專(zhuān)利名稱(chēng)：：經(jīng)取代的唑烷酮類(lèi)化合物的組合療法的制作方法專(zhuān)利說(shuō)明經(jīng)取代的唑烷酮類(lèi)化合物的組合療法本發(fā)明涉及A)式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物(Oxazolidinonen)與B)乙?；畻钏?阿司匹林)和C)ADP受體拮抗劑特別是P2Y12嘌呤受體阻滯劑的組合，涉及用于產(chǎn)生這些組合的方法和涉及其作為藥物的用途，特別地作為用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞性病癥的藥物的用途。式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物特別用作凝血因子X(jué)a(FXa)的選擇性抑制劑和用作抗凝劑(參看WO01/47919)。FXa抑制劑與血小板凝聚抑制劑，抗凝劑，溶纖維蛋白藥，降脂藥，冠狀動(dòng)脈治療劑和/或血管擴(kuò)張劑的組合描述于WO03/000256中。已經(jīng)可以證明因子X(jué)a抑制劑在許多動(dòng)物模型中(參見(jiàn)U.Sinha，P.Ku，J.Malinowski，B.YanZhu，RM.Scarborough，CK.Marlowe，PW.Wong，P.HuaLin，SJ.Hollenbach，AntithromboticandhemostaticcapacityoffactorXaversusthrombininhibitorsinmodelsofvenousandarteriovenousthrombosis，EuropeanJournalofPharmacology2000，395，51-59；A.Betz，RecentadvancesinFactorXainhibitors，ExpertOpin.Ther.Patents2001，11，1007；K.TsongTan，A.Makin，G.YHLip，F(xiàn)actorXinhibitors，Exp.Opin.Investig.Drugs2003，12，799；J.Ruef，HA.Katus，Newantithromboticdrugsonthehorizon，ExpertOpin.Investig.Drugs2003，12，781；MM.Samama，SyntheticdirectandindirectfactorXainhibitors，ThrombosisResearch2002，106，V267；ML.Quan，JM.Smallheer，TheracetoanorallyactiveFactorXainhibitor，Recentadvances，J.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development2004，7，460-469)并且在患者臨床研究中(TheEphesusStudy，blood2000，96卷，490a；ThePenthifraStudy，blood2000，96卷，490a；ThePentamaksStudy，blood2000，96卷，490a-491a；ThePentathlon2000Study，blood2000，96卷，491a)的抗血栓形成效果。因子X(jué)a抑制劑因此可以?xún)?yōu)選地用于預(yù)防和/或治療的血栓栓塞性病癥的藥物中。選擇性的FXa抑制劑顯示出寬的治療范圍。在無(wú)數(shù)動(dòng)物試驗(yàn)研究中可以發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Xa抑制劑在血栓形成模型中顯示出抗血栓栓塞作用，而不引起或者僅微弱地延長(zhǎng)出血時(shí)間(參見(jiàn)R.J.Leadly，CoagulationfactorXainhibitionbiologicalbackgroundandrationale，CurrTopMedChem2001；1，151-159)。利伐沙班(BAY59-7939)是新型的直接因子X(jué)a(FXa)抑制劑，其正在經(jīng)歷臨床發(fā)展且將用于治療和預(yù)防血栓栓塞性病癥。利伐沙班的抗血栓形成效果顯示于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究(Perzborn，E，SrassburgerJ，WilmenA，PohlmannJ，RoehrigS，SchlemmerKH，StraubA，InvitroandinvivostudiesofthenovelantithromboticagentBAY59-7939-anoral，directFactorXainhibitor.JTH2005；3514-521)和臨床研究(KubitzaD，HaasS，NovelfactorXainhibitorsforpreventionandtreatmentofthromboembolicdiseases.ExpertOpinInvestigDrugs2006；15843-855)?？梢栽谂R床研究中證明采用血小板凝聚抑制劑比如阿司匹林(乙?；畻钏?(AntithromboticTrialistsCollaboration；Collaborativemeta-analysisofrandomizedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath，myocardialinfarction，andstrokeinhighriskpatients.BMJ2002；32471-86)，氯吡格雷(CAPRIESteeringCommittee；Arandomised，blinded，trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischemicevents(CAPRIE).Lancet1996；3481329-39)且尤其是其組合(PetersRJ，MehtaSR，F(xiàn)oxKA等.EffectsofaspirindosewhenusedaloneorincombinationwithclopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromesobservationsfromtheClopidogrelinUnstableanginatopreventRecurrentEvents(Cure)study.Circulation2003；1081682-7；ChenZM，JiangLX，ChenYP等.Additionofclopidogreltoaspirinin45，852patientswithacutemyocardialinfarctionrandomisedplacebo-controlledtrial.Lancet2005；3661607-21)的療法使得減少缺血事件(例如心肌梗塞、中風(fēng))。然而，盡管有明顯的改進(jìn)，采用血小板凝聚抑制劑的療法效果有限。現(xiàn)在令人驚訝的發(fā)現(xiàn)式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物與乙?；畻钏岷虯DP受體拮抗劑特別是P2Y12嘌呤受體阻滯劑的組合具有有吸引力的性能，且比單獨(dú)的活性成分、式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物與乙?；畻钏岬慕M合、式(I0的噁唑烷酮類(lèi)化合物與ADP受體拮抗劑的組合或乙?；畻钏岷虯DP受體拮抗劑的組合更適于預(yù)防和/或治療血栓栓塞性病癥。本發(fā)明因此涉及如下的組合A)式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物與B)乙酰基水楊酸，和C)ADP受體拮抗劑。出于本發(fā)明的目的，“組合”不只應(yīng)理解為包含所有成分的劑型(Darreichungsform)(所謂的固定組合)和含有相互分開(kāi)的成分的組合包裝，而且還理解為同時(shí)或時(shí)間上錯(cuò)開(kāi)施用的成分——只要它們是用于預(yù)防和/或治療相同疾病即可。本發(fā)明的組合的合適的噁唑烷酮類(lèi)化合物包括例如式(I)的化合物，其中R1是任選地苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可以任選地被取代一或多次；R2是任何有機(jī)基團(tuán)；R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氫或(C1-C6)-烷基，和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和前藥。在這方面優(yōu)選式(I)的化合物其中R1是任選地苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可以任選地被如下基團(tuán)取代一或多次鹵素；氰基；硝基；氨基；氨基甲基；(C1-C8)-烷基，其可以進(jìn)而任選地被鹵素取代一或多次；(C3-C7)-環(huán)烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；氨基甲?；?；和單和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基，R2是以下基團(tuán)之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團(tuán)″A″是(C6-C14)-芳基，優(yōu)選地(C6-C10)-芳基，特別地苯基或萘基，非常特別地優(yōu)選苯基；基團(tuán)″B″是5-或6-元芳族雜環(huán)，其包括至多3個(gè)雜原子和/或雜鏈成員，特別地至多2個(gè)雜原子和/或雜鏈成員，所述雜原子和/或雜鏈成員選自系列S、N、NO(N-氧化物)和O；基團(tuán)“D”是飽和或部分不飽和的、單環(huán)或二環(huán)的、任選地苯并稠合的4到9元雜環(huán)，所述雜環(huán)包括至多三個(gè)選自系列S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈成員；基團(tuán)″M″是-NH-，-CH2-，-CH2CH2-，-O-，-NH-CH2-，-CH2-NH-，-OCH2-，-CH2O-，-CONH-，-NHCO-，-COO-，-OOC-，-S-，-SO2-或共價(jià)鍵；其中以上定義的基團(tuán)“A”，“B”和“D”在各種情況下可以任選地由選自如下的基團(tuán)取代一或多次鹵素；三氟甲基；氧代；氰基；硝基；氨基甲?；?；吡啶基；(C1-C6)-烷?；?C3-C7)-環(huán)烷?；?；(C6-C14)-芳基羰基；(C5-C10)-雜芳基羰基；(C1-C6)-烷?；趸谆趸?；(C1-C4)-羥基烷基羰基；-COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31，(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基進(jìn)而可以任選地被選自如下的基團(tuán)取代氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29，其中v是0或1，和R27，R28和R29相同或不同且彼此獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，(C1-C4)-烷?；被柞；?，三氟甲基，苯基或吡啶基，和/或R27和R28，或R27和R29，和它們鍵接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的5-7元雜環(huán)，具有至多三個(gè)，優(yōu)選地至多兩個(gè)相同的或不同的選自N，O和S的雜原子，和R30和R31相同或不同且彼此獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，(C1-C4)-烷基磺?；?，(C1-C4)-羥烷基，(C1-C4)-氨基烷基，二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，-CH2C(NR27R28)＝NR29或-COR33，其中R33是(C1-C6)-烷氧基，(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧羰基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-氨基烷基，(C1-C4)-烷氧羰基，(C1-C4)-烷?；?(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C1-C8)-烷基，其可以任選地被苯基或乙?；〈蚴?C6-C14)-芳基，(C5-C10)-雜芳基，三氟甲基，四氫呋喃基或丁內(nèi)酯，R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氫或(C1-C6)-烷基，和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和前藥。在該方面也優(yōu)選通式(I)的化合物其中R1是噻吩(噻吩基)，特別地2-噻吩，其可以任選地被選自以下的基團(tuán)取代一或多次鹵素，優(yōu)選地氯或溴，氨基，氨基甲基或(C1-C8)-烷基，優(yōu)選地甲基，其中(C1-C8)-烷基基團(tuán)可以任選地進(jìn)而被鹵素、優(yōu)選地氟取代一次或多次，R2是以下基團(tuán)之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團(tuán)″A″是(C6-C14)-芳基，優(yōu)選地(C6-C10)-芳基，特別地苯基或萘基，非常特別地優(yōu)選苯基；基團(tuán)″B″是5-或6-元芳族雜環(huán)，其包括至多3個(gè)雜原子和/或雜鏈成員，特別地至多2個(gè)雜原子和/或雜鏈成員，所述雜原子和/或雜鏈成員選自系列S、N、NO(N-氧化物)和O；基團(tuán)“D”是飽和或部分不飽和的4到7元雜環(huán)，包括至多三個(gè)選自系列S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈成員；基團(tuán)″M″是-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或共價(jià)鍵；其中以上定義的基團(tuán)“A”，“B”和“D”在各種情況下可以任選地由選自如下的基團(tuán)取代一或多次鹵素；三氟甲基；氧代；氰基；硝基；氨基甲?；?；吡啶基；(C1-C6)-烷?；?；(C3-C7)-環(huán)烷酰基；(C6-C14)-芳基羰基；(C5-C10)-雜芳基羰基；(C1-C6)-烷酰基氧基甲基氧基；-COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基進(jìn)而可以任選地被選自如下的基團(tuán)取代氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29，其中v是0或1，和R27，R28和R29相同或不同且彼此獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，和/或R27和R28，或R27和R29，和它們鍵接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的5-7元雜環(huán)，具有至多三個(gè)，優(yōu)選地至多兩個(gè)相同的或不同的選自N，O和S的雜原子，和R30和R31相同或不同且彼此獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，(C1-C4)-烷基磺?；?，(C1-C4)-羥烷基，(C1-C4)-氨基烷基，二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷?；?，(C6-C14)-芳基羰基，(C5-C10)-雜芳基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基或-CH2C(NR27R28)＝NR29，R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氫或(C1-C6)-烷基，和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和前藥。在這方面特別優(yōu)選通式(I)的化合物其中R1是噻吩(噻吩基)，特別地2-噻吩，其可以任選地被選自以下的基團(tuán)取代一或多次鹵素、優(yōu)選地氯或溴，或(C1-C8)-烷基，優(yōu)選地甲基，其中(C1-C8)-烷基基團(tuán)可以進(jìn)而任選地被鹵素、優(yōu)選地氟取代一或多次，R2是以下基團(tuán)之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團(tuán)“A”是苯基或萘基，特別地苯基；基團(tuán)“B”是5-或6-元芳族雜環(huán)，其包括至多2個(gè)選自系列S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子；基團(tuán)“D”是飽和或部分不飽和的5-或6-元雜環(huán)，包括至多兩個(gè)選自系列S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子和/或雜鏈成員；基團(tuán)″M″是-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或共價(jià)鍵；其中以上定義的基團(tuán)“A”，“B”和“D”可以在各種情況下任選地被選自以下的基團(tuán)取代一或多次鹵素；三氟甲基；氧代；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷酰基；(C6-C10)-芳基羰基；(C5-C6)-雜芳基羰基；(C1-C3)-烷?；趸谆趸?；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31；(C1-C4)-烷基；和環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，其中(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基可以進(jìn)而任選地被選自以下的基團(tuán)取代氰基；-OH；-OCH3；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29，其中v是0或1，優(yōu)選地0，和R27，R28和R29相同或不同且彼此獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R27和R28，或R27和R29，可以和它們鍵接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的5-7元的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至多兩個(gè)相同的或不同的選自N，O和S的雜原子，和R30和R31相同或不同且彼此獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，(C1-C4)-烷基磺?；?C1-C4)-羥烷基，(C1-C4)-氨基烷基，二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C3)-烷?；虮交驶?，R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氫或(C1-C6)-烷基，和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和前藥。在這方面特別優(yōu)選通式(I)的化合物其中R1是2-噻吩，其可以任選地在位置5被選自氯，溴，甲基或三氟甲基的基團(tuán)取代，R2是以下基團(tuán)之一A-，A-M-，D-M-A-，B-M-A-，B-，B-M-，B-M-B-，D-M-B-，其中基團(tuán)“A”是苯基或萘基，特別地苯基；基團(tuán)“B”是5-或6-元芳族雜環(huán)，其包括至多2個(gè)選自系列S、N、NO(N-氧化物)和O的雜原子；基團(tuán)“D”是飽和或部分不飽和的5-或6-元雜環(huán)，其包括氮原子和任選地其它的選自系列S，SO，SO2和O的雜原子和/或雜鏈成員；或至多兩個(gè)選自系列S、SO、SO2和O的雜原子和/或雜鏈成員；基團(tuán)″M″是-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或共價(jià)鍵；其中以上定義的基團(tuán)“A”，“B”和“D”可以在各種情況下任選地被選自以下的基團(tuán)取代一或多次鹵素；三氟甲基；氧代；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷?；?C6-C10)-芳基羰基；(C5-C6)-雜芳基羰基；(C1-C3)-烷?；趸谆趸?；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31；(C1-C4)-烷基；和環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，其中(C1-C4)-烷基和環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基可以進(jìn)而任選地被選自以下的基團(tuán)取代氰基；-OH；-OCH3；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29，其中v是0或1，優(yōu)選地0，和R27，R28和R29相同或不同且彼此獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基或環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，和/或R27和R28，或R27和R29，可以和它們鍵接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的5-7元的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有至多兩個(gè)相同的或不同的選自N，O和S的雜原子，和R30和R31相同或不同且彼此獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，(C1-C4)-烷基磺?；?，(C1-C4)-羥烷基，(C1-C4)-氨基烷基，二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，R3，R4，R5，R6，R7和R8相同或不同且是氫或(C1-C4)-烷基，和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和前藥。在這方面非常特別優(yōu)選通式(I)的化合物其中R1是2-噻吩，其可以任選地在位置5被選自氯，溴，甲基或三氟甲基的基團(tuán)取代，R2是D-A-其中基團(tuán)“A”是亞苯基；基團(tuán)“D”是飽和5-或6-元雜環(huán)其經(jīng)氮原子連接至“A”，其在緊鄰所連接的氮原子的位置具有羰基，和其中環(huán)碳成員可以被選自系列S，N和O的雜原子替代；其中以上定義的基團(tuán)“A”可以任選地在相對(duì)于與噁唑烷酮的連接處的間位被選自氟，氯，硝基，氨基，三氟甲基，甲基或氰基的基團(tuán)取代一或兩次，R3，R4，R5，R6，R7和R8是氫，和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和前藥。在這方面同樣非常特別優(yōu)選的是具有下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和前藥。迄今，噁唑烷酮類(lèi)化合物基本上只是被記載作為抗生素，偶爾也作為MAO抑制劑和纖維蛋白原拮抗劑(綜述Riedl，B.，Endermann，R.，Exp.OpinTher.Patents1999，9(5)，625)，并且實(shí)質(zhì)上似乎只有5-[?；奔谆鵠一小類(lèi)(優(yōu)選5-[乙?；奔谆鵠)起著抗菌作用。美國(guó)專(zhuān)利US-A-5929248、US-A-5801246、US-A-5756732、US-A-5654435、US-A-5654428和US-A-5565571中公開(kāi)了在噁唑烷酮環(huán)的N原子上可以連接一或多取代的苯基并且在噁唑烷酮環(huán)的5-位內(nèi)可以具有未取代的N-甲基-2-噻吩甲酰胺殘基的經(jīng)取代的芳基和雜芳基苯基噁唑烷酮類(lèi)化合物以及其作為抗菌活性物質(zhì)的用途。此外，含苯甲脒的噁唑烷酮類(lèi)化合物在合成因子X(jué)a-抑制劑或纖維蛋白原拮抗劑時(shí)作為合成中間體也已公開(kāi)(WO-A-99/31092、EP-A-623615)。式(I)化合物可以根據(jù)其取代模式而以立體異構(gòu)體的形式(其是圖像和鏡像(對(duì)映體)相關(guān)或者不是圖像和鏡像(非對(duì)映體)相關(guān))存在。本發(fā)明既包括對(duì)映體或非對(duì)映體也包括它們各自的混合物。正如同非對(duì)映體，外消旋形式可以以已知的方法分離成立體異構(gòu)上的純成分。式(I)的一些化合物也可以互變異構(gòu)形式存在。這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，且這些化合物同樣包含在本發(fā)明內(nèi)。生理上沒(méi)有問(wèn)題的，即藥學(xué)上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽。優(yōu)選的鹽是與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸的那些鹽，或者與有機(jī)羧酸或磺酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽也可被提及為與常規(guī)堿的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)或衍生自氨或有機(jī)胺的銨鹽，所述有機(jī)胺例如為二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺或甲基哌啶。“水合物”表示通過(guò)用水水合形成固態(tài)或液態(tài)的分子化合物(溶劑化物)的上述式(I)的化合物的那些形式。水合物中，水分子藉由分子間力特別是氫橋鍵通過(guò)副價(jià)(nebenvalent)連接。固體水合物包含水作為所謂的結(jié)晶水(以化學(xué)計(jì)量比)，且水分子在其結(jié)合狀態(tài)方面不需要是等同的。水合物的例子有倍半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。同樣適合的還有本發(fā)明化合物的鹽的水合物?！扒八?Prodrug)”指上述式(I)的化合物本身可以為生物活性或惰性、但是可以轉(zhuǎn)變(例如新陳代謝、溶劑解作用或其它方式)為對(duì)應(yīng)的生物活性形式的那些形式。鹵素表示氟、氯、溴和碘。優(yōu)選是氯或氟。(C1-C8)-烷基表示具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。值得一提的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由這些定義類(lèi)似衍生出的具有較少碳原子的相應(yīng)烷基，如(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基。通常優(yōu)選(C1-C4)-烷基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來(lái)源于這些定義，如烷基磺酰基、羥烷基、羥烷基羰基、烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基、烷?；榛?、氨基烷基或烷氨基烷基。(C3-C7)-環(huán)烷基表示具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。值得一提的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。從這些定義中類(lèi)似衍生出的具有較少碳原子的相應(yīng)環(huán)烷基，如(C3-C5)-環(huán)烷基。優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來(lái)源于這些定義，如環(huán)烷?；?C2-C6)-鏈烯基表示具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。優(yōu)選的是具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。值得一提的例子是乙烯基、烯丙基、異丙烯基和正丁-2-烯-1-基。(C1-C8)-烷氧基表示具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。值得一提的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。從這些定義中也類(lèi)似衍生出的具有較少碳原子的相應(yīng)烷氧基，如(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基。通常優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來(lái)源于這些定義，如烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基和烷氧基羰基。單或二-(C1-C4)-烷氨基羰基表示經(jīng)由羰基連接并且各自具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈的烷基取代基的氨基。值得一提的例子是甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。(C1-C6)-烷酰基表示具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，且其在1-位上雙鍵連接有氧原子并且經(jīng)1-位連接。值得一提的例子是甲?；⒁阴；?、丙酰基、正丁?；惗□；⑿挛祯；⒄乎；?。從這些定義中也類(lèi)似衍生出具有較少碳原子的相應(yīng)烷?；?，如(C1-C5)-烷?；?、(C1-C4)-烷?；?C1-C3)-烷酰基。通常優(yōu)選(C1-C3)-烷?；Ｆ渌鼜?fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來(lái)源于這些定義，如環(huán)烷?；屯轷；榛?。(C3-C7)-環(huán)烷?；硎救缟隙x的具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基且其經(jīng)由羰基連接。(C1-C6)-烷酰氧基甲氧基表示具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷?；趸籽趸鶊F(tuán)。值得一提的例子是乙酰氧基甲氧基、丙酰氧基甲氧基、正丁酰氧基甲氧基、異丁酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、正己酰氧基甲氧基。從這些定義中也類(lèi)似衍生出具有較少碳原子的相應(yīng)烷酰氧基甲氧基，如(C1-C3)-烷酰氧基甲氧基。通常優(yōu)選(C1-C3)-烷酰氧基甲氧基。(C6-C14)-芳基表示具有6至14個(gè)碳原子的芳基。值得一提的例子是苯基、萘基、菲基和蒽基。從這些定義中也類(lèi)似衍生出具有較少碳原子的相應(yīng)芳基，如(C6-C10)-芳基。通常優(yōu)選(C6-C10)-芳基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來(lái)源于這些定義，如芳基羰基。具有至多3個(gè)選自系列S、O、N和/或NO(N-氧化物)的雜原子和/或雜鏈成員的(C5-C10)-雜芳基或5至10元的芳族雜環(huán)表示單環(huán)或二環(huán)雜芳基，且其經(jīng)由雜芳族化物的環(huán)碳原子，任選也經(jīng)由雜芳族化物的環(huán)氮原子連接。值得一提的例子是吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或異噁唑基、中氮茚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基。從這些定義中也類(lèi)似衍生出具有較小環(huán)尺寸的相應(yīng)雜環(huán)，如5-或6-元的芳族雜環(huán)。通常優(yōu)選的是5-或6-元芳族雜環(huán)，如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基和噻吩基。其它更復(fù)雜取代基的相應(yīng)成分的意義也來(lái)源于這些定義，如(C5-C10)-雜芳基羰基。含有至多三個(gè)選自系列S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和/或O的雜原子和/或雜鏈成員的飽和或部分不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的且任選苯并稠合的3-至9-元雜環(huán)表示可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵且可以是單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中在兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子上可以稠合苯環(huán)并且其經(jīng)由環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接。值得一提的例子是四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-N-氧化物、硫代嗎啉基、氮雜基、1，4-二氮雜基和環(huán)己基。優(yōu)選的是哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基。從這些定義中也類(lèi)似衍生出具有較小環(huán)尺寸的相應(yīng)的環(huán)，如5至7元環(huán)。式(I)的化合物可以如WO01/47919所述制備。用于組合的優(yōu)選的式(I)的化合物A)是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)，實(shí)施例44的化合物。ADP受體拮抗劑的優(yōu)選化合物C)是P2Y12嘌呤受體阻滯劑。ADP受體拮抗劑的，特別地P2Y12受體阻滯劑的優(yōu)選化合物C)是噻吩并吡啶，例如氯吡格雷(Plavix)或普拉格雷，或腺嘌呤核苷酸類(lèi)似物，例如坎格雷洛。ADP受體拮抗劑，特別地P2Y12受體阻滯劑，的特別優(yōu)選化合物C)是氯吡格雷(Plavix)。本發(fā)明因此優(yōu)選地涉及如下的組合A)式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物與B)乙酰基水楊酸，和C)氯吡格雷，普拉格雷或坎格雷洛。本發(fā)明因此優(yōu)選地也涉及如下的組合A)式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物與B)乙?；畻钏?，和C)氯吡格雷。本發(fā)明因此非常特別優(yōu)選地涉及如下的組合A)下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)與B)乙?；畻钏?，和C)氯吡格雷。低劑量FXa抑制劑如利伐沙班(實(shí)施例44)同乙?；畻钏岷虯DP受體拮抗劑如氯吡格雷相結(jié)合導(dǎo)致有效的協(xié)同的抗血栓形成效果且優(yōu)于單獨(dú)的式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物與乙?；畻钏岬慕M合或式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物與ADP受體拮抗劑的組合，以及乙?；畻钏岷虯DP受體拮抗劑的組合的效果。利伐沙班，以單獨(dú)使用時(shí)沒(méi)有顯示抗血栓形成效果的劑量給予，與乙?；畻钏岷吐冗粮窭?一種P2Y12受體阻滯劑(ADP受體拮抗劑))的組合在血栓形成模型中產(chǎn)生血小板凝聚抑制劑的抗血栓形成效果的顯著性能增加。本發(fā)明的組合特別適合治療和/或預(yù)防血栓栓塞性病癥?！把ㄋㄈ圆“Y”在本發(fā)明范疇內(nèi)特別是指諸如伴隨有ST段抬高(STEMI)和沒(méi)有ST段抬高(非-STEMI)的心肌梗塞，穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛，冠狀動(dòng)脈介入如血管成形術(shù)或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)之后的再梗塞和再狹窄，外周動(dòng)脈閉塞病癥，肺動(dòng)脈栓塞，深靜脈栓塞和腎臟靜脈栓塞，暫時(shí)性缺血發(fā)作以及血栓性和血栓栓塞性中風(fēng)的病癥。因此，本發(fā)明的組合也適于針對(duì)具有急性、間歇性或持續(xù)性心率不齊如心房纖維性顫動(dòng)和那些要經(jīng)受心臟復(fù)律的患者預(yù)防和治療心源性血栓栓塞，例如腦缺血，中風(fēng)和全身性血栓栓塞和缺血，還有針對(duì)具有心臟瓣膜病癥或具有人工心臟瓣膜的患者預(yù)防和治療心源性血栓栓塞，例如腦缺血，中風(fēng)和全身性血栓栓塞和缺血。此外，本發(fā)明的組合也適于治療彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。在微血管溶血貧血癥中、體外血液循環(huán)如血液透析時(shí)以及心臟瓣膜修復(fù)術(shù)中也會(huì)出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥。本發(fā)明的組合另外也適用于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的血管病癥和炎性的病癥比如運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的風(fēng)濕病病癥，此外同樣適用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病癥。本發(fā)明的組合另外可以用于抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移形成，用于微血管病，年齡-相關(guān)的黃斑變性，糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病及其它微血管病癥，和適用于預(yù)防和治療血栓栓塞性并發(fā)癥比如腫瘤患者的靜脈血栓栓塞，特別是經(jīng)歷大型外科程序或化學(xué)療法或放射線療法的那些。該組合的各活性成分公開(kāi)在文獻(xiàn)中且絕大部分是市售可得的。它們可以視需要，如式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物一樣，以低于有效治療的劑量使用。所有的通常給藥形式都適于給藥本發(fā)明的組合。優(yōu)選以口服、舌、舌下、頰、直腸、局部或腸胃外的形式(即避開(kāi)腸道，也即在靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、透皮、腹膜內(nèi)或肌肉)給藥。本發(fā)明包括藥物制劑，其除了非毒性的惰性的適合藥用的助劑(Hilfsstoff)和/或載體物質(zhì)之外，含有一種或多種本發(fā)明的組合或其由本發(fā)明的組合組成，以及還包括了制備這種制劑的方法。在上述的藥物制劑中，本發(fā)明的組合意圖以為混合物全體約0.1至99.5重量％、優(yōu)選約0.5至95重量％的濃度存在。上述的藥物制劑除了本發(fā)明的組合外還可以含有其它藥物活性成分。上述藥物制劑的制備可以以常規(guī)方式根據(jù)已知方法進(jìn)行，例如通過(guò)混合一種或多種活性成分與一種或多種載體物質(zhì)。已經(jīng)通常證明有益的是以約0.001至100mg/kg、優(yōu)選約0.01至100mg/kg、特別優(yōu)選約0.1至10mg/kg體重每24小時(shí)的總量，視需要以多種單劑的形式給藥本發(fā)明的組合，以獲得理想的效果。盡管如此，但是可能任選地需要與前述量有偏差，更確切說(shuō)就是要根據(jù)體重、根據(jù)給藥途徑性質(zhì)、病癥的種類(lèi)和嚴(yán)重度、根據(jù)各人對(duì)于藥物的行為，根據(jù)制劑性質(zhì)和根據(jù)給藥進(jìn)行的時(shí)間或間隔。也就是，在某些情況下采用少于上述最小量的量即已足夠，而在其它一些情況下則必需超過(guò)上述的上限值。例如在以較大量給藥的情況下，可推薦使其在一天中分開(kāi)地給藥，更確切說(shuō)或者采用多個(gè)單劑形式或者采用持續(xù)輸注的形式。因此，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/或治療病癥的如上定義的組合。本發(fā)明還涉及含有至少一種如上定義的組合和視需要的其它藥物活性成分的藥物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上定義的組合用于制備用來(lái)預(yù)防和/或治療上述病癥的藥物的用途，所述病癥優(yōu)選血栓栓塞性病癥，特別是伴隨有ST段抬高(STEMI)和沒(méi)有ST段抬高(非-STEMI)的心肌梗塞，穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛，冠狀動(dòng)脈介入如血管成形術(shù)或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)之后的再梗塞和再狹窄，外周動(dòng)脈閉塞病癥，肺動(dòng)脈栓塞，深靜脈栓塞和腎臟靜脈栓塞，暫時(shí)性缺血發(fā)作以及血栓性和血栓栓塞性中風(fēng)。以下實(shí)施例中的百分比數(shù)據(jù)在各種情況中均基于重量；份數(shù)是重量計(jì)的份數(shù)。實(shí)施例A生理活性評(píng)價(jià)1.式(I)的化合物的生理活性式(I)的化合物特別會(huì)起到作為凝血因子X(jué)a的選擇性抑制劑的作用并且不會(huì)抑制或者只有在明顯較高濃度的情況下才會(huì)抑制其它絲氨酸蛋白酶如凝血酶、纖溶酶或胰島素。當(dāng)因子X(jué)a抑制作用的IC50值相對(duì)于抑制其它絲氨酸蛋白酶，特別是凝血酶、纖溶酶和胰島素的IC50值100倍小、優(yōu)選500倍小、特別優(yōu)選1000倍小的那些凝血因子X(jué)a抑制劑稱(chēng)作具有“選擇性”，其中，有關(guān)選擇性的測(cè)試方法的內(nèi)容參考以下所述的實(shí)施例A-1)a.1)和a.2)的測(cè)試方法。式(I)化合物的特別有益的生物學(xué)特性通過(guò)以下方法確定。a)測(cè)試描述(體外)a.1)測(cè)試因子X(jué)a的抑制性通過(guò)FXa特異性的發(fā)色底物的轉(zhuǎn)化來(lái)測(cè)定人體Xa因子(FXa)的酶活性。其中，Xa因子從發(fā)色底物中分解出對(duì)硝基苯胺。測(cè)定過(guò)程在微滴定板中如下進(jìn)行。以不同濃度將測(cè)試物質(zhì)溶于DMSO中并用人體FXa(0.5nmol/l，溶于50mmol/l的Tris緩沖液[C，C，C-三(羥甲基)氨基甲烷]，150mmol/l的NaCl，0.1％的BSA(牛血清白蛋白)，pH＝8.3)在25℃培養(yǎng)10分鐘。采用純DMSO作為對(duì)照。接著添加發(fā)色底物(150μmol/lPentapharm公司的FXa)。于25℃培養(yǎng)20分鐘之后，在405nm條件下確定消光度。使含有測(cè)試物質(zhì)的測(cè)試批次的消光度與不含測(cè)試物質(zhì)的對(duì)照批次比較并從中計(jì)算出IC50值。a.2)選擇性的測(cè)定為驗(yàn)證FXa抑制的選擇性，檢測(cè)測(cè)試材料對(duì)于其它人體絲氨酸蛋白酶如凝血酶、胰島素、纖溶酶的抑制性。為測(cè)定凝血酶(75mU/ml)、胰島素(500mU/ml)和纖溶酶(3.2nmol/l)的酶活性，將這些酶溶于Tris緩沖液(100mmol/l，20mmol/CaCl2，pH＝8.0)中并用測(cè)試物質(zhì)或溶劑培養(yǎng)10分鐘。接著，通過(guò)添加合適的特異性發(fā)色底物(BoehringerMannheim公司的ChromozymBoehringerMannheim公司的ChromozymBoehringerMannheim公司的Chromozym)引發(fā)酶反應(yīng)并且在20分鐘之后在405nm條件下測(cè)定消光度。所有測(cè)定都在37℃進(jìn)行。將含有測(cè)試物質(zhì)的測(cè)試批次的消光度與不含測(cè)試物質(zhì)的對(duì)比樣品相比并由此計(jì)算出IC50值。a.3)抗凝血作用的測(cè)定測(cè)試物質(zhì)的抗凝血作用在體外于人體血漿中測(cè)定。為此，在0.11摩爾濃度的檸檬酸鈉溶液中收集人血，按照檸檬酸鈉/血混合比1/9的比例。收集之后將血液徹底混合并在約2000g離心10分鐘。通過(guò)移液管除去上層液。在存在各種濃度的測(cè)試物質(zhì)或合適溶劑的條件下采用商用的測(cè)試套件(BoehringerMannheim公司的)來(lái)測(cè)定凝血素時(shí)間(PT，同義詞促凝血酶原激酶，快速測(cè)試)。在37℃下用血漿培養(yǎng)測(cè)試化合物10分鐘。接著通過(guò)添加促凝血酶原激酶啟動(dòng)凝血并測(cè)定凝塊出現(xiàn)的時(shí)刻。計(jì)算能起到使凝血素時(shí)間翻倍的作用的測(cè)試物質(zhì)的濃度。2.式(I)的化合物的組合的生理活性a)大鼠動(dòng)靜脈旁路模型中抗血栓作用的測(cè)定腹膜內(nèi)給藥Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)來(lái)麻痹禁食的雄性大鼠(種類(lèi)HSDCPBWU)?；赑CWong等人所述的方法(WongPC，CrainEJ，NguanO，WatsonCA，RacanelliA.AntithromboticactionsofselectiveinhibitorsofbloodcoagulationfactorXainratmodelsofthrombosisThrombosisResearch1996；83117-126)在血栓形成線固定于其中的動(dòng)靜脈旁路中產(chǎn)生血栓。為此，暴露左頸靜脈和右頸動(dòng)脈。8厘米長(zhǎng)的聚乙烯導(dǎo)管(PE60，Becton-Dickinson)，隨后6厘米長(zhǎng)的Tygon軟管(R-3606，ID3.2mm，Kronlab)，其包含被制成雙回路的粗糙的，血栓形成的尼龍線(60x0.26mm，BerkleyTrilene)，被固定在動(dòng)脈中。2厘米長(zhǎng)的聚乙烯導(dǎo)管(PE60，Becton-Dickinson)固定到頸靜脈中且經(jīng)由6厘米長(zhǎng)的聚乙烯導(dǎo)管(PE160，Becton-Dickinson)連接至Tygon軟管。在旁路打開(kāi)之前在軟管中填裝生理鹽水。體外循環(huán)保持15分鐘。然后除去旁路，立即稱(chēng)重具有血栓的尼龍線。尼龍線的凈重在測(cè)試之前已經(jīng)測(cè)定。FXa抑制劑(如利伐沙班)靜脈內(nèi)給藥于動(dòng)物，乙?；畻钏?ASA)和/或ADP受體拮抗劑(如氯吡格雷)在開(kāi)始體外循環(huán)之前通過(guò)管飼法口服給藥。表1式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物與乙?；畻钏岷虯DP受體拮抗劑的組合的協(xié)同的抗血栓形成效果Clopi＝氯吡格雷，ASA＝乙?；畻钏?阿司匹林)如表1所示，利伐沙班(實(shí)施例44)與乙?；畻钏?、ADP受體阻滯劑如氯吡格雷的組合實(shí)現(xiàn)了協(xié)同效應(yīng)，即三種組分具有互相加強(qiáng)的效果。單獨(dú)劑量的利伐沙班(實(shí)施例44)沒(méi)有效果，兩個(gè)凝血抑制劑的組合也無(wú)效或具有僅僅非常弱的效果。對(duì)比起來(lái)，三種化合物的組合導(dǎo)致高度顯著的血栓重量減少。因此可通過(guò)組合式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物與乙?；畻钏岷虯DP受體阻滯劑來(lái)顯著地改進(jìn)抗血栓形成療法。B制備例原料化合物3-嗎啉酮的制備描述于US5349045中。在J.-W.Chern等的TetrahedronLett.1998，39，8483中記載了N-(2，3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺的制備。通過(guò)使例如4-氟代硝基苯、2，4-二氟代硝基苯或4-氯代硝基苯與合適的胺或酰胺在存在堿的條件下反應(yīng)，可以得到取代苯胺。這一過(guò)程也可以在采用Pd催化劑如Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu(TetrahedronLett.1999，40，2035)或銅(Renger，Synthesis，1985，856；Aebischer等，Heterocycles1998，48，2225)的條件下進(jìn)行?？梢允紫仁共缓趸柠u代芳族化合物以完全相同的方式轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺，從而接著使其在4-位上硝酸化(US3279880)。I.4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯在2l的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中溶解2mol(202g)嗎啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder，Angew.Chem.79，1967，188)。然后在2h的時(shí)間內(nèi)逐份添加88g(2.2mol)的氫化鈉(60％于石蠟中)。在氫釋放完畢之后，冷卻條件下在室溫下于1h內(nèi)滴加282g(2mol)的4-氟代硝基苯并且使反應(yīng)混合物再攪拌過(guò)夜。接著，在12mbar和76℃條件下蒸餾出1.7l的液體體積，將殘余物倒入2l水中并用每次1l的乙酸乙酯萃取該混合物兩次。在用水洗滌合并后的有機(jī)相之后，在硫酸鈉上干燥并且真空餾去溶劑。通過(guò)硅膠上采用己烷/乙酸乙酯(1∶1)色譜分離并接著從乙酸乙酯中結(jié)晶來(lái)進(jìn)行提純。得到理論值17.6％的78g無(wú)色至淺棕色固體的產(chǎn)品。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.86(m，2H，CH2CH2)，4.08(m，2H，CH2CH2)，4.49(s，2H，CH2CO)，7.61(d，2H，3J＝8.95Hz，CHCH)，8.28(d，2H，3J＝8.95Hz，CHCH)MS(r.I.％)＝222(74，M+)，193(100)，164(28)，150(21)，136(61)，117(22)，106(24)，90(37)，76(38)，63(32)，50(25)類(lèi)似的合成以下化合物3-氟-4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯4-(N-哌啶酮基)硝基苯3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基苯4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯II.4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺在高壓釜中，將63g(0.275mol)4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯溶于200ml的四氫呋喃中，添加3.1gPd/C(5％)并且在70℃和50bar的氫氣壓力下氫化該混合物8h。過(guò)濾催化劑之后，真空餾去溶劑并通過(guò)結(jié)晶從乙酸乙酯中提純產(chǎn)物。得到理論值37.6％的20g無(wú)色至淺棕色固體產(chǎn)品。也可通過(guò)在硅膠上用己烷/乙酸乙酯色譜分離進(jìn)行提純。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.67(m，2H，CH2CH2)，3.99(m，2H，CH2CH2)，4.27(s，2H，CH2CO)，6.68(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)，7.03(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)MS(r.I.％)＝192(100，M+)，163(48)，133(26)，119(76)，106(49)，92(38)，67(27)，65(45)，52(22)，28(22)類(lèi)似的合成以下化合物3-氟-4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺4-(N-哌啶酮基)苯胺3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺4-(N-吡咯烷酮基)苯胺3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺通過(guò)1-氟-4-硝基苯和1-氯-4-硝基苯與伯胺或仲胺反應(yīng)并接著還原來(lái)制備4-取代的苯胺的一般方法等摩爾量的氟代硝基苯或氯代硝基苯和胺溶于二甲亞砜或乙腈中(0.1M至1M溶液)并在100℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫之后，用醚稀釋反應(yīng)混合物并用水洗滌。有機(jī)相在MgSO4上干燥，過(guò)濾并濃縮。若在反應(yīng)混合物中出現(xiàn)沉淀，則將其濾去并用醚或乙腈洗滌。若在母液中也發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)物，則如上所述用醚和水后處理產(chǎn)物。粗產(chǎn)物可以通過(guò)在硅膠上(二氯甲烷/環(huán)己烷和二氯甲烷/乙醇混合物)色譜分離而提純。為接著進(jìn)行還原反應(yīng)，將硝基化合物溶于甲醇、乙醇或乙醇/二氯甲烷混合物中(0.01M至0.5M的溶液)，與負(fù)載于碳上的鈀(10％)相混并在氫氣下于常壓攪拌過(guò)夜。接著過(guò)濾并濃縮?？梢酝ㄟ^(guò)在硅膠(二氯甲烷/乙醇混合物)上色譜分離或制備性的反相HPLC(乙腈/水混合物)來(lái)提純粗產(chǎn)物。備選地，作為還原劑也可以采用鐵粉。為此，將硝基化合物溶于乙酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在90℃下在10-15min內(nèi)逐份添加六當(dāng)量的鐵粉和水(0.3至0.5倍的乙酸體積)。在90℃下又過(guò)了30min之后過(guò)濾混合物并濃縮濾液。殘留物用乙酸乙酯和2N的氫氧化鈉水溶液萃取后處理。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，將其過(guò)濾并濃縮。可通過(guò)在硅膠(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色譜分離或制備性反相HPLC(乙腈/水混合物)來(lái)提純粗產(chǎn)物。以類(lèi)似的方式制得以下的原料化合物III-1.1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酸叔丁基酯MS(ESI)m/z(％)＝304(M+H+MeCN，100)，263(M+H，20)；HPLC(方法4)rt＝2.79min。III-2.1-(4-氨基苯基)-3-哌啶羧酰胺MS(ESI)m/z(％)＝220(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.59min。III-3.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶羧酰胺MS(ESI)m/z(％)＝220(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.57min。III-4.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮MS(ESI)m/z(％)＝191(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.64min。III-5.1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酰胺MS(ESI)m/z(％)＝206(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.72min。III-6.[1-(4-氨基苯基)-3-哌啶基]甲醇MS(ESI)m/z(％)＝207(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.60min。III-7.[1-(4-氨基苯基)-2-哌啶基]甲醇MS(ESI)m/z(％)＝207(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.59min。III-8.1-(4-氨基苯基)-2-哌啶羧酸乙酯MS(ESI)m/z(％)＝249(M+H，35)，175(100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。III-9.[1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷基]甲醇MS(ESI)m/z(％)＝193(M+H，45)；HPLC(方法4)rt＝0.79min。III-10.4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3，4-d]異噁唑-5-基)苯基胺由2-甲基六氫-2H-吡咯并[3，4-d]異噁唑出發(fā)(Ziegler，CarlB.等；J.Heterocycl.Chem.；25；2；1998；719-723)MS(ESI)m/z(％)＝220(M+H，50)，171(100)；HPLC(方法4)rt＝0.54min。III-11.4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯胺MS(ESI)m/z(％)＝231(M+H，100)；HPLC(方法7)rt＝3.40min。III-12.3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯胺MS(ESI)m/z(％)＝197(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.78min。III-13.5-氨基-2-(4-嗎啉基)苯甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝222(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.77min。III-14.3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯胺MS(ESI)m/z(％)＝209(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.67min。III-15.1-[5-氨基-2-(4-嗎啉基)苯基]乙酮MS(ESI)m/z(％)＝221(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.77min。通過(guò)1-氟-4-硝基苯與酰胺反應(yīng)并接著還原從而制備4位-取代苯胺的一般方法將酰胺溶于DMF中并混入1.5當(dāng)量的叔丁醇鉀。所述混合物在室溫下攪拌1h，然后逐份加入1.2當(dāng)量的1-氟-4-硝基苯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用醚或乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并濃縮?？赏ㄟ^(guò)在硅膠(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色譜分離來(lái)提純粗產(chǎn)物。為接著進(jìn)行還原反應(yīng)，將硝基化合物溶于乙醇中(0.01M至0.5M的溶液)，與負(fù)載于碳上的鈀(10％)相混并在氫氣下常壓攪拌過(guò)夜。接著過(guò)濾并濃縮。通過(guò)在硅膠(二氯甲烷/乙醇混合物)上色譜分離或制備性反相HPLC(乙腈/水混合物)來(lái)提純粗產(chǎn)物。備選地，作為還原劑也可以采用鐵粉。為此，將硝基化合物溶于乙酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在90℃下在10-15min內(nèi)逐份添加六倍當(dāng)量的鐵粉和水(0.3至0.5倍的乙酸體積)。在90℃下又過(guò)了30min之后過(guò)濾混合物并濃縮濾液。殘留物用乙酸乙酯和2N的氫氧化鈉水溶液萃取后處理。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，將其過(guò)濾并濃縮?？赏ㄟ^(guò)在硅膠(二氯甲烷/乙醇混合物)上色譜分離或制備性反相HPLC(乙腈/水混合物)來(lái)提純粗產(chǎn)物。以類(lèi)似的方式制得以下的原料化合物IV-1.1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮MS(ESI)m/z(％)＝245(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.98minIV-2.4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-嗎啉酮MS(ESI)m/z(％)＝261(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.54min。IV-3.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-3-嗎啉酮MS(ESI)m/z(％)＝227(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝1.96min。IV-4.4-(4-氨基-2-甲苯基)-3-嗎啉酮MS(ESI)m/z(％)＝207(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.71min。IV-5.5-氨基-2-(3-氧代-4-嗎啉基)芐腈MS(ESI)m/z(％)＝218(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝1.85min。IV-6.1-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-吡咯烷酮MS(ESI)m/z(％)＝211(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.27min。IV-7.4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-3-嗎啉酮由2-氟-1，3-二甲基-5-硝基苯出發(fā)(Bartoli等，J.Org.Chem.1975，40，872)；MS(ESI)m/z(％)＝221(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.77min。IV-8.4-(2，4-二氨基苯基)-3-嗎啉酮由1-氟-2，4-二硝基苯出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝208(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝0.60min。IV-9.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-甲基-3-嗎啉酮由2-甲基-3-嗎啉酮出發(fā)(Pfeil，E.；Harder，U.；Angew.Chem.1967，79，188)MS(ESI)m/z(％)＝241(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.27min。IV-10.4(4-氨基-2-氯代苯基)-6-甲基-3-嗎啉酮由6-甲基-3-嗎啉酮出發(fā)(EP350002)MS(ESI)m/z(％)＝241(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。合成例以下實(shí)施例1至13，17至19和36至57涉及方法變體[A]。實(shí)施例1制備5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺將(5S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制備過(guò)程參見(jiàn)S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)(0.45g，1.52mmol)，5-氯代噻吩-2-甲酸(0.25g，1.52mmol)和1-羥基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.3g，1.3當(dāng)量)溶于9.9mlDMF中。添加0.31g(1.98mmol，1.3當(dāng)量)N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDCI)并在室溫下滴加0.39g(0.53ml，3.05mmol，2當(dāng)量)二異丙基乙基胺(DIEA)。室溫下攪拌混合物過(guò)夜。添加2g硅膠并真空蒸發(fā)該批料直至干燥。在硅膠上采用甲苯/乙酸乙酯梯度來(lái)色譜分離殘留物。得到0.412g(理論值的61.5％)的熔點(diǎn)(Smp.)為197℃的目標(biāo)化合物。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.29(原料物＝0.0)；MS(DCI)440.2(M+H)，Cl模式；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.95(m，4H)，3.6(t，2H)，3.72(m，4H)，3.8(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.95(t，1H)。實(shí)施例25-氯-N-{[(5S)-3-(4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地，從4-嗎啉代苯基氨基甲酸芐基酯出發(fā)經(jīng)由(5S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(參見(jiàn)實(shí)施例1)獲得。熔點(diǎn)198℃；IC50＝43nM；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.24。實(shí)施例35-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地，由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制備過(guò)程參見(jiàn)M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680)得到。熔點(diǎn)193℃；收率82％；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.47(原料物＝0.0)。實(shí)施例45-溴-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似的從5-溴噻吩-2-甲酸得到。熔點(diǎn)200℃。實(shí)施例5N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地從5-甲基噻吩-2-甲酸得到。熔點(diǎn)167℃。實(shí)施例65-氯-N-{[(5S)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地由(5S)-5-(氨甲基)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制備過(guò)程參見(jiàn)EP-A-785200)制得。熔點(diǎn)247℃。實(shí)施例75-氯-N-{[(5S)-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地由6-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(制備過(guò)程參見(jiàn)EP-A-738726)制得。熔點(diǎn)217℃。實(shí)施例85-氯-N-[((5S)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪并]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地由(5S)-5-(氨甲基)-3-{3-氟-4-[4-(4-哌啶基)哌嗪并]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮(制備過(guò)程類(lèi)似J.A.Tucker等的J.Med.Chem.1998，41，3727)制得。MS(ESI)516(M+H)，Cl模式。實(shí)施例95-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪并)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪并)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮獲得。實(shí)施例105-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制備過(guò)程參見(jiàn)已經(jīng)引述過(guò)的WO-A-93/23384)。熔點(diǎn)184℃；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.42。實(shí)施例115-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺通過(guò)實(shí)施例12與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)制得。IC50＝140nM；1H-NMR[d6-DMSO]3.01-3.25(m，8H)，3.5-3.65(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.05-4.2(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.4(寬s，1H)，9.0(t，1H)。實(shí)施例125-氯-N-[((5S)-3-(2，4’-聯(lián)吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地由(5S)-5-氨甲基-3-(2，4’-聯(lián)吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮(制備過(guò)程參見(jiàn)EP-A-789026)得到。Rf(SiO2，乙酸乙酯/乙醇1∶2)＝0.6；MS(ESI)515(M+H)，Cl模式。實(shí)施例135-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶并苯基)-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺由5-(羥甲基)-3-(4-哌啶并苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制備過(guò)程參見(jiàn)DE2708236)在甲磺酰基化后，與苯鄰二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，肼解作用和與5-氯噻吩-2-甲酸的反應(yīng)而得到。Rf(SiO2，乙酸乙酯/甲苯1∶1)＝0.31；熔點(diǎn)205℃。實(shí)施例175-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(制備過(guò)程參見(jiàn)Reppe等，JustusLiebigsAnn.Chem.；596；1955；209)出發(fā)，類(lèi)似于已知的合成方案(參見(jiàn)S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)在與芐氧基羰基氯化物反應(yīng)之后，接著與R-縮水甘油基丁酸酯反應(yīng)，甲磺?；c苯鄰二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，在甲醇中肼解并與5-氯噻吩-2-甲酸反應(yīng)，最后得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。以此方式制得的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺具有的IC50＝4nM(IC50的測(cè)試方法根據(jù)之前所述的實(shí)施例A-1，a.1)“因子X(jué)a抑制性的測(cè)定”)。熔點(diǎn)229℃；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.05(原料物＝0.0)；MS(ESI)442.0(21％，M+Na，Cl模式)，420.0(72％，M+H，Cl模式)，302.3(12％)，215(52％)，145(100％)；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.05(m，2H)，2.45(m，2H)，3.6(t，2H)，3.77-3.85(m，3H)，4.15(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.69(d，1H)，8.96(t，1H)。先前所述的具有各前體的實(shí)施例17的合成過(guò)程各個(gè)步驟如下在-20℃且在107ml四氫呋喃中緩慢地添加4.27g(25.03mmol)的氯代甲酸芐基酯到4g(22.7mmol)1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二甲基苯胺中。-20℃攪拌混合物30分鐘并接著使其達(dá)到室溫。添加0.5l的乙酸乙酯并用0.5l的飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相。用MgSO4干燥分離的有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用二乙醚研制并經(jīng)抽濾。得到5.2g(理論值的73.8％)作為淺米色結(jié)晶形式且熔點(diǎn)為174℃的4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸芐酯。在氬氣氛下于-10℃將7.27ml2.5M的正丁基鋰(BuLi)的己烷溶液滴加到溶于200ml四氫呋喃中的1.47g(16.66mmol)異戊醇中，并且還需要8mlBuLi溶液直至所加入的指示劑N-苯亞甲基芐基胺的突變。-10℃攪拌混合物10分鐘，冷卻到-78℃并緩慢加入4.7g(15.14mmol)4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸芐基酯的溶液。接著再添加4ml的正丁基鋰溶液直至指示劑顏色突變?yōu)榉奂t色(rosa)。在-78℃攪拌混合物10分鐘并添加2.62g(18.17mmol)R-縮水甘油基丁酸酯并在-78℃再攪拌混合物30分鐘。將混合物放置過(guò)夜達(dá)到室溫，向該批料中加入200ml水并真空蒸去THF部分。含水殘留物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)濃縮。用500ml二乙醚研制殘留物并真空抽濾所析出的晶體。得到3.76g(理論值的90％)熔點(diǎn)為148℃且Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.04(原料物＝0.3)的(5R)-5-(羥甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮。0℃下邊攪拌邊將3.6g(13.03mmol)(5R)-5-(羥甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙胺引入160ml的二氯甲烷中。攪拌條件下添加1.79g(15.64mmol)的甲磺酰氯并在0℃下攪拌混合物1.5小時(shí)以及室溫下攪拌3h。反應(yīng)混合物用水洗滌并且含水相再用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并蒸發(fā)濃縮。接著，將殘余物(1.67g)溶于70ml乙腈中，混入2.62g(14.16mmol)的鄰苯二甲酰亞胺鉀并在封閉容器內(nèi)于微波爐中在180℃下攪拌45分鐘。過(guò)濾該批料除去不溶的殘留物，濾液真空蒸發(fā)濃縮，殘留物(1.9g)溶于甲醇中并加入0.47g(9.37mmol)水合肼?；旌衔镎糁?小時(shí)，冷卻，加入飽和的碳酸氫鈉溶液并用總共2l的二氯甲烷萃取六次。粗制(5S)-5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)濃縮。通過(guò)將0.32g(1.16mmol)上述制備的(5S)-5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g；1.16mmol)和1-羥基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.23g，1.51mmol)溶于7.6ml的DMF中，制備得到最終階段，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。添加入0.29g(1.51mmol)的N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDCI)并在室溫下滴加0.3g(0.4ml；2.32mmol，2當(dāng)量)二異丙基乙基胺(DIEA)。室溫下攪拌混合物過(guò)夜。真空蒸發(fā)該批料至干燥，將殘留物溶于3ml的DMSO中并在RP-MPLC上用乙腈/水/0.5％TFA-梯度進(jìn)行色譜分離。從合適的級(jí)分中蒸發(fā)出乙腈部分并將所析出的化合物抽濾。得到0.19g(理論值的39％)的目標(biāo)化合物。以類(lèi)似方式制得實(shí)施例185-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似于實(shí)施例17，由4-吡咯烷-1-基苯胺(Reppe等，JustusLiebigsAnn.Chem.；596；1955；151)出發(fā)，得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。IC50＝40nM；熔點(diǎn)216℃；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.31(原料物＝0.0)。實(shí)施例195-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似地，由N，N-二乙基苯基-1，4-二胺(US-A-2811555；1955)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。IC50＝270nM；熔點(diǎn)181℃；Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.25(原料物＝0.0)。實(shí)施例365-氯-N-({(5S)-3-[2-甲基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由2-甲基-4-(4-嗎啉基)苯胺制得(J.E.LuValle等，J.Am.Chem.Soc.1948，70，2223)MS(ESI)m/z(％)＝436([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法1)rt(％)＝3.77(98)。IC501.26μM實(shí)施例375-氯-N-{[(5S)-3-(3-氯-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺由3-氯-4-(4-嗎啉基)苯胺出發(fā)(H.R.Snyder等J.Pharm.Sci.1977，66，1204)MS(ESI)m/z(％)＝456([M+H]+，100)，Cl2模式；HPLC(方法2)rt(％)＝4.31(100)。IC5033nM實(shí)施例385-氯-N-({(5S)-3-[4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由4-(4-嗎啉基磺?；?苯胺出發(fā)(Adams等，J.Am.Chem.Soc.1939，61，2342)MS(ESI)m/z(％)＝486([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.07(100)。IC502μM實(shí)施例395-氯-N-({(5S)-3-[4-(1-吖丁啶基磺?；?苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由4-(1-吖丁啶基磺?；?苯胺出發(fā)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝473([M+NH4]+，100)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.10(100)。IC500.84μM實(shí)施例405-氯-N-[((5S)-3-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺由4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺出發(fā)(I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997，40，1619)MS(ESI)m/z(％)＝444([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.22(100)。IC5090nM用酰氯?；?-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的一般方法氬氣氛中于室溫下將約0.1摩爾濃度的5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(來(lái)自實(shí)施例45)(1.0當(dāng)量)和純吡啶(約6當(dāng)量)在純二氯甲烷中的溶液滴加到合適的酰基氯(2.5當(dāng)量)中。室溫下攪拌混合物約4h，然后添加約5.5當(dāng)量的PS-三羥甲基氨基甲烷(Trisamine)(ArgonautTechnologies)。輕微攪拌懸浮液2h，用二氯甲烷/DMF(3∶1)稀釋之后過(guò)濾(樹(shù)脂用二氯甲烷/DMF洗滌)并濃縮濾液。所得的產(chǎn)物視需要通過(guò)制備性RP-HPLC提純。以下以類(lèi)似方法制備實(shí)施例41N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MS(方法6)m/z(％)＝386(M+H，100)；LC-MSrt(％)＝3.04(100)。IC501.3μM由5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和羧酸制備酰基衍生物的一般方法將合適的羧酸(約2當(dāng)量)和純二氯甲烷/DMF(約9∶1)的混合物添加到2.9當(dāng)量的結(jié)合樹(shù)脂的碳二亞胺(PS-碳二亞胺，ArgonautTechnologies)。在室溫下約15min的略微振蕩之后，添加5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(來(lái)自實(shí)施例45)(1.0當(dāng)量)并且將混合物振蕩過(guò)夜，然后濾去樹(shù)脂(用二氯甲烷洗滌)并濃縮濾液。所得的產(chǎn)物視需要通過(guò)制備性RP-HPLC提純。以下以類(lèi)似方式制備實(shí)施例425-甲基-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝400(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.23(100).IC500.16μM實(shí)施例435-溴-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝466(M+H，100)；LC-MS(方法5)rt(％)＝3.48(78)。IC500.014μM實(shí)施例445-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺a)2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮使2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮(A.Gutcait等，TetrahedronAsym.1996，7，1641)(5.68g，27.9mmol)和4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(5.37g，27.9mmol)在乙醇-水(9∶1，140ml)中形成的懸浮液回流14h(沉淀溶解，一段時(shí)間后又會(huì)形成沉淀)。濾去沉淀(所需的產(chǎn)物)，用二乙醚洗滌三次并干燥。合并后的母液真空濃縮并在添加了第二份2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(2.84g，14.0mmol)后懸浮于乙醇-水(9∶1，70ml)中并回流13h(沉淀溶解，一段時(shí)間后又會(huì)形成沉淀)。濾去沉淀(所需的產(chǎn)物)，用二乙醚洗滌三次并干燥。總收率10.14g，理論值的92％。MS(ESI)m/z(％)＝418([M+Na]+，84)，396([M+H]+，93)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.34(100)。b)2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮?dú)鍤夥罩杏谑覝叵聦，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)加入到氨基醇(3.58g，9.05mmol)于四氫呋喃(90ml)中形成的懸浮液中。反應(yīng)懸浮液在60℃攪拌12h(沉淀溶解，一段時(shí)間后又會(huì)形成沉淀)，加入第二份的N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)并在60℃下再攪拌混合物12h。濾去沉淀(所需的產(chǎn)物)，用四氫呋喃洗滌并干燥。濾液真空濃縮并利用快速色譜分離法(二氯甲烷-甲醇混合物)提純其它產(chǎn)物?？偸章?.32g，理論值的87％。MS(ESI)m/z(％)＝422([M+H]+，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.37(100)。c)5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺室溫下逐滴將甲基胺(40％于水中，10.2ml，0.142mol)加入到噁唑烷酮(4.45g，10.6mmol)于乙醇(102ml)中形成的懸浮液中。反應(yīng)混合物回流1h并真空濃縮。不經(jīng)進(jìn)一步提純過(guò)程將粗產(chǎn)物用于下一反應(yīng)中。氬氣氛中于0℃下將5-氯噻吩-2-甲酰氯(2.29g，12.7mmol)滴加到胺的吡啶溶液(90ml)中。去除冰浴冷卻并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1h并添加水。添加二氯甲烷且相分離之后，用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾和真空濃縮合并的有機(jī)相。所需的產(chǎn)物利用快速色譜分離法(二氯甲烷-甲醇混合物)提純。總收率3.92g，理論值的86％。熔點(diǎn)232-233℃1HNMR(DMSO-d6，200MHz)9.05-8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，4.27-4.12(m，3H)，4.02-3.91(m，2H)，3.91-3.79(dd，J＝6.1Hz，9.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)；MS(ESI)m/z(％)＝436([M+H]+，100，Cl模式)；HPLC(方法2)rt(％)＝3.60(100)；[α]21D＝-38°(c0.2985，DMSO)；ee99％。IC500.7nM以下以類(lèi)似方法制備實(shí)施例455-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝831([2M+H]+，100)，416([M+H]+，66)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.65(100)。IC504.2nM實(shí)施例465-溴-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝480([M+H]+，100，Br模式)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.87(100)。IC500.3nM實(shí)施例475-氯-N-{[(5S)-3-(3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺將200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-異丙基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮?dú)渎然?EP738726)懸浮于5ml的四氫呋喃中并混合入0.26ml(1.83mmol)三乙胺和132mg(0.73mmol)5-氯噻吩-2-甲酰氯。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，接著濃縮。通過(guò)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/乙醇＝50/1至20/1)分離產(chǎn)物。得到115mg(理論值的43％)的理想化合物。MS(ESI)m/z(％)＝436(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.78min。以類(lèi)似方法制備以下化合物以下實(shí)施例20至30和58至139涉及方法變體[B]，其中實(shí)施例20和21描述了前體的制備。實(shí)施例20制備N(xiāo)-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺將5-氯噻吩-2-甲酰氯(7.61g，42mmol)滴加入冰冷卻的2.63ml(35mmol)烯丙基胺于14.2ml純吡啶和14.2ml純THF中形成的溶液中。去除冰浴冷卻并在室溫下攪拌混合物3h，然后真空濃縮。將水加入殘留物并濾去固體。通過(guò)在硅膠(二氯甲烷)上進(jìn)行快速色譜分離法提純粗產(chǎn)物。收率7.20g(理論值的99％)；MS(DCI，NH4)m/z(％)＝219(M+NH4，100)，202(M+H，32)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.96min(98.9)。實(shí)施例21制備5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺添加間-氯代過(guò)苯甲酸(3.83g，約60％)到2.0g(9.92mmol)的N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺于10ml二氯甲烷中形成的冰冷卻溶液。攪拌混合物過(guò)夜，并且溫?zé)岬绞覝兀又?0％的硫酸氫鈉溶液洗滌(三次)。用飽和的碳酸氫鈉溶液(兩次)和用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥并濃縮。在硅膠(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)上利用色譜分離法提純產(chǎn)物。收率837mg(理論值的39％)；MS(DCI，NH4)m/z(％)＝253(M+NH4，100)，218(M+H，80)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.69min(約80)。由5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺制備取代的N-(3-氨基-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法室溫下或在不超過(guò)80℃的溫度下逐份向伯胺或苯胺衍生物(1.5至2.5當(dāng)量)于1，4-二噁烷、1，4-二噁烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(約0.3至1.0mol/l)形成的溶液中加入5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺(1.0當(dāng)量)。攪拌混合物2至6小時(shí)，然后濃縮。可由反應(yīng)混合物通過(guò)在硅膠上(環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物，二氯甲烷/甲醇混合物或二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物)的色譜分離分離得到產(chǎn)物。以下以類(lèi)似方法制備實(shí)施例22N-[3-(芐氨基)-2-羥丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝325(M+H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.87min(97.9)。實(shí)施例235-氯-N-[3-(3-氰基苯胺并)-2-羥丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝336(M+H，100)；HPLC(方法2)rt(％)＝4.04min(100)。實(shí)施例245-氯-N-[3-(4-氰基苯胺并)-2-羥丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝336(M+H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.12min(100)。實(shí)施例255-氯-N-{3-[4-(氰基甲基)苯胺并]-2-羥丙基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝350(M+H，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.60min(95.4)。實(shí)施例265-氯-N-{3-[3-(氰基甲基)苯胺并]-2-羥丙基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝350(M+H，100)；HPLC(方法4)rt(％)＝3.76min(94.2)。實(shí)施例584-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]-芐基氨基甲酸叔丁基酯由4-氨基芐基氨基甲酸叔丁基酯出發(fā)(Bioorg.Med.Chem.Lett.；1997；1921-1926)MS(ES-pos)m/z(％)＝440(M+H，100)，(ES-neg)m/z(％)＝438(M-H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.08(100)。實(shí)施例594-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]-苯基氨基甲酸叔丁基酯由N-叔丁氧基羰基-1，4-亞苯基二胺出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝426(M+H，45)，370(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.06(100)。實(shí)施例602-羥基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯由1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷酮出發(fā)(JustusLiebigsAnn.Chem.；1955；596；204)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝350(M+H，100)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.57(97)。實(shí)施例615-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基}-2-噻吩甲酰胺回流條件下在15ml乙醇和1ml水中加熱800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟代苯基)-3-嗎啉酮和700mg(3.22mmol)5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺6小時(shí)。真空蒸發(fā)濃縮混合物，抽濾在用乙酸乙酯處理之后析出的結(jié)晶并通過(guò)母液的色譜分離得到276mg(理論值的17％)的目標(biāo)化合物。Rf(乙酸乙酯)0.25實(shí)施例62(N-(3-苯胺并-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺)由苯胺出發(fā)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝311([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.79(100)。實(shí)施例635-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺由4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮出發(fā)；MS(ESI)m/z(％)＝410([M+H]+，50)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.58(100)。實(shí)施例64N-[3-({4-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羥丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由N-(4-氨基苯基)-N-環(huán)丙基乙酰胺出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝408([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.77(100)。實(shí)施例65N-[3-({4-[乙?；?甲基)氨基]苯基}氨基)-2-羥丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝382(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.31min。實(shí)施例665-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺由4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺出發(fā)(Bouchet等；J.Chem.Soc.PerkinTrans.2；1974；449)；MS(ESI)m/z(％)＝378(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.55min。實(shí)施例671-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酸叔丁基酯MS(ESI)m/z(％)＝480(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.40min。實(shí)施例681-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}-4-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝437(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.39min。實(shí)施例691-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}-3-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝437(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。實(shí)施例705-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝408(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。實(shí)施例711-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酸酰胺MS(ESI)m/z(％)＝423(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.51min。實(shí)施例725-氯-N-[2-羥基-3-({4-[3-(羥甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.43min。實(shí)施例735-氯-N-[2-羥基-3-({4-[2-(羥甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.49min。實(shí)施例741-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}-2-哌啶羧酸乙酯MS(ESI)m/z(％)＝466(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.02min。實(shí)施例755-氯-N-[2-羥基-3-({4-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝410(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.48min。實(shí)施例765-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3，4-d]異噁唑-5-基)-苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝437(M+H，100)。HPLC(方法5)rt＝1.74min。實(shí)施例775-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝448(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.30min。實(shí)施例785-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝462(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.50min。實(shí)施例795-氯-N-(3-{[3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝444(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.26min。實(shí)施例805-氯-N-(2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝478(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.37min。實(shí)施例815-氯-N-(2-羥基-3-{[3-甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.86min。實(shí)施例825-氯-N-(3-{[3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝435(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.10min。實(shí)施例835-氯-N-(3-{[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝414(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.49min。實(shí)施例845-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝428(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.39min。實(shí)施例855-氯-N-(3-{[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝438(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.84min。實(shí)施例86N-(3-{[3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝439(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.32min。實(shí)施例875-氯-N-(2-羥基-3-{[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝426(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.32min。實(shí)施例88N-(3-{[3-乙?；?4-(4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝438(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.46min。實(shí)施例89N-(3-{[3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝425(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.45min。實(shí)施例905-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝458(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.44min。實(shí)施例915-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝458(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.48min。實(shí)施例91a5-氯-N-[2-羥基-3-({4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺由4-(4-氨基芐基)-3-嗎啉酮出發(fā)(Surrey等，J.Amer.Chem.Soc.；77；1955；633)MS(ESI)m/z(％)＝424(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.66min。由取代的N-(3-氨基-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物制備3-取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法在室溫下將碳二咪唑(1.2至1.8當(dāng)量)或堪相比較的碳酰氯等價(jià)物加入到取代的N-(3-氨基-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0當(dāng)量)于純THF(約0.1mol/l)中形成的溶液中。室溫下或視需要在更高的溫度下(不超過(guò)70℃)攪拌混合物2至18小時(shí)，然后真空濃縮。通過(guò)在硅膠(二氯甲烷/甲醇混合物或環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物)上色譜分離可以提純產(chǎn)物。以下以類(lèi)似方法制備實(shí)施例27N-[(3-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(DCI，NH4)m/z(％)＝372(M+Na，100)，351(M+H，45)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.33min(100)。實(shí)施例285-氯-N-{[3-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺MS(DCI，NH4)m/z(％)＝362(M+H，42)，145(100)；HPLC(方法2)rt(％)＝4.13min(100)。實(shí)施例295-氯-N-{[3-[4-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝376(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝4.12min實(shí)施例305-氯-N-({3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝376(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝4.17min實(shí)施例924-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]芐基氨基甲酸叔丁基酯由實(shí)施例58出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝488(M+Na，23)，349(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.51(98.5)。實(shí)施例934-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基氨基甲酸叔丁基酯由實(shí)施例59出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝493(M+Na，70)，452(M+H，10)，395(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝4.41(100)。實(shí)施例942-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯由實(shí)施例60出發(fā)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝393(M+NH4，100)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.97(100)。實(shí)施例955-氯-N-({3-[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在回流條件下于20ml二噁烷中蒸煮260mg(0.608mmol)5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例61)，197mg(1.22mmol)羰基咪唑和7mg二甲基氨基吡啶5小時(shí)。接著添加20ml乙腈并在微波爐中且在封閉容器中于180℃下攪拌30分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮溶液并在RP-HPLC柱上色譜分離。得到53mg(理論值的19％)的目標(biāo)化合物。NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝3.6-3.7(m，4H)，3.85(dd，1H)，3.95(m，2H)，4.2(m，1H)，4.21(s，2H)，4.85(m，1H)，4.18(s，2H)，7.19(d，1H，噻吩)，7.35(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.67(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CONH)。實(shí)施例965-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例62出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝359([M+Na]+，71)，337([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.39(100)。IC502μM實(shí)施例975-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例63出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝458([M+Na]+，66)，436([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.89(100)。IC501.4nM實(shí)施例98N-[(3-{4-[乙?；?環(huán)丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例64出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝456([M+Na]+，55)，434([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.05(100)。IC5050nM實(shí)施例99N-[(3-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝408(M+H，30)，449(M+H+MeCN，100)；HPLC(方法4)rt＝3.66min。實(shí)施例1005-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝404(M+H，45)，445(M+H+MeCN，100)；HPLC(方法4)rt＝3.77min。實(shí)施例1011-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸叔丁基酯MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H-56，25)，506(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝5.13min。實(shí)施例1021-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-4-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.51min。實(shí)施例1031-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.67min。實(shí)施例1045-氯-N-({2-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝434(M+H，40)，452(M+H+H2O，100)，475(M+H+MeCN，60)；HPLC(方法4)rt＝3.44min。實(shí)施例1051-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸酰胺MS(ESI)m/z(％)＝449(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.54min。實(shí)施例1065-氯-N-[(3-{4-[3-(羥甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝2.53min。實(shí)施例1075-氯-N-[(3-{4-[2-(羥甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝2.32min。實(shí)施例1081-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶羧酸乙酯MS(ESI)m/z(％)＝492(M+H，100)；HPLC(方法5)rt＝4.35min。實(shí)施例1095-氯-N-[(3-{4-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝436(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.98min。實(shí)施例1105-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝474(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝4.63min。實(shí)施例1115-氯-N-({3-[4-(2-甲基六氫-5H-吡咯并[3，4-d]異噁唑-5-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.56min。實(shí)施例1125-氯-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝488(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.64min。實(shí)施例1135-氯-N-({3-[3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝470(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.41min。實(shí)施例1145-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝504(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.55min。實(shí)施例1155-氯-N-({3-[3-甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.23min。實(shí)施例1165-氯-N-({3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝461(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.27min。實(shí)施例1175-氯-N-({3-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝440(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.72min。實(shí)施例1185-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝454(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.49min。實(shí)施例1195-氯-N-({3-[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝464(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.39min。實(shí)施例120N-({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝465(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.07min。實(shí)施例1215-氯-N-({3-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝452(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.86min。實(shí)施例122N-({3-[3-乙酰基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝464(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.52min。實(shí)施例123N-({3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝451(M+H，100)；HPLC(方法6)rt＝3.16min。實(shí)施例1245-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝484(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.59min。實(shí)施例1255-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝484(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.63min。實(shí)施例125a5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝450(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.25min。另外，經(jīng)由采用胺的環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)和接著環(huán)化成相應(yīng)噁唑烷酮類(lèi)化合物的途徑還能制得以下化合物以下實(shí)施例14至16都是任選地、即視需要進(jìn)行的氧化方法步驟的實(shí)施例。實(shí)施例145-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧代-1[λ]4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在0℃將溶于甲醇(0.77ml)中的來(lái)自實(shí)施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)加入到高碘酸鈉(0.05g，0.23mmol)于水(0.54ml)中形成的溶液中并且在0℃下攪拌3h。接著添加1mlDMF并在室溫下攪拌混合物8h。添加了又50mg高碘酸鈉之后再在室溫下攪拌過(guò)夜。接著添加50ml的水到該批料并抽濾不溶的產(chǎn)物。在用水洗滌和干燥之后得到60mg(理論值的58％)的晶體。熔點(diǎn)257℃Rf(硅膠，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.54(原料物＝0.46)；IC50＝1.1μM；MS(DCI)489(M+NH4)，Cl模式。實(shí)施例15制備5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-1[λ]6，4-噻嗪烷-4-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在3.32ml的1份水和3份丙酮的混合物中將來(lái)自實(shí)施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)與80mg(0.66mmol)的N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)和0.1ml2.5濃度的四氧化鋨于2-甲基-2-丙醇中形成的溶液混和。室溫下攪拌混合物過(guò)夜并再添加40mg的NMO。再攪拌過(guò)夜之后，將該批料置于50ml水中并用乙酸乙酯萃取三次。由有機(jī)相中在干燥和蒸發(fā)濃縮之后得到23mg并且從水相中在抽濾不溶固體之后得到19mg(總共理論值的39％)的目標(biāo)化合物。熔點(diǎn)238℃Rf(甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.14(原料物＝0.46)；IC50＝210nM；MS(DCI)505(M+NH4)，Cl模式。實(shí)施例165-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉并苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺N-氧化物通過(guò)用單過(guò)氧化鄰苯二甲酸鎂鹽處理來(lái)自實(shí)施例1的5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺而得到。MS(ESI)456(M+H，21％，Cl模式)，439(100％)。以下實(shí)施例31至35和140至147涉及任選地、即視需要進(jìn)行的脒化方法步驟。由氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物制備脒和脒衍生物的一般方法室溫下，在硫化氫于吡啶中形成的飽和溶液(約0.05-0.1mol/l)中攪拌各個(gè)氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0當(dāng)量)與三乙胺(8.0當(dāng)量)一到兩天。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋并用2N的鹽酸洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物溶于丙酮中(0.01-0.1mol/l)并添加甲基碘(40當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫(RT)下攪拌2至5h并接著在真空中濃縮。殘余物溶于甲醇中(0.01-0.1mol/l)并且添加乙酸銨(3當(dāng)量)和氯化銨(2當(dāng)量)以制備未經(jīng)取代的脒。為制備取代的脒衍生物，向甲醇溶液中添加伯胺或仲胺(1.5當(dāng)量)和乙酸(2當(dāng)量)。5-30h后真空除去溶劑并通過(guò)在RP8-硅膠柱上色譜分離而提純殘余物(水/乙腈9/1-1/1+0.1％三氟乙酸)。以下以類(lèi)似方式制備實(shí)施例31N-({3-[4-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝393(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.63min實(shí)施例325-氯-N-({3-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝419(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.61min實(shí)施例335-氯-N-[(3-{3-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.70min實(shí)施例345-氯-N-[(3-{3-[2-亞氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝447(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.82min實(shí)施例35N-({3-[3-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝393(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.60min實(shí)施例1405-氯-N-({3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝419(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.65min實(shí)施例1415-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝463(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.65min實(shí)施例1425-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝461(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.83min實(shí)施例1435-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝447(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.76min實(shí)施例1445-氯-N-[(3-{4-[2-(環(huán)戊基氨基)-2-亞氨基乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝461(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.89min實(shí)施例1455-氯-N-{[3-(4-{2-亞氨基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝475(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.79min實(shí)施例146N-({3-[4-(2-苯胺并-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝469(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.83min實(shí)施例1475-氯-N-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝470(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝2.84min以下實(shí)施例148至151涉及BOC氨基保護(hù)基團(tuán)的脫去脫去Boc-保護(hù)基(叔丁氧基羰基)的一般方法將三氟乙酸水溶液(TFA，約90％)滴加到叔丁氧基羰基-(Boc)保護(hù)的化合物在氯仿或二氯甲烷中形成的冰冷卻溶液(約0.1至0.3mol/l)中。在約15min之后去除冰浴冷卻并且在室溫下攪拌混合物約2-3h，然后濃縮溶液并在高真空下干燥。在二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇中吸收殘余物并用飽和的碳酸氫鈉溶液或1N的氫氧化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，在少量硫酸鎂上干燥和濃縮。視需要再通過(guò)從醚或醚/二氯甲烷混合物結(jié)晶而進(jìn)行提純。以下以類(lèi)似方法從合適的Boc-保護(hù)的前體制備實(shí)施例148N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺從實(shí)施例92出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝349(M-NH2，25)，305(100)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.68(98)。IC502.2μM實(shí)施例149N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺由實(shí)施例93出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝352(M+H，25)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.50(100)。IC502μM這種化合物的對(duì)映體純的備選合成路徑列于以下方案中(也參見(jiàn)DelalandeS.A.，DE2836305，1979；Chem.Abstr.90，186926)實(shí)施例1505-氯-N-({3-[4-(甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺從實(shí)施例152出發(fā)MS(ES-pos)m/z(％)＝408(100)；HPLC(方法3)rt(％)＝3.56(97)。IC502μM實(shí)施例1515-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮由實(shí)施例60出發(fā)MS(ESI)m/z(％)＝276(M+H，100)；HPLC(方法3)rt(％)＝2.99(100)。IC502μM以下實(shí)施例152至166涉及采用各種試劑使苯胺-或芐基胺-取代的噁唑烷酮類(lèi)化合物進(jìn)行氨基衍生化反應(yīng)實(shí)施例1525-氯-N-({3-[4-(N-叔丁氧基羰基-甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在0℃將754mg(2.1mmol)的N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例149)加入到751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(1-羥基-1H-苯并三唑xH2O)、1790mg(4.7mmol)HBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基嗎啉于15mlDMF/CH2Cl2(1∶1)中形成的溶液中。室溫下將混合物攪拌過(guò)夜，然后用水稀釋。濾去析出的固體并干燥。收率894mg(理論值的79.7％)；MS(DCI，NH3)m/z(％)＝526(M+NH4，100)；HPLC(方法3)rt(％)＝4.17(97)。實(shí)施例153N-[(3-{4-[(乙?；被?甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺在0℃將乙酸酐(0.015ml，0.164mmol)加入30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例148)于1.5ml純THF和1.0ml純二氯甲烷、0.02ml純吡啶中形成的混合物。室溫下攪拌混合物過(guò)夜。在添加了醚和結(jié)晶之后得到產(chǎn)物。收率30mg(理論值的87％)。MS(ESI)m/z(％)＝408(M+H，18)，305(85)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.78(97)。IC500.6μM實(shí)施例154N-{[3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺室溫下將0.19ml(0.82mmol)的三甲基甲硅烷基異氰酸酯滴加到30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例148)于1.0ml二氯甲烷中形成的混合物中。攪拌混合物過(guò)夜，然后在添加了醚之后通過(guò)過(guò)濾獲得產(chǎn)物。收率21.1mg(理論值的52％)。MS(ESI)m/z(％)＝409(M+H，5)，305(72)；HPLC(方法1)rt(％)＝3.67(83)。IC501.3μM采用酰氯?；疦-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺的一般方法在氬氣氛中，將N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例149)(1.0當(dāng)量)于純二氯甲烷/吡啶(19∶1)中形成的約0.1摩爾濃度溶液滴入到合適的酰基氯(2.5當(dāng)量)中。攪拌該混合物過(guò)夜，然后添加約5當(dāng)量的PS-三羥甲基氨基甲烷(ArgonautTechnologies)和2ml純二氯甲烷。輕微攪拌1h后，過(guò)濾并濃縮濾液。視需要通過(guò)制備性RP-HPLC來(lái)提純產(chǎn)物。以下以類(lèi)似方式制備實(shí)施例155N-({3-[4-(乙?；被?苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝394(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.25(100)。IC501.2μM實(shí)施例1565-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝462(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.87(100)。IC501.3μM實(shí)施例1575-氯-N-[(3-{4-[(甲氧基乙?；?氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺LC-MSm/z(％)＝424(M+H，100)；LC-MS(方法6)rt(％)＝3.39(100)。IC500.73μM實(shí)施例158N-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二甲基-4-異噁唑甲酰胺LC-MSm/z(％)＝475(M+H，100)。IC500.46μM實(shí)施例1595-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺將35mg(0.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例149)加入到26.4mg(0.15mmol)3-氯-1-丙磺酰氯和0.03ml(0.2mmol)三乙胺于3.5ml純二氯甲烷中形成的冰冷卻的溶液中。30min后去除冰浴冷卻并在室溫下攪拌混合物過(guò)夜，然后添加150mg(約5.5當(dāng)量)PS-三羥甲基氨基甲烷(ArgonautTechnologies)和0.5ml二氯甲烷。輕微攪拌懸浮液2h，過(guò)濾(用二氯甲烷/甲醇繼續(xù)洗滌樹(shù)脂)并濃縮濾液。通過(guò)制備性RP-HPLC提純產(chǎn)物。收率19.6mg(理論值的40％)。LC-MSm/z(％)＝492(M+H，100)；LC-MS(方法5)rt(％)＝3.82(91)。IC501.7μM實(shí)施例1605-氯-N-({3-[4-(1，1-二氧(dioxido)-2-異噻唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺在100℃加熱由13.5mg(0.027mmol)5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸鉀于0.2mlDMF形成的混合物2h。冷卻之后用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。干燥并濃縮有機(jī)相。通過(guò)制備性薄層色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇，95∶5)提純殘余物。收率1.8mg(理論值的14.4％)，MS(ESI)m/z(％)＝456(M+H，15)，412(100)；LC-MS(方法4)rt(％)＝3.81(90)。IC500.14μM實(shí)施例1615-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯代戊?；?氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺將0.5g(1.29mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例149)溶于27ml四氫呋喃中并添加0.2g(1.29mmol)5-氯戊酰氯以及0.395ml(2.83mmol)三乙胺。真空蒸發(fā)該批料并在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯-梯度色譜分離。得到315mg(理論值的52％)的固體。熔點(diǎn)211℃實(shí)施例1625-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺惰性條件下向5mlDMSO中加入30mg60％的在石蠟油中的NaH并在75℃加熱該混合物30min直至放氣終止。接著滴加290mg(0.617mmol)于5ml二氯甲烷中的5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯代戊?；?氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例161)并室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。終止反應(yīng)并將混合物導(dǎo)入100ml水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)后的有機(jī)相在RP-8柱上色譜分離并用乙腈/水洗出。得到20mg(理論值的7.5％)的目標(biāo)化合物。M.p.205℃；NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，3.58(m，4H)，3.85(m，1H)，4.2(t，1H)，4.82(m，1H)，7.18(d，1H，噻吩)，7.26(d，2H)，7.5(d，2H)，2.68(d，1H，噻吩)，9.0(t，1H，CONH)。IC502.8nM實(shí)施例1635-氯-N-[((5S)-3-{4-[(3-溴代丙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺以類(lèi)似方法由實(shí)施例149得到。實(shí)施例1645-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吖丁啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺以類(lèi)似方法利用NaH/DMSO通過(guò)來(lái)自實(shí)施例163的開(kāi)鏈溴代丙酰基化合物的環(huán)化制得。MS(ESI)m/z(％)＝406([M+H]+，100)，Cl模式。IC50380nM實(shí)施例1654-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二氧-1-哌嗪甲酸叔丁基酯將于DMF和二氯甲烷(1∶1)形成的6ml混合物中300mg(0.85mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺加入到199mg(0.85mmol)Boc-亞氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-甲基嗎啉和647mg(1.7mmol)HBTU的溶液中。混合物攪拌過(guò)夜，然后在用二氯甲烷稀釋之后采用水、飽和氯化銨溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠(二氯甲烷/甲醇98∶2)上通過(guò)色譜分離來(lái)提純。收率134mg(理論值的29％)；MS(ESI)m/z(％)＝571(M+Na，82)，493(100)；HPLC(方法3)rt(％)＝4.39(90)。IC502μM實(shí)施例166N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸酯N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺將429mg(1.72mmol)的N-BOC-D-蛋氨酸、605mg(1.72mmol)的N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶于35mlDMF中，添加660mg(3.441mmol)EDCI氫氯化物和接著逐滴添加689mg(5.334mmol)N-乙基-二異丙基胺。室溫下攪拌兩天。抽濾得到的懸浮液并用DMF洗滌殘留物。合并的濾液混和一些硅膠，真空蒸發(fā)濃縮并在硅膠上以甲苯-＞T10EE7-梯度色譜分離。得到170mg(理論值的17％)的熔點(diǎn)為183℃的目標(biāo)化合物。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)0.2。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-1.95(m，2H)，2.08(s，3H，SMe)，2.4-2.5(m，2H，被DMSO部分覆蓋)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.15(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.42(d，AB體系的一部分，2H)，7.6(d，AB體系的一部分，2H)，7.7(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CH2NHCO)，9.93(bs，1H，NH)。(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯將170mg(0.292mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺溶于2mlDMSO中并添加178.5mg(0.875mmol)的三甲基锍碘化物以及60.4mg(0.437mmol)碳酸鉀并在80℃下攪拌混合物3.5小時(shí)。接著在高真空中蒸發(fā)濃縮并用乙醇洗滌殘留物。留下99mg目標(biāo)化合物。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-4.25(m，1H)，4.25-4.45(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，7.15(1H，噻吩)，7.25(d，1H)，7.52(d，AB體系的一部分，2H)，7.65(d，AB體系的一部分，2H)，7.65(d，1H，噻吩)，9.0(寬s，1H)。N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸酯/鹽將97mg(0.181mmol)(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯懸浮于4ml二氯甲烷中，添加1.5ml三氟乙酸后在室溫下攪拌1小時(shí)。接著真空蒸發(fā)濃縮混合物并在RP-HPLC上提純(乙腈/水/0.1％TFA梯度)。在蒸發(fā)濃縮相關(guān)的級(jí)分之后得到29mg(理論值的37％)的熔點(diǎn)為241℃(分解)的目標(biāo)化合物。Rf(SiO2，EtOH/TEA＝17∶1)0.19。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.92-2.2(m，1H)，2.4-2.55(m，1H，被DMSO峰部分覆蓋)，3.55-3.65(m，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.75-4.9(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.58(d，AB體系的一部分，2H)，7.7(d，AB體系的一部分，2H)，7.68(d，1H，噻吩)，8.4(寬s，3H，NH3)，8.9(t，1H，NHCO)。以下實(shí)施例167至170涉及在苯基取代的噁唑烷酮類(lèi)化合物中引入磺酰胺基團(tuán)制備來(lái)自5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺的取代磺酰胺的一般方法氬氣氛中且于5℃將5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例96)加入到氯磺酸(12當(dāng)量)中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h并接著加入到冰水中。過(guò)濾所析出的沉淀，用水洗滌并干燥。接著在氬氣氛中且與室溫下溶于四氫呋喃(0.1mol/l)中并添加合適的胺(3當(dāng)量)、三乙胺(1.1當(dāng)量)和二甲基氨基吡啶(0.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物攪拌1-2h并接著真空濃縮。利用快速色譜法提純所需的產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇混合物)。以下以類(lèi)似方法制備實(shí)施例1675-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基磺?；?苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝492([M+Na]+，100)，470([M+H]+，68)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝4.34(100)。IC500.5μM實(shí)施例1685-氯-N-[(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝499([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法2)rt(％)＝3.3(100)。實(shí)施例1695-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝484([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法2)rt(％)＝4.4(100)。實(shí)施例1705-氯-N-[(3-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺MS(ESI)m/z(％)＝500([M+H]+，100)，Cl模式；HPLC(方法3)rt(％)＝3.9(100)。實(shí)施例1715-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺將780mg(1.54mmol)1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}脯氨酸叔丁基酯溶于6ml的二氯甲烷和9ml的三氟乙酸中并在40℃下攪拌混合物兩天。然后濃縮反應(yīng)混合物并攪拌入醚和2N的氫氧化鈉水溶液。水相經(jīng)濃縮并與醚和2N的鹽酸攪拌。該萃取的有機(jī)相在MgSO4上干燥、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜分離(CH2Cl2/EtOH/濃縮的NH3水溶液＝100/1/0.1至20/1/0.1)。得到280mg(理論值40％)的產(chǎn)物。MS(ESI)m/z(％)＝406(M+H，100)；HPLC(方法4)rt＝3.81min。前述實(shí)施例中所述的HPLC和LC-MS數(shù)據(jù)中的HPLC參數(shù)和LC-MS參數(shù)(停留時(shí)間(rt)的單位為分)[1]柱KromasilC18，L-R溫度30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脫液A＝0.01MHClO4，B＝CH3CN，梯度-＞0.5min98％A-＞4.5min10％A-＞6.5min10％A[2]柱KromasilC1860*2，L-R溫度30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脫液A＝0.01MH3PO4，B＝CH3CN，梯度-＞0.5min90％A-＞4.5min10％A-＞6.5min10％A[3]柱KromasilC1860*2，L-R溫度30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脫液A＝0.005MHClO4，B＝CH3CN，梯度-＞0.5min98％A-＞4.5min10％A-＞6.5min10％A[4]柱對(duì)稱(chēng)C182.1x150mm，柱箱50℃，流速＝0.6mlmin-1，洗脫液A＝0.6g30％HCl/l水，B＝CH3CN，梯度0.0min90％A-＞4.0min10％A-＞9min10％A[5]MHZ-2Q，InstrumentMicromassQuattroLCZ柱對(duì)稱(chēng)C18，50mmx2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脫液A＝CH3CN+0.1％甲酸，洗脫液B＝水+0.1％甲酸，梯度0.0min10％A-＞4min90％A-＞6min90％A[6]MHZ-2P，InstrumentMicromassPlatformLCZ柱對(duì)稱(chēng)C18，50mmx2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脫液A＝CH3CN+0.1％甲酸，洗脫液B＝水+0.1％甲酸，梯度0.0min10％A-＞4min90％A-＞6min90％A[7]MHZ-7Q，InstrumentMicromassQuattroLCZ柱對(duì)稱(chēng)C18，50mmx2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脫液A＝CH3CN+0.1％甲酸，洗脫液B＝水+0.1％甲酸，梯度0.0min5％A-＞1min5％A-＞5min90％A-＞6min90％A通過(guò)固相輔助的合成制備通式B的噁唑烷酮類(lèi)化合物的一般方法與各種結(jié)合樹(shù)脂的產(chǎn)物的反應(yīng)在一套分開(kāi)的反應(yīng)容器中進(jìn)行。將5-(溴甲基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮A(由表溴醇和4-氟-3-硝基苯基異氰酸酯與LiBr/Bu3PO在二甲苯中反應(yīng)類(lèi)似于US4128654的實(shí)施例2制得)(1.20g，3.75mmol)和乙基二異丙基胺(DIEA，1.91ml，4.13mmol)溶于DMSO(70ml)中，混和入仲胺(1.1當(dāng)量，胺成分1)并在55℃反應(yīng)5h。向該溶液中加入TentaGelSAM樹(shù)脂(5.00g，0.25mmol/g)并在75℃下反應(yīng)48h。過(guò)濾樹(shù)脂并反復(fù)用甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、MeOH、二氯甲烷(DCM)和二乙基醚洗滌并將其干燥。將樹(shù)脂(5.00g)懸浮于二氯甲烷(80ml)中，混入DIEA(10當(dāng)量)和5-氯噻吩-2-羧酰氯[通過(guò)5-氯代噻吩-2-羧酸(5當(dāng)量)和1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基丙烯(5當(dāng)量)在DCM(20ml)中于室溫下反應(yīng)15分鐘而制得]，并且室溫下反應(yīng)5h。過(guò)濾所得的樹(shù)脂并反復(fù)以MeOH、DCM和二乙醚洗滌并干燥。接著將樹(shù)脂懸浮于DMF/水(v/v9∶2，80ml)中，混和以SnCl2*2H2O(5當(dāng)量)并在室溫下反應(yīng)18h。樹(shù)脂再反復(fù)以MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和二乙醚洗滌和將其干燥。該樹(shù)脂懸浮于DCM中，混入DIEA(10當(dāng)量)并在0℃混入?；?5當(dāng)量酸衍生物1)并在室溫下反應(yīng)過(guò)夜。羧酸在反應(yīng)前通過(guò)與在DCM中的1-二甲基氨基-1-氯-2-甲基丙烯(1當(dāng)量，以羧酸計(jì))室溫下反應(yīng)15min而轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；取７磸?fù)用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和二乙醚洗滌和干燥樹(shù)脂。若使用Fmoc-保護(hù)的氨基酸作為酸衍生物1，則在最后的反應(yīng)步驟中通過(guò)與哌啶/DMF(v/v，1/4)在室溫下反應(yīng)15分鐘而脫去Fmoc-保護(hù)基團(tuán)，并且用DMF、MeOH、DCM和二乙醚洗滌樹(shù)脂和將其干燥。接著用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v，1/1)從固相中分離產(chǎn)物，濾去樹(shù)脂并蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液。在硅膠上過(guò)濾粗產(chǎn)物(DCM/MeOH，9∶1)并蒸發(fā)以得到一組產(chǎn)物B。通過(guò)固相輔助合成法制得的化合物實(shí)施例172N-({3-[3-氨基-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似于制備衍生物B的一般操作步驟，使5g(1.25mmol)TentaGelSAM樹(shù)脂與作為胺衍生物1的吡咯烷酮反應(yīng)。與SnCl2*2H2O反應(yīng)之后的苯胺無(wú)需進(jìn)一步?；襟E就能從固相分離并蒸發(fā)濃縮。使粗產(chǎn)物分配于乙酸乙酯和NaHCO3溶液之間，用NaCl使有機(jī)相脫鹽，將其潷析并蒸發(fā)濃縮至干燥。通過(guò)在硅膠(二氯甲烷/乙酸乙酯，3∶1-1∶2)上的真空-快速色譜法提純?cè)摯之a(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.95-2.08，br，4H；3.15-3.30，br，4H；3.65-3.81，m，2H；3.89，ddd，1H；4.05，dd，1H；4.81，dddd，1H；6.46，dd，1H；6.72，dd，1H；6.90，dd，1H；6.99，dd，1H；7.03，dd，1H；7.29，d，1H。實(shí)施例173N-[(3-{3-(β-丙氨酰氨基)-4-[(3-羥丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似于制備衍生物B的一般操作步驟，使5g(1.25mmol)的TentaGelSAM樹(shù)脂與作為胺衍生物1的吖丁啶和作為酸衍生物1的Fmoc-β-丙胺酸反應(yīng)。消除后得到的粗產(chǎn)物在室溫下于甲醇中攪拌48h并蒸發(fā)濃縮至干燥。通過(guò)反相HPLC用水/TFA/乙腈梯度提純?cè)摯之a(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)2.31，tt，2H；3.36，t，2H；3.54，t，2H；3.62，t，2H；3.72，dd，1H；3.79，dd，1H；4.01，dd，1H；4.29，dd，2H；4.43，t，2H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；4.48-7.55，m，2H；7.61，d，1H；7.84，d，1H。實(shí)施例174N-({3-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似于制備衍生物B的一般操作步驟，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM樹(shù)脂與作為胺衍生物1的3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯反應(yīng)。借助5-氯噻吩羧酸?；蟮玫降南趸窖苌飶墓滔嘀忻撊ゲ⒄舭l(fā)。通過(guò)反相HPLC用水/TFA/乙腈梯度提純?cè)摯之a(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CD3OH)2.07-2.17，m，1H；2.39-2.49，m，1H；3.21-3.40，m，2H；3.45，dd，1H；3.50-3.60，m，1H；3.67，dd，1H；3.76，dd，1H；3.88-4.00，m，2H；4.14-4.21，t，1H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；7.11，d，1H；7.52，d，1H；7.66，dd，1H；7.93，d，1H。實(shí)施例175N-({3-[3-氨基-4-(1-哌啶基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似于制備衍生物B的一般操作步驟，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM樹(shù)脂與作為胺衍生物1的哌啶反應(yīng)。還原反應(yīng)之后得到的苯胺無(wú)需進(jìn)一步?；襟E就能從固相中脫去并蒸發(fā)。通過(guò)反相HPLC用水/TFA/乙腈梯度提純?cè)摯之a(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CD3OH)1.65-1.75，m，2H；1.84-1.95，m，4H；3.20-3.28，m，4H；3.68，dd，1H；3.73，dd，1H；3.90，dd，1H；4.17，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.05，dd，1H；7.30-7.38，m，2H；7.50，d，1H。實(shí)施例176N-({3-[3-(乙酰基氨基)-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺類(lèi)似于制備衍生物B的一般操作步驟，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM樹(shù)脂與作為胺衍生物1的吡咯烷和作為酸衍生物1的乙酰氯反應(yīng)。使粗產(chǎn)物在乙酸乙酯和NaHCO3溶液之間分配，用NaCl使有機(jī)相脫鹽，將其潷析出并蒸發(fā)濃縮至干燥。通過(guò)在硅膠(二氯甲烷/乙酸乙酯，1∶1-0∶1)上的真空快速色譜法提純?cè)摯之a(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CD3OH)1.93-2.03，br，4H；2.16，s，3H；3.20-3.30，br，4H；3.70，d，2H；3.86，dd，1H；4.10，dd，1H；4.14，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.07，d，1H；7.31，dd，1H；7.51，d，1H；7.60，d，1H。類(lèi)似于該一般操作步驟制備以下化合物。利用LC-MS來(lái)表征固相輔助合成法的所有產(chǎn)物。為此，常規(guī)地采用以下的分離體系具有UV探測(cè)器的HP1100(208-400nm)，40℃爐溫，水-對(duì)稱(chēng)C18柱(50mmx2.1mm，3.5μm)，流動(dòng)相A99.9％乙腈/0.1％甲酸，流動(dòng)相B99.9％水/0.1％甲酸；梯度利用MicromassQuatroLCZMS，離子化；ESI正/負(fù)來(lái)檢測(cè)物質(zhì)。在上面詳述的結(jié)構(gòu)中存在的基團(tuán)或-O，總是指或-OH官能團(tuán)。權(quán)利要求1.組合，包括A)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、前藥或其混合物其中R1是2-噻吩，其在位置5被選自氯、溴、甲基或三氟甲基的基團(tuán)取代，R2是D-A-其中基團(tuán)“A”是亞苯基；基團(tuán)“D”是飽和5-或6-元雜環(huán)，其經(jīng)氮原子連接至“A”，其在緊鄰所連接的氮原子的位置具有羰基，和其中環(huán)碳成員可以被選自系列S、N和O的雜原子替代；其中以上定義的基團(tuán)“A”可以任選地在相對(duì)于與噁唑烷酮的連接處的間位被選自氟，氯，硝基，氨基，三氟甲基，甲基或氰基的基因取代一或兩次，R3、R4、R5、R6、R7和R8是氫，B)乙?；畻钏岷虲)ADP受體拮抗劑。2.如權(quán)利要求1所述的組合，其特征為化合物A)是下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、前藥或其混合物。3.如權(quán)利要求1或2所述的組合，其特征為ADP受體拮抗劑是P2Y12嘌呤受體阻滯劑。4.如權(quán)利要求3所述的組合，其特征為P2Y12嘌呤受體阻滯劑是氯吡格雷、普拉格雷或坎格雷洛。5.如權(quán)利要求3所述的組合，其特征為P2Y12嘌呤受體阻滯劑是氯吡格雷。6.用于制備如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的組合的方法，其特征為式(I)的噁唑烷酮類(lèi)化合物、乙酰基水楊酸和ADP受體拮抗劑以合適的方式組合或準(zhǔn)備。7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的組合，用于預(yù)防和/或治療病癥。8.藥物，包括權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的組合和視需要的其它藥物活性成分。9.藥物，包括權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的組合和一種或多種藥理學(xué)上可接受的助劑和/或載體。10.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的組合用于制備用以預(yù)防和/或治療血栓栓塞性病癥的藥物的用途。11.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的組合用于制備用以預(yù)防和/或治療伴隨有ST段抬高(STEMI)和沒(méi)有ST段抬高(非-STEMI)的心肌梗塞，穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定心絞痛，冠狀動(dòng)脈介入如血管成形術(shù)或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)之后的再梗塞和再狹窄，外周動(dòng)脈閉塞病癥，肺動(dòng)脈栓塞，深靜脈栓塞和腎臟靜脈栓塞，暫時(shí)性缺血發(fā)作以及血栓性和血栓栓塞性中風(fēng)的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及A)式(I)的唑烷酮類(lèi)化合物與B)乙?；畻钏?阿司匹林)和C)ADP受體拮抗劑特別是P2Y12嘌呤受體阻滯劑的組合，涉及用于制備這些組合的方法和涉及其作為藥物的用途，特別地用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞性病癥。文檔編號(hào)A61P43/00GK101610767SQ200780049146公開(kāi)日2009年12月23日申請(qǐng)日期2007年10月19日優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日發(fā)明者E·珀茲博恩申請(qǐng)人:拜耳先靈制藥股份公司