專(zhuān)利名稱(chēng)：制備抗微生物接觸透鏡的方法
制備抗微生物接觸透鏡的方法 相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是2006年10月31日提交的序列號(hào)為60/863,698的美國(guó) 臨時(shí)申請(qǐng)的非臨時(shí)性提交(non-provisional filing)。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備抗微生物透鏡的方法。發(fā)明背景自從1950年以來(lái)，接觸透鏡在商業(yè)上用于改進(jìn)一見(jiàn)力。第一個(gè)接 觸透鏡由硬質(zhì)材料制成。由患者在醒著的時(shí)間-使用，并取下清洗。目 前該領(lǐng)域的發(fā)展得到軟質(zhì)接觸透鏡，其可連續(xù)佩戴數(shù)天或更長(zhǎng)，無(wú)需 取下清洗。盡管許多患者由于其提高的舒適性而偏愛(ài)這些透鏡，但是 這些透鏡可對(duì)使用者引起某些不利的反應(yīng)。長(zhǎng)時(shí)間使用透鏡可滋長(zhǎng)細(xì) 菌或其他微生物，特別是銅綠假單胞菌(尸sewfi omowos aen^'"oya),在 軟質(zhì)接觸透鏡表面上累積。細(xì)菌和其他微生物的累積可引起不利的副 作用，例如接觸透鏡急性紅眼等。盡管細(xì)菌和其他微生物的問(wèn)題大多 數(shù)與長(zhǎng)時(shí)間使用軟質(zhì)接觸透鏡有關(guān)，但是細(xì)菌和其他微生物的累積也 發(fā)生在硬質(zhì)接觸透鏡的佩戴者中。度低的醫(yī)用化合物(例如防腐或不透射線(xiàn)的化合物)制成的醫(yī)用裝置。 但是，在各實(shí)施例中公開(kāi)的工序得到不適用于眼科裝置(例如接觸透 鏡)的不透明的裝置。因此，需要生產(chǎn)抑制細(xì)菌或其他微生物生長(zhǎng)和/或細(xì)菌或其他微生 物在接觸透鏡表面上粘著的接觸透鏡。還需要生產(chǎn)不促進(jìn)細(xì)菌或其他微生物在接觸透鏡表面上粘著和/或生長(zhǎng)的接觸透鏡。還需要生產(chǎn)抑制 與細(xì)菌或其他微生物生長(zhǎng)相關(guān)的不利反應(yīng)的接觸透鏡。還需要用以下 方法來(lái)生產(chǎn)前述接觸透鏡該方法使透鏡的透明度適合于讓使用者通 過(guò)所述透鏡能夠看清楚。以下本發(fā)明滿(mǎn)足這些需要。發(fā)明詳述本發(fā)明包括一種制備包括金屬鹽、基本上由金屬鹽組成或由金屬 鹽組成的抗微生物透鏡的方法，其中所述方法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成(a) 使用鹽前體處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用分散劑和金屬試劑處理步驟(a)的透鏡。 本文使用的術(shù)語(yǔ)"抗微生物透鏡，，是指具有一種或多種以下性能的透鏡抑制細(xì)菌或其他微生物與透鏡粘著、抑制細(xì)菌或其他微生物 在透鏡上生長(zhǎng)、和殺死在透鏡表面上或在透鏡周?chē)鷧^(qū)域的細(xì)菌或其他 微生物。就本發(fā)明而言，與透鏡粘著的細(xì)菌或其他微生物、在透鏡上 生長(zhǎng)的細(xì)菌或其他微生物和在透鏡表面上存在的細(xì)菌或其他微生物 統(tǒng)稱(chēng)為"微生物群集"。優(yōu)選本發(fā)明的透鏡使活細(xì)菌或其他微生物降 低至少約0.25 log，更優(yōu)選至少約0.5 log,最優(yōu)選至少約1.0 log (抑制 率土90%)。這類(lèi)細(xì)菌或其他微生物包括但不限于在眼睛中發(fā)現(xiàn)的那些 有機(jī)體，特別是銅綠假單胞菌(尸^Mc/omomwaen/g7'wwa)、棘變形蟲(chóng)屬 (^4ccm仏畫(huà)oe6a 5peci'as)、金黃色葡萄球菌(5Vap/i_y/ococct awmfs)、 大 腸桿菌(￡lscAen.c/ 'a. co//.)、表皮葡萄球菌OSVo^Ay/ococc^ 一(ie/7m'必) 禾口粘質(zhì)沙雷氏菌(5erra/i"附"rcas^"5)。本文使用的術(shù)語(yǔ)"金屬鹽"是指具有通式[M]a[X]b的任何分子，其中X包含任何帶負(fù)電荷的離子，a^l， b^1，且M為選自但不限于 以下的任何帶正電荷的金屬Al+3、 Co+2、 Co+3、 Ca+2、 Mg+2、 Ni+2、 Ti+2、 Ti+3、 Ti+4、 V+2、 V+3、 V+5、 Sr+2、 Fe+2、 Fe+3、 Ag+2、 Ag+1、 Au+2、 An+3、 Au+1、 Pd+2、 Pd+4、 Pt+2、 Pt+4、 Cu+1、 Cu+2、 Mn+2、 Mn+3、 Mn+4、6Zn"等。X的實(shí)例包括但不限于C(V2、 N(V1、 P(V3、 Cr1、 r1、 Br"、 S-2、 0-2等。其他X包括帶負(fù)電荷的離子，包含C(V2、 N03"、 P(V3、cr1、 r1、 Bf1、 s-2和o-2等，例如c,.5烷基ccv1。本文使用的術(shù)語(yǔ)金屬鹽不包括在WO 03/011351中所公開(kāi)的沸石。該專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)全文 引用結(jié)合到本文中來(lái)。優(yōu)選的a為l、 2或3。優(yōu)選的b為l、 2或3。 4尤選的金屬離子為Mg+2、 Zn+2、 Cu+1、 Cu+2、 Au+2、 Au+3、 Au+1、 Pd+2、 Pd+4、 Pt+2、 Pt+4、 Ag+2和Ag"。特別優(yōu)選的金屬離子為Ag+1。合適的 金屬鹽的實(shí)例包括但不限于硫化錳、氧化鋅、硫化鋅、硫化銅和磷酸 銅。銀鹽的實(shí)例包括但不限于硝酸鹽、硫酸銀、碘化銀、碳酸銀、磷 酸銀、硫化銀、氯化銀、溴化銀、碘化銀和氧化銀。優(yōu)選的銀鹽為碘 化銀、氯化銀和溴化銀。本發(fā)明的透鏡為眼用透鏡(以下詳述這些透 鏡)，且透鏡的透明度是使用者所關(guān)心的。為了生產(chǎn)具有適用于眼科 目的的透明度的透鏡，優(yōu)選金屬鹽顆粒的直徑小于約10微米(l(^m)， 更優(yōu)選小于約l|im,甚至更優(yōu)選小于約400nm?？刮⑸锿哥R中的金 屬鹽的粒徑可通過(guò)以下試驗(yàn)確定。如下制備用于掃描電子顯微鏡法("SEM")的樣品用于剖面 (profile)分析，將整個(gè)透鏡垂直安裝在直徑25mm的鋁制臺(tái)座(holder) 中，該臺(tái)座已切割成兩半并鉆孔及攻入螺紋裝上兩個(gè)機(jī)器螺釘以?shī)A緊 樣品。將透鏡夾緊，使得一半的材料在臺(tái)座表面上。隨后使用干凈的 單刃剃刀光滑地一劃將透鏡切成兩半，以避免撕開(kāi)切割面。隨后將這 些樣品在真空蒸發(fā)器中進(jìn)行涂碳以確保導(dǎo)電率。將這些樣品的遠(yuǎn)端涂 膠態(tài)碳涂料以確保更好的導(dǎo)電率。如下制備用于表面分析的樣品，取剩下的一半透鏡，并從靠近直 徑處切條，接著將該條凹面朝上仔細(xì)放置在直徑25mm的臺(tái)座上，在 頂表面有兩個(gè)雙面碳"膠帶(stickytabs)"。還采用以下方法在凸表面 上分析透鏡表面，將透鏡材料的剩余弦凸面朝上也安裝在兩個(gè)"膠帶" 上。兩種情形下，使用干凈的特富龍材料(0.032英寸厚)將接觸透鏡壓 平到碳"膠帶，，上。在碳真空蒸發(fā)器中，將這些樣品也涂布20-40nm的光譜純的石墨。將這些樣品的遠(yuǎn)端涂膠態(tài)碳涂料以確保更好的導(dǎo)電率。在各種放大倍數(shù)下，對(duì)每個(gè)透鏡的凸面和凹面取三個(gè)圖像(左、中和右)。在放大5000倍和12,500倍下取剖面圖像。對(duì)于透鏡片的每個(gè) 位置(左、中或右)，根據(jù)透鏡的厚度，從透鏡的凸端開(kāi)始至凹端取約 5-10個(gè)圖像。將各圖像"縫"在一起，得到透鏡內(nèi)的碘化銀粒徑和分 布信息。表面和剖面的粒徑分布測(cè)量結(jié)果使用Scion圖像分析軟件得自 5000倍圖像。根據(jù)每批的三個(gè)透鏡得到結(jié)果。使用5kV光束能取所有圖像。盡管得到二次電子(SE)和反向散射 電子(BSE)圖像二者，但是由于碘化銀顆粒相比于背景的高對(duì)比度， 僅用在5000倍放大下的BSE圖像用于粒徑分析。測(cè)定基于所述透鏡的總重量計(jì)算的透鏡中的金屬的量。當(dāng)所述金 屬為銀時(shí)，銀的優(yōu)選量為所述透鏡干重的約0.00001wt% (O.lppm)-約 10.0wt%,優(yōu)選約0.0001wt% (lppm)-約1.0wt%，最優(yōu)選約0.001wt% (lOppm)-約0.1wt%。關(guān)于加入的金屬鹽，金屬鹽的分子量決定金屬離 子轉(zhuǎn)化為金屬鹽的重量百分比。銀鹽的優(yōu)選量為所述透鏡千重的約 0.00003wt% (0.3ppm)-約30.0wt%,優(yōu)選約0.0003wt% (3ppm)-約 3.0wt%，最優(yōu)選約0.003wt% (30ppm)-約0.3wt%。術(shù)語(yǔ)"鹽前體"是指含有可被金屬離子取代的陽(yáng)離子的任何化合 物或組合物。在其溶液中鹽前體的濃度為所述溶液總重量的約0.00001-約 10.0wt% (O.l-lOO,OOOppm), 更優(yōu)選約 0.0001-約 1.0wt% (l-10，000ppm)，最優(yōu)選約O.OOl-約0.1wt% (10-1000ppm)。鹽前體的實(shí) 例包括但不限于無(wú)機(jī)分子，例如氯化鈉、碟化鈉、溴化鈉、硫化鈉、 氯化鋰、碘化鋰、溴化鋰、硫化鋰、溴化鉀、氯化鉀、疏化鉀、碘化 鉀、碘化銣、溴化銣、氯化銣、硫化銣、碘化銫、溴化銫、氯化銫、 硫化銫、氯化鉀、溴化鈣、-制t鈣、硫化鈣、氯化鎂、溴化鎂、碘化 鎂、硫化鎂、四氯4艮酸鈉(sodiumtetrachloroargentite)等。有機(jī)分子的實(shí)例包括但不限于乳酸四烷基銨、硫酸四烷基銨、卣化季銨例如氯化四 烷基銨、溴化四烷基銨或碘化四烷基銨。優(yōu)選的鹽前體選自氯化鈉、 碘化鈉、溴化鈉、氯化鋰、硫化鋰、硫化鈉、硫化鉀、硤化鉀和四氯 銀酸鈉，且特別優(yōu)秀的鹽前體為》制匕鈉。術(shù)語(yǔ)"金屬試劑"是指包含金屬離子的任何組合物(包括水溶液)。 這種組合物的實(shí)例包括但不限于硝酸銀、三氟曱磺酸銀、乙酸銀、四 氟硼酸銀、硫酸銀、乙酸鋅、硫酸鋅、乙酸銅和硫S菱銅的水或有機(jī)溶液，其中溶液中金屬試劑的濃度為約l昭/ml或更大。優(yōu)選的金屬試 劑為硝酸銀水溶液，其中所述溶液中硝酸銀的濃度約大于或等于所述 溶液總重量的0.0001-約2wt%(lppm-20,000ppm),更優(yōu)選大于所述;:容 液總重量的約0.001-約0.1wt% (10ppm-l，000ppm)。術(shù)語(yǔ)"處理"是指將 金屬試劑或鹽前體與透鏡接觸的任何方法，其中優(yōu)選的方法為將透鏡 浸漬在金屬試劑或鹽前體的溶液中。處理可包括在金屬試劑或鹽前體 的溶液中加熱透鏡，但優(yōu)選于環(huán)境溫度下進(jìn)行處理。處理的時(shí)間可持 續(xù)約30秒-約24小時(shí)，優(yōu)選約30秒-約15分鐘。本文使用的術(shù)語(yǔ)"分散劑"是指可用于調(diào)節(jié)聚合物與顆粒(特別是 與該聚合物混合的金屬鹽)之間的相互作用的組合物。M劑的實(shí)例包 括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮("PVP，，)、聚乙烯醇("PVA")及衍生物、 甘油和聚環(huán)氧乙烷("PEO，，)。可使用的其他分狀劑為含氮聚合物，例如 但不限于聚(二曱基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基-N-曱基乙酰胺)。含氮和/ 或含硫的某些非聚合材料同樣可用作分散劑，例如半胱氨酸、蛋氨酸、 硫化鈉、硫代硫酸鈉、硫氰酸鈉。特別優(yōu)選的分散劑為PVP。各種分 子量的PVP為市售可得的。K體系用于區(qū)分一種分子量的PVP與另一 種分子量的PVP。優(yōu)選的K值為K90。優(yōu)選將介軟劑和金屬試劑與合 適的溶劑(例如水、去離子水、醇及其混合物)混合在一起，以得到那些 成分的透明溶液。如果金屬試劑包含在水溶液內(nèi)，則溶液中的M劑 的優(yōu)選量為約0.1%-約50%,更優(yōu)選約4%-約10%，甚至更優(yōu)選約2.5%-約6%，最優(yōu)選約5%。在一些實(shí)施方案中，^R劑單元(dispersing agent9unit)與金屬試劑的摩爾比為至少約1.5、至少約2，且在一些實(shí)施方案 中，該摩爾比為至少約4。我們認(rèn)為，金屬試劑溶液中的分散劑與金屬試劑形成絡(luò)合物。在 該實(shí)施方案中，期望在金屬試劑溶液與經(jīng)固化的透鏡結(jié)合之前，金屬 試劑與分散劑充分絡(luò)合。"充分絡(luò)合"是指基本上所有的金屬離子已與 至少一種分散劑絡(luò)合。"基本上所有的"是指至少約90%，且在一些實(shí) 施方案中，至少約95%的所述金屬離子已與至少一種分散劑絡(luò)合。液中監(jiān)測(cè)。測(cè)量不含分散劑的金屬試劑溶液的光譜。加入分散劑后監(jiān) 測(cè)金屬試劑溶液的光譜，并監(jiān)測(cè)光語(yǔ)變化。形成絡(luò)合物的時(shí)間為光i普 變化平穩(wěn)時(shí)的時(shí)間。或者，絡(luò)合時(shí)間可如下通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)量，形成一系列具有相同濃度 的金屬試劑-分?jǐn)渼┤芤?，讓每種溶液混合不同的時(shí)間，并分批將金屬 試劑-分狀劑溶液與鹽前體溶液混合。當(dāng)將金屬試劑和鹽前體溶液直接 倒在一起而不控制加入速率時(shí)，混合了絡(luò)合時(shí)間的金屬試劑-M劑溶 液將形成透明的溶液。絡(luò)合條件包括絡(luò)合時(shí)間(如上所述)、溫度、分散劑與金屬試劑的 比率以及攪拌速率。提高溫度、分散劑與金屬試劑的摩爾比和攪拌速 率會(huì)降低絡(luò)合時(shí)間。參考本發(fā)明的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可改變條件 以獲得所公開(kāi)的絡(luò)合水平。本文使用的術(shù)語(yǔ)"透鏡"是指留置在眼睛中或眼睛上的眼用裝置。 這些裝置可提供以下效果中的任一種視力校正、傷口護(hù)理、藥物遞 送、診斷功能、化妝提升等。術(shù)語(yǔ)透鏡包括但不限于軟質(zhì)接觸透鏡、 硬質(zhì)接觸透鏡、眼內(nèi)透鏡、覆蓋透鏡、眼插入物和光學(xué)插入物。軟質(zhì) 接觸透鏡由聚硅氧烷彈性體或水凝膠制成，包括但不限于聚硅氧烷水 凝膠和含氟水凝膠。例如術(shù)語(yǔ)透鏡包括但不限于由在US 5,710,302、 WO 9421698、 EP 406161、 JP 2000016905、 US 5,998,498、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/532,943、US 6,087,415、 US 5,760,100、 US 5,776,999、 US 5，789，461、US 5,849,811 和US 5,965,631中所述的軟質(zhì)接觸透鏡制劑制成的那些。此外，可將 本發(fā)明的金屬鹽加入到商品軟質(zhì)接觸透鏡中。軟質(zhì)接觸透鏡制劑的實(shí) 例包才舌^f旦不卩艮于etafilcon A、 genfilconA、 lenefilconA、 polymacon、 acquafilcon A 、 balafilcon A 、 galyfilconA、 senofilcon A和lotrafilcon A 制劑。優(yōu)選的透鏡制劑為如在US 5,998,498、序列號(hào)為09/532,943的 美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(為2000年8月30日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/532,943 的部分繼續(xù)申請(qǐng))、WO 03/22321、 US 6,087,415、 US 5,760,100、 US 5,776,999、 US 5,789,461、 US 5,849,811和US 5,965,631中制備的 etafilcon A、 balafilcon A、 acquafilcon A、 galyfilcon A、 lotrafilcon A 和聚硅氧烷水凝膠。這些專(zhuān)利以及本段中所公開(kāi)的所有其他專(zhuān)利通過(guò) 全文引用結(jié)合到本文中來(lái)。優(yōu)選將金屬鹽加入到由聚硅氧烷水凝膠成分制成的透鏡中。含聚 硅氧烷的成分為在單體、大分子單體或預(yù)聚物中包含至少一個(gè) [-Si-O-Si]基團(tuán)的成分。優(yōu)選在含聚硅氧烷的成分中存在的Si和相連 的O的量大于所述含聚硅氧烷的成分的總分子量的20wt%，更優(yōu)選 大于所述含聚硅氧烷的成分的總分子量的30wt%。可用的含聚硅氧烷 的成分優(yōu)選包含可聚合官能團(tuán)，例如丙烯酸酯、曱基丙烯酸酯、丙烯 酰胺、曱基丙烯酰胺、N-乙烯基內(nèi)酰胺、N-乙烯基酰胺和苯乙烯基官 能團(tuán)?？砂诰酃柩跬樗z制劑中的聚硅氧烷成分的實(shí)例包括但 不限于聚硅氧烷大分子單體、預(yù)聚物和單體。聚硅氧烷大分子單體的 實(shí)例包括但不限于如美國(guó)專(zhuān)利4，259，467、 4，260，725和4,261,875中所 述的用側(cè)鏈親水性基團(tuán)曱基丙烯酸酯化的聚二曱基硅氧烷；如美國(guó)專(zhuān) 利4,136,250、 4,153,641、 4,189,546、 4,182,822、 4,343,927、 4,254,248、 4,355,147、 4，276，402、 4,327,203、 4，341，889、 4，錫，577、 4,605,712、 4,543,398、 4,661,575、 4,703,097、 4,837,289、 4,954,586、 4,954,587、 5,346,946、 5,358,995、 5,387,632、 5,451,617、 5,486,579、 5,962,548、 5,981,615、 5,981,675和6,039,913所述的含有可聚合官能團(tuán)的聚二曱ii基硅氧烷大分子單體；結(jié)合親水性單體的聚硅氧烷大分子單體，例如 在美國(guó)專(zhuān)利5,010,141、 5,057,578、 5,314,960、 5,371,147和5,336,797 中所述的那些；包含聚二曱基硅氧烷嵌段和聚醚嵌段的大分子單體， 例如在美國(guó)專(zhuān)利4，871，785和5,034,461中所述的那些；其組合等。本 文引用的所有專(zhuān)利通過(guò)全文引用結(jié)合到本文中來(lái)。還可使用在美國(guó)專(zhuān)利5,760,100、 5,776,999、 5,789,461 、 5,807,944、 5,965,631和5，958，440中所述的含聚硅氧烷和/或含氟大分子單體。合 適的聚硅氧烷單體包括曱基丙烯酸三(三曱基曱硅烷氧基)曱硅烷基丙 酯、羥基官能的含聚硅氧烷單體如3-曱基丙烯酰氧基-2-(羥基丙氧基) 丙基雙(三曱基曱硅烷氧基)甲基硅烷和在WO 03/22321中所公開(kāi)的那 些，以及在美國(guó)專(zhuān)利4,120,570、 4,139,692、 4,463,149、 4,450,264、 4,525,563、 5,998,498、 3,808,178、 4,139,513、 5,070,215、 5,710,302、 5，714，557和5,908,906中所述的含mPDMS的單體或硅氧烷單體。其他合適的含硅氧烷的單體包括在US 4,711,943中所述的TRIS 的酰胺類(lèi)似物、在US 5,070,215中所述的氨基甲酸乙烯酯或碳酸乙烯 酯類(lèi)似物、包含在US 6,020,445中的單體、單曱基丙烯酰氧基丙基封 端的聚二曱基硅氧烷、聚二曱基硅氧烷、3-曱基丙烯酰氧基丙基雙(三 曱基甲硅烷氧基)曱基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基五曱基二硅氧烷及 其組合。除了軟質(zhì)接觸透鏡制劑以外，還可使用硬質(zhì)接觸透鏡。硬質(zhì)接觸 透鏡制劑的實(shí)例由包括但不限于以下物質(zhì)的聚合物制成聚曱基丙烯 酸曱酯、含硅丙烯酸酯(silicon acrylates)、聚硅氧烷丙烯酸酯、含氟丙 烯酸酯、含氟醚、聚乙炔和聚酰亞胺，其中代表性實(shí)例的制備可參見(jiàn) JP 200010055、 JP 6123860和美國(guó)專(zhuān)利4,330,383。本發(fā)明的眼內(nèi)透鏡可 使用已知的材料形成。例如透鏡可由剛性材料制成，包括但不限于聚 曱基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等及其組合。此外，可使用柔 性材料，包括但不限于水凝膠、聚硅氧烷材料、丙烯酸類(lèi)材料、氟碳 化合物材料等，或其組合。典型的眼內(nèi)透鏡見(jiàn)述于WO 0026698、 WO0022460、 WO 9929750、 WO 9927978、 WO 0022459、 JP 2000107277 以及US 4,301,012、 4,872,876、 4,863,464、 4,725,277、 4,731,079。本申 請(qǐng)?zhí)峒暗乃袇⒖嘉墨I(xiàn)通過(guò)全文引用結(jié)合到本文中來(lái)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)依據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)摻入金屬鹽時(shí)，生產(chǎn)出基本上不 具有不需要的霧度的眼用裝置。優(yōu)選本發(fā)明的透鏡在光學(xué)上是透明的，光學(xué)透明度與各種透鏡(例如由etafilcon A、 genfilconA、 galyfilcon A、 lenefilconA、 polymacon 、 acquafilcon A、 balafilcon A和lotrafilcon A制成的透鏡)相當(dāng)。具體地講，本發(fā)明的透鏡的％霧度小于約200%， 優(yōu)選小于約150%,更優(yōu)選小于約100%,甚至更優(yōu)選小于30%,甚至 更優(yōu)選在小于約30%和約9%之間。使用以下方法測(cè)量％霧度。于環(huán)境溫度下，在透明的20x40xl0mm 玻璃室中，將在硼酸鹽緩沖鹽水(SSPS)中水合的測(cè)試透鏡放置在平坦 的黑色背景上，以與垂直于透鏡室方向成66。的角度從下面用纖維光 學(xué)燈(Titan Tool Supply Co.纖維光學(xué)燈，0.5英寸直徑光導(dǎo)，功率設(shè)定 為4-5.4)照明，并使用放置在透鏡平臺(tái)上方14mm的視頻相機(jī)(DVC 1300C:帶有Navitar TV Zoom 7000變焦鏡頭的191:30 RGB相機(jī))，垂 直于透鏡室從上捕獲透鏡的圖像。使用EPIXXCAP V l.O軟件，通過(guò) 減去空白室的圖像，將背景散射從透鏡散射中咸去。通過(guò)在透鏡中心 10mm積分，隨后與任意設(shè)定霧度值為100的屈光度為-1.00的CSIThin Lens⑧比較，無(wú)透鏡設(shè)定為霧度值為0，定量分析經(jīng)差減的散射光圖像。 分析五個(gè)透鏡，將結(jié)果取平均，得到基于標(biāo)準(zhǔn)CSI透鏡計(jì)算的。/。霧度 值。術(shù)語(yǔ)"經(jīng)固化的"是指用于使透鏡成分(即，單體、預(yù)聚物、大分 子單體等)的混合物反應(yīng)以形成透鏡的任何方法。透鏡可通過(guò)光或熱 固化。優(yōu)選的固化方法為輻射，優(yōu)選UV輻射或可見(jiàn)光輻射，最優(yōu)選 使用可見(jiàn)光輻射。本發(fā)明的透鏡制劑可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任 何方法(例如振蕩或攪拌)來(lái)形成，且用于通過(guò)已知的方法形成聚合物 制品或裝置。例如，本發(fā)明的抗微生物透鏡可如下制備將活性成分和任何稀 釋劑與聚合引發(fā)劑混合，并通過(guò)適當(dāng)?shù)臈l件固化，以形成可通過(guò)車(chē)削、切割等隨后形成適當(dāng)形狀的產(chǎn)品?；蛘?，可將反應(yīng)混合物放置在模具 中，隨后固化成適當(dāng)?shù)闹破?。已知各種工藝用于在生產(chǎn)接觸透鏡中加工透鏡制劑，包括旋轉(zhuǎn)鑄造和靜態(tài)鑄造。旋轉(zhuǎn)鑄造方法公開(kāi)于US 3,408,429和3,660,545，靜 態(tài)鑄造方法公開(kāi)于US 4,113,224和4,197,266。生產(chǎn)本發(fā)明的抗樣史生 物透鏡的優(yōu)選的方法為模塑。在水凝膠透鏡的情形下，對(duì)于該方法， 將透鏡制劑放置在具有最終所需透鏡的大致形狀的模具中，并將透鏡 制劑置于一定條件下從而使得各種成分聚合，以生產(chǎn)硬化的圓片，將 該圓片進(jìn)行各種不同的加工步驟，包括用液體(例如水、無(wú)機(jī)鹽或有 機(jī)溶液)處理已聚合的透鏡以溶脹，或者在將該透鏡封入其最終的包 裝前另外平tf該透鏡。這些方法進(jìn)一步描述于美國(guó)專(zhuān)利4,495,313、 4,680,336、 4,889,664和5,039，459,這些美國(guó)專(zhuān)利通過(guò)引用結(jié)合到本 文中來(lái)。就本發(fā)明的目的而言，未經(jīng)溶脹或另外平衡的已聚合的透鏡 認(rèn)為是經(jīng)固化的透鏡。此外，本發(fā)明包括一種制備包括金屬鹽、基本上由金屬鹽組成或 由金屬鹽組成的抗微生物透鏡的方法，其中所述方法包括以下步驟、 基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成(a) 使用金屬試劑和分散劑處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用鹽前體處理步驟(a)的透鏡。術(shù)語(yǔ)抗微生物透鏡、金屬鹽、鹽前體、金屬試劑、M劑和處理 均具有其前述含義和優(yōu)選的范圍。再進(jìn)一步，本發(fā)明包括一種制備包括金屬鹽、基本上由金屬鹽組 成或由金屬鹽組成的抗微生物透鏡的方法，其中所述方法包括以下步 驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成(a) 使用金屬試劑和分散劑處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用鹽前體和分散劑處理步驟(a)的透鏡。術(shù)語(yǔ)抗微生物透鏡、金屬鹽、鹽前體、金屬試劑、分散劑和處理均具有其前述含義和優(yōu)選的范圍。步驟(a)和(b)的M劑可相同或不同，但優(yōu)選相同。又進(jìn)一步，本發(fā)明包括一種制備包括金屬鹽、基本上由金屬鹽組 成或由金屬鹽組成的抗微生物透鏡的方法，其中所述方法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成(a) 使用鹽前體和介狀劑處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用分散劑和金屬試劑處理步驟(a)的透鏡。 術(shù)語(yǔ)抗微生物透鏡、金屬鹽、鹽前體、金屬試劑、分散劑和處理均具有其前述含義和優(yōu)選的范圍。步驟(a)和(b)的M劑可相同或不同， 但優(yōu)選相同。再進(jìn)一步，本發(fā)明包括一種包括金屬鹽、基本上由金屬鹽組成或 由金屬鹽組成的抗微生物透鏡，其由這樣一種方法制備，其中所述方 法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成(a) 使用金屬試劑和M劑處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用鹽前體處理步驟(a)的透鏡。術(shù)語(yǔ)抗微生物透鏡、金屬鹽、鹽前體、金屬試劑、M劑和處理 均具有其前述含義和優(yōu)選的范圍。又進(jìn)一步，本發(fā)明包括一種包括金屬鹽、基本上由金屬鹽組成或 由金屬鹽組成的抗微生物透鏡，其由這樣一種方法制備，其中所述方 法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成(ayf吏用鹽前體處理經(jīng)固化的透4竟；和(b)使用M劑和金屬試劑處理步驟(a)的透鏡。術(shù)語(yǔ)抗微生物透鏡、金屬鹽、鹽前體、金屬試劑、M劑和處理均具有其前述含義和優(yōu)選的范圍。再進(jìn)一步，本發(fā)明包括一種包括金屬鹽、基本上由金屬鹽組成或 由金屬鹽組成的抗微生物透鏡，其由這樣一種方法制備，其中所述方 法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成(a) 使用金屬試劑和分散劑處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用鹽前體和分牧劑處理步驟(a)的透鏡。 術(shù)語(yǔ)抗,效生物透鏡、金屬鹽、鹽前體、金屬試劑、分歉劑和處理均具有其前述含義和優(yōu)選的范圍。步驟(a)和(b)的M劑可相同或不同， 寸旦優(yōu)選相同。又進(jìn)一步，本發(fā)明包括一種包括金屬鹽、基本上由金屬鹽組成或 由金屬鹽組成的抗微生物透鏡，其由這樣一種方法制備，其中所述方 法包括以下步驟、基本上由以下步驟組成或由以下步驟組成(a) 使用鹽前體和分散劑處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用分散劑和金屬試劑處理步驟(a)的透鏡。 術(shù)語(yǔ)抗微生物透鏡、金屬鹽、鹽前體、金屬試劑、分狀劑和處理均具有其前述含義和優(yōu)選的范圍。步驟(a)和(b)的分敉劑可相同或不同， 但優(yōu)選相同。盡管霧度是透鏡透明度的 一個(gè)衡量指標(biāo)，透鏡的總體透明度可能 低，但是可能在局部區(qū)域含有沉積的金屬試劑("局部區(qū)域的沉積")。本 發(fā)明透鏡及其生產(chǎn)方法的優(yōu)勢(shì)之一為減少局部區(qū)域的沉積。這點(diǎn)可依 據(jù)以下方法用暗場(chǎng)顯微鏡來(lái)證實(shí)。將待檢查的水合測(cè)試透鏡放置在結(jié)晶盤(pán)中，該結(jié)晶盤(pán)得自Kimble Glass, Inc。 [KIMAX 23000 5035， 50 x 35薩]。將已通過(guò)^0.45iam濾 器過(guò)濾的硼酸鹽緩沖的硫酸鈉溶液(SSPS, 10-12ml)加入到該盤(pán)中。將 透鏡置于接近盤(pán)的中心，使由于反射光產(chǎn)生的偽像(artifact)最少。使用 Nikon SMZ 1500顯微鏡進(jìn)行測(cè)試。將盛有透鏡的盤(pán)放置在光載物臺(tái)上。 光源設(shè)定為最高強(qiáng)度，顯微鏡設(shè)定在D. F.(暗場(chǎng))模式。將顯微鏡上的 光圈完全打開(kāi)。用于捕獲圖像的軟件稱(chēng)為'Aquinto ,由 http:〃www.olympus-sis.com/出品，，(以前一爾為Aquinto)。 <吏用Nikon DXM1200F數(shù)字相機(jī)來(lái)捕獲圖像，該相機(jī)具有以下設(shè)定(程序Aquinto 中的設(shè)定)'曝光時(shí)間，=53.0555 ms，'濾色片，='灰色，,'捕獲模式， ='960x768，，將'水平鏡像(Mirrorhorz)'、'垂直鏡像(Mirror vert)，、'對(duì)16數(shù)曝光(Logarithmic)，和'自動(dòng)刷新(Auto refresh)，取消選定。在'最優(yōu)化 (Optimize)，欄(程序Aquinto中)下，所有濾光鏡設(shè)定為'無(wú)濾光鏡(No filter)'。評(píng)價(jià)捕獲的圖像，以尋找局部沉積的區(qū)域。為了說(shuō)明本發(fā)明，給出以下實(shí)施例。這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。 這些實(shí)施例僅用于提出實(shí)踐本發(fā)明的方法。那些接觸透鏡領(lǐng)域的技術(shù) 人員以及其他專(zhuān)業(yè)人員可找到實(shí)踐本發(fā)明的其他方法。但是，認(rèn)為那 些方法在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例在各實(shí)施例中使用以下縮寫(xiě)硫酸鈉包裝溶液(SSPS)SSPS包含在去離子水中的以下物質(zhì)1.40wt。/。硫酸鈉0.185wt。/。硼酸鈉[1330-43-4] ， Mallinckrodt 0.926wt。/。硼酸[10043-35隱3], Mallinckrodt 0.005wt。/。曱基纖維素實(shí)施例1由經(jīng)固化的透鏡制備抗微生物透鏡 將經(jīng)固化并水合的galyfilcon A透鏡放置在裝有含50ppm甲基纖 維素的碘化鈉的去離子水溶液的瓶中(每個(gè)透鏡約3ml溶液)，并在滾 瓶機(jī)上滾動(dòng)過(guò)夜。將透鏡從瓶轉(zhuǎn)移至泡罩包裝中，在這里除去過(guò)量的 碘化鈉溶液。將包含適當(dāng)分散劑的硝酸銀的去離子水溶液(800(il)加入 到泡罩中，歷時(shí)2-5分鐘。除去硝酸4艮溶液，將透鏡放置在盛有去離 子水的瓶中，并在滾瓶機(jī)上滾動(dòng)約30分鐘。用包含50ppm甲基纖維 素的硼酸鹽緩沖的硫酸鈉水溶液(SSPS)置換去離子水，并在滾瓶機(jī)上 再滾動(dòng)30分鐘。隨后用新鮮的SSPS置換該溶液。隨后將透鏡轉(zhuǎn)移至新的泡罩，并定量加入95(^1 SSPS。將泡罩密封，并于125。C下高壓處理18分鐘，使用本文所述的方法分析霧度， 并使用下述方法分析銀含量。結(jié)果見(jiàn)表l。該數(shù)據(jù)表明，加入M劑降 低％霧度或改進(jìn)透鏡與透鏡之間的霧度均勻性，這點(diǎn)由標(biāo)準(zhǔn)偏差降低證 實(shí)。通過(guò)儀器中子活化分析"INAA"確定將透鏡高壓處理后透鏡的銀 含量。INAA為定性和定量的元素分析方法，該方法基于在核反應(yīng)器 中用質(zhì)子輻照人工誘導(dǎo)特定的放射性核素。輻照樣品后，定量測(cè)量由 放射性核素衰變發(fā)射的特征性Y射線(xiàn)。檢測(cè)到的特定能量的y射線(xiàn)說(shuō)明 特定放射性核素的存在，使得特異性程度高。Becker，D. A.; Greenberg， R.R.; Stone， S. F. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1992, 160(1), 41-53; Becker, D. A.; Anderson, D. L; Lindstrom， R. M.; Greenberg, R. R.; Garrity, K. M.; Mackey, E. A. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1994， 179(1)， 149-54。用于定量測(cè)定接觸透鏡材料中4艮含量的INAA程序使用以下 兩種核反應(yīng)1. 在活化反應(yīng)中，在捕獲核反應(yīng)器中產(chǎn)生的放射性中子后，由 穩(wěn)定的，Ag(同位素豐度-48.16。/。)產(chǎn)生11QAg。2. 在衰變反應(yīng)中，，110Ag(T1/2 = 24.6秒)主要以該放射性核素的 能量特征(657.8 keV)通過(guò)與初始濃度成比例的負(fù)電子發(fā)射進(jìn)行衰變。。通過(guò)Y-射線(xiàn)光譜學(xué)(一種非常確立的脈沖-高度技術(shù))測(cè)量Y-射線(xiàn)發(fā) 射，該，射線(xiàn)發(fā)射與由輻照的標(biāo)準(zhǔn)物和樣品產(chǎn)生的"GAg衰變具有特異 性，得到分析物濃度的測(cè)定值。表1
%錄劑NalAgN03AgN03Ag標(biāo)準(zhǔn)偏差霧度標(biāo)準(zhǔn)偏差
PPm浸泡時(shí)間PPm(貼)(叫)(%相對(duì)于(%相對(duì)于
(分鐘)CSI)CSI)
無(wú)函270017.80.242.314.0
無(wú)1100270018.80.348.411.0
無(wú)l簡(jiǎn)270015.82.1225.74
1% PVP K-90簡(jiǎn)270017.80.723.30.8
1% PW K-卯簡(jiǎn)70017.80.622.71,4
2.5% PW K-90簡(jiǎn)95024,10.824.01.3
2.5% PW K-90簡(jiǎn)395023.80.521.51.1
2.5% PVP K-901100370016.32.522.71.0
2.5% PW K-90110070017.10.423.41.1
5% PVP K-901100370017.81.822.71.2
5% PVP K-901100370018.21.323.51.0
5% PVP K-121100370016.71.118.41.5
10%PWK-12腦70016.50.514.11.3
15%PWK-12l函370017.01.3141.8
5% PEO 10K1100370017.91.518.83.4
10% PEO 10K蘭370017.41.7226.1
25% GLY110070017.40.428.65.4
6%PVA40K1100370018.01.326.55.4
4% PVA 120K1100370017.90.717.42.6
5% PW K-901100370018.01.214.21.6
縮寫(xiě)PVA為聚乙烯醇，PEO為聚環(huán)氧乙烷，GLY為甘油，PVP 為聚乙烯基吡咯烷酮
19
權(quán)利要求
1.一種制備包含金屬鹽的抗微生物透鏡的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)使用鹽前體處理經(jīng)固化的透鏡；和(b)使用分散劑和金屬試劑處理步驟(a)的透鏡。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述分散劑選自聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙烯醇、甘油和聚環(huán)氧乙烷。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述分散劑選自PVP K-12、 PVP K-30、 PVPK-60和PVPK-90。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述分散劑為PVPK-90。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中所述鹽前體選自氯化鈉、碘化鈉、 硤化鉀、溴化鈉、氯化鋰、硫化鋰、硫化鈉、硫化鉀、四氯銀酸鈉、 乳酸四烷基銨、硫酸四烷基銨、氯化四烷基銨、溴化四烷基銨和碘化 四烷基銨。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述鹽前體為碘化鈉。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述金屬試劑選自四氟硼酸銀、硫 酸4艮、乙酸鋅、石危酸鋅、乙S交銅和碌iJ吏銅。
8. 權(quán)利要求l的方法，其中所述金屬試劑為硝酸4艮。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中所述金屬鹽選自硫化錳、氧化鋅、 硫化鋅、疏化銅、磷酸銅、硝酸銀、硫酸銀、碘酸銀、碳酸銀、磷酸 銀、硫化銀、氯化銀、溴化銀、硤化銀和氧化銀。
10. 權(quán)利要求l的方法，其中所述金屬鹽選自硝酸4艮、硫S交銀、 碘酸銀、碳酸銀、磷S吏銀、硫化銀、氯化銀、溴化銀、碘化銀和氧化 銀。
11. 權(quán)利要求l的方法，其中所述金屬鹽為碘化銀。
12. —種制備包含金屬鹽的抗微生物透鏡的方法，其中所述方法 包括以下步驟(a) 使用金屬試劑和分狀劑處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用鹽前體處理步驟(a)的透鏡。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述分散劑選自聚乙烯基吡咯烷 酮、聚乙烯醇、甘油和聚環(huán)氧乙烷。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中所述分散劑選自PVP K-12、 PVP K-30、 PVPK-60禾口PVPK-90。
15. 權(quán)利要求12的方法，其中所述分散劑為PVPK-90。
16. 權(quán)利要求12的方法，其中所述鹽前體選自氯化鈉、碘化鈉、 溴化鈉、氯化鋰、硫化鋰、碘化鉀、疏化鈉、硫化鉀、四氯銀酸鈉、 乳酸四烷基銨、硫酸四烷基銨、氯化四烷基銨、溴化四烷基銨和碘化 四烷基銨。
17. 權(quán)利要求12的方法，其中所述鹽前體為碘化鈉。
18. 權(quán)利要求12的方法，其中所述金屬試劑選自硝酸銀、三氟 曱磺S臾銀、乙酸銀、四氟硼酸銀、硫酸銀、乙酸鋅、硫S吏鋅、乙酸銅 和碌iJ臾銅。
19. 權(quán)利要求12的方法，其中所述金屬試劑為硝酸銀。
20. 權(quán)利要求12的方法，其中所述金屬鹽選自硫化錳、氧化鋅、硫化鋅、硫化銅、磷酸銅、硝酸銀、硫酸銀、碘酸銀、碳酸銀、磷酸 銀、硫化銀、氯化銀、溴化銀、碘化銀和氧化銀。
21. 權(quán)利要求12的方法、其中所述金屬鹽選自硝S吏銀、硫酸銀、 碘酸銀、碳酸銀、磷酸銀、硫化銀、氯化銀、溴化銀、碘化銀和氧化 銀。
22. 權(quán)利要求12的方法，其中所述金屬鹽為硪化銀。
23. —種制備包含金屬鹽的抗微生物透鏡的方法，其中所述方法 包括以下步驟(a) 使用金屬試劑和分狀劑處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用鹽前體和M劑處理步驟(a)的透鏡。
24. —種制備包含金屬鹽的抗微生物透鏡的方法，其中所述方法包括以下步驟(a) 使用鹽前體和分散劑處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用分散劑和金屬試劑處理步驟(a)的透鏡。
25. —種包含金屬鹽的抗微生物透鏡，所述抗微生物透鏡通過(guò)這 樣一種方法制備，其中所述方法包括以下步驟(a) 使用鹽前體處理經(jīng)固化的透鏡；和(b) 使用分散劑和金屬試劑處理步驟(a)的透鏡。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含金屬的抗微生物透鏡及其生產(chǎn)方法。
文檔編號(hào)A61L27/54GK101578116SQ200780049075
公開(kāi)日2009年11月11日 申請(qǐng)日期2007年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日
發(fā)明者K·K·巴拉蘇布拉馬尼安, N·阿爾瓦雷斯-卡里根, O·拉索爾 申請(qǐng)人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司