專利名稱：：含有雙核鉑配合物、制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有雙核鉑配合物、制備方法及應(yīng)用，屬于無機(jī)藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：癌癥已經(jīng)成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢，癌癥在美國已經(jīng)成為最主要的死亡因素，在我國癌癥死亡率在城市中占各種死因的首位。因而我國已把抗癌藥物的研究列為新藥開發(fā)的最重要的戰(zhàn)略性課題之一，研究新型的具有高效、低毒、高選擇性的抗癌藥物成為藥物研究工作者長期的目標(biāo)和任務(wù)。鉑族金屬配合物順式一二氯二氨合鉑(II),即順鉑已成為世界上用于治療癌癥最為廣泛的3種藥物之一。盡管順鉑的應(yīng)用是成功的，但同吋也存在許多缺點(diǎn)，使用它會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的腎、神經(jīng)損傷和惡心嘔吐等毒副反應(yīng)；有的癌種天生對順鉑就耐受，而有的癌種首次使用順鉑后即對順鉑產(chǎn)生耐藥性，這些缺點(diǎn)限制了順鉑更為廣泛的應(yīng)用。近幾年來，為了尋找抗腫瘤譜廣，克服耐藥性的鉑配合物，人們大膽創(chuàng)新，擺脫了原有構(gòu)效關(guān)系的束縛，開拓新的思路，設(shè)計(jì)合成了許多非經(jīng)典鉑類配合物，其中雙核鉑類配合物就是其中典型的一類，抗腫瘤活性研究結(jié)果表明它們具有良好的發(fā)展前景。Farrell的實(shí)驗(yàn)室在這方面做了大量工作，他們發(fā)現(xiàn)雙核鉑配合物1、2和3對一些已對順鉑產(chǎn)生抗藥性的鼠與人類的腫瘤都表現(xiàn)出特另陏效的活性。其中1998年6月進(jìn)入I期臨床實(shí)驗(yàn)的三核鉑配合物BBR3464特別引人注目，它的抗腫瘤活性比順柏更為顯著，劑量只需順鉑的1/10,對耐受順鉑的腫瘤也有活性，現(xiàn)已經(jīng)迸入臨床II期?，F(xiàn)有的雙核鉑類配合物大多都是以二胺作為橋基形成的單橋配合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一類新的具有藥用價(jià)值雙核鉑類配合物、它的合成方法及探討這類化合物在制備治療癌癥的藥物方面的應(yīng)用方向。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的這種含有雙核鉑配合物，其特征包括所述的雙核鉑配合物結(jié)構(gòu)是如下通式所示',wC'〉p,^;A式中取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>基A是含氮配體。所述的含有雙核鉑配合物，所述的取代基A是脂肪翻安、芳香族胺或氮雜環(huán)配體。所述的含有雙核鉑配合物的制備方法，其特征在于按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀取代基=lmnol:8~12nmo]:2~4nrnol的比例，經(jīng)如下步驟制備A、將氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以1040毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在2040。C下反應(yīng)2050分鐘后，過濾；B、在攪拌條件下，以20-40毫升/分鐘的注入量加入取代基A到濾液中，在2050。C下反應(yīng)2050分鐘，過濾得到的沉淀物，依次用水、乙醇和乙醚洗滌,然后真空條件下烘干；C、按照沉淀物:高氯酸:乙醇二l,l:1.5-3.5ml:20~45m，;的比例，在所得沉淀物中分別加入高氯酸和乙醇溶液，在45130。C下，攪拌40140小時(shí),過濾，過濾得到的沉淀物用乙醇-水混合溶剤洗滌，然后真空烘干，即為含有雙核柏配合物。所述的含有雙核鉑配合物的制備方法，按照氯亞鈾酸鉀碘化鉀環(huán)己胺二lnmol:10mno，2.5nmol的比例，經(jīng)如下步驟制各將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入環(huán)己胺，到濾液中，在25。C下反應(yīng)40分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；，按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1畫1:L5m]:20m，的比例，將所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇，在70。C下，攪拌100小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用l:l的乙醇-水混合溶劑洗滌5次，然后真空烘干，得到所述的雙核柏配合物[p^NH2)y。所述的含有雙核鉑配合物的制備方法，按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀環(huán)丙胺二lnrrol:10mrol:2.5,，的比例，經(jīng)如下步驟制備將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注入量加入環(huán)丙胺，到濾液中，在25。C下反應(yīng)30分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1,1:3.5ml:35ml的比例，將所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇，在120。C下，攪拌109小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用l:l的乙醇-水混合溶剤洗滌5次，然后真空烘干，得到所述的雙核艦合物[慘NH2)15]。所述的含有雙核鉑配合物的制備方法，按照氯亞鋁酸鉀碘化鉀甲胺=lmnol:10rmio，2.5mno]的比例，經(jīng)如下步驟制備將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以27毫升/分鐘的注入量加入甲胺，到濾液中，在25。C下反應(yīng)35分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；'按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1,1:3.0ml:40ml的比例，將所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇，在80。C下，攪拌75小吋，過濾，所得的沉淀物過濾之后用l:l的乙醇-水混合溶剤洗滌5次，然后真空烘干，得到所述的雙核柏配合物L(fēng)PUCH3NH2)k)。所述的含有雙核鉑配合物的制備方法，按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀二甲胺二lfTM)l:10nrrol:2.5nrol的比例，經(jīng)如下步驟制備將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪袢條件下，以10毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入二甲胺，到濾液中，在25。C下反應(yīng)50分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1,1:2.0ml:35ml的比例，將所得沉淀物分另咖入高氯酸和乙醇，在75。C下，攪袢150小時(shí)，過濾，所得S勺沉淀物過濾之后用l:l的乙醇-水混合溶劑洗滌5次，然后真空烘干，得到所述的雙核鋁配合物L(fēng)Pt(CH3)2隨5」。所述的含有雙核鉑配合物的制備方法，按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀吡啶二lnmo"I:11mnol:3.5rrnio"l的比例，經(jīng)如下步驟制備將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀窓夜，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注入量加入吡啶到濾液中，在25。C下反應(yīng)50分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次,然后真空條件下烘干；按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1,1:2.5m]:35ml的比例，將所得的沉淀物分別加入高氯酸和乙醇,，在85。C下，攪拌160小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶劑洗淥10次，得到所述的的制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪袢條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入環(huán)己胺，到濾液中(氯亞鉑酸鉀碘化鉀環(huán)己胺=1畫]:10mrol:2.5,1),在25。C下反應(yīng)40分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液(步驟①所得的沉淀物:高氯酸:乙醇=1,1:l-5ml:2,,在70。C下,攪拌100小時(shí),過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶劑洗滌5次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。實(shí)施例(b)[Pt(C^NH2)ls]的制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以30毫升/分鐘的注入量加入環(huán)戊胺到濾液中(氯亞鉑酸鉀碘化鉀環(huán)己胺=1圓1:8.5,1:2.5畫l)，在25。C下反應(yīng)30分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步纟,所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液(步iKD所得的沉淀物:高氯酸:乙醇:l,，:2.5ml:40ml)，在80。C下，攪拌65小吋，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶剤洗滌5次，得到所述的鉑酉己合物，然后真空烘干。實(shí)施例(C)[Pt(O^H2)W的制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以20毫升/分鐘的注入量加入環(huán)丁胺到濾液中(氯亞鉑酸鉀碘化鉀環(huán)丁胺二l,l:11畫l:2.2畫，)，在25。C下反應(yīng)25分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步^(D所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液(步^(D所得的沉淀物高氯酸:乙醇=1,1:3.0ml:40ml),在90。C下,攪拌120小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶剤洗滌5次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。實(shí)施例(d)[PtONH^s]及其制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪袢條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注入量加入環(huán)丙胺到濾液中(氯亞鉑酸鉀碘化鉀壞丙胺=1,1:lOnmol:2.5,1),在25。C下反應(yīng)30分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步^(D所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液(步驟①所得的沉淀物:高氯酸:乙醇二lfTTTK)l:3.5ml:35ml),在120。C下,攪拌109小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶剤洗滌10次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。實(shí)施例(e)LPUC閱H2)l5」的制備①將市售氯亞柏酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以27毫升/分鐘的注入量加入甲胺到濾液中(氯亞鉑酸鉀碘化鉀甲胺二lrmiOl:10flinol:2.5,1),在25。C下反應(yīng)35分鐘，過濾得至啲沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步纟i(D所得沉淀物分另咖入高氯酸和乙醇溶液(步驟①所得的沉淀物:高氯酸:乙醇=1畫1:3.0nl:40ml)，在80。C下，攪拌75小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶剤洗滌10次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。實(shí)施例(f)LPt(C2H5NH2)15」的制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)30分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以30毫升/分鐘的注入量加入乙胺到濾液中(氯亞鉑酸鉀碘化鉀乙胺=1,，8:2.5nniol)，在25。C下反應(yīng)40分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步^(D所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液(步驟①所得的沉淀物:高氯酸:乙醇二l畫l:3.0ml:40m1.),在l(FC下，攪袢75小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶剤洗滌10次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。實(shí)施例(g)LPt(CH3)細(xì)l5」的制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以io毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)犯分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入二甲胺到濾液中(氯亞鉑酸鉀碘化鉀二甲胺二l,"l:10畫l:2.5畫1),在25。C下反應(yīng)50分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步^(D所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液(步^(D所得的沉淀物:高氯酸:乙醇-ltITO"l:2.0ml:35ml.),在75。C下，攪拌150小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶剤洗滌10次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。實(shí)施例(h)LPt(CH3CH￡H2NH2)Id的制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)30分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以30毫升/分鐘的注入量加入正丙胺到濾液中(氯亞柏酸鉀碘化鉀正丙胺=lnnol:12,1:2.5nrno1),在25。C下反應(yīng)40分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分另咖入高氯酸和乙醇溶液(步^(D所得的沉淀物:高氯酸:乙醇=1,1:1.5ml:30ml.)，在65。C下，攪拌180小吋，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶剤洗滌10次，得到所述的鉑配合物，然后真空烘干。實(shí)施例(l)^((&)15]的制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注入量加入吡啶至鵬液中(氯亞鉑酸鉀碘化鉀吡啶4nmo1:11nmol:3.5nmol)，在25。c下反應(yīng)50分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液(步驟①所得的沉淀物:高氯酸:乙醇=1,1:2.5ml:35ml.),在85。C下,攪拌160小吋，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶劑洗滌10次，得到所述的[1^^^°15]配合物，然后真空烘干。實(shí)施例(l)[Pt(^叫)"]的制備①將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪袢條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25oc下反應(yīng)40分鐘后，過濾，在攪拌條件下，以45毫升/分鐘的注入量加入吡啶到濾液中(氯亞柏酸鉀碘化鉀苯胺=1,1:11fM)，3.8,1),在35。C下反應(yīng)45分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；②將步驟①所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇溶液(步^(D所得的沉淀物:高氯酸:乙醇=1畫1:3.0ml:33m1.),在100。C下，攪拌88小吋，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶剤洗滌10次，得到所述的配合物，然后真空烘干。上述實(shí)施例1~10中取樣量均采用毫摩爾數(shù)量級(jí)，所用原料的純度只要達(dá)到化學(xué)純以上即可，來源均可從巿場購得。上述實(shí)施例中雙核柏配合物元素分析數(shù)據(jù)見表1;雙核柏配合物的紅外光譜數(shù)據(jù)(cm、KBr壓片)見表2;雙核鉑配合物的核磁共振氳譜(以CD。3為溶剤)見表3;雙核鉑配合物的體外抗腫瘤活性(n二5)見表4;雙核柏配合物(a)對人卵巢癌A2780裸鼠異體移植性腫瘤生長的抑制作用見表5。表1雙核鉛配合物的元素分析數(shù)據(jù)配，IS實(shí)驗(yàn)傲理論衝(％)~~~<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表2雙核鉑配合物的紅外光譜數(shù)據(jù)(cm、KBr壓片)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>比較細(xì)胞株人急性早幼粒白血病細(xì)胞(HL-60)、人胃癌細(xì)胞(BGC-823)、人結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-8)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)和人膀胱癌細(xì)胞(EJ);所試藥品編號(hào)為(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(l)和(T)順鉑(測試方法見附件)。結(jié)論:上述10個(gè)配合物對HL-60，BGC-823，HCT-8，MCF-7和EJ五種人的腫瘤細(xì)胞株的增殖都有明顯的抑制作用，而且配合物(a-d)對上述五種人的腫瘤細(xì)胞株的增殖抑制作用明顯好于順鉑或與順鉑相當(dāng)。表5腹腔注射雙核鉑SS合物(a)對人卵巢癌A2780裸鼠異體移植腫瘤的生長抑制作用(測試方法見附件)組別《'？，帛P值空白對照順鉬(a)(a)(a)4x495.2<0扁1x430.8<0.054x487.2O.00110x494.8O.001結(jié)論在本實(shí)驗(yàn)條件下，雙核鉑配合物(a)對人卵巢癌A2780有明顯的抑制作用，表明雙核鉑配合物(a)具有明顯的抗腫瘤作用。針對上述試驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明提供含有雙核鉑配合物作為臨床上用于制備以含有雙核鉑配合物為有效成分的抗腫瘤藥物應(yīng)用方向，即本發(fā)明所述含有雙核鉑配合物作為有效成分可包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)。如它們的堿金屬、〗咸土金屬或銨類物質(zhì)的鹽，如果必要，也可以是酸式鹽，如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富馬酸等藥學(xué)上常用的酸形成的鹽。溶劑化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。以本發(fā)明含有雙核鉑配合物為主要有效成分的藥物制剤還可包括添加藥物可接受的載體制成藥物組合物制剤形式，包括片剤、糖衣片劑、薄膜衣片剤、腸溶衣片剤、膠囊剤、硬膠囊剤、軟膠嚢剤、口服液、口含剤、顆粒剤、沖剤、丸剤、散剤、膏剤、丹剤、混懸劑、溶液劑、注射剤、栓劑、軟膏劑、硬膏剤、霜?jiǎng)?、噴霧剤、滴齊U、貼剤、緩釋制剤、控釋制剖。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是注射劑型，如凍干粉針剤，注射液，大輸液，小水針，注射用乳剤等。以本發(fā)明含有雙核鉑配合物為主要有效成分的藥物制劑，可按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備。以本發(fā)明含有雙核鉑配合物為主要有效成分的藥物制剤，其口服給藥的制剤可含有常用的賦形劑，諸如粘合剤、填充剤、稀釋剤、壓片剤、潤滑劑、崩解剤、著色剤、調(diào)味劑和濕潤剤，必要吋可對片劑進(jìn)行包衣。適用的填充剤包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充剤。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑剤，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤剤包括十二烷基5荒酸鈉?？赏ㄟ^混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。以本發(fā)明含有雙核鉑配合物為主要有效成分的藥物制劑，可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿剤或酏剤，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制剤可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化剤，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾相P子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剤，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色剤。以本發(fā)明含有雙核鉑配合物為主要有效成分的注射剤，可以將此配合物懸浮或者溶解,溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐剤和緩沖剤也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。以本發(fā)明含有雙核鉑配合物為主要有效成分的藥物制剤，在制備成藥剤吋可選擇性的加入藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、ED1"A鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、劇旨、碳酸鈣、碳酸氳鈣、表面活性剤、聚乙二醇、環(huán)糊精、P—環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。以本發(fā)明含有雙核鉑配合物為主要有效成分的藥物制剤，在使用吋根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次l-20劑，如l-20?；蚱Ｒ员景l(fā)明為主要有效成分的藥物制劑，可以是單位劑量形式，在制成藥劑時(shí)，單位剤量的藥劑可含有本發(fā)明的鉑配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶剤化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)0.1-IOOOto,占單位制剤總重量的0.1-99.9%,其余為藥學(xué)上可接受的載體，藥學(xué)上可接受的載體以重量廿可以是制劑總重量的0.1-99.9%。藥物制劑實(shí)施例1:膠囊劑的制備處方配合物a240g微晶纖維素素40g滑石粉1.4。^3%聚維酮乙醇溶液適量共制成1000粒將配合物a粉碎，過80目篩，取處方量化合物a與處方量微晶纖維素混合均勻，加3%聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60t干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干顆粒，手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手掌也不應(yīng)有細(xì)粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓吋應(yīng)立即粉碎，無潮濕感)整粒，加入滑石粉，混勻，充于l號(hào)膠囊中，即得每粒含240mg化合物a膠囊。藥物制剤實(shí)施例2:片劑制備處方配合物b480g微晶纖維素40g滑石粉1.4%30《聚維酮乙醇溶液適量共制成1000片將配合物b粉碎，過80目篩，取處方量化合物b與處方量微晶纖維素混合均勻，加3%聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60°C干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干顆粒，手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手掌也不應(yīng)有細(xì)粉粘附或以食指和概旨顆粒捻搓時(shí)應(yīng)立即粉碎，無潮濕感)整粒，加入滑石粉，混勻，壓片。藥物制劑實(shí)施例3:顆粒劑制備處方配合物c120g微晶纖維素40g滑石粉1.4%3^聚維酮乙醇溶液適量共制成250袋將配合物c粉碎，過80目篩，取處方量化合物c與處方量微晶纖維素混合均勻，加3%聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60°C干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干顆粒，手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團(tuán)，手掌也不應(yīng)有細(xì)粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓吋應(yīng)立即粉碎，無潮濕感)整粒，裝袋。藥物制剤實(shí)施例4:注射用凍干粉針的制備配合物a20g甘露醇100g工藝①取1000ml注射用水置配液缸中，加入處方全量的甘露醇，攪拌至溶解；②加入處方量的配合物a,攪拌至溶解；再用0.22^m的微孔濾膜精濾至澄明；③灌封于西林瓶中；④冷凍干燥(預(yù)凍，使溫度下降至-40°c,兩小時(shí)后以每分鐘0.15。C的升溫速率將溫度升至-5。C，在此溫度下升華干燥10小時(shí),再以每分鐘0.4。C的升溫速率將溫度升至40。C,在此溫度下干燥710小時(shí))；⑤壓蓋，貼標(biāo)簽，包裝，檢驗(yàn)合格后即得成品。藥物制剤實(shí)施例5:注射液的制備配合物b20g甘露醇100g工藝①取1000ml注射用水置配液缸中，加入處方全量的甘露醇，攪袢至溶解；②加入處方量的配合物b，攪拌至溶解；再用0.22^的微孔濾膜精濾至澄明；③灌封于西林瓶中，壓蓋，貼標(biāo)簽，包裝，檢驗(yàn)合格后即得成品。藥物制剤實(shí)施例16:注射液的制備配合物c8g甘露醇100g工藝①取1000ml注射用水置配液缸中，加入處方全量的甘露醇，攪拌至溶解；②加入處方量的配合物c，攪拌至溶解；再用0.22/^的微孔濾職青濾至澄明；③灌封于西林瓶中，壓蓋，貼標(biāo)簽，包裝，檢驗(yàn)合格后即得成品。本發(fā)明列舉的實(shí)施例旨在更進(jìn)一步地闡明含有雙核鉑配合物的結(jié)構(gòu)、制備方法、制劑方法和應(yīng)用方向，而不對本發(fā)明的保護(hù)范圍構(gòu)成任何限制。權(quán)利要求1、一種含有雙核鉑配合物，其特征包括所述的雙核鉑配合物結(jié)構(gòu)是如下通式所示id="icf0001"file="A2008100554450002C1.tif"wi="36"he="10"top="43"left="61"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>式中取代基A是含氮配體。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有雙核鉑配合物，其特征在于所述的取代基A是脂肪族胺、芳香族胺或氮雜環(huán)配體。3、根據(jù)杈利要求1所述的含有雙機(jī)S配合物的制備方法，其特征在于按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀取代基=l畫l:8~12,1:2~4畫]的比例，經(jīng)如下步驟制備A、將氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以10~40毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在2040。C下反應(yīng)20-50分鐘后，過濾；B、在攪拌條件下，以20~40毫升/分鐘的注入量加入取代基A到濾液中，在2050。C下反應(yīng)2050分鐘，過濾得至啲沉淀物，依次用水、乙醇和乙醚洗滌，然后真空條件下烘干；C、按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1,1:1.5~3.5ml:2CH5ml;的比例,在所得沉淀物中分別加入高氯酸和乙醇溶液，在45130。C下，攪袢40~140小時(shí)，過濾，過濾得到的沉淀物用乙醇-水混合溶劑洗洚，然后真空烘干，即為含有雙核鉑配合物。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有雙核柏配合物的制備方法，其特征在于:按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀環(huán)己胺=1,1:10rrrol:2.5rmDl的比例，經(jīng)如下步驟制備將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入環(huán)己胺，到濾液中，在25。C下反應(yīng)40分鐘，過濾得至啲沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1畫1:l-5m，:20ml的比例，將所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇，在70。C下，攪拌100小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶劑洗滌5次，然后真空烘干，得到所述的雙核鋁配合物^(^^H2)153。5、根據(jù)杈利要求3所述的含有雙核柏配合物的制備方法，其特征在于按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀環(huán)丙胺=1隨]:10,1:2.5畫l的比例，經(jīng)如下步驟制備將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注入量加入環(huán)丙胺，到濾液中，在25。C下反應(yīng)30分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次,然后真空條件下烘干；按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1,]:3.5ml:35ml的比例，將所得沉淀物分另咖入高氯酸和乙醇，在120。C下，攪拌109小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用l:l的乙醇-水混合溶剤洗滌5次，然后真空烘干，得到所述的雙核鉑配合物[PtONH2)15〗。6、根據(jù)杈利要求3所述的含有雙核鉑配合物的制備方法，其特征在于按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀甲胺二lnmol:10:2.5畫l的比例，經(jīng)如下步驟制備'將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以27毫升/分鐘的注入量加入環(huán)己胺，到濾液中，在25。C下反應(yīng)35分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1畫1:3.0ml:40ml的比例，將所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇，在80。C下，攪拌75小時(shí)，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶劑洗滌5次，然后真空烘干，得到所述的雙核鉑配合物L(fēng)Pt(CH3NH2)Id。7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有雙核鉑配合物的制備方法，其特征在于:按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀二甲胺二l畫l:10,1:2.5,1的比例，經(jīng)如下步驟制備將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪拌條件下，以10毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入二甲胺，到濾液中，在25。C下反應(yīng)50分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；按照沉淀物:高氯酸:乙醇=1,1:2.0ml:35ml的比例，將所得沉淀物分別加入高氯酸和乙醇，在75。C下，攪拌150小吋，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶劑洗滌5次，然后真空烘干，得到所述的雙核鉑配合物L(fēng)Pt(CH3)2NHIs」。8、根據(jù)杈利要求3所述的含有雙核鉑配合物的制備方法,其特征在于按照氯亞鉑酸鉀碘化鉀吡啶=1,1:11,，3.5畫1的比例，經(jīng)如下步驟制備將市售氯亞鉑酸鉀溶于水中，在攪袢條件下，以25毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液，在25。C下反應(yīng)40分鐘后，過濾；在攪拌條件下，以35毫升/分鐘的注入量加入吡啶到濾液中，在25。C下反應(yīng)50分鐘，過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空條件下烘干；按照沉淀物:高氯酸:乙醇二l圓l:2.5ml:35ml的比例，將所得的沉淀物分另咖入高氯酸和乙醇，，在85。C下，攪袢160小吋，過濾，所得的沉淀物過濾之后用1:1的乙醇-水混合溶劑洗滌10次，得到所述的雙核鉑[Pt(C"i3]配合物。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有雙核鉑配合物作為制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用，其特征在于臨床上用于制備以含有雙核柏配合物為有效成分的抗腫瘤藥物。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的含有雙核鉑配合物作為制備抗腫瘤藥物應(yīng)用，其特征在于臨床上用于制備以含有雙核鉑配合物藥學(xué)上可接受的鹽、溶剤化物、或相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)為有效成分，并且加入藥物可接受的載體或輔助成分的抗腫瘤藥物。全文摘要本發(fā)明提供一種含有雙核鉑配合物、制備方法及給出制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用方向，雙核鉑配合物結(jié)構(gòu)如上通式所示，式中取代基A是含氮配體。本發(fā)明含有雙核鉑配合物經(jīng)體外試驗(yàn)表明具有一定的脂溶性和水溶性，易為人體吸收，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中對癌細(xì)胞有強(qiáng)烈的抑制作用，比類似產(chǎn)品療效更強(qiáng)，毒性更小，而且與順鉑有較小的交叉抗藥性，顯示出良好的應(yīng)用價(jià)值，特別適合制備以含有雙核鉑配合物為主要成分的抗腫瘤藥物。文檔編號(hào)A61P35/00GK101318980SQ20081005544公開日2008年12月10日申請日期2008年7月22日優(yōu)先權(quán)日2008年7月22日發(fā)明者姬曉玉,張金超,申世剛申請人:河北大學(xué)