供混合金屬化合物在制備用于中和或緩沖胃酸的藥物中的用途，其中所述混合金屬化合物含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，其中(A)所述混合金屬化合物為式(I)MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I)，其中MII為所述的至少一種二價金屬；MIII為所述的至少一種三價金屬；An-為至少一種n-價陰離子；2+a＝2b+∑cn，∑cn＜0.9a，和z為2或更小，和/或(B)所述混合金屬化合物以粒狀材料的形式提供，包括(i)至少50wt％的所述混合金屬化合物，基于所述粒狀材料的重量，(ii)3至12wt％的非化學(xué)結(jié)合水，基于所述粒狀材料的重量，和(iii)不超過47wt％的賦形劑，基于所述粒狀材料的重量。文檔編號A61K33/10GK101754751SQ200880025493公開日2010年6月23日申請日期2008年7月24日優(yōu)先權(quán)日2007年7月27日發(fā)明者A·J·托弗特,J·D·莫里森,M·S·牛頓,N·P·羅迪斯,R·D·潘尼爾申請人:英力士保健有限公司