專利名稱：聚乙烯吡羅烷酮在制藥中的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及聚乙烯吡羅烷酮(PVP)在制藥中的
新用途。.
背景技術(shù)：
近年來，高分子材料PVP的優(yōu)越性已被越來越多地認(rèn)識，在藥劑學(xué)研 發(fā)中的應(yīng)用也日益成熟。PVP屬于水溶性聚合物，易溶于水和乙醇等極性
有機(jī)溶劑。目前，除了做口服固體制劑的黏合劑，在口服液體制劑中作 為增稠劑，在緩控釋制劑中做黏合劑、阻滯劑、促滲劑等。
PVP在其他方面的應(yīng)用也得到了深入研究。1.用作固體分散體載體
提高難溶牲藥物的體內(nèi)吸收一直是一個熱門課題，要達(dá)到此目的，須考 慮提高其溶解度和溶解速度，固體分散體能將難溶性藥物以分子、膠態(tài)、 微晶或無定型態(tài)分散在一種水溶性材料中，能顯著提高溶出速率而提高
吸收。PVP可作為制備固體分散體的載體。2.作薄膜包衣材料常用規(guī)格 的PVP因其柔韌性較理想，可作為藥用成膜材料或與其他膜材合用。實踐 也已證明，其在此領(lǐng)域的具良好的應(yīng)用前途。研究證明，PVP能用于水和 有機(jī)溶劑兩種系統(tǒng)的薄膜包衣工藝，其包衣的優(yōu)點有能改善膜對表面 的粘附能力，改善色淀或染料的分散性，可作為薄膜增塑劑，可改變以 疏水材料為基料的薄膜的崩解時間。包衣時的常用濃度為O. 5%-5%。 3.與 碘形成殺菌復(fù)合物PVP-1 (聚維酮碘制劑)是碘與PVP形成的一種可溶性 復(fù)合物，是一種高效、光譜新型殺菌劑。與碘相比，PVP-I具有揮發(fā)性小、 水溶性好、幾乎無刺激性、過敏性等優(yōu)點。4.用于制備藥物納米粒PVP 還可用在新型藥物釋放系統(tǒng)中。此外，在注射劑的開發(fā)中，注射用PVP的 可用作增溶劑(在一些品種中，藥物的溶解度明顯被PVP提高)，而且其 作為抑晶劑應(yīng)用也越來越多。
口服滲透泵給藥系統(tǒng)釋藥平穩(wěn)、血藥濃度波動小，釋藥不受食物及 胃腸道PH變化的影響，有利于提高病人的順應(yīng)性，體內(nèi)外相關(guān)性良好。 在過去的幾十年里，口服滲透泵系統(tǒng)得到了長足的發(fā)展。二十世紀(jì)七十 年伐，Theeuwes首先開發(fā)了基礎(chǔ)滲透泵(單層滲透泵，elementary osmotic pump, E0P),并創(chuàng)立了相關(guān)的理論。單層滲透泵有其局限性，只適用于 易溶性藥物，所以許多提高難溶性藥物溶解度的新方法陸續(xù)應(yīng)用于滲透 泵技術(shù)，如調(diào)解pH值、用環(huán)糊精包合等。當(dāng)然，對于難溶性藥物來說， 最好是以混懸狀態(tài)釋放藥物。所以就有人用高分子助懸制成單層高分子 性滲透泵，最后發(fā)展出一種難溶性藥物理想的控釋藥物傳遞系統(tǒng)一一雙 層滲透泵(也稱推拉式滲透泵，push-pull osmotic p體p， PP0P)。甘 勇等用低分子量的聚氧乙烯(polyethylene oxide， PE0)作為混懸材料 用于藥層，用高分子量PEO作為助推層，實現(xiàn)了良好的控釋作用。有關(guān)滲 透泵的詳細(xì)信息請參考相關(guān)綜述。
經(jīng)過多方面的試驗，證實了 PVP可以作為致孔劑用于口服滲透泵制劑 的處方設(shè)計。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供PVP在制藥中的新用途及PVP作為致孔劑在
滲透泵制劑制備中的應(yīng)用。
滲透泵型控釋制劑作為緩控釋制劑的典型代表，是以滲透壓作為釋藥 動力，以零級釋放動力學(xué)為特征的一種制劑技術(shù)。致孔劑系指在包衣膜中 加入水溶性物質(zhì)，在制劑遇水時溶解，調(diào)節(jié)膜的透水性，調(diào)節(jié)滲透本制
劑的藥物釋放。常用致孔劑主要有聚乙二醇(PEG)、山梨醇等，藥用級 輔料很少.。PVP易溶于水和乙醇等極性有機(jī)溶劑，PVP分子鏈比PEG等要 長很多，容易與成膜材料分子鏈相互作用，是包衣液有更好的成膜性； 在實驗中還發(fā)現(xiàn)在大比例使用致孔劑時(例如致孔劑-醋酸纖維素比例為 1: 1), PVP作為致孔劑的包衣膜要比PEG等作為致孔劑的包衣膜光亮， 外觀更好。 PVP具備做致孔劑的良好特性，本發(fā)明是用PVP代替這些聚乙 二醇等作為致孔劑。PVP作為致孔劑的常規(guī)用量為包衣液固含量的5~ 25%。 PVP常用型號為PVP K29/32、 PVP K90、 PVP K120。
PVP的加入可以調(diào)節(jié)包衣膜的水通透率，從而調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。


圖1是雙嘧達(dá)莫雙層滲透泵片(PVP作致孔劑)釋放曲線 圖2是雙嘧達(dá)莫漂浮滲透泵(PVP作致孔劑)釋放曲線
具體實施方式
實施例1
雙嘧達(dá)莫雙層滲透泵片(PVP作致孔劑)
片心處方
含藥層 雙嘧達(dá)莫 100g
聚氧乙烯(分子量30萬) 250g
氯化鈉 50g
硬脂酸鎂 適量
助推層 聚氧乙烯(分子量700萬) 160g
氯化鈉 40g
硬脂酸鎂 適量
1000片
包衣液
CA 30g
PVP K30 6g
丙酮 1000ml
乙醇 100ml
將雙，達(dá)莫、聚氧乙烯(分子量30萬、700萬)、聚乙烯吡羅烷酮(PVPK30)、木糖醇、硬脂酸鎂等原輔料粉碎直至過80目篩。稱取雙嘧達(dá)莫
100g、聚氧乙烯(分子量30萬)250g,并將其混合均勻，干法制粒，過
18目篩整粒，稱取重量為干顆粒的1°/。硬脂酸鎂，與干顆?；靹?，以起潤
滑助流作用，此為含藥層顆粒；稱取聚氧乙烯(分子量700萬)160g、
氯化鈉4(:;g,并將其混合均勻，稱取重量為混合粉末的0. 5%的硬脂酸鎂，
混勻，以起潤滑助流作用，此為助推層；接下來用12號淺凹沖打片，片
重約600n!g,稱為片心。
稱取醋酸纖維素30g溶于1000ml丙酮中，量取乙醇100ml，稱取PVP
K30 6g溶于約60ml乙醇中，加入醋酸纖維素丙酮溶液中，用剩余的乙醇
將沾在燒杯上的PVP洗到醋酸纖維素丙酮溶液中。當(dāng)各物質(zhì)混合均勻即 得包衣液。
接下舉，是包衣的過程。將片心放到包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速35轉(zhuǎn)/分, 片床溫度4(TC，包衣液流速7ml/rain。當(dāng)包衣增重約為7%的時候停止包 衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小時。
包衣片烘干后，用機(jī)械或激光的方法在含藥層包衣膜打上l. Omm的孔。 其釋放曲錢如圖l所示。 實施例2
雙嘧達(dá)莫漂浮滲透泵(PVP作致孔劑)
50g
(分子量700萬) 30g
50g 70g
_
1000片
包衣液
CA 30g
PVP K30 30g
丙酮 1000ml
乙醇 400ml
將雙嘧達(dá)莫、聚氧乙烯(分子量700萬)、氯化鈉、葡萄糖、硬脂酸 鎂等原輔料粉碎直至過80目篩。稱取雙嘧達(dá)莫50g、聚氧乙烯(分子量 700萬)30g、氯化鈉50g、葡萄糖70g,并將其混合均勻，干法制粒，過
18目篩M粒，稱取重量為干顆粒的1%硬脂酸鎂，與干顆?；靹?，以起潤 滑助流作用，接下來用7號淺凹沖打片，片重約200mg,稱為片心。
-稱取醋酸纖維素30g溶于1000ml丙酮中，量取乙醇400ml,稱取PVP K30 30g潘于約300ml乙醇+ ，加入醋酸纖維素丙酮溶液中，用剩余的乙
方莫烯 鎮(zhèn)
處達(dá)乙鈉糖酸
。嘧氧化萄脂
i雙聚氯葡硬
醇將沾在燒杯上的pvp洗到醋酸纖維素丙酮溶液中。當(dāng)各物質(zhì)混合均勻 即得包衣液。
接下來，是包衣的過程。將片心放到包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速35轉(zhuǎn)/分,
片床溫度M(TC,包衣液流速7ml/min。當(dāng)包衣增重約為8%的時候停止包
衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小時。
包衣片烘干后，用機(jī)械或激光的方法在片的兩面分別打上O. 7mm的孔。 最后將片塞到頂端帶孔的O號腸溶膠囊帽的開口處，即制成雙嘧達(dá)莫
雙室單層氣囊漂浮滲透泵。其釋放曲線如圖2所示。制劑漂浮狀態(tài)保持
12小時以上。
實施例3'
鹽酸文拉法辛微孔滲透泵(PVP作致孔劑)
片心處方 鹽酸文拉法辛 37. 5g
微晶纖維素 55g 5%PVPK乙醇溶液 適量
m. s._適量
1000片
包衣液
,CA 30g PVP K90 15g 丙酮 lQOOml 乙醇 200ml
將鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、硬脂酸鎂等原輔料粉碎直至過80目 篩。稱取鹽酸文拉法辛37. 5g、微晶纖維素55g,并將其混合均勻，以5%PVP 乙醇溶液為粘合劑制軟材，過18目篩制粒，4(TC下烘30分鐘，過20目 篩整粒，4(TC烘干5小時成干顆粒。稱取重量為干顆粒的0. 5%硬脂酸鎂， 與干顆粒混勻，以起潤滑助流作用，接下來用6號淺凹沖打片，片重約 100mg。
稱取醋酸纖維素30g溶于1000ml丙酮中，量取乙醇200ml,稱取PVP 15g溶于約150ml乙醇中，加入醋酸纖維素丙酮溶液中，用剩余的乙醇將 沾在燒杯上的PVP洗到醋酸纖維素丙酮溶液中。當(dāng)各物質(zhì)混合均勻即得 包衣液。
接下采，是包衣的過程。將片心放到包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速35轉(zhuǎn)/分， 片床溫度'4(TC,包衣液流速7ml/min。當(dāng)包衣增重約為10%的時候停止包 衣。然后包衣片在4(TC下烘干12小時。
包衣片烘千后，用機(jī)械或激光的方法在包衣膜打上0. 6mm的孔。
權(quán)利要求
1、聚乙烯吡羅烷酮在制藥中的新用途，其特征在于它可以作為滲透泵制劑中的致孔劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述聚乙烯吡羅垸酮在制藥中的新用途，其特征 在于所述的聚乙烯吡羅烷酮型號為PVPK29/32、 PVP K90、 PVP K120。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的聚乙烯吡羅烷酮在制藥中的新用途，其特 征在于所述聚乙烯吡羅烷酮的用量為包衣液固含量的5~25%。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及PVP在制藥中的新用途。PVP屬于水溶性聚合物，易溶于水和乙醇等極性有機(jī)溶劑。通常用做口服固體制劑的黏合劑，在口服液體制劑中作為增稠劑，在緩控釋制劑中做黏合劑、阻滯劑、促滲劑等。本發(fā)明中PVP可以作為致孔劑用于口服滲透泵制劑的處方設(shè)計。以PVP作為致孔劑，包衣膜要比PEG等作為致孔劑的包衣膜光亮，外觀更好。PVP具備做致孔劑的良好特性，是聚乙二醇作為致孔劑的良好替代品。PVP的加入可以調(diào)節(jié)包衣膜的水通透率，從而調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。
文檔編號A61K47/32GK101337074SQ200810012609
公開日2009年1月7日 申請日期2008年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日
發(fā)明者津 關(guān), 孫光美, 張志宏, 博 彭, 潘衛(wèi)三, 聶淑芳 申請人:沈陽藥科大學(xué)