專利名稱：：含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，具體涉及含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑的藥物組合物及其在制備治療腸癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胃癌、腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：世界衛(wèi)生組織調(diào)查報(bào)告表明，全球癌癥狀況日益嚴(yán)重，今后20年新患者的人數(shù)將由目前的每年1000萬(wàn)增加到1500萬(wàn)，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬(wàn)增加至1000萬(wàn)。其中結(jié)腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，以40-50歲年齡組發(fā)病率最高。結(jié)腸癌的發(fā)病與環(huán)境、生活習(xí)慣，尤其是飲食方式有關(guān)。一般認(rèn)為高脂肪飲食和纖維素不足是主要發(fā)病原因。隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)；肉瘤是來(lái)源于間葉組織，包括結(jié)締組織和肌肉的惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚、皮下、骨膜及四肢長(zhǎng)骨兩端，其中較為常見(jiàn)的是骨肉瘤，致死率和致殘率極高。骨肉瘤的致病因素主要包括遺傳因素、良性病惡變、感染等，其發(fā)病率增幅速度較快，且呈年輕化趨勢(shì)；神經(jīng)膠質(zhì)瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，其起源于神經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞，為顱內(nèi)常見(jiàn)惡性腫瘤，約占盧貞內(nèi)胂瘤的35-60%。目前已上市的抗肺瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗肺瘤抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。隨著對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究越來(lái)越清楚，分子靶向治療多種惡性肺瘤受到了廣泛的關(guān)注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細(xì)胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向。肝細(xì)月包生長(zhǎng)因子(Hepatocytegrowthfactor,HGF)通過(guò)與其耙細(xì)胞上特異的受體(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體cMet)結(jié)合后具有促進(jìn)細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)和成形的能力。cMet是原癌基因cMet編碼的蛋白，是一類具有自主性磷酸化活性的跨膜受體。HGF和cMet結(jié)合后誘導(dǎo)胞膜上cMet受體酪氨酸磷酸化，并通過(guò)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮HGF的生物學(xué)效應(yīng)，在肺瘤細(xì)胞的發(fā)生、遷徙及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。因此，抑制cMet的活性可能會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移起到重要的千預(yù)作用。在研或已進(jìn)入臨床研究的cMet抑制劑有PF-02341066、SGX523或PHA665752等。組蛋白去乙?；敢种苿┚哂幸种颇[瘤細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞分化及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。目前已經(jīng)有SAHA、MS-275、FK228等多種組蛋白去乙?；敢种苿┻M(jìn)入臨床研究。隨著肺瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，腫瘤分子靶向治療已成為腫瘤研究的熱點(diǎn)，在多種腫瘤的治療中發(fā)揮了重要的作用。然而，大部分肺瘤的生物學(xué)行為并非由單一信號(hào)傳導(dǎo)通路所支配，而是多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路共同起作用的，因此聯(lián)合用藥針對(duì)多靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現(xiàn)、降低毒性，而且通過(guò)多種藥物對(duì)癌細(xì)胞殺傷的協(xié)同作用取得更好的療效。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)以上技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種藥物組合物及其在制備治療腸癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胃癌、腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用，具體為含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑與組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬锝M合物及其在制備治療腸癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胃癌、腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑與組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬锝M合物中，所述肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑可以為任何結(jié)構(gòu)類型的cMet抑制劑的藥物，如PF-02341066、SGX523或PHA665752,其中，SGX-523由SGXPharmaceuticals公司研發(fā)，已申請(qǐng)I期臨床；PHA—665752由Sugen乂^司研發(fā)。本發(fā)明藥物組合物中的cMet抑制劑優(yōu)選為PF-02341066,其結(jié)構(gòu)式為I。本發(fā)明藥物組合物中，所述組分不限于PF-02341066藥物本身，還可以是其可藥用的鹽，PF-02341066的衍生物或如W02GG7G66187專利申請(qǐng)中所披露的各種PF-02341066的類似物。本發(fā)明應(yīng)用中組蛋白去乙?；敢种苿┛梢允侨魏谓Y(jié)構(gòu)類型的組蛋白去乙?；敢种苿┧幬?，如羥將酸類、環(huán)肽類、苯曱酰胺類、脂肪酸類等，具體可以為但不限于如，trichostatin(TSA)、suberoylani1idehydroxamicacid(SAHA)、depsipeptide(FK228)、apicidin、MS_275、丁酸鈉、苯基丁酸鈉。其中，MS-275由拜耳公司研發(fā)，正在進(jìn)行II期臨床。本發(fā)明組蛋白去乙酰化酶抑制劑優(yōu)選為SAHA,其中SAHA為JMC，38，8,1995，1411-1413和JMC,48，15，2005，5047-5051中所記載的式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物中，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑PF-02341066和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的摩爾比為0.1-5.0:0.1-5.0;進(jìn)一步優(yōu)選摩爾比為0.5-2.0:0.75-2.0。本發(fā)明含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬锝M合物可以用于制備治療各種腫瘤的藥物，所述腫瘤包括但不限于腸癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胃癌、腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌。本發(fā)明優(yōu)選肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┑乃幬锝M合物用于制備治療結(jié)腸癌、肉瘤及神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明藥物組合物用于制備治療結(jié)腸癌的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066和SAHA的摩爾比優(yōu)選為0.75-1.5:1.0-2.0;PF-02341066與SAHA的摩爾比進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-1.5:1.5-2.0;PF-02341066與SAHA的摩爾比最佳為1.5:2.0。本發(fā)明組合物在制備治療肉瘤的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066和SAHA的摩爾比為0.5-1.5:0.75-1.5;PF-02341066和SAHA的摩爾比優(yōu)選為l.0-1.5:1.0-1.5;PF-02341066與SAHA的摩爾比最佳為1.5:1.5。本發(fā)明組合物在制備治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066和SAHA的摩爾比為1.0-2.0:0.75-1.5;PF-02341066和SAHA的摩爾比進(jìn)一步優(yōu)選為1.5-2.0:1.0-1.5;PF-02341066與SAHA的摩爾比最佳為2.0:1.5。含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑與組蛋白去乙?；敢种苿┙M合物在制備治療腸癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胃癌、腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物的應(yīng)用中，在將本發(fā)明組合物制成同時(shí)給藥的藥劑的方案中，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以含在同一種藥物制劑如片劑或膠嚢中，也可以將肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┓謩e做成制劑，如分別做成片劑或膠嚢，并釆用本領(lǐng)域常規(guī)的方式將它們包裝或結(jié)合在一起，患者然后按照藥品說(shuō)明書的指示同時(shí)服用；在將本發(fā)明組合物制成先后給藥的藥劑的方案中，可以將肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙酰化酶抑制劑分別做成不同的制劑，并采用本領(lǐng)域常規(guī)的方式將它們包裝或結(jié)合在一起，患者然后按照藥品說(shuō)明書指示的先后順序進(jìn)行服用，或?qū)⑸鲜鼋M合物中的兩種成分制成一種控釋的制劑，先釋放組合物中的一種成分、然后再釋放組合物中的另一種成分，患者只需要服用該控釋組合物制劑；在將本發(fā)明組合物制備成交叉給藥的藥劑的方案中，可以將肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┓謩e做成不同的制劑，并采用本領(lǐng)域常規(guī)的方式將它們包裝或結(jié)合在一起，患者然后按照藥品說(shuō)明書指示的交叉順序服用，或者將該藥物組合物制備成肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┙徊驷尫诺目蒯屩苿?。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑與組蛋白去乙?；敢种苿┙M合物在制備治療腸癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胃癌、腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物的應(yīng)用中，所述組合物中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┛梢酝瑫r(shí)使用或以任何先后的順序使用，如可以將肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┩瑫r(shí)給患者服用；也可以先將肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑藥物給患者服用、然后服用組蛋白去乙?；敢种苿?，或先服用組蛋白去乙?；敢种苿⑷缓蠓酶渭?xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑藥物，對(duì)于兩者服用的時(shí)間間隔沒(méi)有特別要求，但優(yōu)選服用兩種藥物的時(shí)間間隔不超過(guò)一天；或者兩種藥物交替給藥。本發(fā)明中，可將本發(fā)明肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┎捎帽绢I(lǐng)域常規(guī)的方法制備成適于胃腸道給藥或非胃腸道給藥的藥物制劑，本發(fā)明優(yōu)選將肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┲瞥晌改c道給藥的藥物制劑，其制劑形式可以為常規(guī)片劑或膠嚢、或控釋、緩釋制劑。在本發(fā)明肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┙M合物的藥物制劑中，根據(jù)不同的制劑形式和制劑規(guī)格，所述組合物在制劑中的含量可以為質(zhì)8量計(jì)為1-99%,優(yōu)選為10%-90%;制劑使用的輔料可采用本領(lǐng)域常規(guī)的輔料，以不和本發(fā)明組合物發(fā)生反應(yīng)或不影響本發(fā)明藥物的療效為前提；本發(fā)明中，組合物的制備方法沒(méi)有什么限制，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿﹥烧呖梢赃M(jìn)行直接混合然后做成制劑，或分別和/或相應(yīng)的輔料混合分別做成制劑，然后再按照本領(lǐng)域常規(guī)的方式包裝在一起，或分別和相應(yīng)的輔料混合然后再混合做成制劑。本發(fā)明中的藥物組合物的給藥劑量根據(jù)給藥對(duì)象、給藥途徑或藥物的制劑形式不同可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖兓?，但以保證該藥物組合物在哺乳動(dòng)物體內(nèi)能夠達(dá)到有效的血藥濃度為前提。本發(fā)明分別進(jìn)行了肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┙M合殺死HT-29(結(jié)腸癌細(xì)胞抹)、U2-OS(肉瘤細(xì)胞抹)和D37(神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞抹)的試驗(yàn)，結(jié)果提示，本發(fā)明肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑與組蛋白去乙?；敢种苿┙M合治療結(jié)腸癌、肉瘤及神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，不僅提高了藥物的療效，而且降低了用藥劑量，減少了副作用的發(fā)生。具體實(shí)施例方式結(jié)合以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，但本發(fā)明并不受限于此。實(shí)施例試劑和方法細(xì)胞HT-29(結(jié)腸癌細(xì)胞抹)、U2-0S(肉瘤細(xì)胞抹)和D37(神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)月包4朱)，均購(gòu)自AmericanTypeCultureCollection(ATCC),Rockville，MD,USA。藥品以下實(shí)施例中所用藥物組合物均按下列方法1或方法2所述來(lái)制備；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑PF-02341066參照專利WO2007066187合成而得；組蛋白去乙酰化酶抑制劑SAHA的合成參考文獻(xiàn)為L(zhǎng)Med.Chem.,1995,38，1411—1413。方法l:準(zhǔn)確稱量相應(yīng)的藥物組合物的各組分，以二甲基亞砜分別溶解，各自配成lOmM的貯存液，在-2(TC下保存，使用時(shí)用新鮮的培養(yǎng)基稀釋到合適的濃度，然后各自取l微升的各組分的溶液，混合在一起備用。所有的試驗(yàn)中，二甲基亞砜的最終濃度應(yīng)《5g/L,以便不影響細(xì)胞的活性。將所有的細(xì)胞于含10%小牛血清、100kU/L青審素、100mg/L鏈霉素的RPMI1640培養(yǎng)基中，37°C、5%C02的濕度條件下培養(yǎng)，在加藥的前一天，在六孔板上進(jìn)行細(xì)胞接種2x105/孔，然后向細(xì)胞中加入按上述方法制備的藥物組合物溶液，使各組分達(dá)到其工作濃度，具體見(jiàn)表中第1-6。加藥5天之后，通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)(TrypanBlue)測(cè)定細(xì)胞死亡，細(xì)胞通過(guò)在37。C用胰蛋白酶鈉/EDTA進(jìn)行胰酶化作用IO分鐘。因?yàn)樗劳龅募?xì)胞從培養(yǎng)器上脫落進(jìn)入培養(yǎng)基中，通過(guò)在1200轉(zhuǎn)/分鐘下離心收集所有的細(xì)胞，然后再用培養(yǎng)基重新懸浮沉淀物，與臺(tái)盼藍(lán)染料混合。染色之后，用光學(xué)顯微鏡和血細(xì)胞計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)數(shù)。被染料染成藍(lán)色的計(jì)為死亡細(xì)胞。隨機(jī)選取500個(gè)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，死亡的細(xì)胞以占總計(jì)數(shù)細(xì)胞的百分比來(lái)表達(dá)。方法2:準(zhǔn)確稱量相應(yīng)的藥物組合物的各組分，以二甲基亞砜分別溶解，各自配成lOmM的貯存液，在-20。C下保存。使用時(shí)用新鮮的培養(yǎng)基稀釋到合適的濃度，然后各自取l微升的各組分的溶液備用。所有的試驗(yàn)中，二曱基亞砜的最終濃度應(yīng)《5g/L,以便不影響細(xì)胞的活性。將所有的細(xì)胞于含10%小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L鏈霉素的RPMI1640培養(yǎng)基中，37°C、5%C02的濕度條件下培養(yǎng)，在加藥的前一天，在六孔板上進(jìn)行細(xì)胞接種2x107孔，然后以任意次序向細(xì)胞中加入按上述方法制備的藥物組合物的各組分溶液，使各組分達(dá)到其工作濃度，具體見(jiàn)表中第7-9。力口藥5天之后，通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)(TrypanBlue)測(cè)定細(xì)胞死亡，細(xì)胞通過(guò)在37。C用胰蛋白酶鈉/EDTA進(jìn)行胰酶化作用IO分鐘。因?yàn)樗劳龅募?xì)胞從培養(yǎng)器上脫落進(jìn)入培養(yǎng)基中，通過(guò)在1200轉(zhuǎn)/分鐘下離心收集所有的細(xì)胞，然后再用培養(yǎng)基重新懸浮沉淀物，與臺(tái)盼藍(lán)染料混合。染色之后，用光學(xué)顯微鏡和血細(xì)胞計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)數(shù)。被染料染成藍(lán)色的計(jì)為死亡細(xì)胞。隨機(jī)選取500個(gè)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，死亡的細(xì)胞以占總計(jì)數(shù)細(xì)胞的百分比來(lái)表達(dá)。下列表1所示的藥物組合中，第1-6的組合按方法1制備；第7-94妄方法2制備。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例1不同比例的PF-02341066與SAHA的組合協(xié)同增效促進(jìn)HT-29細(xì)胞死亡試-驗(yàn)，見(jiàn)表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在考察相關(guān)化合物導(dǎo)致肉瘤細(xì)胞抹U2-0S細(xì)胞死亡的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)單獨(dú)使用1.5pMPF-02341066或更低濃度、1.OjaMSAHA或更低濃度時(shí)只有很少量的細(xì)胞死亡；即使增加單藥的濃度至1.5一SAHA時(shí)也只有約15%細(xì)胞死亡；而當(dāng)兩者在較低濃度下合用時(shí)(l.OpMPF-02341066+1.OjnMSAHA)則產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用，導(dǎo)致約60%的癌細(xì)月包死亡；當(dāng)兩者以1.5fiMPF-02341066+1.5一SAHA的比例合用時(shí)，則產(chǎn)生更加明顯的協(xié)同作用，導(dǎo)致約90%的癌細(xì)胞死亡。實(shí)施例3不同比例的PF-02341066與SAHA的組合協(xié)同增效促進(jìn)D37細(xì)胞死亡試驗(yàn)，見(jiàn)表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在考察相關(guān)化合物導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞抹D37細(xì)胞死亡的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)單獨(dú)使用2.O)iMPF-02341066或更低濃度、1.5fiMSAHA或更低濃度時(shí)也只有約10-20%細(xì)胞死亡；而當(dāng)兩者在較低濃度下合用時(shí)(1.5一PF-02341066+1.OpMSAHA)則產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用，導(dǎo)致約60%的癌細(xì)胞死亡；當(dāng)兩者以2.OpMPF-02341066+1.5pMSAHA的比例合用時(shí)，則產(chǎn)生更加明顯的協(xié)同作用，導(dǎo)致約85%的癌細(xì)胞死亡。權(quán)利要求1、一種藥物組合物，其特征在于含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿?。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑與組蛋白去乙?；敢种苿┑哪柋葹?.1-5.0:0.1-5.0。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑與組蛋白去乙?；敢种苿┑哪柋葹?.5-2.0:0.75-2.0。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑為PF-02341066、SGX523或PHA665752;組蛋白去乙?；敢种苿槎∷徕c、MS-275、SAHA、Aphacidin、縮肽、FK228或曲骨抑菌素A。5、權(quán)利要求l-4任一所述的藥物組合物在制備治療腸癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胃癌、腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療結(jié)腸癌的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066與SAHA的摩爾比為0.75-1.5:1.0-2.0。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療結(jié)腸癌的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066與SAHA的摩爾比為1.0-1.5:1.5-2.0。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療結(jié)腸癌的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066與SAHA的摩爾比為1.5:2.0。9、根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肉瘤的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066與SAHA的摩爾比為0.5-1.5:0.75-1.5。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肉瘤的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066與SAHA的摩爾比為1.0-1.5:1.0-1.5。11、根據(jù)權(quán)利要求IO所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肉瘤的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066與SAHA的摩爾比為1.5:1.5。12、根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066與SAHA的摩爾比為1.0-2.0:0.75-1.5。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066與SAHA的摩爾比為1.5-2.0:1.0-1.5。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物的應(yīng)用中，所述PF-02341066與SAHA的摩爾比為2.0:1.5。15、根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┩瑫r(shí)使用或以任何先后的順序使用。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(cMet)抑制劑與組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑的藥物組合物及其在制備治療腸癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胃癌、腦瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物組合物具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，提高了藥物的療效，降低了給藥劑量，減少了副作用的發(fā)生。文檔編號(hào)A61K45/06GK101653608SQ20081013551公開日2010年2月24日申請(qǐng)日期2008年8月19日優(yōu)先權(quán)日2008年8月19日發(fā)明者鐳趙申請(qǐng)人:鼎泓國(guó)際投資(香港)有限公司