專利名稱：：阿替洛爾/氨氯地平/葉酸類化合物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種阿替洛爾/氨氯地平/葉酸類化合物的藥物組合物及其用途，屬于藥學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：高血壓分為原發(fā)性高血壓(高血壓病，約占卯％)和繼發(fā)性高血壓(癥狀性高血壓)。高血壓的發(fā)病率在成人大約為20%。高血壓的直接并發(fā)癥有腦血管意外、腎功能衰竭、心力衰竭等，這些并發(fā)癥大多可致殘或致死?？傮w上講，高血壓人群平均壽命較正常人群縮短1520年。惡性高血壓，如不經(jīng)治療，可在一年內(nèi)死亡。WHO和我國高血壓治療指南推薦的一線抗高血壓藥物分別是鈣拮抗藥、RAS抑制藥(包括ATI受體拮抗劑和ACE抑制劑)、P-腎上腺素受體阻斷藥、利尿降壓藥，或者由上述藥物組成的固定劑量的復(fù)方降壓制劑。有研究表明，臨床上只有50%的病人血壓在單一藥物治療時得到了較好的控制，相反，兩種或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，80%90%的病人血壓可以得到有效控制。其中(3-腎上腺素受體阻斷藥和鈣拮抗藥聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同作用可能是最強(qiáng)的。國人近年來自主開發(fā)的復(fù)方抗高血壓藥物以這兩類藥物的聯(lián)用為主體，如阿替洛爾與氨氯地平(LingQLiuAJ,ShenFM,etal.Effectsofcombinationtherapywithatenololandamlodipineonbloodpressurecontrolandstrokepreventioninstroke-pronespontaneouslyhypertensiverats.尸/wr附aco/57/i2007;28:1755-1760.)。阿替洛爾作為(3-腎上腺素受體阻斷藥從1976年就己經(jīng)開始使用，它是由藥業(yè)巨頭阿斯利康藥業(yè)有限公司開發(fā)銷售的，也是同類藥物中醫(yī)生開方最為廣泛的一種。阿替洛爾降壓療效較好，對高血壓伴有心動過速者更為適合。阿替洛爾和其它降壓藥聯(lián)合應(yīng)用范圍較廣泛，具有協(xié)同作用，可提高療效，減少副作用。多數(shù)臨床試驗(yàn)表明，阿替洛爾總的不良反應(yīng)輕、患者的依從性好(王孝銘.阿替洛爾抗高血壓的臨床療效和不良反應(yīng).中國新藥與臨床雜志.1988;7:294-296.)。鈣拮抗藥早在20世紀(jì)80年代就已經(jīng)成為臨床廣泛應(yīng)用的一類抗高血壓藥物，其在控制血壓和心絞痛方面的療效毋庸置疑。盡管鈣拮抗藥存在可引起胃腸道出血、癌癥和自殺危險(xiǎn)性增加的爭論，因?yàn)槿狈Τ浞肿C據(jù)目前已經(jīng)基本平息，但由于鈣拮抗藥可能與心血管事件增加有關(guān)聯(lián)，因此其安全性仍然受到質(zhì)疑。更值得注意的是，二氫吡啶類鈣拮抗藥硝苯地平在急性心肌梗死患者的治療中，對患者預(yù)后可能不利(王平，孫安陽.鈣拮抗劑心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的研究近況.中國臨床藥學(xué)雜志.1996;2:69-73.)。鈣拮抗藥的非心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)并不常見。最常見的不良反應(yīng)為潮紅，頭痛，低血壓和足水腫。鈣拮抗藥使用過量可出現(xiàn)其它的生理反應(yīng)，如來自胰腺的胰島素釋放受抑，降低心肌游離脂肪酸的利用等。而這些可引起高血糖、乳酸性酸中毒并可減弱心肌收縮力。有研究提示，鈣拮抗藥，尤其是二氫吡啶類藥物，與腫瘤和胃腸道出血以及各種原因的死亡危險(xiǎn)性增加有關(guān)，但并未得到幾項(xiàng)大型研究的證實(shí)。目前有關(guān)鈣拮抗藥的爭論主要集中于其是否增加心血管事件的危險(xiǎn)性。Psaty等進(jìn)行的回顧性研究提示，與利尿降壓藥相比，鈣拮抗藥可使心肌梗死危險(xiǎn)性增加58%(PsatyBM,HeckbertSR,KoepsellTD，etal.Theriskofmyocardialinfarctionassociatedwithantihypertensivedrugtherapies.JJM4.1995;274:620-625.)，并且有多種機(jī)制可以解釋鈣拮抗藥與心肌梗死增加之間的關(guān)聯(lián)。負(fù)性肌力作用可導(dǎo)致心輸出量和冠脈流量的降低，有些鈣拮抗藥還具有潛在的致心律失常作用或可引起出血的傾向，有些可引起冠脈剽血現(xiàn)象。2000年P(guān)ahor等報(bào)道的大型匯總分析結(jié)果包括了9項(xiàng)有關(guān)研究(PahorM,PsatyBM,AldermanMH,etal.Healthoutcomesassociatedwithcalciumantagonistscomparedwithotherfirst-lineantihypertensivetherapies:ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrials.2000;356:1949-1954.)，涉及8種鈣拮抗藥，總計(jì)27743例患者參與。研究發(fā)現(xiàn)與ACE抑制劑、P-腎上腺素受體阻斷藥、利尿降壓藥或可樂定相比較，鈣拮抗藥各組的心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心血管事件危險(xiǎn)性明顯增加。涉及3338例患者的隨機(jī)雙盲ALLHAT研究(Anon.Majoroutcomesinhigh-riskhypotensivepatientsrandomizedtoangiotensin-convertingenzymeinhibitororcalciumchannelblockervsdiuretic:TheAntihypertensiveandLipid-LoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial(ALLHAT).2002;288:2981-2997)，評價(jià)了鈣拮抗藥的安全性。參與該項(xiàng)臨床研究的患者年齡在55歲以上，具有高血壓和一種以上冠心病危險(xiǎn)因素。研究中患者隨機(jī)接受利尿降壓藥(氯噻酮，一日12.525mg)、長效鈣拮抗藥(氨氯地平，一日2.510mg)或ACE抑制劑(賴諾普利，一日1040mg)，平均隨訪4.9年，研究主要終點(diǎn)為致死性冠心病和非致死性心肌梗死，次要終點(diǎn)是各種原因的死亡率、中風(fēng)以及其他心血管不良事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氨氯地平組6年心力衰竭發(fā)生率較高?？v觀近幾年報(bào)道的ALLHAT、INVEST、CONVINCE等多項(xiàng)大型研究，鈣拮抗藥存在引起心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的爭議，其安全性備受關(guān)注。該藥物組合物利用了藥物之間的協(xié)同作用，在最佳劑量范圍內(nèi)，通過多靶點(diǎn)協(xié)同降壓作用，不僅可以達(dá)到單獨(dú)使用氨氯地平/葉酸類化合物聯(lián)用時的降壓效果，而且還降低了其中氨氯地平的服用劑量，只需原來l/4左右的劑量就可以達(dá)到同等降壓效果，減少副作用，提高療效，降低醫(yī)療費(fèi)用。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(WangX,QinX，DemirtasH,etal.Efficacyoffolicacidsupplementationinstrokeprevention:ameta-analysis.Z朋cW.2007;369:1876-1882.)，而p-腎上腺素受體阻斷藥和轉(zhuǎn)拮抗藥均不能降低血漿中同型半胱氨酸的水平，這樣臨床上其療效就受到了局限，尤其在預(yù)防、治療或延緩高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥方面。Hey作為高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，是由Wilcken等人于1976年通過流行病學(xué)調(diào)査首次提出的，此后大量流行病學(xué)和臨床及實(shí)驗(yàn)研究在不同地域、不同人群中都相繼證實(shí)了Hcy是腦卒中、動脈粥樣硬化、急性心肌梗死、冠狀動脈病變以及外周血管病變等發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Hey每升高5!amol/L，冠狀動脈疾病的危險(xiǎn)增加60%80%，腦血管病的危險(xiǎn)增加50%。有研究表明，伴高Hcy的高血壓，在中國高血壓人群中占到了75%。高血壓如果同時伴有Hcy升高，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)將是健康人群的12倍。中國人Hcy普遍偏高的原因是多方面的，而補(bǔ)充葉酸能夠顯著使之降低(McCullyKS.Homocysteine,vitamins,andpreventionofvasculardisease.Me<i.2004;169:325-329.)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了克服阿替洛爾/氨氯地平在預(yù)防高血壓人群腦卒中發(fā)生方面的不足，同時降低藥物組合物中鈣拮抗藥氨氯地平的服用劑量，以降低氨氯地平引起的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。提供一種在降壓療效、減少副作用、降低醫(yī)療費(fèi)用、靶器官保護(hù)方面、延緩高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥(尤其是腦卒中)方面明顯優(yōu)于阿替洛爾/氨氯地平、或氨氯地平/葉酸類化合物的藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種阿替洛爾/氨氯地平/葉酸類化合物的藥物組合物，含有藥用劑量的阿替洛爾，藥用劑量的氨氯地平或左旋氨氯地平，藥用劑量的葉酸類化合物和藥劑學(xué)上可接受的載體。上述"藥用劑量"主要參考了《中國高血壓防治指南(2005年)》和《TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure(JNC-7)》中相對應(yīng)的各種具體抗高血壓藥的推薦劑量，或各藥品說明書規(guī)定的劑量范圍。所述的阿替洛爾的劑量為550mg;所述的氨氯地平或左旋氨氯地平為苯磺酸鹽、馬來酸鹽和藥學(xué)上可接受的其它鹽類中的一種或一種以上，劑量為0.55.0mg。所述的葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的一種或一種以上，劑量為0.21.6mg。我們應(yīng)用本發(fā)明藥物組合物在抗高血壓藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，著重檢測對靶器官的保護(hù)和降低心腦血管事件方面。這是因?yàn)槿舨荒苡行Э刂聘哐獕憾喾N心腦血管疾病并發(fā)癥獨(dú)立危險(xiǎn)因子(Hcy，血壓)，持續(xù)幾年后可造成心、腦、腎、眼等重要臟器損傷，進(jìn)而發(fā)展成腦卒中等心腦血管事件。因此，治療高血壓的主要目的是最大限度地降低引起高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(Hcy，血壓)，以降低高血壓人群的病殘率和死亡率。降壓、耙器官保護(hù)和防治心腦血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生是高血壓治療的最終核心目標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阿替洛爾與氨氯地平/葉酸聯(lián)用時，不僅可以達(dá)到單獨(dú)使用氨氯地平/葉酸類化合物時的降壓效果，而且還降低了其中氨氯地平的服用劑量，只需原來l/4左右的劑量就可以達(dá)到同等降壓效果，減少副作用，提高療效，降低醫(yī)療費(fèi)用。本研究還發(fā)現(xiàn)，葉酸類化合物長期單獨(dú)服用有輕度的降壓作用，與阿替洛爾/氨氯地平聯(lián)用時，能增強(qiáng)其降壓作用。當(dāng)葉酸類化合物與阿替洛爾/氨氯地平聯(lián)用時，還能協(xié)同增強(qiáng)其耙器官保護(hù)作用。令我們驚喜的是，這種保護(hù)作用顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用阿替洛爾/氨氯地平，也顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用氨氯地平/葉酸，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，本發(fā)明提供了上述藥用劑量的阿替洛爾、氨氯地平或左旋氨氯地平與葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓的藥物中的用途；也提供了上述藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓引起的靶器官損傷的藥物中的用途，所述的靶器官損傷包括左室肥厚、主動脈肥厚、腎功能衰竭、良性小動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、視網(wǎng)膜動脈硬化癥、或高血壓眼底病變。進(jìn)一步，在實(shí)驗(yàn)中我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)葉酸類化合物與阿替洛爾/氨氯地平聯(lián)用時，還能協(xié)同降低心腦血管事件的危險(xiǎn)性，且作用顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用阿替洛爾/氨氯地平，也顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用氨氯地平/葉酸，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)而，本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備用于降低高血壓引起的心腦血管事件危險(xiǎn)性的藥物中的用途，其中降低心腦血管事件危險(xiǎn)性是指降低腦卒中(腦梗死、或腦出血)、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等的發(fā)生率。本發(fā)明所述的藥物組合物的劑型為普通片劑、普通膠囊、軟膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊或口服液。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊等，制成片劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocd)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span8(^span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維物、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋片劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖和/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二垸基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖等。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudmgit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、單硬脂酸甘油酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ鹊?與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液等劑型。制成顆粒劑時所述的稀釋劑有淀粉、蔗糖或乳糖等，崩解劑有淀粉、纖維素衍生物等，粘合劑有水等。本發(fā)明制劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。本發(fā)明制劑可以每天服用一次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數(shù)日服用一次。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物也可以是指含有兩個或三個獨(dú)立藥物的藥盒。當(dāng)"藥物組合物"是指含有兩個獨(dú)立藥物的藥盒時，上述"組合藥盒"是一種盒裝容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書，"組合藥盒"更適用于個體化用藥；第一個藥物中含有阿替洛爾/氨氯地平，第二個藥物為葉酸類化合物。當(dāng)"藥物組合物"是指含有三個獨(dú)立藥物的藥盒時，上述"組合藥盒"是一種盒裝容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書；第一個和第二個藥物分別含有阿替洛爾和氨氯地平，第三個藥物中含有葉酸類化合物。該藥盒中的兩個或三個獨(dú)立的藥物可以伴隨給藥，也可以在同一種藥物制劑中或者在不同的藥物制劑中按順序給藥。本發(fā)明的有益效果是:①該藥物組合物可以顯著提高阿替洛爾/氨氯地平聯(lián)用時的降壓療效；②該藥物組合物通過多靶點(diǎn)協(xié)同降壓作用，不僅可以達(dá)到單獨(dú)使用氨氯地平/葉酸類化合物時的降壓效果，而且還降低了其中氨氯地平的服用劑量，只需原來l/4左右的劑量就可以達(dá)到同等降壓效果，減少副作用，提高療效，降低醫(yī)療費(fèi)用；③該藥物組合物能顯著增強(qiáng)阿替洛爾/氨氯地平、或氨氯地平/葉酸聯(lián)用時對高血壓靶器官的保護(hù)作用；④更重要的是，該藥物組合物在降低毒副作用的基礎(chǔ)上，通過雙靶點(diǎn)(Hcy、血壓)可有效預(yù)防、治療或延緩高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥(包括腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、腎功能衰竭等)，該方面顯著優(yōu)于阿替洛爾/氨氯地平、或氨氯地平/葉酸；⑤另外還可以使患者服藥方便。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例和測試?yán)龑Ρ景l(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1阿替洛爾20mg/苯磺酸氨氯地平2.0mg/葉酸0.4mg片的制備處方阿替洛爾20g苯磺酸氨氯地平2.0g葉酸0.4g淀粉45g微晶纖維素45g羧甲基纖維素鈉(CMS.Na)5.0g5%聚維酮k-30(溶劑為無水乙醇)1.Og硬脂酸鎂適量制成1000片制備工藝(1)取處方量的阿替洛爾、苯磺酸氨氯地平和葉酸過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)其它輔料分別過IOO目篩后75'C干燥2小時；(3)按處方量的淀粉、微晶纖維素、CMS.Na混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，4075'C干燥。(5)干燥粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片，包裝。每天1次，每次1~2片。實(shí)施例2阿替洛爾25mg/馬來酸氨氯地平2.5mg/亞葉酸鈣0.8mg膠，處方阿替洛爾25g馬來酸氨氯地平2.5g亞葉酸鈣(按亞葉酸計(jì))0.8g乳糖30g微晶纖維素15gi的制備淀粉20g羧甲淀粉鈉5.0g硬脂酸鎂適量制成1000粒制備工藝-按處方配比，取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于IO(TC左右分別干燥約2小時，過100目篩；將原料藥過100目篩后，與上述輔料按等量遞增混勻，膠囊灌裝。每天1次，每次1~2粒。實(shí)施例3阿替洛爾50mg/苯磺酸氨氯地平5mg/Z葉酸0.8mg/亞葉酸鈣0.8mg緩釋片的制備處方阿替洛爾50g苯磺酸氨氯地平5g葉酸0.8g亞葉酸鈣0,8g枸櫞酸10g羥丙甲纖維素(K4M)160g乳糖180g硬脂酸鎂適量制成1000片制備工藝-按處方配比，將原料藥與羥丙甲纖維素混勻，枸櫞酸溶于乙醇中作潤濕劑制成軟材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。隔日l次，每次1片。實(shí)施例4阿替洛爾10mg/馬來酸左旋氨氯地平0.25mg/苯磺酸氨氯地平0.25mg/左旋亞葉酸鈣0.2mg顆粒劑的制備制備工藝將原料藥與適當(dāng)?shù)矸鄢浞只靹颍尤脒m量的水制軟材。將軟材用機(jī)械擠壓通過篩網(wǎng)制濕顆粒，箱式干燥顆粒，整粒與分級。每天l次，每次23袋。測試?yán)齦阿替洛爾+氨氯地平/葉酸——協(xié)同降壓作用1012周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，購自第二軍醫(yī)大學(xué)。一周內(nèi)尾動脈法測定大鼠血壓兩次(第l、6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實(shí)驗(yàn)。將大鼠按血壓分組，共IO組。灌胃給藥，給藥四周后，動物行動脈、靜脈插管?；謴?fù)2430小時后大鼠與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)連接后穩(wěn)定6小時，連續(xù)記錄2小時收縮壓。治療前后收縮壓變化〉20mmHg認(rèn)為治療有效，血壓變化《20mmHg認(rèn)為無效。計(jì)算公式『PA+B/(PA+PB-PAXPB)。A和B表示A藥和B藥；P是發(fā)生有效反應(yīng)的百分比。PA+B指聯(lián)合用藥時有效反應(yīng)百分比，PA+PB是二藥單獨(dú)應(yīng)用時有效反應(yīng)的和，PaXPb是二藥單獨(dú)應(yīng)用時有效反應(yīng)的積。《<0.85，表示兩藥成拮抗作用，^〉1.15，表示兩藥成協(xié)同作用，《在0.85和1.15之間時表示相加作用。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)量資料用平均值士標(biāo)準(zhǔn)差(X士SD)表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用組間f檢驗(yàn)。以尸<0.05為顯著性標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果與模型對照組比較，葉酸組大鼠血壓有所改善，阿替洛爾/氨氯地平組、氨氯地平/葉酸組、及阿替洛爾/氨氯地平/葉酸組大鼠血壓均顯著降低；與阿替洛爾/氨氯地平組、或氨氯地平/葉酸組(1.0/0.08)比較，阿替洛爾/氨氯地平/葉酸組(10/1.0/0.08)大鼠的降壓幅度進(jìn)一步增大，且該比較有顯著差異(見表l)。另外一個結(jié)果是該藥物組合物可以通過多耙點(diǎn)協(xié)同降壓(見表2)。與氨氯地平/葉酸組(2.0/0.08)比較，阿替洛爾/氨氯地平/葉酸組(10/0.5/0.08)在氨氯地平的劑量為原來劑量的1/4時就可以達(dá)到同等降壓效果(見表l)。如此以來，既達(dá)到了單獨(dú)使用氨氯地平/葉酸類化合物時的降壓效果，還減少了副作用，提高療效，降低醫(yī)療費(fèi)用。結(jié)論阿替洛爾與氨氯地平/葉酸聯(lián)用時在降壓強(qiáng)度、減少副作用方面顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用氨氯地平/葉酸，這是本組合物立題依據(jù)之一。減少副作用是指降低氨氯地平的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。另外，葉酸與阿替洛爾/氨氯地平聯(lián)用時也可提高阿替洛爾/氨氯地平的降壓療效。表l.阿替洛爾、氨氯地平、葉酸單用或聯(lián)用時對自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓的影響(X土SD)劑量數(shù)量收縮壓組別(mg/kg/d)(n)(mmHg)模型對照組—10182±14葉酸0.0810173±13*阿替洛爾/氨氯地平10/1.0.10,承承149±16阿替洛爾109175±18氨氯地平/葉酸0.5/0.089168±15*氨氯地平/葉酸1.0/0.0810161±14**氨氯地平/葉酸2.0/0.0810152±13**阿替洛爾/氨氯地平/葉酸10/0.5/0.0810155±17**阿替洛爾/氨氯地平/葉酸10/1.0/0.0810138±16**AA阿替洛爾/氨氯地平/葉酸10/2.0/0.089134±17**與模型對照組比較*尸<0.05，**P<0.01;與阿替洛爾/氨氯地平組比較Ap〈0.05;氨氯地平/葉酸(1.0/0.08)組比較^<0.05表2.阿替洛爾+氨氯地平/葉酸對自發(fā)性高血壓大鼠降壓的協(xié)同作用阿替洛爾10mg/kgPA=2/10氨氯地平/葉酸0.5/0.08mg/kgPB=2/10《=1.11阿替洛爾+氨氯地平/葉酸10+0.5/0.08mg/kgPA+B=4/10阿替洛爾1Omg/kgPA=2/10氨氯地平/葉酸1.0/0.08mg/kgPB=3/10『1.36阿替洛爾+氨氯地平/葉酸10+1.0/0.08mg/kgPA+B=6/10阿替洛爾1Omg/kgPA=2/10氨氯地平/葉酸2.0/0.08mg/kgPB=4/10『1.15阿替洛爾+氨氯地平/葉酸10+2.0/0.08mg/kgPA+B=6/10測試?yán)?葉酸+阿替洛爾/氨氯地平——協(xié)同靶器官保護(hù)作用1012周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的分組和給藥劑量見表3。將藥物按動物每日的食料量摻入大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料中，讓動物自行食用，模型對照組動物則食用不加藥物的大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料。動物自由飲水，每組動物的室內(nèi)溫度、相對濕度及光照時間均相同。療程為4個月。觀察指標(biāo)為左心室指數(shù)、主動脈指數(shù)和腎臟指數(shù)。具體操作步驟如下將治療4個月的大鼠麻醉，打開胸腔和腹腔，迅速取出心臟、胸主動脈和右側(cè)腎臟，用預(yù)冷生理鹽水洗凈。分離左心室(包括室間隔)，以濾紙吸干水分，稱左心室重，計(jì)算左心室重和體重比(LVW/BW);去除胸主動脈粘附的脂肪組織和結(jié)締組織，從主動脈弓左鎖骨下動脈遠(yuǎn)端分枝切除，取胸主動脈30mm的長度，濾紙吸干水分并稱重，計(jì)算胸主動脈重和長度之比(AW/length);將右腎吸干水分，稱重，沿正中冠狀面切開腎臟，以髓放線為界，分別測量腎皮質(zhì)和髓質(zhì)厚度，計(jì)算右皮質(zhì)厚和右髓質(zhì)厚之比(RCT/腿T)。協(xié)同作用考察以病理指標(biāo)與模型對照組比較改善大于20%為有效。計(jì)算公式《=PA+B/(PA+PB-PAXPB)。A和B表示A藥和B藥；P是發(fā)生有效反應(yīng)的百分比。PA+B指聯(lián)合用藥時有效反應(yīng)百分比，PA+PB是二藥單獨(dú)應(yīng)用時有效反應(yīng)的和，PaXPb是二葯單獨(dú)應(yīng)用時有效反應(yīng)的積。g<0.85，表示兩藥成拮抗作用，g〉1.15，表示兩藥成協(xié)同作用，《在0.85和1.15之間時表示相加作用。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)量資料用平均值士標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用組間f檢驗(yàn)。以尸<0.05為顯著性標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果葉酸單用對自發(fā)性高血壓大鼠左心室指數(shù)、胸主動脈指數(shù)和腎臟指數(shù)無顯著影響；阿替洛爾/氨氯地平組對上述指標(biāo)有不同程度的改善作用，而葉酸+阿替洛爾/氨氯地平組的改善作用要更強(qiáng)些(表3)，用g值統(tǒng)計(jì)也顯示出良好的協(xié)同作用(表4)。結(jié)論葉酸與阿替洛爾/氨氯地平聯(lián)用時在高血壓大鼠靶器官保護(hù)方面顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用阿替洛爾/氨氯地平，這是本組合物立題依據(jù)之二。表3.葉酸+阿替洛爾/氨氯地平連續(xù)給藥4個月對自發(fā)性高血壓大鼠器官損傷的影響(n=1720)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與模型對照組比較5^〈0.05，**P<0.01;與阿替洛爾/氨氯地平組比較A尸〈0.05;與氨氯地平/葉酸(1.0/0.08)組比較Ap〈0.05表4.葉酸+阿替洛爾/氨氯地平對自發(fā)性高血壓大鼠靶器官的協(xié)同保護(hù)作用LVW/BW葉酸阿替洛爾/氨氯地平葉酸+阿替洛爾/氨氯地平PA=0/20PB=4/17PA+B=6/18=1.41AW/length葉酸阿替洛爾/氨氯地平葉酸+阿替洛爾/氨氯地平PA=l/20PB=6/17PA+B=11/18q==1.58RCT/RMT葉酸阿替洛爾/氨氯地平葉酸+阿替洛爾/氨氯地平PA=2/20PB=5/17PA+B=9/18q==1.37測試?yán)?阿替洛爾/氨氯地平/葉酸長期給藥對易感型自發(fā)性高血壓(SHR-SP)大鼠腦卒中發(fā)生率的影響將810周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)分成模型對照組組、阿替洛爾/氨氯地平組、氨氯地平/葉酸組、阿替洛爾/氨氯地平/葉酸組，每組30只，將藥物按動物每日的食料量摻入大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料中，讓動物自行食用，療程為4個月。模型對照組動物則食用不加藥物的大鼠標(biāo)準(zhǔn)詞料。觀察指標(biāo)如下(1)每日觀察動物飲食、存活情況及行為活動。(2)各組動物腦卒中發(fā)作數(shù)。結(jié)果(1)一般觀察。實(shí)驗(yàn)過程中，模型對照組大鼠卒中后出現(xiàn)明顯精神萎靡，嗜睡，毛發(fā)蓬松、干枯或脫落、無光澤，體重下降，主動活動明顯減少，行動遲緩，肢體呈不同程度癱瘓，部分大鼠發(fā)病同時伴有抽搐、腹瀉、小便失禁、眼球出血等癥狀，病情嚴(yán)重者數(shù)小時內(nèi)死亡。治療組的大部分動物神經(jīng)功能缺損較模型組輕微，精神狀態(tài)明顯優(yōu)于模型組，自主活動增加，主動覓食、飲水，體重下降不明顯，毛發(fā)也較模型組順滑有光澤。(2)腦卒中發(fā)生率。阿替洛爾/氨氯地平/葉酸組大鼠腦卒中發(fā)生率顯著降低,與阿替洛爾/氨氯地平組比較有顯著差異(戶<0.05)，與氨氯地平/葉酸組比較亦有顯著差異(尸<0.05)。詳見表5。結(jié)論葉酸與阿替洛爾/氨氯地平聯(lián)用時在預(yù)防SHR-SP大鼠腦卒中發(fā)生方面顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用阿替洛爾/氨氯地平，也顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用氨氯地平/葉酸，這是本組合物立題依據(jù)之三。表5.阿替洛爾/氨氯地平/葉酸連續(xù)給藥4個月對SHR-SP大鼠腦卒中的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>乂2檢驗(yàn)，與模型對照組比較"尸〈0.01;與阿替洛爾/氨氯地平組比較A/^0.05;與氨氯地平/葉酸組比較^尸<0.05測試?yán)?阿替洛爾/左旋氨氯地平/亞葉酸鈣對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)靶器官損傷的保護(hù)作用1012周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的具體分組和給藥劑量見表6。將藥物按動物每日的食料量摻入大鼠標(biāo)準(zhǔn)詞料中，讓動物自行食用，對照組動物則食用不加藥物的大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料。動物自由飲水，每組動物的室內(nèi)溫度、相對濕度及光照時間均相同。治療4個月。觀察指標(biāo)為左心室指數(shù)和胸主動脈指數(shù)。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)量資料用平均值士標(biāo)準(zhǔn)差(X土SD)表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用組間/檢驗(yàn)。以P〈0.05為顯著性標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果阿替洛爾/左旋氨氯地平/亞葉酸鈣可有效預(yù)防SHR大鼠心肌肥厚和主動脈肥厚，與阿替洛爾/左旋氨氯地平組比較有顯著差異(尸<0.05)，與左旋氨氯地平/亞葉酸鈣組比較亦有顯著差異(i°<0.05)。見表6。結(jié)論亞葉酸鈣與阿替洛爾/左旋氨氯地平聯(lián)用時在高血壓大鼠靶器官保護(hù)方面顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用阿替洛爾/左旋氨氯地平，也顯著強(qiáng)于僅應(yīng)用左旋氨氯地平/亞葉酸鈣。表6.阿替洛爾/左旋氨氯地平/亞葉酸鈣給藥4個月對SHR大鼠的靶器官協(xié)同保護(hù)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>阿替洛爾/左旋氨氯地平AAAA10/0.5/0.08102.15±0.14AA110±0.10AA/亞葉酸牽丐_與模型對照組比較><0.05，"P<0.01;與阿替洛爾/左旋氨氯地平組比較A尸〈0.05;與左旋氨氯地平/亞葉酸鈣組比較^P〈0.05。權(quán)利要求1.一種阿替洛爾/氨氯地平/葉酸類化合物的藥物組合物，其特征在于含有藥用劑量的阿替洛爾，藥用劑量的氨氯地平或左旋氨氯地平，藥用劑量的葉酸類化合物和藥劑學(xué)上可接受的載體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述的阿替洛爾的劑量為550mg。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨氯地平或左旋氨氯地平為苯磺酸鹽、馬來酸鹽和藥學(xué)上可接受的其它鹽類中的一種或一種以上，劑量為0.55.0mg。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的一種或一種以上，劑量為0.21.6mg。5.根據(jù)權(quán)利要求14中任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物的劑型為普通片劑、普通膠囊、軟膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊或口服液。6.權(quán)利要求14中任一所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓的藥物中的用途。7.權(quán)利要求14中任一所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩高血壓引起的靶器官損傷的藥物中的用途。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于所述的靶器官損傷包括左室肥厚、主動脈肥厚、腎功能衰竭、良性小動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、視網(wǎng)膜動脈硬化癥、或高血壓眼底病變。9.權(quán)利要求14中任一所述的藥物組合物在制備用于降低高血壓引起的心腦血管事件危險(xiǎn)性的藥物中的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述的降低高血壓引起的心腦血管事件危險(xiǎn)性是指降低腦卒中、心絞痛、心肌梗死或心力衰竭的發(fā)生率。全文摘要本發(fā)明涉及一種阿替洛爾/氨氯地平/葉酸類化合物的藥物組合物及其用途。所述的藥物組合物含有藥用劑量的阿替洛爾，藥用劑量的氨氯地平或左旋氨氯地平，藥用劑量的葉酸類化合物和藥劑學(xué)上可接受的載體。所述的阿替洛爾劑量為5～50mg，氨氯地平或左旋氨氯地平劑量為0.5～5.0mg，葉酸類化合物劑量為0.2～1.6mg。本發(fā)明的有益效果是該藥物組合物通過多靶點(diǎn)協(xié)同降壓作用，增強(qiáng)了降壓療效，同時降低了其中氨氯地平的服用劑量，只需原來1/4左右的劑量就可以達(dá)到同等降壓效果，減少副作用，降低醫(yī)療費(fèi)用；更重要的是，該藥物組合物在減少毒副作用的基礎(chǔ)上，通過雙靶點(diǎn)(Hcy、血壓)可有效預(yù)防、治療或延緩腦卒中等多種高血壓心腦血管疾病并發(fā)癥。另外還可以使患者服藥方便。文檔編號A61K31/165GK101406472SQ20081015906公開日2009年4月15日申請日期2008年11月25日優(yōu)先權(quán)日2008年11月25日發(fā)明者史克勇,徐藝蘭,蘇定馮申請人:史克勇