專利名稱：：使用蠟狀材料的緩釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及緩釋組合物和劑型、以及制備和使用該組合物和劑型的方法。
背景技術(shù)：
：口服藥物劑型通常為單個(gè)單位劑型，諸如片劑或膠囊。每個(gè)片劑或膠囊單位含有固定量的活性成分。很多活性成分需要特定的釋放動力學(xué)或長效釋放。在這種情形下，使用所謂的緩釋或控釋制劑。術(shù)語"緩釋"也經(jīng)常用于在較長時(shí)間內(nèi)顯示出控釋性質(zhì)的制劑?？蒯屩苿┮呀?jīng)被用于需要特定釋放模式的活性成分，例如在一定的時(shí)間段內(nèi)恒速釋放，S卩，使其峰值和下降幅度都盡可能小地釋放活性成分。目前能得到可避免活性成分在短期內(nèi)劑量過大或劑量不足的各種控釋制劑。在已經(jīng)研發(fā)的緩釋制劑中，其中活性成分的釋放以某種方式得到延長來長時(shí)間地保持治療活性。術(shù)語"緩釋"和"控釋"通?？梢曰Q。緩釋制劑通常用于半衰期較短的藥物或長時(shí)間需要活性血漿水平的活性成分。在前一種情形下，可避免每日多次給藥諸如每日兩次、每日三次或每日四次的用藥方案，這經(jīng)常導(dǎo)致由缺乏患者依從性引起的問題。緩釋制劑更適合用于慢性藥物治療的患者，使得一次給藥足以在較長時(shí)間內(nèi)諸如幾天或甚至幾周等保持活性血漿水平。片劑劑型和膠囊劑型使用方便，但卻受到給藥的限制，即(1)為達(dá)到治療效果需要非常高劑量的藥物；(2)供不能主動服用片劑、膠囊的患者使用的藥物；或(3)供有吞服困難的患者使用的藥物。例如，一顆含有達(dá)0.75-1克活性成分以及形成片劑所需的其它非活性成分的片劑最終質(zhì)量常常很大，總重達(dá)1.5-2克。任何進(jìn)一步增加活性劑量(例如，大于lg)均將使片劑過大以致難以吞服。含有相同重量的膠囊尺寸會更大，因?yàn)橥ǔ２荒軐⒛z囊內(nèi)容物壓成像片劑那樣。緩釋口服劑型能在較長的治療期諸如1/2天、l天、2天或甚至3天內(nèi)輸送1個(gè)單位內(nèi)的藥物。由于其不可接受的大尺寸，緩釋制劑常常不適于制成片劑或膠囊。例如，對于每天給藥3次、每次500mg的非緩釋制劑的藥物，每天一次的劑量(即，1500mg)將導(dǎo)致整片片劑總重大于2-3克。如此大的片劑將使人或動物受試者非常難以吞服。讓動物(諸如馬、貓或狗等)服用片劑或膠囊會非常困難，因?yàn)樗鼈儾粫鲃臃闷瑒┗蚰z囊，而將片劑或膠囊粉碎(pokingdown)又非常繁瑣。類似地，有些人類患者不愿意或不能吞服片劑或膠囊，特別是大的片劑或膠囊。多顆粒制劑在克服前面提到的有關(guān)片劑或膠囊制劑的缺點(diǎn)方面具有特別的用途。多顆粒是眾所周知的、含有大量含藥顆粒的劑型，其整體表示藥物預(yù)期的治療有效劑量。多顆粒劑型由純凈的原料藥制成或與其它成分配制而成，通常顆粒尺寸為l-2mm或者更小。當(dāng)口服時(shí)，多顆粒通常在胃腸道自由分散、相對較快并且可再生地從胃中排出，達(dá)到最大吸收。參見，例如，MultiparticulateOralDrugDelivery(MarcelDekker,1994)禾口PharmaceuticalPelletizationTechnology(MarcelDekker,1989)。多顆粒制劑可用其它術(shù)語諸如粉劑、顆粒劑、微丸劑、微球劑、小珠劑(beadlet)、袋劑(sachet)等表示。因?yàn)閷γ糠N劑型，均提供的是多單位的顆粒，因此使用術(shù)語多單位劑型?？赏ㄟ^以下方式服用多顆粒制劑(1)放入口中并隨液體吞服的干粉劑；(2)在液體中分散，然后再吞服；或(3)放入膠囊中。第一種和第二種給藥方法可以提供大量的顆粒。例如，5-10克球形微丸可懸浮在水中且容易被患者吞服。對于動物(例如馬)，多顆粒制劑易于與詞料混合并被動物主動攝取。然而，與人類不同，通常根據(jù)體重確定動物的給藥劑量。動物的體重有極大的可變性。例如，狗的體重范圍為2kg至50kg，因此需要以根據(jù)患病狗的體重將給藥劑量調(diào)整為非常精確的量。在這種情形下，多顆粒制劑具有特殊用途，因?yàn)橥ㄟ^稱重或測量體積或計(jì)算微丸數(shù)目從而給出較大范圍的劑量變化，可以很容易地調(diào)整多顆粒制劑的劑量，例如，從約10mg(l顆微丸)至100g(10,000顆微丸)。許多活性成分需要緩釋動力學(xué)或長效釋放，例如1天2次，優(yōu)選1天1次，或更優(yōu)選每2-3天1次。在這種情形下，使用所謂的緩釋多顆粒制劑。因?yàn)樵试S高的給藥劑量，緩釋多顆粒制劑對高劑量給藥的藥物特別有用，例如，大于每劑1000mg。與可通過基質(zhì)和/或包衣體系得到緩釋的片劑不同，已知的緩釋多顆粒制劑幾乎只依賴包衣體系為藥物釋放提供隔離，g卩，"緩釋包衣"。這是因?yàn)榕c片劑相比，l-2mm直徑的小型微丸表面積大大增加。例如，直徑10mm、厚度5mm的圓盤形片劑的體積與750粒lmm直徑的球體相等。假設(shè)密度相同，則750粒球體加起來其表面積為同樣重量片劑的30倍。根據(jù)1897年Noyes和Whitney研究的Noyes-Whitney方程-dM/dt=KA(Cs-C)其中，-dM/dt為藥物從基質(zhì)中的藥物溶出度，K為擴(kuò)散常數(shù)，A為表面積，而(Cs-C)為鄰近固體物質(zhì)的未攪動表面層和溶出介質(zhì)主體之間的濃度差。很明顯，藥物溶出度直接正比于基質(zhì)物質(zhì)(即，基質(zhì)片劑或球體)的表面積。因此，750粒直徑lmm的球體的總藥物溶出度比相同體積和密度的片劑快30倍。換句話說，如果將相同基質(zhì)物質(zhì)轉(zhuǎn)變成直徑為lmm的球體，則在24小時(shí)內(nèi)能釋放其藥物的基質(zhì)片劑將在約0.8小時(shí)內(nèi)釋放出藥物。表面積劇增以及由此導(dǎo)致的溶出度劇增已經(jīng)使緩釋球體幾乎不可能沒有隔離包衣，因?yàn)榇蠖鄶?shù)的基質(zhì)構(gòu)成材料和常規(guī)的基質(zhì)制備方法不能提供充分長效的藥物溶出。幾乎所有已知的緩釋微丸均需要隔離包衣(參見美國專利申請公開號2006/0153908、美國專利號5,188,841、6,699,506、6,897,205和6,436,438)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了用于緩釋藥學(xué)活性成分活性劑的藥物組合物以及制備和使用該藥物組合物的方法。所述藥物組合物為微丸形式，并且可具有一個(gè)或多個(gè)以下特征(l)提供不需要緩釋隔離包衣的緩釋，由此降低了與隔離包衣有關(guān)的成本并且減少了規(guī)?；a(chǎn)的復(fù)雜性；(2)提供劑量的靈活性，特別是對于患病動物；(3)由于微丸的尺寸(例如，球形微丸的直徑至少為約0.5mm或lmm)相對較大，所以微丸能夠緩慢釋放活性成分，因此能使活性成分緩慢釋放；以及(4)與片劑或膠囊相比較，更容易將半衰期短和/或劑量高的藥學(xué)活性成分劑進(jìn)行給藥。一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其含有(a)活性成分、蠟狀劑和滾圓劑(spheronizingagent);(b)是微丸形式；以及(c)提供所述活性成分的緩釋。在某些實(shí)施方式中，所述組合物不需要緩釋隔離包衣即可提供這種緩釋。在某些實(shí)施方式中，所述微丸未被包衣。在其它一些實(shí)施方式中，所述微丸被包衣。包衣可以是緩釋隔離包衣、掩味隔離層、水分隔離層、顏色隔離層或腸溶包衣。在某些實(shí)施方式中，所述微丸為球形。在其它實(shí)施方式中，所述微丸為非球形。在某些實(shí)施方式中，根據(jù)實(shí)施例3，通過標(biāo)準(zhǔn)USP籃法測量的組合物的體外溶出度為2小時(shí)后至多約50%、60%、70%、80%或90%的活性成分得到釋放。在某些實(shí)施方式中，根據(jù)實(shí)施例3，通過標(biāo)準(zhǔn)USP籃法測量的組合物的體外溶出度為1小時(shí)后約10%至約60%的活性成分得到釋放；2小時(shí)后約20%至約70%的活性成分得到釋放；4小時(shí)后約30%至約80%的活性成分得到釋放；8小時(shí)后約40%至約90%的活性成分得到釋放；以及12小時(shí)后約50%至約100%的活性成分得到釋放。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為葡糖胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，根據(jù)實(shí)施例3，通過標(biāo)準(zhǔn)USP籃法測量的組合物的體外溶出度為2小時(shí)后為約0%至約30%;4小時(shí)后為約5%至約35%、8小時(shí)后為約10%至約40%;16小時(shí)后為約15%至約45%;24小時(shí)后為約20%至約50%。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為曲馬多(tramadol)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，一經(jīng)口服給藥或口服給藥后，所述組合物提供了兩階段釋放曲線(profile),其中第一階段在約1小時(shí)內(nèi)釋放10-60%的活性成分，而第二階段以接近線性的方式釋放剩余的活性成分，釋放的時(shí)間至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22或24小時(shí)。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約5%至約卯％的活性成分；(b)約5。/。至約40。/。的蠟狀劑；禾卩(c)約5%至約40%的滾圓劑。在某些實(shí)施方式中，所述組合物可進(jìn)一步含有一種或多種非活性成分。在某些實(shí)施方式中，非活性成分可以是粘合劑、抗氧化劑或著色劑。在某些實(shí)施方式中，按照微丸的重量計(jì)，非活性成分的總濃度可以為約0.01%至約5.0%。在某些實(shí)施方式中，所述活性劑可為止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，諸如對乙酰氨基酚、中樞性鎮(zhèn)痛劑、阿片類制劑、麻醉劑、非甾體抗炎藥(NSAID)和水楊酸鹽(或酯)。在某些實(shí)施方式中，所述止痛劑為曲馬多或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，棉籽油)；(c)約5%至約20%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為膳食補(bǔ)充劑，諸如維生素、礦物質(zhì)、草藥或其它植物性藥材(botanicals)、氨基酸、蛋白質(zhì)和其它營養(yǎng)物質(zhì)，或它們的組分。在某些實(shí)施方式中，所述膳食補(bǔ)充劑為葡糖胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的膳食補(bǔ)充劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，棉籽油)；(c)約5%至約20%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為抗病毒劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，諸如阿巴卡韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、拉米呋啶、奈非那韋、利托那韋、萬乃洛韋、膦甲酸(foscarnet)和齊多夫定，或它們的衍生物、前體藥物或藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的抗病毒劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，棉籽油)；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為抗感染劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，諸如抗生素(包括卩-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、喹諾酮類、磺酰胺類、四環(huán)素類、抗真菌劑、抗瘧劑、抗結(jié)核劑和抗寄生蟲劑)。在某些實(shí)施方式中，所述抗感染劑為阿奇霉素；克拉霉素；羅紅霉素；紅霉素；環(huán)丙沙星；阿莫西林與克拉維酸鉀的組合；或它們的衍生物、前體藥物或藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的抗感染劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，棉籽油)；(c)約5%至約30%的微晶纖維素，以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為抗酸劑，諸如含鈉抗酸劑、含鈣抗酸劑、含鋁抗酸劑、含鎂抗酸劑及其組合。在某些實(shí)施方式中，所述抗酸劑為氫氧化鋁、氫氧化鎂、磷酸三鈉(也指"正磷酸鈉")或這些化合物中的2種或所有這3種化合物的組合。在某些實(shí)施方式中，所述抗酸劑為氫氧化鋁和氫氧化鎂的組合，或磷酸三鈉和氫氧化鎂的組合，其重量比約為1:3、1:2、1:1、2:1或3:1。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的抗酸劑；(b)約1%至約30%的氫化植物油(例如，棉籽油)；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為高劑量藥物(high-dosedrug),諸如芬苯達(dá)唑、阿苯噠唑、非班太爾、卡洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸、嗎啡、哌替啶、丁丙諾啡、布托啡諾、甲硝唑、溴化鉀、加巴噴丁、齊留通、硫糖鋁、二甲雙胍、格列吡嗪、萘丁美酮、尼亞新(niacin)、普魯卡因胺、托美丁鈉、三水楊酸膽堿鎂、愈創(chuàng)甘油醚、甲磺酸依普羅沙坦、依托度酸、阿卡波糖、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約90%的高劑量藥學(xué)活性劑；、(b)約5%至約40%的氫化植物油(例如，棉籽油)；(c)約5%至約40°/。的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(IGR)或其藥學(xué)上可接受的鹽，諸如甲氧普烯、烯蟲炔酯、烯蟲乙酯(hydroprene)、除蟲脲或吡丙醚。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，棉籽油)；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述微丸被包衣。包衣可能對組合物的緩釋有作用，也可能沒有。在微丸為球形的某些實(shí)施方式中，其平均直徑為約O.lmm至約3mm、約0.5mm至約2mm，或0.5mm至約1.5mm。在某些實(shí)施方式中，所述蠟狀劑選自于由脂肪醇、飽和及不飽和的脂肪酸酯、飽和及不飽和的脂肪酸甘油酯、氫化脂、氫化植物油和膽固醇組成的組。在某些實(shí)施方式中，所述蠟狀劑為氫化植物油。在某些實(shí)施方式中，所述蠟狀緩釋劑的熔點(diǎn)至少為約40。C、50。C或60oC。在某些實(shí)施方式中，所述滾圓劑為微晶纖維素。另一方面，本發(fā)明提供了一種含有本文所述組合物的劑型。在某些實(shí)施方式中，所述劑型含有劑量為每劑至少為約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10g的活性成分。在某些實(shí)施方式中，所述劑型進(jìn)一步含有一種或多種非活性成分、諸如食用香料(flavorants)、懸浮劑、防結(jié)塊劑、填充劑、甜味劑、著色劑和潤滑劑。在某些實(shí)施方式中，所述劑型進(jìn)一步含有水，并且是口服懸浮劑的形式。在某些實(shí)施方式中，所述劑型可裝入瓶、小包、盒(pouch)、小袋(sachet)或膠囊中。在某些實(shí)施方式中，所述劑型一旦通過口服給予需要它的患者，提供活性劑血漿濃度保持在最低有效濃度以上的時(shí)間至少約為2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、36、48、72、96、120、144或168小時(shí)。在某些實(shí)施方式中，所述劑型一旦通過口服給予需要它的患者，提供活性劑血漿濃度保持在最低有效濃度以上的時(shí)間至少達(dá)到以標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥的速釋劑型約2倍、3倍、4倍或5倍的時(shí)間。在某些實(shí)施方式中，所述劑型適合以不超過每天給予1或2次；每2天、3天、4天、5天、6天、7天給予1次；每1周、2周、3周或4周給予1次；或每次治療(pertreatment)給予1次的頻率給予需要它的患者。另一方面，本申請?zhí)峁┝艘环N用于制備球形或非球形微丸的方法，所述微丸含有(i)活性成分；(ii)蠟狀劑；以及(iii)滾圓劑，所述方法包括(a)制備所述活性成分、所述蠟狀劑、所述滾圓劑和液體的混合物；(b)將所述混合物擠出，得到擠出物；(C)將所述擠出物滾圓以形成球形微丸，或?qū)⑺鰯D出物粉碎以形成非球形微丸；(d)將所述球形微丸干燥;以及(e)將所述干燥的微丸加熱至溫度高于所述蠟狀劑的熔點(diǎn)。例如，在某些實(shí)施方式中，本申請?zhí)峁┝艘环N用于制備球形微丸的方法，所述微丸含有(i)活性成分；(ii)蠟狀劑；以及(iii)滾圓劑，所述方法包括(a)制備所述活性成分、所述蠟狀劑、所述滾圓劑和液體的混合物；(b)將所述混合物擠出，得到擠出物；(C)將所述擠出物滾圓，以形成球形微丸；(d)將所述球形微丸干燥；以及(e)將所述干燥的微丸加熱至溫度高于所述蠟狀劑的熔點(diǎn)。在某些相關(guān)的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于制備球形微丸的方法，所述方法包括上述(a)至(d)步驟，但不包括上述步驟(e)。在某些實(shí)施方式中，將所述球形微丸隨后與食用香料或載體混合，所述載體含有一種或多種非活性成分(例如食用香料)。在某些實(shí)施方式中，所述液體為水。在其它一些實(shí)施方式中，所述液體包括水和有機(jī)溶劑(例如，丙二醇、乙醇或異丙醇)。在其它一些實(shí)施方式中，本申請?zhí)峁┝艘环N用于制備非球形微丸的方法，所述微丸含有(i)活性成分；(ii)蠟狀劑；和(iii)滾圓劑，所述方法包括(a)制備所述活性成分、所述蠟狀劑、所述滾圓劑和液體的混合物；(b)將所述混合物擠出，得到擠出物；(c)將所述擠出物粉碎以形成非球形微丸；(d)將所述非球形微丸干燥；以及(e)將所述干燥的微丸加熱至溫度高于所述蠟狀劑的熔點(diǎn)。在一個(gè)相關(guān)的方面，本發(fā)明提供了一種用于制備非球形微丸的方法，所述方法包括上述(a)至(d)步驟，但不包括上述步驟(e)。在某些實(shí)施方式中，將所述非球形微丸隨后與載體混合，所述載體含有一種或多種非活性成分(例如食用香料)。在某些實(shí)施方式中，所述液體為水。在其它一些實(shí)施方式中，所述液體包括水和有機(jī)溶劑(例如，丙二醇、乙醇或異丙醇)。另一方面，本發(fā)明還提供根據(jù)本文所述方法制備的球形和非球形微丸。另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于制備含有本文公開的組合物的劑型的方法。在某些實(shí)施方式中，所述制備劑型的方法包括將本文公開的微丸填充到適合的容器(諸如膠囊、瓶和盒等)中。在某些實(shí)施方式中，所述制備劑型的方法包括將本文公開的微丸與載體混合，并將所得混合物懸浮于水或另一種溶液中以形成口服懸浮劑型。在某些實(shí)施方式中，所述制備劑型的方法包括將微丸與人類的食物或動物的飼料混合。另一方面，本發(fā)明提供了一種治療需要醫(yī)治的動物的方法，所述方法包括將本文所述組合物或含有有效量的所述組合物的劑型通過口服給予動物。例如，一方面，本發(fā)明提供了一種用于減少疼痛的方法，所述方法包括將本文所述的含有有效量的止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物通過口服給予需要它的患者。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防營養(yǎng)缺乏的方法，所述方法包括將本文所述的含有有效量的膳食補(bǔ)充劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物通過口服給予需要它的患者。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防病毒感染的方法，所述方法包括將本文所述的含有有效量的抗病毒劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物通過口服給予需要它的患者。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，所述方法包括將本文所述的含有有效量的抗感染劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物通過口服給予需要它的患者。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防胃腸潰瘍或異常的方法，所述方法包括將本文所述的含有有效量的抗酸劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，用于治療或預(yù)防胃腸潰瘍或異常的方法包括將本文所述的含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的組合物和本文所述的含有正磷酸鈉的組合物的混合物通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，氫氧化鋁和氫氧化鎂的總重與正磷酸鈉的比約為9:1。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防寄生蟲或害蟲侵?jǐn)_的方法，所述方法包括將本文所述的含有有效量的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑的組合物通過口服給予需要它的患者。圖1.根據(jù)實(shí)施例l和實(shí)施例2制備的球形和非球形微丸的代表性溶出曲線。圖2.根據(jù)實(shí)施例l和實(shí)施例2制備的微丸與商購產(chǎn)品之間葡糖胺體外溶出曲線的比較。圖3.間隔兩個(gè)月測量的根據(jù)實(shí)施例2制備的圓柱形微丸的溶出曲線。圖4.根據(jù)實(shí)施例5制備的含有鹽酸葡糖胺、硫酸軟骨素、抗壞血酸鈣和硫酸錳的緩釋球形微丸中，葡糖胺的體外溶出曲線。圖5.根據(jù)實(shí)施例6制備的球形微丸中，曲馬多的體外溶出曲線。圖6.根據(jù)實(shí)施例7和實(shí)施例8制備的用于口服懸浮劑的阿奇霉素微丸和根據(jù)美國專利號6,984,403記載的方法由輝瑞(Pfizer)制備的Zmax的體外溶出曲線。圖7.根據(jù)實(shí)施例17在不同加熱條件下制備的球形微丸中葡糖胺的體外溶出曲線。圖8.根據(jù)實(shí)施例18使用各種油制備的球形微丸中葡糖胺的體外溶出曲線。圖9.根據(jù)實(shí)施例19制備的球形微丸中曲馬多的體外溶出曲線。圖10.口服給予鹽酸曲馬多緩釋球形微丸后，馬的體內(nèi)曲馬多和其主要活性代謝物M1的藥物動力學(xué)曲線。圖11.將鹽酸曲馬多口服給藥后，馬體內(nèi)曲馬多和其主要活性代謝物M1的藥物動力學(xué)曲線。圖12.將兩種抗酸劑緩釋球形丸制劑口服給藥后的馬胃內(nèi)的pH，所述兩種制劑為(1)根據(jù)實(shí)施例ll制備的含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的制劑；以及(2)同樣根據(jù)實(shí)施例11制備的含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的球形微丸和含有正磷酸鈉的球形微丸的9:1的組合物。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了用于緩釋藥學(xué)活性成分的微丸形式的藥物組合物，所述微丸不需要具有緩釋隔離包衣。此外，本發(fā)明提供了含有該組合物的劑型。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于制備和使用所述藥物組合物和劑型的方法。除非另有說明，任何百分?jǐn)?shù)均為相對于組合物總重或干燥微丸總重的重量比(w/w)。如本發(fā)明所用的術(shù)語"約"是指在特定值90%至110%范圍內(nèi)的任意值。例如，約40。C是指36。C至44。C的任意溫度。如本發(fā)明所用，本文引用的任何數(shù)字范圍可理解為包括在該范圍之內(nèi)的任意整數(shù)，在適當(dāng)?shù)那闆r下(例如，濃度)，也可為整數(shù)的分?jǐn)?shù)，諸如某一整數(shù)的1/10和1/100(除非另有說明)。I.組合物一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，所述組合物(a)包括(i)活性成分；(ii)蠟狀劑，以及(iii)滾圓劑；(b)為微丸形式，以及(c)提供活性成分的緩釋。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分的緩釋不需要在微丸上具有緩釋隔離包衣。A.活性成分組合物中的活性成分中可為任何藥學(xué)活性劑(即，含有具有有益的藥物作用、治療作用、營養(yǎng)作用或化妝作用的化合物或組合物，例如草藥提取物等)。在某些實(shí)施方式中，所述活性劑可為止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，諸如對乙酰氨基酚、中樞性鎮(zhèn)痛劑、阿片類制劑、麻醉劑、非甾類抗炎藥(NSAID)和水楊酸鹽(或酯)。在某些實(shí)施方式中，所述活性劑為兩種或多種止痛劑或它們藥學(xué)上可接受的鹽的組合。在某些實(shí)施方式中，所述止痛劑為曲馬多或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，鹽酸曲馬多)。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為膳食補(bǔ)充劑，諸如維生素、礦物質(zhì)、草藥或其它植物性藥材、氨基酸、蛋白質(zhì)和其它營養(yǎng)物質(zhì)，或它們的組分。在某些實(shí)施方式中，所述活性劑為兩種或多種膳食補(bǔ)充劑的組合。在某些實(shí)施方式中，所述膳食補(bǔ)充劑為葡糖胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為抗病毒劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，諸如阿巴卡韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、拉米呋啶、奈非那韋、利托那韋、萬乃洛韋和齊多夫定。在某些實(shí)施方式中，所述活性劑為兩種或多種抗病毒劑或它們藥學(xué)上可接受的鹽的組合。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為抗感染劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如抗生素，包括卩-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯類、青霉素類、喹諾酮類、磺酰胺類、四環(huán)素類、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、利奈唑胺、噁唑垸酮、乙胺嘧啶、阿托伐醌、替加環(huán)素、甘氨酰環(huán)素類、驅(qū)蟲劑、抗真菌劑、抗瘧劑、抗原蟲劑、抗麻風(fēng)藥、抗結(jié)核劑和抗寄生蟲劑。在某些實(shí)施方式中，所述抗感染劑為阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、紅霉素、泰利霉素、環(huán)丙沙星、以及阿莫西林與克拉維酸鉀的組合，或它們藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，所述活性劑為兩種或多種抗感染劑或它們藥學(xué)上可接受的鹽的組合。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為抗酸劑，諸如含鈉抗酸劑(例如，磷酸三鈉，也是指"正磷酸鈉")、含鈣抗酸劑(例如，碳酸鈣)、含鋁抗酸劑(例如，氫氧化鋁)、含鎂抗酸劑(例如，氫氧化鎂)及其組合。在某些實(shí)施方式中，所述抗酸劑為氫氧化鋁、氫氧化鎂、磷酸三鈉(也是指"正磷酸鈉")或2種或所有這3種化合物的組合。在某些實(shí)施方式中，所述抗酸劑為氫氧化鋁和氫氧化鎂的組合或磷酸三鈉和氫氧化鎂的組合，上述組合的重量比約為1:3,1:2,1:1,2:1或3:1。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(IGR)或其藥學(xué)上可接受的鹽，諸如甲氧普烯、烯蟲炔酯、烯蟲乙酯、除蟲脲或吡丙醚。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為兩種或多種昆蟲生長調(diào)節(jié)劑或它們藥學(xué)上可接受的鹽的組合。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化棉籽油；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；禾Q(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為高劑量的藥學(xué)活性劑。"高劑量"的藥學(xué)活性劑是指以成年患者或成年非人類受試者(例如，狗、貓、馬、豬等)日劑量約為lmg/kg體重以上、口服給藥的藥學(xué)活性劑。在某些實(shí)施方式中，對于成年人或成年非人類受試者，本發(fā)明藥學(xué)活性劑的曰劑量為約2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40或50mg/kg體重以上。在某些實(shí)施方式中，對于成年人類或成年非人類受試者，本發(fā)明藥學(xué)活性劑的日劑量為約100、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000mg以上。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分必須以1天2次、1天1次或每次治療1次的頻率，每劑至少為約200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或lg的劑量進(jìn)行給藥。示例性的高劑量的藥學(xué)活性劑包括曲馬多(例如，鹽酸曲馬多)(100mg/劑或以上)、阿昔洛韋(200mg/劑)、對乙酰氨基酚(300mg/劑)、二甲雙胍(例如，鹽酸二甲雙胍)(500mg/劑)、加巴噴丁(100-800mg/劑)、葡糖胺、硫酸葡糖胺、鹽酸葡糖胺(500mg/劑)等。高劑量成分的其它實(shí)施例為尼亞新、阿奇霉素、萬乃洛韋、熊去氧膽酸、多烯磷脂、膽苯烯胺(cholestyramine)、殼聚糖、芬苯達(dá)唑、阿苯噠唑、非班太爾、卡洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸、嗎啡、哌替啶、丁丙諾啡、布托啡諾、甲硝唑、鉀鹽、齊留通、硫糖鋁、格列吡嗪、萘丁美酮、普魯卡因胺、托美丁鈉、三水楊酸膽堿鎂、愈創(chuàng)甘油醚、甲磺酸依普羅沙坦、依托度酸、阿卡玻糖、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、它們藥學(xué)上可接受的鹽、維生素、礦物質(zhì)、鐵、抗酸劑、草藥提取物等。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為兩種或多種高劑量藥學(xué)活性成分或它們藥學(xué)上可接受的鹽的組合。兩種或多種高劑量藥學(xué)活性劑可以具有或可以不具有類似的藥物作用。藥學(xué)活性劑的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的藥學(xué)活性劑的鹽(包括酸加成鹽)，適合用于與人類和低等動物的組織接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)等，對藥學(xué)活性劑的預(yù)期用途有效。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分以日劑量為至少約5mg/kg受試者體重(諸如至少約7.5、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40或50mg/kg受試者體重)對人類(例如，成年患者)或非人類受試者(例如，狗、貓、馬、豬等)治療有效。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分具有短的半衰期。"短的半衰期"的藥學(xué)活性劑是指半衰期為約IO小時(shí)以下的藥學(xué)活性劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明藥學(xué)活性劑在人類(例如，成年患者)或非人類受試者(例如，狗、貓、馬、豬等)體內(nèi)的半衰期為約9、8、7、6、5、4、3或2小時(shí)以下。通常，短的半衰期的藥學(xué)活性劑需要以速釋形式進(jìn)行每天多于2次給藥，從而全天保持有效的血藥濃度水平。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分具有短的半衰期和高的劑量。此類活性成分包括但不限于鹽酸維拉帕米、氯化鉀、頭孢地尼(cefdnir)、鹽酸普羅帕酮(propafenoneHC1)、羥基脲、重酒石酸氫可酮、甲磺酸地拉韋錠(delavirdinemesylate)、甲石黃酸奈非另卩韋(nelfinavirmeslyate)、戊聚硫鈉、鹽酸妥卡尼、富馬酸喹硫平、鹽酸非索非那定、硫糖鋁、利福平、鹽酸莫西沙星、吡喹酮、環(huán)丙沙星、磷酸鉀鈉、扁桃酸烏洛托品、鹽酸索他洛爾、頭孢丙烯、頭孢羥氨芐、鹽酸二甲雙胍、厄貝沙坦、鹽酸奈法唑酮、加替沙星、去羥肌苷、莫達(dá)非尼、依法韋侖、美他沙酮、鹽酸金剛垸胺、硫酸嗎啡、甲芬那酸、鹽酸地爾硫萆、鹽酸司維拉姆、阿苯魅唑、阿莫西林、克拉維酸鉀、碳酸鋰、拉米夫定、琥珀酸舒馬曲坦、萘丁美酮、齊多夫定、西咪替丁、鹽酸氯丙嗪、鹽酸萬乃洛韋、鹽酸安非他酮、雷尼替丁、硫酸阿巴卡韋、阿昔洛韋、氨基苯甲酸鉀、溴吡斯的明、氯化鉀、單硝酸異山梨酯、尼亞新(nidn)、鹽酸地美環(huán)素、頭孢克肟、萘普生鈉、鹽酸四環(huán)素、頭孢呋辛酯、萘磺酸右丙氧芬、吡嗪酰胺、醋酸氟卡尼、西甲硅油、甲苯達(dá)唑、甲基多巴(methdopa)、氯噻嗪、茚地那韋、青霉胺、甲酪氨酸(meyyrosine)、氯沙坦鉀、噻菌靈(thiobendazole)、諾氟沙星、羥基脲、普魯卡因胺、恩他卡朋、纈沙坦、鹽酸特比萘芬、酒石酸美托洛爾、氧氟沙星、左氧氟沙星、氯唑沙宗、痛滅定鈉、鹽酸曲馬多、鹽酸芐普地爾、苯妥英鈉、阿托伐他汀鈣、加巴噴丁、塞來考昔、氟康唑、鹽酸多塞平、甲磺酸曲伐沙星、阿奇霉素、鹽酸舍曲林、利福布汀、頭孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil)、美沙拉嗪、依替膦酸鈉、呋喃妥英、三水楊酸膽堿鎂、茶堿、尼扎替丁、胰液素、硫酸奎尼丁、美索巴莫、霉酚酸嗎啉乙酯、更昔洛韋、甲磺酸沙奎那韋、托卡朋(tolcapne)、鹽酸噻氯匹啶、鹽酸纈更昔洛韋、卡培他濱、奧利司他、鹽酸考來維侖(colsevelamHC1)、厄貝沙坦、二巰丁二酸、鹽酸哌替咬、鹽酸羥氯喹、愈創(chuàng)甘油醚、甲磺酸依普羅沙坦、鹽酸胺碘酮、非爾氨酯、硫酸偽麻黃堿、卡立普多、文拉法辛、鹽酸普萘洛爾、依托度酸、醋丁洛爾、軟骨素、丙酮酸酯(鹽)、水溶性維生素、肌酸、異黃酮、鹽酸甜菜堿、洋車前子(psyllium)、泛酸、氯化鋅、葡糖酸鋅、硫酸鋅、植物雌激素(hytoestrogen)、碧蘿芷(pycnogenol)、原花青素、茶氨酸(suntheanine)、二甲基砜、L-谷氨酰胺、初乳、生物素、乙酰左旋肉堿、肌醇、L-酪氨酸、S-腺苷基蛋氨酸、菠蘿蛋白酶、2-二甲基氨基乙醇、吡啶甲酸鉻及其組合。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分在水中可能是不溶、微溶、略溶、溶解、易溶或極易溶解的。根據(jù)最新版本的Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton，PA，按照下表定義這些術(shù)語。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在某些實(shí)施方式中，所述活性成分的量至少約為組合物總重的0.1%、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%、55%或60%。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分的量至多約為組合物總重的65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分相對于組合物總重w/w的范圍為約0.1%至約95%，諸如約40%至約85%、約50%至約75%、約55%至約70%或約60%至約65%，或在上述任一最小量和上述任一最大量之間的任意其它范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，所述組合物可進(jìn)一步包括第二藥學(xué)活性劑。在某些實(shí)施方式中，所述第二藥學(xué)活性劑可具有高劑量和/或短半衰期。例如，在某些實(shí)施方式中，所述活性成分可包括鹽酸葡糖胺和硫酸軟骨素、鹽酸曲馬多和鹽酸葡糖胺，或鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚。在某些實(shí)施方式中，所述另一其它藥學(xué)活性劑可具有與藥物組合物中第一藥學(xué)活性劑相同或類似的藥物作用。例如，本發(fā)明藥物組合物可包括曲馬多和另一種止痛劑。在某些實(shí)施方式中，所述第二藥學(xué)活性劑可具有不同于第一藥學(xué)活性劑的藥物作用。例如，本發(fā)明藥物組合物可包括葡糖胺、軟骨素、硫酸錳和抗壞血酸鈣。在藥物組合物含有能產(chǎn)生藥物累加效應(yīng)(additivepharmaceuticaleffect)的兩種或多種藥學(xué)活性劑的實(shí)施方式中，每種活性劑的量通常低于單藥治療(即，當(dāng)單獨(dú)給予該活性劑時(shí))中每種活性劑的用量。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物中每種活性劑的劑量可為單藥治療中所用劑量的0.1-0.75倍，例如單藥治療中所用劑量的0.25-0.75倍。在另一實(shí)施方式中，一種活性劑的劑量為單藥治療中所用正常劑量的1/4，而另一活性劑的劑量為單藥治療中所用正常劑量的3/4。在另一實(shí)施方式中，每種活性劑的劑量約為單藥治療中所用正常劑量的1/2。在藥物組合物含有能產(chǎn)生藥物協(xié)同效應(yīng)的兩種或多種藥學(xué)活性劑的實(shí)施方式中，活性劑的組合劑量低于兩種活性劑僅產(chǎn)生藥物累加效應(yīng)時(shí)所用的量。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，一種活性劑的劑量為單藥治療中所用正常劑量的1/4，而另一種活性劑的劑量也為單藥治療中所用正常劑量的1/4。在藥物組合物含有能產(chǎn)生不同藥物作用的兩種或多種活性劑的實(shí)施方式中，每種活性劑的量應(yīng)當(dāng)足以產(chǎn)生該活性劑的預(yù)期作用。在大多數(shù)實(shí)施方式中，每種活性劑的劑量與單藥治療中所用的劑量類似。在其它一些實(shí)施方式中，每種活性劑的劑量可高于或低于單藥治療中所用的劑本發(fā)明的藥物組合物中第一活性劑與第二活性劑的重量比取決于兩種活性劑和它們在單藥治療中所用的劑量。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物中第一活性劑與第二活性劑的重量比為約1:1000至1000:1，例如1:100至100:1、1:50至50:1、1:10至10:1、1:5至5:1、1:2至2:1、1:1至1:10、1:1至1:50、1:1至1:100、100:1至1:1、50:1至1:1或10:1至1:1。在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物含有曲馬多和另一種止痛劑。例如，在某些實(shí)施方式中，藥物組合物含有曲馬多和阿片類止痛劑。在其它一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物含有曲馬多和非甾體類抗炎藥(NSAID)。包含于含有曲馬多的藥物組合物中的示例性阿片類止痛劑可包括但不限于阿芬太尼、阿法羅定、阿尼利定、阿樸嗎啡、倍他羅定、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、可待因、可待因酮、賽克羅酚(cyclorphan)、環(huán)唑辛、右美沙芬、右丙氧芬、二乙酰嗎啡(海洛因)、雙氫可待因、苯乙哌啶、依索庚嗪、埃托啡、芬太尼(fentanyl)、氫可酮、氫嗎啡酮、異美沙酮、左洛啡烷、左啡諾、洛哌丁胺、哌替啶、美沙酮、美托酮、嗎啡、嗎啡酮、納布啡、去甲嗎啡、N-(2-苯基乙基)-去甲嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、戊唑辛、陪替丁(哌替啶)、非那佐辛、匹米諾定、丙氧芬、消旋啡垸、瑞芬太尼和舒芬太尼。包含于含有曲馬多的藥物組合物中的示例性NSAID可包括但不限于阿司匹林、卡洛芬、地拉考昔、依托度酸、非羅考昔、塞來考昔、雙氯芬酸、二氟尼柳、氟比洛芬(flurbiprofen).依布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、保泰松、吡羅昔康、羅非考昔、舒林酸和伐地考昔。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有曲馬多和對乙酰氨基酚。在某一實(shí)施方式中，所述組合物中曲馬多與對乙酰氨基酚的重量比為約1:10至約1:5。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有曲馬多和雙氯芬酸。在某一實(shí)施方式中，曲馬多與雙氯芬酸的重量比為約1:4至4:1，例如1:2至3:1和1:1至2.5:1。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有曲馬多和阿司匹林。在某一實(shí)施方式中，曲馬多與阿司匹林的重量比為約1:4至4:1，例如1:2至2:1。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有曲馬多和卡洛芬。在某一實(shí)施方式中，曲馬多與卡洛芬的重量比為約3:1至10:1。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有曲馬多和氟吡汀。在某一實(shí)施方式中，曲馬多與氟吡汀的重量比為約1:1至1:5。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有曲馬多和可待因或羥考酮。在某一實(shí)施方式中，曲馬多與可待因或羥考酮的重量比為約1:20至約20:1，例如約1:2至約2:1以及約1:1至2:1。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有曲馬多和NSAID，其中曲馬多與NSAID的重量比為約1:1至約1:200、約1:2至約1:200和約1:2至約1:20。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有曲馬多和鈣通道拮抗劑(例如，尼莫地平、尼卡地平、硝苯地平、地爾硫罩、維拉帕米、戈洛帕米、氟桂利嗪和桂利嗪)。在某一實(shí)施方式中，曲馬多與鈣通道拮抗劑的重量比為約200:1至約5:1。在某些實(shí)施方式中，含有曲馬多的本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包括酮洛芬、賽庚啶(血清素拮抗劑)、哌唑嗪(prozosin，ot-l-腎上腺素受體拮抗劑)、可樂定(a-2-腎上腺素受體激動劑)、氯米帕明(血清素神經(jīng)元吸收的選擇性抑制劑)或賽拉嗪(xylamine，去甲腎上腺素吸收的選擇性不可逆抑制劑)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有葡糖胺和止痛劑，例如NSAID。示例性的NSAID包括但不限于阿司匹林；保泰松、羥布宗、安替比林、氨基比林、安乃近和阿扎丙宗；吲哚美辛；舒林酸；芬那酸類(fenamates)，諸如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸和依托芬那酸；芳基乙酸和丙酸化合物，諸如2-(對異丁基苯基)丙酸(依布洛芬)；a-甲基-4-(2-噻吩甲?；?苯乙酸(舒洛芬)；4,5-二苯基-2-噁唑丙酸(奧沙普秦)；外消旋-6-氯代-a-甲基-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)；2-(3-苯氧基苯基)-丙酸，特別是其鈣鹽的二水合物(菲諾洛芬和菲諾洛芬鈣);2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生)；4-(l，3-二氫-l-氧代-2H-異吲哚-2-基)-Ot-甲基苯乙酸(吲哚洛芬)；2-(3-苯甲?；交?丙酸(酮洛芬)；以及2-(2-氟代-4-聯(lián)苯基)丙酸(氟比洛芬)和1-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?-111-吡咯-2-乙酸(托美丁)。其它示例性的NSAID為包括下列類別內(nèi)的化合物二水合5-(4-氯苯甲?；?-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-乙酸鈉(佐美酸鈉)；4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-l,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l,l-二氧化物(吡羅昔康)；2'，4'-二氟代-4-羥基-3-聯(lián)苯基羧酸(二氟尼柳)或1-異丙基-7-甲基-4-苯基-2(lH)-喹唑啉酮(quinozolinone)(普羅喹宗)；以及Cox-2抑制劑諸如羅非考昔和塞來考昔。在某些實(shí)施方式中，上述藥物組合物中葡糖胺與止痛劑的重量比為約1:10至約100:1，例如約1:1至約20:1以及約1:2至約10:1。在某些實(shí)施方式中，含有葡糖胺的本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包括依布洛芬、雙氯芬酸、曲馬多或?qū)σ阴０被印Ｔ谀承?shí)施方式中，葡糖胺與依布洛芬、雙氯芬酸、曲馬多或?qū)σ阴０被拥闹亓勘葹榧s1:10至約100:1，例如約1:1至約20:1和約1:2至約10:1。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物含有葡糖胺(例如，鹽酸葡糖胺和硫酸葡糖胺)、水解膠原蛋白和生物黃垸醇(例如，原花青素、無色氰定、碧蘿芷和從葡萄籽、松樹皮或姜黃根提取的物質(zhì))。B.蠟狀劑本發(fā)明的組合物還含有蠟狀劑，所述蠟狀劑為能與活性成分和滾圓劑共同形成球形或非球形微丸的藥學(xué)上可接受的材料，可提供活性成分的緩釋。本文所用的"蠟狀劑"是指天然的、半合成的或合成的材料，該材料在正常環(huán)境溫度(即，20-25°C)下為可塑性的(即，可延展的)，熔點(diǎn)高于40。C，在水中極微溶，幾乎不溶或不溶(例如，在水中的溶解度低于約1:5000(w/w))，該材料由下列物質(zhì)組成脂肪醇與飽和及不飽和脂肪酸形成的酯、飽和及不飽和脂肪酸的甘油酯(甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯)、氫化脂、氫化植物油、膽固醇、烴、具有烴骨架的疏水性聚合物、具有烴骨架的親水性聚合物，或一種或多種上述所列化合物的組合。本文所用的蠟狀劑含有常見的蠟，例如動物蠟和蟲蠟(例如，蜂蠟、中國蠟、紫膠蠟、鯨蠟、羊毛脂蠟)、植物蠟(例如，楊梅蠟(bayberrywax)、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、西班牙草蠟(espartowax)、野漆樹蠟(Japanwax)、霍霍巴、油(jojobaoil)、對、冠巴西棕蠟(ouricurywax)、米糠蠟(ricebranwax))、礦物蠟(mineralwax)(例如，純地蠟(ceresinwaxes)、從暗色褐煤(lignite)和土狀褐煤(browncoal)中提取的褐煤蠟(montanwax)、天然地蠟(ozocerite)、泥煤蠟)、石油蠟(例如，石蠟、微晶蠟)，以及合成蠟(例如，聚乙烯蠟、費(fèi)托蠟、化學(xué)改性蠟(例如，酯化蠟或皂化蠟)、取代的酰胺蠟和聚合的a-烯烴)。在某些實(shí)施方式中，所述蠟為乙二醇和兩種脂肪酸形成的酯。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指可以與組合物的其它成分相容并且對其接受者無害。在某些實(shí)施方式中，所述蠟狀劑為熱塑性的，熔點(diǎn)高于40。C(例如，高于45。C)，并且低于120°C(例如，低于110°C)，包括40°C-120°C的任意值。在某些實(shí)施方式中，所述蠟狀劑的熔點(diǎn)在40。C-120。C之間的任意兩值形成的范圍內(nèi)，例如50。-100。C。為滿足緩釋的需要，蠟狀劑在相應(yīng)的時(shí)間范圍內(nèi)(例如，當(dāng)用于為每天2次給藥提供緩釋的組合物時(shí)，相應(yīng)的時(shí)間范圍為10-12小時(shí))和至少在初始釋放階段(例如，最初1小時(shí)、最初2小時(shí)或最初3小時(shí))應(yīng)當(dāng)在胃腸液中基本上不降解和不溶解。在某些實(shí)施方式中，所述蠟狀劑為氫化植物油，例如氫化棉籽油、部分氫化棉籽油、氫化大豆油、部分氫化大豆油和硬脂醇。在某些實(shí)施方式中，組合物中所述蠟狀劑的量至少約為組合物總重的1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。在某些實(shí)施方式中，所述蠟狀劑的量至多約為組合物總重的15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在某些實(shí)施方式中，所述蠟狀劑相對于組合物總重w/w為約1%至約40%，例如約1%至約30%、約5%至約40%、約5%至約40%或在上述任一最小量和上述任一最大量之間的任意其它范圍內(nèi)。C.滾圓劑本發(fā)明組合物進(jìn)一步含有滾圓劑，所述滾圓劑是能與蠟狀緩釋劑和活性成分共同形成球形和非球形微丸的藥學(xué)上可接受的材料。本文所用的"滾圓劑"是指與活性成分和蠟狀劑一起形成粘性塑性物質(zhì)、隨后可被滾圓從而形成球形微丸或被粉碎從而形成非球形微丸的藥劑。在某些實(shí)施方式中，所述滾圓劑為微晶纖維素，例如以商品名"AVICEL"售出的產(chǎn)品。其它示例性的滾圓劑包括羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉(例如，預(yù)膠化玉米淀粉)。在某一實(shí)施方式中，所述滾圓劑為微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉的組合。在某些實(shí)施方式中，所述的組合物中，所述滾圓劑(例如，微晶纖維素或微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉的組合)的量至少約為組合物總重的1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。在某些實(shí)施方式中，所述滾圓劑的量至多約為組合物總重的11%、12%、13%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在某些實(shí)施方式中，所述滾圓劑相對于組合物總重w/w為約5%至約40%，例如約5%至約20%、約8%至約15%或約9%至約12%，或在上述任一最小量和上述任一最大量之間的任意其它范圍內(nèi)。D.緩釋本發(fā)明的組合物提供了活性成分的緩釋。描述本發(fā)明時(shí)所用的術(shù)語"緩釋"是指活性劑的釋放比從速釋劑型中釋放得更慢。術(shù)語可與"慢速釋放"、"控釋"或"延釋"互換使用。組合物的緩釋性能通常通過體外溶出方法測量并通過體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線(即，藥物動力學(xué)曲線)證實(shí)。術(shù)語"速釋劑型"是指在給藥后約一個(gè)半小時(shí)內(nèi)，至少75%的活性成分被釋放或溶解的釋放劑型。該速釋劑型包括活性成分的片劑、膠囊、多顆粒、用于口服懸浮劑的粉劑以及袋劑。速釋劑型的例子包括但不限于，如本文實(shí)施例3所述的市售的各種葡糖胺片劑和膠囊產(chǎn)品。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物具有兩階段釋放曲線，其中第一階段在約1小時(shí)內(nèi)釋放10-60%的活性劑；第二階段在至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22或24小時(shí)內(nèi)以接近線性的方式釋放出剩余的活性成分。如果活性劑的釋放速率在特定時(shí)間段內(nèi)的任意小時(shí)的改變不大于20%，則藥學(xué)活性劑在此特定時(shí)間段內(nèi)以"接近線性"的方式釋放。在某些實(shí)施方式中，根據(jù)實(shí)施例3通過標(biāo)準(zhǔn)USP籃法測量的組合物體外溶出度為l小時(shí)后約10%至約60%的活性成分得到釋放；2小時(shí)后約20%至約70%的活性成分得到釋放；4小時(shí)后約30%至約80%的活性成分得到釋放；8小時(shí)后約40%至約卯％的活性成分得到釋放；以及12小時(shí)后約50%至約100%的活性成分得到釋放。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為葡糖胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，根據(jù)實(shí)施例3通過標(biāo)準(zhǔn)USP籃法測量的組合物體外溶出度為2小時(shí)后約0%至約30%;4小時(shí)后約5%至約35%、8小時(shí)后約10%至約40%;16小時(shí)后約15°/。至約45%;24小時(shí)后約20%至約50%。在某些實(shí)施方式中，所述活性成分為曲馬多或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，根據(jù)實(shí)施例3通過標(biāo)準(zhǔn)USP籃法測量的組合物體外溶出度為在2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí)后，釋放至多約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或卯％的活性成分。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物一通過口服給予對需要它的人類或非人類患者進(jìn)行口服給藥，即可在一定速率下釋放活性成分，該速率可以使患者體內(nèi)的活性成分的血藥水平保持在治療范圍內(nèi)(即，在最低有效濃度(MEC)以上，但低于中毒水平)至少約達(dá)8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、36、48、72、96、120、144或168小時(shí)?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的適當(dāng)技術(shù)(參見，例如Grond等人，BritishJournalofClinicalPharmacology48:254-7,1999;以及Lehma皿等人，ClinicalJournalofPain6:212-20,19卯，用于測定人體內(nèi)曲馬多的MEC)測定人類或非人類患者體內(nèi)所關(guān)注的藥學(xué)活性劑的MEC。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)將本發(fā)明的組合物以與速釋劑型相等的日劑量口服給予需要它的患者時(shí)，活性成分的血漿濃度保持在最低有效濃度以上的時(shí)間至少與按日標(biāo)準(zhǔn)劑量(即，根據(jù)官方的制劑產(chǎn)品說明或監(jiān)管機(jī)構(gòu)(例如，美國FDA)批準(zhǔn)的制劑劑量得到的日劑量)給藥的速釋劑型的相同或約為速釋劑型的2、3、4或5倍。E.外觀-微丸在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物為微丸形式。術(shù)語"微丸"是指具有近似一致的形狀和尺寸的小顆粒。"小顆粒"是指直徑、長度、高度、寬度等至多為10mm(例如，至多為2、3、4、5、6、7、8或9mm)的顆粒。如果最小顆粒的直徑、長度、高度、寬度等至少約為顆粒平均的直徑、長度、高度、寬度等的一半，并且如果最大顆粒的直徑、長度、高度、寬度等至多約為顆粒平均的直徑、長度、高度、寬度等的2倍，則小顆粒具有近似一致的尺寸。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物為球形微丸形式。術(shù)語"球形微丸"是指具有圓形或大致圓形(即，具有或接近小球體形狀)的微丸、珠、顆粒、球狀體等。在某些實(shí)施方式中，所述球形微丸具有光滑的表面質(zhì)地。該物理特征導(dǎo)致極好的流動性，改進(jìn)了"口感"，易于吞咽，并且如果需要，還易于均勻包衣。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的球形微丸的平均尺寸(即，平均直徑)可為約O.lmm至約3mm，包括約O.lmm和約3mm之間的任意兩個(gè)數(shù)值形成的任意范圍，例如約0.5mm至約2mm，或0.5mm至約1.5mm。在某些實(shí)施方式中，所述球形微丸的平均尺寸為約lmm。在某些實(shí)施方式為0.2、0.4、0.5、0.6、0.8、1、1.2、1.4或1.5mm。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的球形微丸的尺寸在至多約5%、10%、15%或20%的范圍內(nèi)變化。換句話說，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的球形微丸的直徑在至多約5%、10%、15%或20%的范圍內(nèi)變化。窄的尺寸變化提供了具有充分均一性的微丸，從而使它們便于包衣以用于鑒定、保持穩(wěn)定、掩味、延遲釋放或緩釋或控釋的應(yīng)用。此外，窄的尺寸變化使該微丸具有均一厚度的包衣。在某些實(shí)施方式中，可以按照統(tǒng)計(jì)學(xué)的方式改變球形微丸的尺寸分.布。例如，尺寸分布可為鐘形曲線，其中約90%或約95%數(shù)量的微丸分布于在上述平均尺寸約10%至約20%之間變化的尺寸范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可為非球形微丸形式(即，球形微丸以外的其他形式)，例如圓柱形微丸。在某些實(shí)施方式中，所述圓柱形微丸的高度可在與圓柱體直徑大致相同至約2-3倍的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，所述圓柱體的平均直徑為約0.1mm至約3mm，包括在約O.lmm和約3mm之間的任意兩個(gè)數(shù)值形成的任意范圍內(nèi)，例如約0.5mm至約2mm，或0.5mm至約1.5mm。在某些實(shí)施方式中，所述圓柱形微丸的圓柱體平均直徑為約lmm。在某些實(shí)施方式中，所述非球形微丸的高度大致相同。本發(fā)明的微丸的水分含量低。在特定的實(shí)施方式中，所述微丸的水分含量低于干燥微丸總重的約5%、4%、3%或2%。F.添加成分和包衣本發(fā)明的組合物可選擇性地包括一種或多種藥學(xué)上可接受的非活性成分，包括粘合劑、抗氧化劑和著色劑。適合的粘合劑包括水溶性羥垸基纖維素，諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC);或水不溶性聚合物，諸如預(yù)膠化淀粉(例如，Colorcon的產(chǎn)品STARCH1500)、丙烯酸類聚合物或共聚物；或垸基纖維素，諸如乙基纖維素。適合的抗氧化劑包括丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、維生素E或抗壞血酸棕櫚酸酯。適合的著色劑可選自任意FD&C色素、染料或色淀。在某些實(shí)施方式中，所述微丸中的這些其它成分可至多為干燥微丸總重的約30%、20%、10%或5%。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物不需緩釋隔離包衣即可提供活性劑的緩釋。換句話說，僅有微丸基質(zhì)就足以提供活性成分的緩釋。術(shù)語"緩釋隔離包衣"是指能充分減緩所述劑型(例如，球形或非球形微丸)活性成分釋放的劑型表面的包衣。更具體而言，劑型表面緩釋隔離包衣的存在使活性成分的體外溶出度(根據(jù)本文公開的方法測量)在最初2小時(shí)內(nèi)降低至少約50%。在降低生產(chǎn)成本和規(guī)模化生產(chǎn)的復(fù)雜性方面，未包衣的緩釋微丸要優(yōu)于包衣的微丸。微丸通常的緩釋隔離包衣含有水不溶性聚合物例如乙基纖維素，通常應(yīng)用于有機(jī)溶劑或?qū)Ｙu的水分散體(例如，Colorcon的產(chǎn)品SURELEASE)。有機(jī)包衣體系需要昂貴的防火或防爆設(shè)備和設(shè)施以及環(huán)保措施。專賣的水分散體體系通常成本高；并且因?yàn)楸砻娣e大大增加，與片劑相比，按重量計(jì)，微丸需要很高的包衣量。例如，為了獲得相同的緩釋性能，片劑通常的緩釋包衣重量約為被包衣片劑總重的約1-5%，而微丸則需要高達(dá)被包衣微丸總重的20-50%(還是由于微丸的較大表面積)。因此，專賣的水包衣分散體的成本成為制備緩釋微丸產(chǎn)品可行性的嚴(yán)重限制。此外，通常使用流化床包衣機(jī)進(jìn)行微丸包衣，所述流化床包衣機(jī)比常規(guī)用于片劑的包衣鍋(pancoaters)購買和操作成本更高。緩釋基質(zhì)微丸優(yōu)于被包衣微丸的另一個(gè)原因是考慮到藥物突釋的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)包衣中存在不希望的開口或缺陷時(shí)，就會發(fā)生該現(xiàn)象，這有可能是在制備過程中造成的或由患者在使用所述劑型或非自愿的咀嚼時(shí)引起的。包衣層中的小開口或裂口造成內(nèi)部物質(zhì)與體液接觸，使活性成分激變性釋放，導(dǎo)致嚴(yán)重的安全問題。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物未包覆有緩釋隔離包衣。然而，其它功能性包衣，諸如掩味、顏色隔離(例如用于鑒定)或水分隔離(例如用于增加穩(wěn)定性或保質(zhì)期)可應(yīng)用于本發(fā)明的緩釋微丸。在需要非緩釋包衣的另一實(shí)施例中，活性成分對胃或胃腸系統(tǒng)的其它部分過于刺激或可能易于被胃液分解。在這種情形下，需要利用適合的技術(shù)(例如腸溶包衣)將活性劑與環(huán)境因素隔離，例如，通過對微丸包覆聚合物層，所述聚合物在酸性的胃環(huán)境中不溶解而只在腸中溶解。在某些實(shí)施方式中，盡管不必需，也可將緩釋隔離包衣用于本發(fā)明的微丸。緩釋隔離包衣的存在進(jìn)一步減緩了微丸中活性成分的釋放。適合緩釋包衣的材料包括水不溶性蠟和聚合物，諸如聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGITtm聚合物)；或水不溶性纖維素，諸如垸基纖維素(例如，乙基纖維素)。作為選擇，可包括水溶性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；或水溶性纖維素，諸如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素?？杉尤氲钠渌M分為水溶性藥劑，諸如聚山梨醇酯。在某一實(shí)施方式中，還可加入適合的增塑劑。在某一實(shí)施方式中，以商品名SURELEASE(Colorcon)售出的包衣材料(為乙基纖維素的分散體)，可用于形成本發(fā)明的微丸的包衣。G.示例性制劑除非另有說明，本部分描述的示例性制劑可含有任何活性成分，特別是上面具體描述的一種或多種活性成分。此外，該示例性制劑為微丸形式并且不需要微丸表面存在緩釋隔離包衣即可提供活性成分的緩釋(例如，通過標(biāo)準(zhǔn)USP籃法測量的活性成分體外溶出度為2小時(shí)后至多約90%的活性成分得到釋放)。在某些實(shí)施方式中，微丸形式的本發(fā)明的組合物含有(a)約5%至約90%的活性成分；(b)約5%至約40%的蠟狀劑；以及(c)約5%至約40%的滾圓劑。在某些實(shí)施方式中，微丸形式的本發(fā)明的組合物含有(a)約45%至約85%的活性成分；(b)約5%至約30%的蠟狀劑；以及(c)約5%至約30%的滾圓劑。在某些實(shí)施方式中，微丸形式的本發(fā)明的組合物含有(a)約50%至約75%的活性成分；(b)約10%至約30%的蠟狀劑；以及(c)約5%至約20%的滾圓劑。在某些實(shí)施方式中，微丸形式的本發(fā)明的組合物含有(a)約60%至約65%的活性成分；(b)約10%至約30%的蠟狀劑；以及(c)約5°/。至約20%的滾圓劑。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；(c)約5%至約20%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的膳食補(bǔ)充劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；(c)約5%至約20%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的抗病毒劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的抗感染劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的抗酸劑；(b)約1%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約90%的高劑量藥學(xué)活性劑、(b)約5%至約40%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；(c)約5%至約40%的微晶纖維素；以及((1)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽;(b)約5%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約60%至約65%的曲馬多或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(例如，鹽酸曲馬多)；(b)約15%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；以及(c)約5%至約15%的微晶纖維素。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約60%至約65%的葡糖胺或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(例如，鹽酸葡糖胺)；(b)約15%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；以及(c)約5%至約15%的微晶纖維素。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約60%至約65%的阿奇霉素或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(例如，鹽酸阿奇霉素)；(b)約15%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；以及(c)約5%至約15%的微晶纖維素。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約60%至約65%的阿昔洛韋或萬乃洛韋；(b)約15%至約30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；以及(c)約5%至約15%的微晶纖維素。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約45%至約85%的、配比為3:1、2:1、1:1、1:2或1:3的氫氧化鋁和氫氧化鎂的組合；(b)約5%至約20%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；(c)約5%至約15%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約40%至65%的氫氧化鋁；(b)約20%至約30%的氫氧化鎂；(c)約5%至約15%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；以及(d)約5%至約15%的微晶纖維素；以及(e)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，所述組合物含有(a)約50%至75%的正磷酸鈉；(b)約10%至30%的氫化植物油(例如，氫化棉籽油)；(c)約5%至約15%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種混合物，該混合物含有本部分描述的微丸形式的含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的兩種組合物中的一種以及本部分描述的含有正磷酸鈉的組合物。在某些實(shí)施方式中，含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的組合物與含有正磷酸鈉的組合物的重量比為約9:1。II.劑型在另一方面，本發(fā)明提供了含有本文公開的組合物的口服劑型。術(shù)語"口服劑型"是指通過口服攝取，集中輸送所需量的活性成分以獲得活性成分所需劑量的工具(device)。通常，口服劑型為用于口服懸浮劑的粉劑、單位劑量的包劑或袋劑、片劑或膠囊。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的微丸可與載體混合并裝入容器，諸如螺旋蓋瓶。在配制之前，將水或另一種液體加入混合物并振蕩以形成"口服懸浮劑"。在該口服懸浮劑中，含有活性成分的微丸可(a)完全懸浮于載體中，或(b)部分懸浮于載體中，并與載體部分地相溶。術(shù)語"載體"是指將藥學(xué)上可接受的成分放在一起以促進(jìn)微丸懸浮并改善口服懸浮劑味道的混合物。用于本發(fā)明的載體可含有懸浮劑、防結(jié)塊劑、填充劑、甜味劑、食用香料、著色劑和/或潤滑劑。懸浮劑或增稠劑的例子包括黃原膠、淀粉、瓜爾膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、硅膠、硅酸鋁、硅酸鎂和二氧化釹。防結(jié)塊劑或填充劑的例子包括膠體二氧化硅和乳糖。其它常規(guī)的賦形劑可用于本發(fā)明的組合物，包括那些本領(lǐng)域眾所周知的賦形劑。通常，賦形劑諸如色素、潤滑劑、甜味劑、食用香料等，可用于常規(guī)用途并且以常量使用而不會對組合物的性質(zhì)產(chǎn)生不利影響。在某些實(shí)施方式中，所述劑型可裝入瓶、小包、盒、小袋或膠囊。在某些實(shí)施方式中，所述劑型含有劑量至少約為每劑1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO克的活性成分。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了含有一定量本文所述的鹽酸曲馬多微丸的單劑，所述含量使所述劑型含有有效量的鹽酸曲馬多。在某些實(shí)施方式中，該劑型可含有每單位約10mg至約100mg的鹽酸曲馬多，例如每單位約15mg至約75mg的鹽酸曲馬多或、每單位約25mg至約65mg的鹽酸曲馬多。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了含有一定量的本文所述的鹽酸葡糖胺微丸的單劑，所述含量使該所述劑型含有有效量的鹽酸葡糖胺。在某些實(shí)施方式中，該劑型每單位可含有約1，000mg至約10,000mg的鹽酸葡糖胺，例如對人類患者每單位約1，500mg至約2，500mg的鹽酸葡糖胺，或?qū)︸R類患者每單位約5,000mg至約50，000mg的鹽酸葡糖胺。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供含有一定量的本文所述阿奇霉素或其藥學(xué)上的鹽的微丸的單劑，所述含量使所述劑型含有有效量的阿奇霉素。在某些實(shí)施方式中，該劑型可含有每單位約l，OOOmg至約3,000mg的阿奇霉素，例如每單位約1，500mg至約2,500mg的阿奇霉素，或每單位約2,000mg的阿奇霉素。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的微丸和載體的混合物可與水混合以形成口服懸浮劑。在其它一些實(shí)施方式中，可用其它液體代替水，諸如咖啡、茶、奶和各種果汁。在某些實(shí)施方式中，水和其它賦形劑(包括表面活性劑、增稠劑、懸浮劑等)形成的混合物可用于制備口服懸浮劑。根據(jù)固液比的不同，緩釋微丸劑型還可為糊狀物、漿狀物或懸浮液的形式。在某些實(shí)施方式中，所述劑型用于單劑量(singledose)應(yīng)用。本文所用的"單劑量"是指在治療全程中只給予一劑活性成分。在某些實(shí)施方式中，所述劑型一旦通過口服給予需要它的患者，即可使患者體內(nèi)的活性劑血槳濃度保持在最低有效濃度以上的時(shí)間至少約為2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、36、48、72、96、120、144或168小時(shí)。40在某些實(shí)施方式中，所述劑型一旦通過口服給予需要它的患者，即可使患者體內(nèi)的活性劑血漿濃度保持在最低有效濃度以上的時(shí)間至少約為以標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥的速釋劑型的2、3、4或5倍。在某些實(shí)施方式中，所述劑型適于以每天給予1或2次、每2、3、4、5、6、7天給予1次、每1、2、3或4周給予1次或每次治療給予1次，或者以不超過上述頻率的頻率給予需要它的患者。III.制備組合物的方法另一方面，本發(fā)明提供了一種制備本文所述的組合物和劑型的方法。例如，一方面，本申請?zhí)峁┝艘环N制備球形或非球形微丸的方法，所述微丸含有(i)活性成分；(ii)蠟狀劑；和(iii)滾圓劑，所述方法包括(a)制備所述活性成分、所述蠟狀劑、所述滾圓劑和液體的混合物；(b)將所述混合物擠出，得到擠出物；(c)使所述擠出物滾圓以形成球形微丸，或?qū)⑺鰯D出物粉碎以形成非球形微丸；(d)將所述球形微丸干燥；以及(e)將所述干燥的微丸加熱至溫度高于蠟狀劑的熔點(diǎn)。在某些實(shí)施方式中，提供了一種制備本發(fā)明的緩釋球形微丸的方法，所述方法包括(i)將含有活性成分、蠟狀緩釋劑、滾圓劑和其它可選成分的干燥粉末組分與液體混合以形成同質(zhì)、均勻的濕物質(zhì)；(ii)將濕物質(zhì)擠出成圓柱形的"意大利面條狀"的繩狀物("擠出物")；(iii)將擠出物滾圓，使繩狀物粉碎成短的圓柱體，并滾制成球體；(iv)將球體干燥，以及(v)在超過蠟狀緩釋劑熔點(diǎn)的溫度下，將干燥的球體進(jìn)行加熱。在某些相關(guān)的實(shí)施方式中，一種制備本發(fā)明的緩釋球形微丸的方法包括上述步驟(i)至(iv)，但不包括上述步驟(v)。在某些實(shí)施方式中，可通過將水加入活性成分、蠟狀劑、滾圓劑和其它可選成分的干燥混合物中，并將由此形成的濕物質(zhì)擠壓通過小孔(通常約lmm)而制得球形微丸。然后，把經(jīng)過擠出的材料放入高速旋轉(zhuǎn)的滾圓機(jī)中。在該步驟中，擠出物破碎并球化成微丸，其尺寸由擠出孔的尺寸決定。為制得適于隨后滾圓的擠出物，所述濕物質(zhì)需要具有適當(dāng)?shù)恼尘坌院涂伤苄?，以便?jīng)過塑性變形并流過擠出孔形成圓柱形擠出物。此外，隨后的滾圓過程需要擠出物足夠脆，以斷裂成較短長度，但較短長度擠出物的可塑性要大到足以形成球體，而且不能過濕或過粘而使球體結(jié)塊且尺寸過大，或是粘到滾圓機(jī)的轉(zhuǎn)盤上?？烧{(diào)節(jié)蠟狀劑與滾圓劑的比例以及濕擠出物的水含量以產(chǎn)生適合滾圓的濕擠出物。在某些實(shí)施方式中，蠟狀劑與滾圓劑的重量比為約3:1至約1:14(包括約3:1與約1:14之間任意兩個(gè)數(shù)值形成的任意范圍)，濕擠出物中的水含量按照濕物質(zhì)的重量計(jì)為約30%至約90%(包括約30%與約90%之間任意兩個(gè)數(shù)值形成的任意范圍)。在某些實(shí)施方式中，濕物質(zhì)使用有機(jī)溶劑，或有機(jī)溶劑與水的混合物制得。有機(jī)溶劑可根據(jù)其形成可滾圓的濕物質(zhì)的能力、提供較低毒性的能力以及通過干燥步驟去除到低殘留水平的能力進(jìn)行選擇。為選擇安全的溶齊U，可參考美國FDA"GuidanceforIndustry,Q3CImpurities:ResidualSolvents"中所列舉的第2類和第3類溶劑。該類溶劑的例子包括第2類溶劑<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>在某些實(shí)施方式中，使用丙二醇與水、乙醇與水、異丙醇與水的混合物來制備濕物質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，蠟狀劑含量可為干燥微丸(即，通過實(shí)施步驟(i)至(v)，或如果不實(shí)施步驟(v)而實(shí)施步驟(i)至(iv)而制得的微丸)重量的約5%至約50%。在某些實(shí)施方式中，蠟狀劑至多約為干燥微丸重量的30%或25%。在某些實(shí)施方式中，蠟狀劑約為干燥微丸重量的20%。為使蠟狀緩釋劑提供微丸形式的活性成分的緩釋，需要將微丸干燥并在超過蠟狀緩釋劑熔點(diǎn)的溫度下加熱。本發(fā)明可利用流化床處理設(shè)備在約40°C(熱空氣溫度)下對微丸進(jìn)行干燥以去除大多數(shù)的水("干燥的第一階段")，并在高于蠟狀劑熔點(diǎn)約15-20°C的溫度(例如，75。C熱空氣溫度)下加熱干燥的微丸，以去除緊密結(jié)合的水并賦予微丸所需的緩釋性能("干燥的第二階段")。干燥、加熱過程可通過兩個(gè)連續(xù)的步驟進(jìn)行；干燥的第一階段主要是去除水并使微丸充分變硬，從而允許干燥的第二階段更劇烈的加熱。較低溫度(約40。C，低于蠟狀劑的熔點(diǎn))通常足以達(dá)到干燥的目的，并且為保持活性成分穩(wěn)定而優(yōu)選使用該溫度。視投料量和干燥器效率的不同，第一階段的干燥時(shí)間可在IO分鐘至幾小時(shí)之間改變。干燥的第一階段的終點(diǎn)為相對于第一階段干燥后微丸的總重，水含量小于約5%至約10%。干燥的第二階段將微丸中的水含量進(jìn)一步減少到相對于所得微丸總重小于約2%。在某些實(shí)施方式中，在高于蠟狀劑熔點(diǎn)約15。C至約20。C的溫度下，實(shí)施第二階段的干燥以去除緊密結(jié)合的水。視投料量和干燥器效率的不同，第二階段干燥的干燥時(shí)間可在15分鐘至幾小時(shí)之間改變。只要不會使微丸變形或結(jié)塊、或使微丸中的活性成分或其它成分熱降解，可使用更高的溫度。除了能使相對于所得微丸總重的水含量降低至小于約2%外，微丸的第二階段干燥的終點(diǎn)還要達(dá)到它們的目標(biāo)(targeted)緩釋曲線。不希望受限于任何理論，類似于熱退火處理的第二階段的干燥被認(rèn)為使微丸中的蠟狀緩釋劑部分熔解從而允許活性劑更密切地結(jié)合和包埋到蠟狀劑基質(zhì)中但微丸卻沒有任何顯著的變形或結(jié)塊。由于去除了水，蠟狀緩釋劑的熔解和凝固還可幫助密封微丸內(nèi)的孔隙并因此減少了微丸表面積。與本文所述方法相同但沒有進(jìn)行第二干燥步驟的方法制備的微丸顯示出藥物釋放明顯更快(參見，實(shí)施例17)。在某些實(shí)施方式中，所述干燥過程是一個(gè)連續(xù)步驟，其中溫度在時(shí)間程序內(nèi)從室溫左右梯度升高至高于蠟狀緩釋劑熔點(diǎn)約15°C至約20°C的溫度。在某些實(shí)施方式中，可用流化床工藝、對流烘箱或微波爐實(shí)施微丸的干燥和加熱。在其它實(shí)施方式中，提供了制備本發(fā)明的緩釋非球形微丸的方法，所述方法包括(i)將含有活性成分、蠟狀緩釋劑、滾圓劑和可選的其它成分的干燥粉末組分與液體混合以形成同質(zhì)、均勻的濕物質(zhì)；(ii)將濕物質(zhì)擠出成圓柱形"意大利面條狀"的繩形物("擠出物")；(iii)將擠出物粉碎成短圓柱形長度的微丸；(iv)將微丸干燥，以及(v)在超過蠟狀緩釋劑熔點(diǎn)的溫度下，將干燥的微丸加熱。在某些相關(guān)的實(shí)施方式中，制備本發(fā)明緩釋非球形微丸的方法包括上述步驟(i)至(iv)，但不包括上述步驟(v)?？梢杂妙愃朴谏鲜鲋苽淝蛐挝⑼璧哪切┎襟E的方式來實(shí)施制備非球形微丸的上述步驟(i)、(ii)、(iv)和(v)。至于步驟(iii)，在某些實(shí)施方式中，配有金屬絲混合頭(例如，"打蛋器")或切割器的行星式混合器(例如，Hobart混合器)可用于將濕的擠出物打碎成圓柱形微丸，所述圓柱形微丸的高度可在與圓柱體直徑大致相同到約2-3倍之間變化。IV.組合物和劑型的使用方法一方面，本發(fā)明提供了一種使用本文所述的藥物組合物和劑型的方法。該藥物組合物可治療或預(yù)防(即減少患病危險(xiǎn))疾病或異常，組合物中的藥學(xué)活性劑適合進(jìn)行這些疾病或異常的治療或預(yù)防。疾病或異常包括但不限于疼痛、關(guān)節(jié)虛弱(jointweakness)、細(xì)菌或病毒感染、脂質(zhì)異常、糖尿病、維生素或礦物質(zhì)缺乏、胃腸潰瘍或其它異常、哮喘和寄生蟲侵?jǐn)_。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種減少疼痛的方法，所述方法包括將含有有效量的止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種減少疼痛的方法，所述方法包括將含有有效量的曲馬多、鹽酸曲馬多或其他藥學(xué)上可接受的鹽的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種減少關(guān)節(jié)不適或增加關(guān)節(jié)靈活性的方法，所述方法包括將含有有效量的葡糖胺、硫酸葡糖胺、鹽酸葡糖胺或其他藥學(xué)上可接受的鹽的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種減少關(guān)節(jié)不適或增加關(guān)節(jié)靈活性的方法，所述方法包括將含有有效量的鹽酸葡糖胺和硫酸軟骨素的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種減少疼痛或發(fā)熱的方法，所述方法包括將含有有效量的對乙酰氨基酚的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防(即，減少患病危險(xiǎn))顛癇發(fā)作或減少神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括將含有有效量的加巴噴丁的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種降低血糖水平的方法，所述方法包括將含有有效量的鹽酸二甲雙胍的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防膳食營養(yǎng)缺乏的方法，所述方法包括將含有有效量的膳食補(bǔ)充劑的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防病毒感染的方法，所述方法包括將含有有效量的抗病毒劑的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，所述方法包括將含有有效量的抗感染劑或其藥學(xué)上有效的鹽的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，所述方法包括將含有有效量的抗生素的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防胃腸潰瘍或異常方法，所述方法包括將含有有效量的抗酸劑的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，提供了一種治療或預(yù)防胃腸潰瘍或異常的方法，所述方法包括將本文所述的含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的組合物和本文所述的含有正磷酸鈉的組合物的混合物通過口服給予需要它的患者。在某些實(shí)施方式中，氫氧化鋁和氫氧化鎂的總重與正磷酸鈉的重量比為約9:1。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防寄生蟲和/或害蟲侵?jǐn)_的方法，所述方法包括將含有有效量的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑的本文所述的藥物組合物或劑型通過口服給予需要它的患者。需要治療或預(yù)防疾病或異常的患者包括人類患者(例如，成年人類患者)和非人類患者(例如，狗、貓、馬以及其它寵物或農(nóng)場里的動物)。"有效量"是指在治療或預(yù)防疾病或異常方面有效的藥學(xué)活性劑的量。該量可通過本領(lǐng)域已知的適當(dāng)方法測定。例如，可使用測量痛覺缺失(analgesia)的各種方法(例如，美國專利申請公開號20050089558、Collier等人在Br.J.Pharmacol.32:295，1968;D'Amour等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74,1941和Hargreaves等人在Pain32:77,1988中記載的那些方法)來測定本發(fā)明藥物組合物中的一種止痛劑或多種止痛劑(例如曲馬多和對乙酰氨基酚)的足夠量。在某些實(shí)施方式中，在給藥前，可將藥物組合物或劑型與食物或動物詞料混合?，F(xiàn)提供如下的實(shí)施例，但其目的并不是為了對本發(fā)明的范圍作出限制。實(shí)施例實(shí)施例1鹽酸葡糖胺緩釋球形微丸的制備使用行星式混合器(Hobart),將325g鹽酸葡糖胺(Pharmore的產(chǎn)品)、100g國家處方集(NF)級氫化棉籽油、(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、45gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)和30g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500，Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物與約155g去離子水混合為濕物質(zhì)，并使用帶有半球形模具過濾網(wǎng)(dome-diescreen)的FujiPaudalMulti-GranMG-55型擠出機(jī)將所述濕物質(zhì)擠壓通過小孔(1.2mm)。將擠出的物質(zhì)(擠出物)放入滾圓機(jī)(FujiPaudalMarumerizerQJ-230T-1),在1000RPM下旋轉(zhuǎn)約卜10分鐘。在該步驟中，擠出物破碎并球化成微丸，其尺寸由擠出孔的尺寸決定。擠出物容易破碎并生成均一尺寸的圓形微丸，沒有觀察到在滾圓機(jī)中有粘結(jié)。將濕的球形微丸放入室溫下的空氣流通處約16小時(shí)，再轉(zhuǎn)移到流化床干燥器(Labline23850型)中，在40°C下干燥15小時(shí)，然后在75°C下加熱15分鐘。將干燥微丸過12孔篩以去除大顆粒，并過32孔篩以去除細(xì)顆粒。收集直徑尺寸在0.5mm和1.8mm之間的顆粒。該方法獲得96.6%的干燥微丸。微丸為球形，水分含量(moisturecontent)為0.46。/。w/w。稱出約84毫克所得球形葡糖胺微丸并轉(zhuǎn)移到50mL容量瓶中，將模擬胃液(USP，不含酶)加至50mL體積刻度線。使內(nèi)容物充分混合并在浴式超聲破碎儀(bathsonicator)中進(jìn)行超聲處理以從微丸中提取葡糖胺。除去上清液并在以下條件下注入HPLC:流動相10mMNaOH的水溶液流速1.2mL/min柱溫30°C檢測波長215nm上述制得的微丸中鹽酸葡糖胺的含量測定為62.2%w/w。實(shí)施例2鹽酸葡糖胺的緩釋非球形(圓柱形)微丸的制備使用行星式混合器(Hobart)，將3250g鹽酸葡糖胺(Pharmore的產(chǎn)品)、1000gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、450gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)和300g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500，Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物與約1500g去離子水混合為濕物質(zhì)，并使用帶有半球形模具過濾網(wǎng)的FujiPaudalMulti-GranMG-55型擠出機(jī)將所述濕物質(zhì)擠壓通過小孔(1.2mm)。將擠出的物質(zhì)(擠出物)放入6夸脫混合器(帶有攪蛋裝置的KitchenAid混合器)，在1000RPM下旋轉(zhuǎn)約1-2分鐘。在該步驟中，擠出物破碎成小圓柱形微丸(非球形)，圓柱體的高度接近于擠出物的直徑。擠出物容易破碎并生成幾乎均一尺寸的圓柱形微丸，沒有觀察到在滾圓機(jī)中有粘結(jié)。將濕的球形微丸放入室溫下的空氣流通處約16小時(shí)，再轉(zhuǎn)移到流化床干燥器(Labline23850型)中，在40°C下干燥15小時(shí)，然后在75°C下加熱15分鐘。將干燥微丸過12孔篩以去除大顆粒，并過32孔篩以去除細(xì)顆粒。收集直徑尺寸在0.5mm與1.8mm之間的顆粒。該方法獲得97.2%的干燥微丸。由此制備的非球形微丸為圓柱形，水分含量為0.41%w/w，鹽酸葡糖胺含量為65.7%w/w。為了使馬能夠主動攝取，將微丸與0.1%糖蜜調(diào)味劑混合。實(shí)施例3溶出度根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)USP籃法(儀器類型1)按照以下條件測量實(shí)施例1的制劑的體外溶出度樣品量lg微丸/籃速度50RPM介質(zhì)按照USP的不含酶的模擬胃液(SGF)體積500mL/容器溫度37°C濃度分析HPLC從球形和非球形微丸溶出的代表性溶出曲線如圖l所示，大體上的曲線如下所述1小時(shí)后約40%的活性成分得到釋放，2小時(shí)后約50%的活性成分得到釋放，4小時(shí)后約60%的活性成分得到釋放，8小時(shí)后約70%的活性成分得到釋放，12小時(shí)后約80%的活性成分得到釋放，18小時(shí)后約90%的活性成分得到釋放，以及24小時(shí)后約100%的活性成分得到釋放。使用相同的方法還測試了其它市售的葡糖胺多顆粒制劑，結(jié)果如圖2所示。與根據(jù)實(shí)施例l制備的微丸的24小時(shí)完全釋放相比，市售產(chǎn)品在約3小時(shí)以下完全釋放(100%釋放)。實(shí)施例4微丸中活性成分的穩(wěn)定性將根據(jù)實(shí)施例2制備的葡糖胺微丸放入密封容器中，并在25°C/60%RH下儲存2個(gè)月。使用實(shí)施例2和實(shí)施例3描述的方法測試微丸的活性成分含量和溶出度?；钚猿煞趾拷Y(jié)果如下表所示，溶出曲線如圖3所示。結(jié)果顯示在微丸中葡糖胺至少能穩(wěn)定2個(gè)月。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實(shí)施例5含有鹽酸葡糖胺、硫酸軟骨素、抗壞血酸和硫酸錳的緩釋球形微丸的制備使用行星式混合器(KitchenAid)，將50g鹽酸葡糖胺(Pharmore的產(chǎn)品)、4.7g硫酸軟骨素(Maypro的產(chǎn)品)、lg抗壞血酸鈣(Zila的產(chǎn)品)和0.3g硫酸錳(PrinceAgri的產(chǎn)品)、O.lg糖蜜調(diào)味劑粉劑(GoldCoast的產(chǎn)品)、20gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)和24gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)的干燥混合物與約30g去離子水混合為濕物質(zhì)，并使用帶有半球形模具過濾網(wǎng)的FujiPaudalMulti-GranMG-55型擠出機(jī)將所述濕物質(zhì)擠壓通過小孔(1.2mm)。將擠出的物質(zhì)(擠出物)放入滾圓機(jī)(FujiPaudalMarumerizerQJ-230T-1)中，在1500RPM下旋轉(zhuǎn)約1-2分鐘。在該步驟中，擠出物破碎球化成微丸，其尺寸由擠出孔的尺寸決定。擠出物容易破碎并生成均一尺寸的圓形微丸，沒有觀察到在滾圓機(jī)中有粘結(jié)。將濕球形微丸放入室溫下的空氣流通處約3小時(shí)，再轉(zhuǎn)移到流化床干燥器(Labline23850型)中，在40°C下干燥10小時(shí)，然后在75。C下加熱IO分鐘。由此制備的球形微丸為球形，水分含量為0.46%w/w。葡糖胺的體外溶出曲線如圖4所示。實(shí)施例6鹽酸曲馬多球形微丸的制備制備含有高水溶性鹽酸曲馬多的一系列球形微丸，使所述一系列球形微丸含有以下組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>首先將鹽酸曲馬多與陽離子交換樹脂(RohmHaas生產(chǎn)的AmberliteIRP69)混合，再使混合物懸浮并混合于去離子水中以使曲馬多結(jié)合到樹脂上。將懸浮液與微晶纖維素和氫化棉籽油混合為濕物質(zhì)，根據(jù)實(shí)施例1所述的方法擠出、滾圓、干燥并加熱。體外溶出曲線如圖5所示。根據(jù)本發(fā)明制備的球形微丸(F-8、F-9、F-10和F-ll)顯示出很強(qiáng)的緩釋特征，所觀察到的釋放時(shí)間大于24小時(shí)。另一方面，不用氫化棉籽油制備的微丸(F-12、F-13、F-15和F-16)，在約4小時(shí)內(nèi)釋放曲馬多，并不適合l天l次的劑量。該研究顯示，使用本發(fā)明的緩釋微丸方法和制劑提供1天1次的制劑，對于曲馬多來說是可行的。這進(jìn)一步顯示蠟狀劑是該緩釋微丸所必需的。實(shí)施例7阿奇霉素緩釋球形微丸的制備根據(jù)實(shí)施例1描述的方法，將100gUSP級阿奇霉素(Polymed的產(chǎn)品)、50gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、28gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)、0.04gBHA禾Q22g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500，Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱。由此制備的微丸為球形，水分含量為0.5%w/w，阿奇霉素含量為52.3%w/w。實(shí)施例8用于口服懸浮劑的阿奇霉素球形微丸的制備通過將946gNF級蔗糖、3.2gNF級羥丙基纖維素、3.3gNF級黃原膠、9.8gNF級膠體二氧化硅、19.5gUSP級二氧化鈦、6.9g櫻桃香精粉和11.3g香蕉香精粉混合來制備載體。將4克根據(jù)實(shí)施例7制備的阿奇霉素微丸(含有2g阿奇霉素)與20g所述載體混合于100mL塑料瓶中，以提供用于口服懸浮劑的粉劑混合制劑。加入60mL水后經(jīng)手動振蕩，該粉劑混合物形成均勻懸浮劑。由此形成的懸浮劑可提供令人愉悅的味道和口感并且易于吞咽。使用美國專利號6,984,403記載的方法測試由此制備的粉劑混合物的體外溶出，并與市售的緩釋懸浮劑產(chǎn)品(ZMAX,Pflzer生產(chǎn)的用于口服懸浮劑的阿奇霉素延釋制劑)進(jìn)行比較。用于口服懸浮劑的ZMAX(阿奇霉素延釋制劑)為單劑液體抗生素，用于治療某類輕度至中度的細(xì)菌感染，包括急性細(xì)菌性鼻竇炎(ABS)和社區(qū)獲得性肺炎(CAP)。ZMAXTM提供了單劑、高劑量(即，患者只需一次服用一劑)的全程治療。根據(jù)本實(shí)施例制備的粉劑混合物和ZMAXTM之間體外溶出結(jié)果的比較如圖6所示。結(jié)果顯示出根據(jù)本發(fā)明制備的緩釋微丸能提供與使用差異很大的組合物和方法制備的其它延釋懸浮劑(例如ZMAX)相當(dāng)?shù)陌⑵婷顾鼐忈屒€。此外，結(jié)果還顯示出高劑量(2g以上)易于配劑到本實(shí)施例所述的含有球形微丸的粉劑混合物中。實(shí)施例9用于口服懸浮劑的阿奇霉素球形微丸的穩(wěn)定性通過測量外觀、pH、水分含量、藥物含量和純度以及阿奇霉素的體外溶出來評價(jià)根據(jù)實(shí)施例7和實(shí)施例8制備的用于口服懸浮劑的球形微丸中阿奇霉素的穩(wěn)定性。將微丸與載體(如實(shí)施例8所述)包裝到高密度聚乙烯瓶中，并將該瓶儲存在25°C/60%RH和40°C/75%RH的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中。利用HPLC法，在以下條件下測量用于口服懸浮劑的阿奇霉素球形微丸中的藥物含量-柱5微米反相C-18柱，直徑4.6mm，長100mm流動相A:0.05%三氟乙酸的水溶液流動相B:0.05%三氟乙酸的乙腈溶液柱溫40°C流速0.7mL/min檢測波長205nm下表顯示了穩(wěn)定性測試結(jié)果。結(jié)果顯示出根據(jù)本發(fā)明制備的用于口服懸浮劑的阿奇霉素球形微丸至少在12個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實(shí)施例10萬乃洛韋緩釋球形微丸的制備根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，將100g萬乃洛韋、50gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、28gNF級微晶纖維素、(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)、0.04gBHA和22g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500，Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物與水-丙二醇混合物(60:40=v:v)混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱以形成干燥球形微丸?；蛘?，根據(jù)實(shí)施例2所述的方法將干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、粉碎、干燥并加熱以形成干的非球形微丸?？蓪⒂纱酥苽涞奈⑼枧c實(shí)施例8所述載體類似的載體進(jìn)一步混合以得到用于口服懸浮劑的粉末混合物。通過單劑治療方案，即，每次治療一劑(lg以上萬乃洛韋)，可將該懸浮劑用于治療或預(yù)防病毒感染。實(shí)施例11抗酸劑緩釋球形微丸的制備根據(jù)實(shí)施例l所述的方法，將853.3gUSP級氫氧化鋁、426.7g氫氧化鎂、80gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、144gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)和96g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500，Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱以形成干燥球形微丸。由此制備的微丸為球形，水分含量為2.6%w/w。根據(jù)實(shí)施例l所述的方法，將65g磷酸三鈉、20gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、9gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)和6g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500，Colorcon公司的產(chǎn)品)的另一種干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱以形成干燥球形微丸。由此制備的微丸為球形。通過將9重量份的含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的干燥球形微丸和1重量份的含有磷酸三鈉的干燥球形微丸充分混合來制備微丸混合物，并且在馬體內(nèi)測試抗酸劑活性。實(shí)施例12維生素-礦物質(zhì)緩釋球形微丸的制備根據(jù)實(shí)施例l所述的方法，將100g維生素(諸如維生素A、B、C、D和E)、礦物質(zhì)(諸如鈣、鐵和鋅)或它們的混合物、50gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、28gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)、0.04gBHA和22g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500,Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱以形成干燥球形微丸?；蛘撸鶕?jù)實(shí)施例2所述的方法將干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、粉碎、干燥并加熱以形成干的非球形微丸。可將由此制備的微丸與調(diào)味劑例如糖蜜粉末或與實(shí)施例8所述載體類似的載體混合以得到用于口服懸浮劑的粉末混合物?？蓪⑺龇勰┗旌衔镒鳛橹鲃訑z取物給予動物例如馬或作為口服懸浮劑給予人類患者。通過單劑治療方案，即，每天一劑(lg以上維生素、礦物質(zhì)或它們的混合物)，該懸浮劑可用于將維生素和礦物質(zhì)長效供給需要補(bǔ)充該類物質(zhì)的人類或動物受試者。實(shí)施例13熊去氧膽酸緩釋球形微丸的制備根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，將100g熊去氧膽酸、50gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、28gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)、0.04gBHA和22g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500,Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱以形成干燥球形微丸。或者，根據(jù)實(shí)施例2所述的方法，將干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、粉碎、干燥并加熱以形成干的非球形微丸?？蓪⒂纱酥苽涞奈⑼枧c調(diào)味劑例如糖蜜粉末或與實(shí)施例8所述載體類似的載體混合以得到用于口服懸浮劑的粉末混合物?？蓪⑺龇勰┗旌衔镒鳛榭诜腋┕┙o人類患者。通過單劑治療方案，S卩，每天一劑(lg以上熊去氧膽酸)，該懸浮劑可達(dá)到溶解患者體內(nèi)膽結(jié)石和治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和其它膽汁淤積性疾病(cholestaticdiseases)(包括脂肪肝)的目的。實(shí)施例14二甲雙胍緩釋球形微丸的制備根據(jù)實(shí)施例l所述的方法，將100g二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽(單獨(dú)或與另一抗糖尿病藥的組合，所述抗糖尿病藥選自磺酰脲類(例如，格列本脲)、噻唑啉二酮(thiazoidinedione)類(例如，羅格列酮、吡格列酮)或DPP-4抑制劑(例如，佳糖維(Januvia)))、50gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、28gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)、0.04gBHA和22g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500,Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱以形成干燥球形微丸?；蛘?，根據(jù)實(shí)施例2所述的方法，將干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、粉碎、干燥并加熱以形成干的非球形微丸。由此制備的微丸可與調(diào)味劑例如糖蜜粉末或與實(shí)施例8所述載體類似的載體混合以得到用于口服懸浮劑的粉末混合物?？蓪⒎勰┗旌衔镒鳛榭诜腋┕┙o人類患者。通過單劑治療方案，即，每天一劑(lg以上活性藥物)，該懸浮劑可用于治療糖尿病。實(shí)施例15多烯磷脂酰膽堿緩釋球形微丸的制備根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，將100g多烯磷脂酰膽堿、50gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)、28gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)、0.04gBHA和22g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500，Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱以形成干燥球形微丸。或者，根據(jù)實(shí)施例2所述的方法，將干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、粉碎、干燥并加熱以形成干的非球形微丸。由此制備的微丸能以緩釋的方式釋放活性劑并可與調(diào)味劑例如糖蜜粉末或與實(shí)施例8所述載體類似的載體混合以得到用于口服懸浮劑的粉末混合物?？蓪⒎勰┗旌衔镒鳛榭诜腋┕┙o人類患者。通過單劑治療方案，即，每天一劑(lg以上活性藥物)，該懸浮劑可用于降低升高的肝酶水平，治療肝臟脂肪變性或其它肝異常。實(shí)施例16加巴噴丁緩釋球形微丸的制備根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，將100g加巴噴丁、50gNF級氫化棉籽油(STEROTEX，Abitec公司的產(chǎn)品)、28gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)、0.04gBHA和22g預(yù)膠化淀粉(STARCH1500,Colorcon公司的產(chǎn)品)的干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱以形成干燥球形微丸。或者，根據(jù)實(shí)施例2所述的方法，將干燥混合物混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、粉碎、干燥并加熱以形成干的非球形微丸?？蓪⑽⑼枧c調(diào)味劑例如糖蜜粉末或與實(shí)施例8所述載體類似的載體混合以得到用于口服懸浮劑的粉末混合物?？蓪⒎勰┗旌衔镒鳛榭诜腋┕┙o人類患者。通過單劑治療方案，即，每天一劑(lg以上活性藥物)，該懸浮劑可達(dá)到治療顛癇發(fā)作或其它神經(jīng)性異常的目的。實(shí)施例17不同加熱條件下制備的葡糖胺微丸體外溶出的比較使用標(biāo)準(zhǔn)UPS溶出儀I(籃)進(jìn)行本發(fā)明所制備的微丸的體外溶出試驗(yàn)。方法具體如下儀器USP溶出儀I(籃)介質(zhì)USP模擬胃液(不含酶)介質(zhì)體積500mL溫度37°C攪拌速度50RPM樣品體積lmL(不補(bǔ)充新介質(zhì))。在充入HPLC小瓶前，將每種樣品使用IO微米過濾器過濾。通常的取樣時(shí)間為0.5、1、2、4、8、16和24小時(shí)。24小時(shí)后，使用機(jī)械混合器將剩余的微丸物質(zhì)(軟膠狀)在介質(zhì)中攪勻以形成均一的分散體，然后使用IO微米過濾器過濾所述分散體并作為"100%釋放"的樣品，利用HPLC進(jìn)行分析。利用以下方程，基于"100%釋放"，對所有前述樣品(0.5-24小時(shí))的體外釋放(％)值進(jìn)行歸一化%釋放=100乂(前述樣品中的藥物濃度)/("100%釋放樣品"中的藥物濃度)。具體如下所述，利用HPLC法分析介質(zhì)樣品中的藥物濃度。將具備以下條件的離子交換HPLC法用于葡糖胺分析柱HamiltonRCX-10流動相10mMNaOH的水溶液，經(jīng)0.8微米過濾器過濾流速1.2mL/min柱溫30°C進(jìn)樣量50pLUV檢測波長209nm運(yùn)行時(shí)間7min具備以下條件的反相HPLC法用于曲馬多的分析系統(tǒng)能進(jìn)行二元梯度洗脫和UV檢測的HPLC系統(tǒng)柱LunaCI84.6x250mm，Phenomenex的產(chǎn)品流動相A:0.1。/。v/v三氟乙酸的水溶液，經(jīng)0.8微米過濾器過濾流動相B:0."/。v/v三氟乙酸的乙腈溶液，經(jīng)0.8微米過濾器過濾柱溫40°C流速lmL/min進(jìn)樣量5pLUV檢測波長270nm運(yùn)行時(shí)間5min洗脫在65%(v/v)流動相A和35%(v/v)流動相B下進(jìn)行等度洗脫從葡糖胺球形微丸溶出的體外溶出結(jié)果如圖7所示。很明顯，干燥、加熱條件對葡糖胺釋放具有很大影響。分兩步分別進(jìn)行干燥和加熱的("微丸在40°C干燥和在75°C下加熱")的微丸顯示出所需的釋放曲線，即，在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放約40%而在接下來的23小時(shí)內(nèi)以接近0級動力學(xué)(線性)的方式釋放剩余的葡糖胺。該2步溶出曲線是根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方式制備的微丸的特征之一，其中，初始快速釋放約40%的藥物負(fù)荷，使釋放行為(即，負(fù)荷劑量)快速開始，而第二階段的延長釋放使得藥物的具有長效作用(即，維持劑量)。在一個(gè)步驟中，于40°C下干燥、加熱30分鐘或75°C下干燥、加熱30分鐘的微丸在約12小時(shí)內(nèi)釋放約85-卯％的藥物，不能提供與前述微丸相同的延長釋放。該研究結(jié)果顯示出分別在40°C下干燥10分鐘和在75°C下(高于蠟狀劑的熔點(diǎn))加熱15分鐘可賦予微丸緩釋性能。實(shí)施例18未使用蠟狀劑制備的微丸中葡糖胺的體外溶出使用類似于實(shí)施例1所述的方法制備通常用于緩釋產(chǎn)物的球形微丸，所述球形微丸含有葡糖胺和非蠟狀油(玉米油和大豆油)或含氫聚合物(hydrogen-formingpolymer)(羥丙基甲基纖維素或HPMC)，并利用實(shí)施例17分析葡糖胺的方法來檢測。結(jié)果顯示非蠟狀劑(玉米油、大豆油或HPMC)不能提供與蠟狀劑(氫化棉籽油)相同的緩釋性能。實(shí)際上，未使用蠟狀劑制備的微丸在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放其藥物負(fù)荷的約80%以上(圖8)。實(shí)施例19鹽酸曲馬多緩釋球形微丸的制備根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，將750g鹽酸曲馬多(Degussa)、750gNF級氫化棉籽油(STEROTEX,Abitec公司的產(chǎn)品)和1000gNF級微晶纖維素(AVICEL,FMCBiopolymers的產(chǎn)品)的干燥混合物與約卯0克水混合為濕物質(zhì)，再經(jīng)擠出、滾圓、干燥并加熱以形成干燥球形微丸。由此制備的微丸為球形，水分含量為0.42%w/w。對微丸進(jìn)行體外溶出測試，所述微丸顯示了特征性的兩階段溶出曲線，開始快速釋放約35%，接下來是24小時(shí)的延長釋放(圖9)。在馬體內(nèi)測試這些微丸的藥物動力學(xué)曲線。實(shí)施例20鹽酸曲馬多緩釋球形微丸的藥物動力學(xué)研究將根據(jù)實(shí)施例19制備的曲馬多緩釋球形微丸(撒于飼料的上層(topdress)，以10mg/kg的劑量通過口服給予6匹體重約為600kg的健康成年馬。將曲馬多活性劑撒于飼料的上層，以10mg/kg的劑量通過口服給予12匹體重約為600kg的健康成年馬。在第O天給予口服單劑后，以服用后的不同時(shí)間間隔收集所有馬的血液樣品并分析曲馬多和主要的活性代謝物M1。將鹽酸曲馬多緩釋球形微丸通過口服給藥后(圖10)和將未制劑的鹽酸曲馬多通過口服給藥后(圖11)的馬體內(nèi)的曲馬多和Ml的藥物動力學(xué)曲線顯示出，與未制劑的藥物相比較，如上所述制備的曲馬多緩釋球形微丸顯示出能在延長的時(shí)間段內(nèi)輸送相應(yīng)血漿濃度的曲馬多。實(shí)施例21抗酸劑緩釋球形微丸的抗酸活性評價(jià)本研究的目的是評價(jià)兩種抗酸劑緩釋球形微丸制劑對馬胃內(nèi)pH的緩沖能力。一種制劑是根據(jù)實(shí)施例ll制備的含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的球形微丸。另一種制劑是根據(jù)實(shí)施例11制備的含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的球形微丸與含有磷酸三鈉的球形微丸以9:1的比例形成的組合物。將抗酸劑緩釋球形微丸撒于飼料的上層并通過口服給予體重約500-650kg并且內(nèi)置pH電極的6匹馬。將口服給藥后不同時(shí)間間隔的測量與基準(zhǔn)的(baseline)胃pH測量相比較(圖12)。結(jié)果表明，配制到根據(jù)實(shí)施例11制備的緩釋球形微丸中的抗酸劑顯示出能在延長的時(shí)間段內(nèi)影響胃的pH。本說明書參考的和/或本申請數(shù)據(jù)表中列舉的所有上述美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物一起整體引入本文作為參考。由上述可以理解的是，盡管本文出于說明的目的而描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但是可在不脫離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍內(nèi)對本發(fā)明做出各種改變。因此，除了受所附的權(quán)利要求書的限制外，本發(fā)明不受任何限制。權(quán)利要求1.一種組合物，含有(a)活性成分；(b)蠟狀劑；以及(c)滾圓劑；其中，(i)所述組合物為微丸形式；(ii)通過標(biāo)準(zhǔn)USP籃法測量，所述組合物具有2小時(shí)后至多釋放約90％所述活性成分的活性成分體外溶出度；以及(iii)所述活性成分的體外溶出度不需要所述微丸表面上具有緩釋隔離包衣。2.如權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述微丸為球形。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述微丸為非球形。4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的組合物，含有(a)約5%至約90%的所述活性成分；(b)約5%至約40%的所述蠟狀劑；以及(c)約5%至約40%的所述滾圓劑。5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的組合物，還含有一種或多種非活性成分。6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述非活性成分為粘合劑、抗氧化劑或著色劑。7.如權(quán)利要求5或6所述的組合物，其中，按所述微丸的重量計(jì)，所述一種或多種非活性成分的總濃度為約0.01%至約5.0%。8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性成分為止痛劑、膳食補(bǔ)充劑、抗病毒劑、抗感染劑、抗酸劑、高劑量藥物、昆蟲生長調(diào)節(jié)劑，或它們藥學(xué)上可接受的鹽。9.如權(quán)利要求8所述的組合物，含有(a)約45%至約85%的止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化棉籽油；(c)約5%至約20%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述止痛劑選自于由對乙酰氨基酚、中樞性鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、非甾類抗炎藥(NSAID)和水楊酸鹽(或酯)組成的組。11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述止痛劑為曲馬多或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.如權(quán)利要求8所述的組合物，含有(a)約45%至約85%的膳食補(bǔ)充劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油；(c)約5%至約20%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述膳食補(bǔ)充劑選自于由維生素、礦物質(zhì)、植物性藥材、蛋白質(zhì)和氨基酸組成的組。14.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述膳食補(bǔ)充劑為葡糖胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。15.如權(quán)利要求8所述的組合物，含有(a)約45%至約85%的抗病毒劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述抗病毒劑選自于由阿巴卡韋、阿昔洛韋、膦甲酸、更昔洛韋、拉米呋啶、奈非那韋、利托那韋、萬乃洛韋和齊多夫定，或它們藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或衍生物組成的組。17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述抗病毒劑為阿昔洛韋、萬乃洛韋，或它們藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或衍生物。18.如權(quán)利要求8所述的組合物，含有(a)約45%至約85%的抗感染劑或其藥學(xué)上可接受的鹽;(b)約5%至約30%的氫化植物油；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述抗感染劑選自于由P-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯類、青霉素類、喹諾酮類、磺酰胺類、四環(huán)素類、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、利奈唑胺、噁唑烷酮、乙胺嘧啶、阿托伐醌、替加環(huán)素、甘氨酰環(huán)素類、抗真菌劑、抗瘧劑、抗麻風(fēng)藥、抗結(jié)核劑和抗寄生蟲劑組成的組。20.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述抗感染劑為阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、紅霉素、泰利霉素、環(huán)丙沙星、以及阿莫西林與克拉維酸鉀的組合，或它們藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或衍生物。21.如權(quán)利要求8所述的組合物，含有:(a)約45%至約85%的抗酸劑；(b)約1%至約30%的氫化植物油；(C)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述抗酸劑為選自于由含鈣抗酸劑、含鋁抗酸劑、含鎂抗酸劑、含鈉抗酸劑、含鉀抗酸劑以及它們的組合組成的組。23.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述抗酸劑是重量比約為1:3、1:2、1:1、2:1或3:1的氫氧化鋁和氫氧化鎂的組合。24.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述的含鈉抗酸劑為正磷酸鈉。25.如權(quán)利要求8所述的組合物，含有(a)約45%至約90%的高劑量藥物；(b)約5%至約40%的氫化植物油；(c)約5%至約40%的微晶纖維素；以及(e)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。26.如權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述高劑量藥物為芬苯達(dá)唑、阿苯噠唑、非班太爾、卡洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸、嗎啡、哌替啶、丁丙諾啡、布托啡諾、甲硝唑、溴化鉀、加巴噴丁、齊留通、硫糖鋁、二甲雙胍、格列吡嗪、萘丁美酮、尼亞新、普魯卡因胺、托美丁鈉、三水楊酸膽堿鎂、愈創(chuàng)甘油醚、甲磺酸依普羅沙坦、依托度酸、阿卡玻糖、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿，或它們藥學(xué)上可接受的鹽。27.如權(quán)利要求8所述的組合物，含有(a)約45%至約85%的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)約5%至約30%的氫化植物油；(c)約5%至約30%的微晶纖維素；以及(d)約1%至約10%的預(yù)膠化淀粉。28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述昆蟲生長調(diào)節(jié)劑為甲氧普烯、烯蟲炔酯、烯蟲乙酯、除蟲脲或吡丙醚。29.如權(quán)利要求l-28中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述微丸被包衣。30.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，通過標(biāo)準(zhǔn)USP籃法測量，所述組合物的體外溶出度為1小時(shí)后釋放約10%至約60%的所述活性成分；2小時(shí)后釋放約20%至約70%的所述活性成分；4小時(shí)后釋放約30%至約80%的所述活性成分；8小時(shí)后釋放約40%至約90%的所述活性成分；以及12小時(shí)后釋放約50%至約100%的所述活性成分。31.如權(quán)利要求2或從屬于權(quán)利要求2的權(quán)利要求3-30中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述球形微丸的平均直徑為約0.5mm至約1.5mm。32.如權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述蠟狀劑選自于由脂肪醇、飽和及不飽和的脂肪酸酯、飽和及不飽和的脂肪酸甘油酯、氫化脂、氫化植物油和膽固醇組成的組。33.如權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述蠟狀劑為氫化植物油。34.如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述滾圓劑為微晶纖維素。35.—種含有權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的組合物的劑型。36.如權(quán)利要求35所述的劑型，其中所述非活性成分選自于由食用香料、懸浮劑、防結(jié)塊劑、填充劑、甜味劑和潤滑劑組成的組。37.如權(quán)利要求35或36所述的劑型，其中所述劑型還含有水，并且所述劑型是口服懸浮劑的形式。38.如權(quán)利要求35-37中任一項(xiàng)所述的劑型，所述劑型包裝在瓶、小包、盒、小袋或膠囊中。39.如權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型一旦通過口服給予需要它的患者，使活性劑血漿濃度保持在最低有效濃度以上的時(shí)間至少約為12小時(shí)。40.如權(quán)利要求33-38中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型一旦通過口服給予需要它的患者，使活性劑血漿濃度保持在最低有效濃度以上的時(shí)間至少為以標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥的速釋劑型約2倍的時(shí)間。41.如權(quán)利要求33-40中任一項(xiàng)所述的劑型，其中適合將所述劑型以每天1或2次給予需要它的患者。42.—種制備球形或非球形微丸的方法，所述微丸含有(i)活性成分；(ii)蠟狀劑；以及(iii)滾圓劑，所述方法包括(a)制備所述活性成分、所述蠟狀劑、所述滾圓劑和液體的混合物；(b)將所述混合物擠出，得到擠出物；(c)使所述擠出物滾圓以形成球形微丸，或?qū)⑺鰯D出物粉碎以形成非球形微丸；(d)將所述球形微丸干燥；以及(e)將所述干燥的微丸加熱至溫度高于所述蠟狀劑的熔點(diǎn)。43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述球形微丸隨后與含有一種或多種非活性成分的載體混合。44.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所述液體為水。45.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所述液體包括水和有機(jī)溶劑。46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為丙二醇、乙醇或異丙醇。47.如權(quán)利要求42-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(c)是將所述擠出物滾圓以形成球形微丸。48.如權(quán)利要求42-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(c)是將所述擠出物粉碎以形成非球形微丸。49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法制備的球形微丸。50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法制備的非球形微丸。51.—種減少疼痛的方法，包括將權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的組合物通過口服給予需要它的患者，所述組合物含有有效量的止痛劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。52.—種治療或預(yù)防膳食營養(yǎng)缺乏的方法，包括將權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的組合物通過口服給予需要它的患者，所述組合物含有有效量的膳食補(bǔ)充劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。53.—種治療或預(yù)防病毒感染的方法，包括將權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述的組合物通過口服給予需要它的患者，所述組合物含有有效量的抗病毒劑。54.—種治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，包括將權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)所述的組合物通過口服給予需要它的患者，所述組合物含有有效量的抗感染劑。55.—種治療胃腸潰瘍或異常的方法，包括將權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的組合物通過口服給予需要它的患者，所述組合物含有有效量的抗酸劑。56.如權(quán)利要求55所述的方法，包括將權(quán)利要求23所述的組合物和權(quán)利要求24所述的組合物的混合物通過口服給予需要它的患者。57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述混合物中氫氧化鋁和氫氧化鎂的總重與正磷酸鈉重量的比約為9:1。58.—種治療或預(yù)防寄生蟲或害蟲侵?jǐn)_的方法，包括將權(quán)利要求27或28所述的組合物通過口服給予需要它的患者，所述組合物含有有效量的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑。全文摘要本發(fā)明提供含有(a)活性成分、(b)蠟狀劑和(c)滾圓劑的球形或非球形緩釋微丸。本發(fā)明還提供含有所述微丸的口服劑型，以及制備和使用所述微丸和所述劑型的方法。文檔編號A61K9/16GK101652128SQ200880006872公開日2010年2月17日申請日期2008年2月29日優(yōu)先權(quán)日2007年3月2日發(fā)明者帕特里夏·D·基金,獻(xiàn)陳申請人:法納姆公司