專(zhuān)利名稱(chēng)：一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應(yīng)用，屬中草 藥應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
千眼癥是最常見(jiàn)的眼科疾病之一，是由于多種原因使眼球表而水質(zhì)、粘 液和脂質(zhì)分泌后，所造成的淚液質(zhì)和量失去平衡而發(fā)生的一系列癥候群，是 一種多因素疾病。
干眼癥是由淚液動(dòng)力學(xué)的異常及眼表面上皮異常所引起。由于眼表面上 皮和淚膜之間的緊密相關(guān)，相互依賴(lài)并作為一個(gè)整體發(fā)揮作用，而不是孤立 存在的。淚液動(dòng)力學(xué)包括四個(gè)過(guò)程1、淚液的生成；2、淚液的分布；3、 淚液的蒸發(fā)；4、淚液的清除。而以上四個(gè)過(guò)程任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常就會(huì) 導(dǎo)致干眼癥。干眼癥還與眼皮上皮細(xì)胞異常有關(guān)，正常的眼表上皮細(xì)胞為杯 狀細(xì)胞，它分泌粘蛋白使眼表面保持濕潤(rùn)狀態(tài)，眼表面細(xì)胞不易發(fā)生角化， 并維持淚膜的穩(wěn)定性。病理學(xué)上通過(guò)角膜印跡細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有鱗狀化生存 在。杯狀細(xì)胞丟失以及粘液分泌減少，合并鱗狀上皮化生進(jìn)一步造成淚膜損 害，導(dǎo)致眼表現(xiàn)結(jié)構(gòu)破壞加重，眼表面上皮細(xì)胞的破壞還包括角膜緣干細(xì)胞， 干燥的氣候、風(fēng)沙、紫外線(xiàn)可直接或間接影響角膜緣干細(xì)胞增殖、分化功能， 從而導(dǎo)致干眼癥的發(fā)生。
干眼癥是由多種原因引起的，其病因十分復(fù)雜。各種原發(fā)性淚腺疾病、 類(lèi)肉瘤、移植物抗宿主病、HIV、淚腺阻塞、、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼 瘡、系統(tǒng)性硬化、砂眼、燒傷、瘢痕性類(lèi)天皰疹、神經(jīng)麻痹性角膜炎、面癱、 瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、粘蛋白缺乏、瞬目異常、瞼緣位置異常、角結(jié)膜 手術(shù)切口、紫外線(xiàn)、接觸鏡配戴不當(dāng)以及某些藥物導(dǎo)致的干眼癥如三環(huán)類(lèi)抗 抑郁藥、抗帕金氏藥、口服避孕藥、某些抗高血壓及抗心律失常藥均可引起 干眼癥發(fā)生。
干眼癥的主要臨床表現(xiàn)為干澀感、異物感、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、 視物模糊、視力波動(dòng)及視疲勞等。
4干眼癥的主要藥物治療包括1、人工淚液；2、糖皮質(zhì)激素；3、免疫 抑制劑；4、增加淚液分泌；5、血體自清；6、性激素；7、中藥。干眼癥屬中醫(yī)"燥癥"范疇，肝開(kāi)竅于目，《素問(wèn) 宣明五論》曰"五 臟化液，肝為淚。"故淚液濡潤(rùn)肝竅及目。肝腎陰虛，肝之陰液不足，是干 眼癥的發(fā)生的主要原因?！短绞セ莘?眼內(nèi)障論》曰"眼通五臟，氣貫五 輪。"；《諸病源候論》曰"夫五臟六腑皆有津液，通于目者為淚。"、"目，肝 之候也，臟腑之精華，崇脈之所聚，上液之道，其液竭者，則目澀。"；《證 治準(zhǔn)繩-七竅門(mén)》曰"神珠外神水干澀而不瑩潤(rùn)。"這些記載充分論述了干 眼癥與五臟六腑的關(guān)系。當(dāng)五臟失調(diào)，其正常功能受"燥"所傷，必會(huì)導(dǎo)致 肺、肝、腎津傷液耗，不能發(fā)揮其生理功能，而發(fā)生干眼癥。中醫(yī)治療干眼癥歷史悠久，無(wú)論是辨證論治還是專(zhuān)方驗(yàn)方、局部用藥、 針刺、中藥熏蒸等方法，中醫(yī)藥治療干眼癥均有良好的療效，相比西藥治療 具有一定的優(yōu)勢(shì)。專(zhuān)利ZL02146572.X公開(kāi)了一種治療冠心病室性早搏的藥物組合物及其 制備方法，本專(zhuān)利申請(qǐng)全文引用專(zhuān)利ZL02146572.X所記載的內(nèi)容。該專(zhuān)利 未公開(kāi)該藥物組合物在制備治療干眼癥藥物中的應(yīng)用。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應(yīng)用，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、 炒酸麥仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲(chóng)35-150份、 甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比優(yōu)選為 人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲(chóng)75份、甘松89份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為 人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲(chóng)35份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲(chóng)100份、甘松95份、黃連60份、 南五味子75份、龍骨150份。本發(fā)明的應(yīng)用中，該中藥組合物的活性成分由下列步驟制成a) 人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濃縮，烘干， 粉碎成細(xì)粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，濾過(guò)，備用；c) 土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液， 濾過(guò)，備用；e) 將步驟b)與d)所得提取液合并，回收乙醇，濃縮成浸膏，加入步驟 c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即 得該中藥組合物活性成分。本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、 散劑或口服液，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接 受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯 味劑、防腐劑等，填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、 微晶纖維素、蔗糖等，崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲 基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 等，潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等，助懸 劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等， 粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等，甜味劑包括: 糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矯味劑包括甜味劑及各 種香精，防腐劑包括尼泊金類(lèi)、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類(lèi)、苯 扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等。優(yōu)選的，本發(fā)明膠囊劑的制備方法為a) 人參加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目細(xì)粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8倍量70%乙醇回流提取63次，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇；c) 土鰲蟲(chóng)粉碎成80目細(xì)粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，濾過(guò)，與步驟b)所得的提取液合并，濃縮成浸膏，加入步驟c)所得 細(xì)粉，烘干，粉碎成80目細(xì)粉，加入步驟a)所得細(xì)粉，混勻，裝膠囊即得。臨床觀察表明，本發(fā)明中藥組合物治療干眼癥療效確切，無(wú)藥物依賴(lài)性 和耐受性，亦無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，易為患者所接受。本發(fā)明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計(jì)，為7—28克/ 日，可每日服用一次，優(yōu)選分2-4次服用。
具體實(shí)施方式
下述實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明中藥組合物的制備，但其不能對(duì)本發(fā)明 的范圍構(gòu)成任何限制。 實(shí)施例l為了便于該中藥組合物治療干眼癥的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為膠囊劑處方人參89g 麥冬112g 山茱萸224g 丹參224g炒酸棗仁186g桑寄生186g 赤芍89g 土鱉蟲(chóng)75g 甘松89g 黃連45g 南五味子67g 龍骨149g制備方法a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后 每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備 用；b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，備用；c) 上述處方中，土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉，備用；d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過(guò)，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；e) 將步驟d)所得浸膏，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉， 加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，裝入1000粒膠囊。7一日3次。 實(shí)施例2為了便于該中藥組合物治療干眼癥的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為片劑 處方-人參45g 麥冬112g山茱萸224g丹參225g炒酸棗仁186g桑寄生186g赤芍89g 甘松45g 土鱉蟲(chóng)35g黃連45g 南五味子67g龍骨149g。 制備方法a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后 每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備 用；b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，備用；c) 上述處方中，土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉，備用；d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過(guò)，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；e) 將步驟d)所得浸膏，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉， 加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，按常規(guī)制劑工藝壓制成1000片。用法與用量口服。 一次2 4片， 一日3次。 實(shí)施例3為了便于該中藥組合物治療干眼癥的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為顆粒劑處方人參175g 麥冬192g山茱萸421g丹參440g炒酸棗仁395g 桑寄生396g赤芍188g土鱉蟲(chóng)98g 甘松188g黃連85g 南五味子147g龍骨278g。 制備方法a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后 每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備 用；b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，備用；C)上述處方中，土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉，備用；d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過(guò)，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；e) 將步驟d)所得浸膏，加入步驟C)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，按照常規(guī)制劑制成1000袋顆粒劑。用法與用量口服。 一次2 4袋， 一日3次。 實(shí)驗(yàn)例為闡明本發(fā)明中藥組合物治療干眼癥的活性，用按上述實(shí)施例1方法制 得的膠囊(以下稱(chēng)本發(fā)明藥物)進(jìn)行了下列臨床試驗(yàn)。 1資料與方法1.1 一般資料全部病例均選自河北以嶺醫(yī)院門(mén)診患者，隨機(jī)分為治療 組和對(duì)照組，治療組共45例，其中男3例，女42例；年齡最小35歲，最 大78歲，平均(63.03±5.16)歲。對(duì)照組共41例，其中男2例，女39例； 年齡最小34歲，最大76歲，平均(64.59±4.78)歲。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，兩組在性別、 年齡方面無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。1.2病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)①淚膜破裂時(shí)間(BuT)〈10s;②淚液分泌試驗(yàn) (SchirmerSet法)〈10mm/5min;③角膜熒光素染色(FL)陽(yáng)性；④主癥有眼干， 異物感，燒灼感，視疲勞，畏光，視物模糊，視力波動(dòng)等。排除標(biāo)準(zhǔn)①結(jié)膜癱痕化、淚腺開(kāi)口部閉鎖或副淚腺完全萎縮者；②合 并有其他結(jié)膜、角膜和虹膜明顯病變者；③妊娠或哺乳婦女； 懷疑或確有 藥物濫用病史者。1.3治療方法對(duì)照組外滴淚然滴眼液(15mL,由愛(ài)爾康眼藥廠(chǎng)比利時(shí)分 廠(chǎng)生產(chǎn))，3-6次/日，維生素A膠丸1丸(215萬(wàn)單位)，1次/日。治療組在對(duì) 照組基礎(chǔ)上加用本發(fā)明藥物，4粒/次，3次/日。療程均為l個(gè)月。1.4觀察指標(biāo)治療前后測(cè)淚液分泌量、淚膜破裂時(shí)間及角膜熒光素染 色。檢測(cè)方法①淚液分泌試驗(yàn)(SchirmerSet法)將試紙一端折放于下瞼中 外l/3彎窿部，5min后測(cè)量淚液浸濕試紙的長(zhǎng)度。②BUT:將熒光素鈉放人 結(jié)膜囊，裂隙燈下觀察患者從睜眼到角膜表面出現(xiàn)第一個(gè)黑斑的時(shí)間。③FL: 每個(gè)象限分輕、中、重3級(jí)，共0-12分，低于l分為正常。1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病癥診斷療效9標(biāo)準(zhǔn)》，(l)治愈癥狀消失,Schirmer多次測(cè)定大于10mm/5min，淚膜破裂時(shí) 間大于10s，角膜染色消退；(2)好轉(zhuǎn)癥狀減輕，Schirmer多次測(cè)定淚液分 泌量增加，淚膜破裂時(shí)間較前延長(zhǎng)，角膜熒光色素染色較前減少；(3)無(wú)效 癥狀無(wú)改善，Schirmer多次測(cè)定淚液分泌量未增加，淚膜破裂時(shí)間、角膜熒 光素染色無(wú)變化。
1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均 數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(7±"表示，采用Z檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用V檢驗(yàn)。 2結(jié)果
2.1臨床療效比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療組患者總有效率明顯高于對(duì)照組(尸< 0.05)。結(jié)果見(jiàn)表l。
表l兩組患者臨床療效比較(例，％)
組別例數(shù)治愈好轉(zhuǎn)無(wú)效總有效率
治療組 對(duì)照組45 4114 (31.11) 7 (17.07)25 (55.56) 20 (48.78)6 (13.33) 14(34.15)39 (86.67) # 27 (65.85) *
注*與#比較乂=5.21，尸<0. 05。
2.2治療前后淚液分泌量、BUT及FL比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療組與對(duì)照組 相比，前后淚液分泌量明顯增加、BUT明顯延長(zhǎng)和FL計(jì)分明顯降低(尸< 0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2兩組患者淚液分泌量、BUT及FL計(jì)分比較(7±"
指標(biāo)治療組(n=45)對(duì)照組(n=41)
治療前 治療后治療前 治療后
淚液分泌量(mm)5.03±0.26 8.46±0.19#5.13±0.49 6.15±2.05*
BuT (s)3.56±0.48 6.98±1.08#3.48±0.48 4.27±0.36*
5.30±1.49 1.89±0.12#5.85±1.72 2.59±0.48*
注*與#比較尸<0.05。
3結(jié)論
本研究在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加入本發(fā)明藥物治療，在提高臨床療 效、增加淚液分泌量、延長(zhǎng)BUT、降低FL等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，充分 證實(shí)本發(fā)明藥物對(duì)干眼癥具有顯著的臨床療效。
權(quán)利要求
1、一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、炒酸棗仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲(chóng)35-150份、甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。
2、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲(chóng)75份、甘松89份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。
3. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲(chóng)35份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。
4、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲(chóng)100份、甘松95份、黃連60份、 南五味子75份、龍骨150份。
5、 如權(quán)力要求1-4任一所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物的活性成 分由下列步驟制成a) 人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濃縮，烘干， 粉碎成細(xì)粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，濾過(guò)，備用；c) 土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液， 濾過(guò)，備用；e)將步驟b)與d)所得提取液合并，回收乙醇，濃縮成浸膏，加入步驟 c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即 得該中藥組合物活性成分。
6、 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物的 制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或口服液。
7、 如權(quán)利要求6所述中藥組合物膠囊劑的制備方法，其特征在于，該藥物 是由以下步驟制成的a) 人參加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2 小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目細(xì)粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8倍量70%乙醇回流提取 3次，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇；c) 土鰲蟲(chóng)粉碎成80目細(xì)粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，濾過(guò)，與步驟b)所得的提取液合并，濃縮成浸膏，加入步驟c)所得 細(xì)粉，烘干，粉碎成80目細(xì)粉，加入步驟a)所得細(xì)粉，混勻，裝膠囊即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種中藥組合物在制備治療干眼癥藥物中的應(yīng)用，該中藥組合物由人參、麥冬、山茱萸、丹參、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、土鱉蟲(chóng)、甘松等中藥組成，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)該中藥組合物對(duì)干眼癥具有顯著的臨床療效。
文檔編號(hào)A61K36/8968GK101632781SQ200810055438
公開(kāi)日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2008年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月21日
發(fā)明者安軍永, 李向軍, 超 王, 鄭立發(fā) 申請(qǐng)人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司