專利名稱：：聯(lián)合使用小分子二羧酸的衍生物與ppi用于抑制胃酸分泌的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制胃酸分泌的新型的口服組合物，包括質(zhì)子泵抑制劑以及一種或多種脂肪族單羧酸、二羧酸或三羧酸的衍生物，其中與未被衍生化的酸分子相比，所述衍生物對PPI活性具有延遲和/或持續(xù)的增強作用或促進藥物穩(wěn)定性。本發(fā)明還涉及使用這種組合物來減少哺乳動物中的胃酸分泌的方法。
背景技術(shù)：
：多種病理學病況的特征是需要抑制胃酸分泌。這些病況包括但不限于卓-艾氏綜合征(ZES)，胃食管反流病(GERD)，消化性潰瘍病，十二指腸潰瘍，食管炎等。諸如消化性潰瘍的病況可具有嚴重的并發(fā)癥并且在工業(yè)化國家中占了大多數(shù)流行病中的一部分。目前，在GERD和消化性潰瘍病治療中采用的主要療法包括用于降低胃酸性的藥劑，例如通過使用組胺H2-受體拮抗體或質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。PPI通過抑制負責從壁細胞分泌酸的壁細胞11+/&+ATP酶質(zhì)子泵起作用。PPI，如奧美拉唑及其可藥用鹽例如公開在EP05129、EP124495和美國專利4，255，431中。PPI藥劑是酸不穩(wěn)定的前體藥物，其通常以腸溶包衣的粒子形式被使用并且屬于弱堿。在小腸中吸收后，PPI優(yōu)先積聚在分泌酸的壁細胞5的酸環(huán)境中。壁細胞的酸環(huán)境內(nèi)的酸性環(huán)境引起前體藥物轉(zhuǎn)化成活性磺胺，其是結(jié)合并抑制壁細胞11+/{:+ATP酶泵的活性劑。因此，需要壁細胞的預先活化將PPI轉(zhuǎn)化成其活性的質(zhì)子化形式。壁細胞的預先活化通常通過進餐來實現(xiàn)，進餐引發(fā)胃泌素依賴性壁細胞活化。實際上，指導患者在進餐前1小時服用PPI，從而確保當PPI通過血流到達壁細胞時壁細胞被活化。盡管PPI具有被充分記載的效力，但是它們具有顯著的局限性。PPI向其活性形式的轉(zhuǎn)化需要壁細胞的預先活化。壁細胞的預先活化通常通過進餐來實現(xiàn)。因此，必須在進餐前服用PPI，從而使得壁細胞的預先活化和PPI在血液中的吸收二者之間是同步進行的。另外，PPI具有相對較慢的藥理作用起效時間，這要求數(shù)天以實現(xiàn)最大酸抑制和癥狀緩解的穩(wěn)定狀態(tài)，這限制了PPI在隨需隨用(on-demand)GERD治療中的應用(SachsG,EurJGastroenterolHepatol.2001;13Suppl1:S35國41)。另外，PPI不能提供24小時胃酸抑制并且夜間發(fā)生的酸釋放導致GERD患者即使一天兩次給用PPI，在夜間也發(fā)生胃灼熱和胃痛(TytgatGN,EurJGastroenterolHepatol.2001;13Suppll:S29-33;ShakerR.等，Am.J.ofGastroenterology,98(7),2003)。最后，這些藥物的藥代動力學在患者內(nèi)和患者間具有實質(zhì)的變化性(Hatlebakk等，ClinPharmacokinet.1996;31(5):386-406)。因此，改善PPI未能應對的醫(yī)藥需求是腸胃病學中被充分認識的一項挑戰(zhàn)。馬來酸和琥珀酸，其在化學上以四碳二羧酸為特征，是胃酸分泌的強力刺激物(Teyssen等，J.ClinInvest.1999103(5):707-713)。Teyssen等研究了在發(fā)酵酒精飲料(包含這些化合物)(例如啤酒和果酒)中胃酸分泌的刺激。有趣地是，發(fā)現(xiàn)馬來酸和琥珀酸刺激人胃酸分泌如同由啤酒、香檳酒、果酒和五肽胃泌素(一種強力的誘導酸分泌的外源刺激物)產(chǎn)生的胃酸分泌，但是不存在作為它們的作用遞質(zhì)的胃泌素(Teyssen等，J.ClinInvest.1999)。美國專利5,559,152公開了劑量為3.5毫克/千克的琥珀酸和擰檬酸的混合物能夠誘導狗的胃酸分泌，這通過在給藥后40分鐘空腹測量胃液的pH發(fā)生明顯降低所體現(xiàn)出來。該專利進一步公開了琥珀酸和檸檬酸刺激健康人志愿者的酸分泌。Pokrovskiy等(PhysiologicheskiyZ'urnal10:1567-1573,1973)還公開了牽涉線粒體呼吸循環(huán)(克雷伯氏循環(huán))的分子，如丙酮酸、琥珀酸、a-酮戊二酸、蘋果酸或葡萄糖，可刺激蛙粘膜離體模型的質(zhì)子分泌。共同未決申請PCT/IB2005/002223(以WO2006/120500和US2006/0257467公開)描述了包括PPI作為胃酸分泌抑制劑以及包括一種或多種小分子二羧酸的口服組合物。小分子羧酸能夠增強PPI在胃中的抗酸活性。Phillips的美國專利6,489,346;6,645,988禾卩6，699，885(統(tǒng)稱為"Phillips專利")公開了使用包含PPI、至少一種緩沖劑和特異性壁細胞活化劑的口服組合物治療由胃酸引起的胃腸機能紊亂的藥物組合物和方法。在Phillips專利中公開的壁細胞活化劑包括例如巧克力、碳酸氫鈉、鈣、薄荷油、留蘭香油、咖啡、茶和可樂、咖啡因、茶堿、可可堿和氨基酸殘余物。如Phillips專利中所指出的，所有這些被推薦的壁細胞活化劑誘導內(nèi)源性胃泌素的釋放，導致對酸分泌的刺激作用。開發(fā)一種對于其中要求抑制胃酸分泌的病理學病況的有效療法將滿足長期以來的需要。盡管PPI被廣泛應用，但是仍然需要增強PPI的效力，例如延長作用以控制夜間酸分泌，在較小劑量下具有更大療效，與進餐無關(guān)的給藥和控制夜間產(chǎn)酸。本申請人的本發(fā)明滿足了許多的這些未被滿足的需要。發(fā)明概述7本發(fā)明的目的是提供在胃酸分泌抑制方面具有增強活性的PPI基組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含被取代的苯并咪唑類H+/K+-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為胃酸分泌抑制劑以及包含一種或多種飽和或不飽和的脂肪族羧酸如單羧酸、二羧酸或三羧酸分子的衍生物的組合物，其中所述衍生物與未被衍生化的酸分子相比延遲和/或維持壁細胞活化或促進藥物穩(wěn)定性，從而與PPI聯(lián)合增強了抗分泌作用。作為質(zhì)子泵抑制劑的抗分泌作用的增強劑的酸分子的優(yōu)選的衍生物是牽涉線粒體呼吸循環(huán)(克雷伯氏循環(huán))的脂肪族單羧酸、二羧酸或三羧酸的酯，更優(yōu)選是在脂肪鏈中含3-10個碳的脂肪族二羧酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。最優(yōu)選是琥珀酸或馬來酸的甲酯或乙酯。本發(fā)明的組合物可被用于治療罹患其中要求抑制胃中酸分泌的慢性或急性病癥的受試者。本發(fā)明的被取代的苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑是一類抑制壁細胞中11+/!^-腺苷三磷酸酶(八1酶)的活性的化合物。在其前體藥物形式中，PPI是非離子化的，因此能夠穿過壁細胞的細胞膜。當?shù)竭_壁細胞時，非離子化的PPI移動進入被活化的壁細胞的泌酸部分，即，分泌小管。被截留在泌酸小管內(nèi)的PPI被質(zhì)子化，從而被轉(zhuǎn)化為活性亞磺酰胺形式，其可與質(zhì)子泵的a亞單位中的半胱氨酸殘基形成二硫化物共價鍵，從而不可逆地抑制質(zhì)子泵。本發(fā)明基于本發(fā)明人的這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，目卩，盡管牽涉線粒體呼吸循環(huán)(克雷伯氏循環(huán))的特定的脂肪族二羧酸分子如馬來酸和琥珀酸可以活化壁細胞，從而增強質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的活性，但是這些酸分子的特定衍生物在與PPI聯(lián)合使用時在抑制胃酸分泌方面更有效。不束縛于任何理論，據(jù)信所述衍生物與未被衍生化的酸分子相比延遲和/或維持壁細胞活化或促進藥物穩(wěn)定性，從而能夠使得這兩種組分的藥效模式適當重疊。因此，由本發(fā)明衍生物進行的壁細胞的同步活化使PPI對泵的抑制達最大化。本發(fā)明的組合物與已知的目的在于減少胃酸分泌的PPI基組合物相比具有以下優(yōu)點。本發(fā)明的組合物允許用本發(fā)明的衍生物來代替食物攝取而對壁細胞進行有效的預先活化。需要由這些衍生物對壁細胞進行預先活化，從而使得衍生物和PPI的藥效模式適當重疊。本發(fā)明組合物中聯(lián)合使用的活性劑在被指導在睡眠時間不攝取食物的GERD患者中提供了對睡眠時間PPI給藥的有效解決方案。本發(fā)明的組合物可包括脂肪族單羧酸、二羧酸或三羧酸分子的任何衍生物，如鹽，酯，醛，酮，腈，醇，多晶型物，水合物或構(gòu)象異構(gòu)體，條件是這些衍生物與未被衍生化的羧酸分子相比維持和/或延遲壁細胞活化或促進藥物穩(wěn)定性。羧酸分子的優(yōu)選的衍生物是這些脂肪族單羧酸、二羧酸或三羧酸分子的酯，更優(yōu)選是在脂肪鏈中含3-10個碳的脂肪族二羧酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。最優(yōu)選的衍生物是二羧酸分子的二甲酯或二乙酯如琥珀酸的二甲酯或二乙酯。作為本發(fā)明基礎(chǔ)的優(yōu)選的羧酸分子是牽涉克雷伯氏循環(huán)的脂肪族飽和或不飽和的單羧酸、二羧酸或三羧酸。最優(yōu)選的脂肪族羧酸是在脂肪鏈中含3-6個碳的飽和或不飽和的二羧酸或三羧酸，如馬來酸、琥珀酸或檸檬酸。在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括其它的涉及克雷伯氏循環(huán)的脂肪族羧酸分子，如丙酮酸、a-酮戊二酸、琥珀酰-CoA，富馬酸或草酰乙酸。本發(fā)明優(yōu)選的酸分子是馬來酸、琥珀酸或檸檬酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，最優(yōu)選是琥珀酸的二甲酯或二乙酯，或其組合(例如其中一個羧酸末端被酯化成甲酯且另一個羧酸末端被酯化成乙酯的琥珀酸二酯)。本發(fā)明的酸分子的衍生物還可能與未被衍生化的酸分子和PPI聯(lián)合用在組合物中，從而獲得酸分子對壁細胞活化的立即作用以及延遲和維持作用。例如，在優(yōu)選方案中，組合物包括琥珀酸，琥珀酸9的一甲酯、二甲酯、一乙酯或二乙酯以及PPI的組合。然而，本發(fā)明的組合物優(yōu)選是口服組合物，非腸道組合物也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的活性成分優(yōu)選被配制在單一口服劑型中，優(yōu)選固體劑型中。在這種情況中，PPI和脂肪族羧酸衍生物的活性由于脂肪族羧酸衍生物的延遲和/或維持作用得以同步發(fā)生。因此，在一個實施方案中，PPI和本發(fā)明的脂肪族羧酸衍生物可被配制成多層片，懸浮片(suspensiontablet),泡騰片，粉劑，丸劑，顆粒劑，包括多個小珠的硬明膠膠囊，或包含脂質(zhì)基媒介物的軟明膠膠囊。液體劑型如懸浮劑可被很好地使用。PPI和脂肪族羧酸衍生物可被物理分離，從而避免在儲存期間PPI被破壞。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的固體劑型是膠囊或多層片，其包含涂有腸pH依賴性釋放聚合物或非腸溶包衣的時間依賴性釋放聚合物的PPI粒子和脂肪族羧酸衍生物的粒子。如有必要，脂肪族羧酸衍生物粒子被配制成胃渚留型制劑，如生物粘附型制劑，Z型制劑或漂浮型制劑或延遲釋放制劑，從而延長在胃中的釋放時間。在單一口服劑型中還可配制不同的脂肪族羧酸衍生物，其中每種衍生物具有不同的胃渚留模式或延遲釋放模式。本發(fā)明的活性成分還可被配制成分開的劑量形式。例如，本發(fā)明的脂肪族羧酸衍生物可被配制成口服懸浮劑或固體劑型如膠囊、片劑、懸浮片或泡騰片，而PPI可被配制成單獨的固體劑型，優(yōu)選包含具有腸pH依賴性釋放聚合物或非腸溶包衣的時間依賴性釋放聚合物的小珠的膠囊或片劑。單獨的劑型可作為藥包被提供，該藥包包含以一種劑型存在的脂肪族羧酸衍生物的粒子并且在分開的劑型中包含PPI的粒子，在這一情況下，脂肪族羧酸衍生物粒子與PPI聯(lián)合給藥，從而它們的生理活性在時間上至少有一些重疊。PPI和脂肪族羧酸衍生物可以同時地和/或順序地給藥。本發(fā)明的活性成分還可被配制成適合非腸道給藥如靜脈內(nèi)給藥，經(jīng)頰遞送和皮下注射的劑型。還可能是活性成分之一通過口服給藥(如在片劑或膠囊中的脂肪族羧酸衍生物分子)且第二活性成分(PPI)通過靜脈內(nèi)、經(jīng)頰遞送或皮下注射被給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療罹患其中要求抑制胃酸分泌的疾病或通常通過抑制胃酸分泌進行治療的疾病的受試者的方法。該方法包括對受試者給藥藥物組合物i該藥物組合物包含作為胃酸分泌抑制劑的PPI和作為PPI增強劑的一種或多種脂肪族羧酸衍生物，其中所述衍生物與未被衍生化的酸分子相比對PPI活性具有延遲和/或持續(xù)的增強作用或者促進藥物穩(wěn)定性。本發(fā)明的組合物可用于預防或治療哺乳動物中需要抑制胃酸分泌的病況。優(yōu)選地，哺乳動物是人。本發(fā)明的組合物在治療所述病況和在癥狀發(fā)作之前使該病況發(fā)展的風險最小化中是有效的。本發(fā)明的藥物組合物可用于廣泛類型的通過抑制胃酸分泌進行治療的病況中。這些病況包括但不限于卓-艾氏綜合征(ZES)，胃食管反流病(GERD)，食管炎，消化性潰瘍病，十二指腸潰瘍，胃炎和胃糜爛，消化不良，NSAID誘導的胃病，等等。本發(fā)明還包括藥包，優(yōu)選口服藥包。該藥包通常包括藥學有效量的以下物質(zhì)作為活性成分(i)本發(fā)明的一種或多種脂肪族羧酸衍生物；和(")被取代的苯并咪唑類11+/&+4丁？酶質(zhì)子泵抑制劑。在一個實施方案中，活性成分被配制在分開的劑量單位形式中。藥包可通過對受試者給用活性成分而用于治療或預防受試者中的要求抑制胃酸分泌的病癥。一種或多種脂肪族羧酸衍生物通常與PPI同時、在PPI給藥之前或之后被給用。這些和其它進一步的實施方案將從以下的詳細說明和實施例中顯11而易見。圖l顯示琥珀酸二甲酯甚至在劑量給藥60分鐘后還能增強胃酸分泌。圖2顯示當琥珀酸二甲酯在給藥泮托拉唑前30分鐘給藥時，琥拍酸二甲酯能增強泮托拉哇對胃酸分泌的活性。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的組合物提供了作為胃酸分泌抑制劑的PPI和作為壁細胞活化劑的一種或多種脂肪族單羧酸、二羧酸或三羧酸分子的衍生物的獨特組合，其中所述衍生物與未被衍生化的酸分子相比延遲或維持壁細胞活化或促進藥物穩(wěn)定性?；衔锏?衍生物"是指經(jīng)過化學修飾的化合物，其中化學修飾發(fā)生在化合物的一個或多個官能團上。然而，預期衍生物保留了其所由來的化合物的藥理學活性。本發(fā)明的組合物可用于預防或治療哺乳動物中的要求抑制胃酸分泌的病狀。本發(fā)明的組合物在治療所述病狀和在病狀發(fā)病前使所述病狀的發(fā)展的風險最小化中是有效的。這種病狀包括例如反流性食管炎，胃炎，十二指腸炎，胃潰瘍和十二指腸潰瘍。另外，本發(fā)明的組合物可用于治療或預防其中胃酸抑制作用是合乎需要的其它胃腸機能紊亂，例如，在接受非甾體抗炎藥(NSAID)治療(包括小劑量阿司匹林)的患者中，在具有非潰瘍性消化不良的患者中，在具有胃食管反流病(GERD)癥狀的患者中，和在罹患胃泌素瘤的患者中。它們還可用在重病特別護理情況中的患者中，用在發(fā)生急性上消化道出血如出血性消化性潰瘍的患者中，用在發(fā)生非靜脈曲張性上消化道出血的患者中，用于預防應激相關(guān)性粘膜出血，用在術(shù)前和術(shù)后的條件下以預防胃酸吸出以及預防和治療應激性潰瘍。另外，它們可用于治療幽門螺旋桿菌感染和與此相關(guān)的疾病。其它的非常適合治療的病況包括但不限于卓-艾氏綜合征(ZES)，維納綜合征，和系統(tǒng)性肥大細胞病。在一個實施方案中，本發(fā)明的衍生物與未被衍生化的酸分子相比延遲壁細胞活化。例如，衍生物在其給藥后約15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、75分鐘、90分鐘、105分鐘、或120分鐘開始活化壁細胞。在另一個實施方案中，本發(fā)明的衍生物與未被衍生化的酸分子相比維持壁細胞活化。例如，衍生物在其給藥后使壁細胞活化延長至少約30分鐘、45分鐘、60分鐘、75分鐘、90分鐘、105分鐘或120分鐘。在又一個實施方案中，本發(fā)明的衍生物在其給藥后從約15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、75分鐘、90分鐘、105分鐘或120分鐘開始活化壁細胞，并且在其給藥后使壁細胞活化延長至少約30分鐘、45分鐘、60分鐘、75分鐘、90分鐘、105分鐘或120分鐘。在另一個實施方案中，本發(fā)明的衍生物與未被衍生化的酸分子相比促進藥物穩(wěn)定性(特別是促進儲存期間的藥物穩(wěn)定性)。例如，所述衍生物與未被衍生化的酸分子相比，使藥物穩(wěn)定性增加約25%、50%、75%或100%。在優(yōu)選方案中，由本發(fā)明衍生物進行的壁細胞活化在衍生物給藥后至少約30分鐘開始和/或在衍生物給藥后延長至少約60分鐘。本發(fā)明的質(zhì)子泵抑制劑的抗分泌作用的增強劑是特定的脂肪族單羧酸、二羧酸或三羧酸的衍生物，或其鹽。優(yōu)選的酸分子是涉及克雷伯氏循環(huán)的脂肪族羧酸。特別優(yōu)選的酸分子是可用作本發(fā)明的PPI增強劑的脂肪族飽和或不飽和的二羧酸的衍生物。優(yōu)選的脂肪族二羧酸由13通式表示H02C-(CH2)n-C02H(其中n=0-5)。特定的飽和脂肪族二羧酸是草酸(『0)、丙二酸(n-l)、琥珀酸(11=2)、戊二酸(n-3)、己二酸(11=4)和庚二酸(n-5)。將用作本發(fā)明的PPI增強劑的優(yōu)選的脂肪族二羧酸衍生物是含2-6個碳原子的脂肪族二羧酸，更優(yōu)選含4個碳原子的脂肪族二羧酸，如琥珀酸。根據(jù)本發(fā)明將被使用的優(yōu)選的不飽和的脂肪族二羧酸衍生物是含四個碳的馬來酸和富馬酸?？杀皇褂玫亩人嵫苌锸抢缍人岬孽?，醛(如琥珀酸二醛)，酮(如1,4-環(huán)己二酮-2，5-二羧酸二甲酯)，腈(如琥珀酸腈)，醇(如二甘醇琥珀酸酯)，鹽，結(jié)晶多晶型物如a或(3多晶型物，構(gòu)象異構(gòu)體，前體藥物，酰胺類，鹵化物，水合物，或二羧酸酐。本發(fā)明的范圍內(nèi)還涵蓋了牽涉線粒體呼吸循環(huán)(克雷伯氏循環(huán))的脂肪族羧酸衍生物分子，例如丙酮酸，檸檬酸，富馬酸，ct-酮戊二酸，琥珀酰-CoA或草酰乙酸。可用于本發(fā)明中的特別優(yōu)選的二羧酸衍生物的例子是二羧酸的單酯或二酯(甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，如二羧酸分子的一甲酯、二甲酯、一乙酯或二乙酯)。二羧酸衍生物的其它的例子是由多個單元的二羧酸分子(如多個單元的琥珀酸)組成的衍生物，其中游離末端的羧基被垸基酯化。琥珀酸衍生物的其它例子是琥珀酸四甲酯，琥珀酸三甲酯，琥珀酸二乙酯，琥珀酸二甲酯如阿拉伯糖醇一5-羥基-l,2,3,4-四甲基琥珀酸酯，4-叔丁基-琥珀酸酯，蘇糖醇-l,2，4-三甲基琥珀酸酯，蘇糖醇-3-琥珀?；?l,2,4-三甲基琥珀酸酯，乙二醇-l，2-二乙基琥珀酸酯，丙二醇-1，2-二甲基琥珀酸酯，蘇糖醇-l,2,4-三甲基琥珀酸酯。其它的琥珀酸分子的酯是二異丙基酯，二水楊基酯，二丁酯，氫芐基酯，二烯丙基酯，氫烯丙基酯，異丙基酯，0-甲基-6-D-葡糖基酯，3-0-甲基-6-氨基-6-脫氧-6-D-葡糖基酯，6-氨基-6-脫氧-6-D-半乳糖基酯，丁基酯，己基酯，二丙基酯。琥珀酸酯的其它例子是被烯基取代的琥珀酸和被烷基取代的琥珀酸的酯，包括十八碳烯基琥珀酸的一甲酯，十八碳烯基琥珀酸的二甲酯，十八碳烯基琥珀酸的一乙酯，十八碳烯基琥珀酸的二乙酯，十八碳烯基琥珀酸的一辛酯，十八碳烯基琥珀酸的二辛酯，十八碳烯基琥珀酸的一壬酯，十八碳烯基琥珀酸的二壬酯，十八碳烯基琥珀酸的一月桂基酯，十八碳烯基琥珀酸的二月桂基酯，十二烷基琥珀酸的一月桂基酯，十二烷基琥珀酸的二月桂基酯，十六烷基琥珀酸的一甲酯，十六烷基琥珀酸的二甲酯，十六垸基琥珀酸的一乙酯，十六垸基琥珀酸的二乙酯，十八垸基琥珀酸的一甲酯，十八烷基琥珀酸的二甲酯，十八烷基琥珀酸的一乙酯，十八垸基琥珀酸的二乙酯，十八垸基琥珀酸的一辛酯，十八烷基琥珀酸的二辛酯，十八垸基琥珀酸的一月桂基酯，十八垸基琥珀酸的一月桂基酯，十八垸基琥珀酸的二月桂基酯，平均具有18個碳原子的丙烯低聚物的烯基琥珀酸與丙二醇的反應產(chǎn)物，具有平均分子量400的聚丁烯的聚丁烯基琥珀酸與丙二醇的反應產(chǎn)物，十八碳烯基琥珀酸的辛基硫醇環(huán)氧乙烷酯，十八碳烯基琥珀酸的辛基硫醇環(huán)氧丙烷酯，十八碳烯基琥珀酸的壬基硫醇環(huán)氧乙垸酯，十八碳烯基琥珀酸的壬基硫醇環(huán)氧丙烷酯，十八碳烯基琥珀酸的月桂基硫醇環(huán)氧乙垸酯，十八碳烯基琥珀酸的月桂基硫醇環(huán)氧丙垸酯，十八碳烯基琥珀酸的5-羥基-3-硫雜戊基酯，十八碳烯基琥珀酸的6-羥基-3，4-二硫雜己基酯等等。小分子羧酸如琥珀酸的任何可藥用鹽及其衍生物也可用在本發(fā)明中。這種琥珀酸鹽的例子特別是琥珀酸鈉、琥珀酸二鈉、琥珀酸鈣、琥珀酸鎂和琥珀酸鉀以及它們的已知的水合物如琥珀酸鈉六水合物、琥珀酸二鈉(無水)?？捎糜诒景l(fā)明中的羧酸多晶型物的例子是馬來酸、富馬酸、戊二酸和琥珀酸多晶型物(包括結(jié)晶，分子加合物，非化學計量的包藏復合物，化學劑量的溶劑合物和非晶態(tài)形式)。本發(fā)明還涵蓋了在體內(nèi)通過暴露于特定的生理環(huán)境或代謝過程下而釋放活性羧酸衍生物分子的任何前體藥物分子。術(shù)語"前體藥物"是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成它們的治療活性或可用形式之前完全不具有活性或不被獲得的藥物、藥物前體或經(jīng)修改的藥物。這種前體藥物分子可以是例如任何在體內(nèi)裂解釋放活性羧酸分子的任何分子。本發(fā)明的組合物包括有效量的一種或多種脂肪族羧酸衍生物或其類似物從而與未被衍生化的酸分子相比延遲和/或維持壁細胞活化或促進藥物穩(wěn)定性，而無不適當?shù)牟涣几弊饔?。組合物中存在的脂肪族羧酸衍生物的標準約計量優(yōu)選是1-2500毫克，更優(yōu)選10-1000毫克，和最優(yōu)選50-600毫克。在一個優(yōu)選方案中，本發(fā)明的組合物包括與一種或多種二羧酸衍生物聯(lián)合使用的一種或多種脂肪族三羧酸，優(yōu)選檸檬酸。在組合物中存在的一種或多種三羧酸的標準約計量優(yōu)選為1-1000毫克，更優(yōu)選10-1000毫克，和最優(yōu)選50-200毫克。在另一個優(yōu)選方案中，本發(fā)明的組合物進一步包括一種或多種另外的壁細胞活化劑從而使壁細胞的活化最大化。這些另外的活化劑包括巧克力，咖啡因，緩沖劑如碳酸氫鈉，鈣類(例如碳酸鈣，葡萄糖酸鈣，氫氧化鈣，乙酸鈣和甘油磷酸鈣)，薄荷油，留蘭香油，茶堿，可可堿，和氨基酸如苯丙氨酸和色氨酸。這些壁細胞活化劑以足夠產(chǎn)生所需的刺激作用而不對受試者引起不希望的副作用的量被給用。本發(fā)明的組合物進一步包括用作胃H+/K+-ATP酶質(zhì)子泵的不可逆抑制劑的PPI。在本發(fā)明中使用的PPI可以是具有H+/K+-ATP酶抑制活性的任何的被取代的苯并咪唑類化合物。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"PPI"是指作為H+/K+-ATP酶抑制劑的具有藥理學活性的任何被取代的苯并咪唑類，包括但不限于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、頓托拉唑(dontoprazole)、吡帕拉唑(perprazole)(s-奧美拉唑鎂)、哈貝拉唑(habeprazole)、蘭索拉唑(ransoprazole)、帕瑞拉唑(pariprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)和來明拉唑，其為中性形式或鹽形式，單獨對映體或異構(gòu)體或其它衍生物或?qū)τ丑w的堿性鹽。可用在本發(fā)明中的胃H+/K+-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑的例子例如在美國專利6,093,738中公開，該專利描述了有效作為質(zhì)子泵抑制劑的新型的噻二唑化合物。歐洲專利322133和404322公開了喹唑啉衍生物，歐洲專利259174描述了喹啉衍生物，和WO91/13337和美國專利5,750,531公開了嘧啶衍生物，都作為質(zhì)子泵抑制劑。適當?shù)馁|(zhì)子泵抑制劑還例如公開在:EP誦A1-174726，EP-A1誦166287，GB2163747和WO90/06925，WO91/19711,WO91/19712，WO94/27988和WO95/01977。在非限制性實施方案中，小分子羧酸衍生物分子與PPI之間的比為約20:1到約1:5。本發(fā)明的組合物優(yōu)選適用于口服給藥。本發(fā)明口服組合物中的PPI粒子可被包衣或無包衣。包括PPI的腸溶包衣粒子的制劑如奧美拉唑在例如美國專利4,786,505和4,853,230中公開。本發(fā)明的組合物包括有效量的PPI從而實現(xiàn)藥理學作用或治療學改善，而無不適當?shù)牟涣几弊饔?。治療學改善包括但不限于提高胃的pH，減少胃腸出血，或者改善或消除癥狀。根據(jù)優(yōu)選方案，PPI的標準的日劑量是不同的并且將根據(jù)諸如患者的個體需要和待治療疾病等各種因素的不同而異。通常，PPI的日劑量為l-400毫克。組合物中存在的PPI的優(yōu)選的標準約計量一般為約20-80毫克的奧美拉唑，約30毫克的蘭索拉唑，約40毫克的泮托拉唑，約20毫克的雷貝拉唑以及藥理學等價量的以下PPI:哈貝拉唑，帕瑞拉唑，頓托拉唑，蘭索拉唑，吡帕拉唑(s-奧美拉唑鎂)，泰妥拉唑和來明拉唑。本發(fā)明的活性成分優(yōu)選被配制成包含所有活性成分的單一口服劑17型中。本發(fā)明的組合物可被配制成固體或液體形式。注意到，基于與液體制劑相比固體劑型具有改善的穩(wěn)定性以及更好的患者順從性，因此優(yōu)選固體劑型。在一個實施方案中，PPI粒子和一種或多種脂肪族羧酸衍生物被配制在單一固體劑型中，如多層片，懸浮片，泡騰片，粉劑，丸劑，粒劑，或包括多個小珠的膠囊以及囊內(nèi)囊型膠囊(acapsulewithinacapsule)或雙室型膠囊(doublechamberedcapsule)。在另一個實施方案中，活性劑可被配制在單一液體劑型如包含所有活性成分的懸浮劑或被配制成在使用前可被重構(gòu)的干懸浮劑。本發(fā)明組合物中存在的對酸不穩(wěn)定的PPI粒子優(yōu)選被配制成具有腸溶包衣的延遲釋放顆?；蚓哂蟹悄c溶包衣的時間依賴性釋放聚合物的顆粒，從而避免與胃液接觸。在本發(fā)明中使用的適當?shù)膒H依賴性腸溶包衣聚合物的非限制性例子是醋酞纖維素，酞酸羥丙甲基纖維素，聚酞酸乙酸乙烯酯，甲基丙烯酸共聚物，蟲膠，琥珀酸羥丙甲基纖維素，偏苯三酸醋酸纖維素，以及前述任一種的混合物。適當?shù)氖惺勰c溶材料例如以商標EudragitL100-55售賣。該包衣材料可被噴涂到底物上。非腸溶包衣的時間依賴性釋放聚合物包括例如在胃內(nèi)通過吸收胃液中的水而溶脹的一種或多種聚合物，從而增加粒子的尺寸以產(chǎn)生較厚的包衣層。時間依賴性釋放包衣通常具有與外部含水介質(zhì)的pH無關(guān)的蝕刻和/或擴散性質(zhì)。因此，活性成分通過擴散或在粒子在胃內(nèi)緩慢蝕刻后被慢慢地從粒子被釋放。適當?shù)姆悄c溶包衣的時間依賴性釋放包衣為例如成膜化合物如纖維素衍生物，如甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥乙基纖維素，和/或丙烯酸類聚合物，包括Eudragit商標聚合物下的非腸溶形式。其它成膜材料可單獨使用或彼此組合使用或與上述材料組合使用。這些其它的成膜材料通常包括聚乙烯基吡咯烷酮，玉米蛋白，聚乙二醇，聚環(huán)氧乙垸，多乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，和乙基纖維素，以及其它的可藥用的親水性和疏水性的成膜材料。這些成膜材料可使用水作為媒介物或者使用溶劑體系被施用于底物核上。還可使用水-醇體系作為成膜用媒介物。適于制備本發(fā)明的時間依賴性釋放包衣的其它材料包括例如但不限于水溶性的多糖膠類如角叉菜膠、巖藻依聚糖、印度膠、黃蓍膠、阿拉伯半乳聚糖、果膠和黃原膠；水溶性的多糖膠類的鹽，如藻酸鈉，黃芪膠鈉，和ghattate膠鈉；水溶性的羥基垸基纖維素，其中垸基成員是含l-7個碳的直鏈或支鏈，如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素；合成的水溶性纖維素基薄片形成體，如甲基纖維素及其羥烷基甲基纖維素的纖維素衍生物如選自羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丁基甲基纖維素的成員；其它纖維素聚合物如羧甲基纖維素鈉；和其它的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員己知的材料。可用于這一目的的其它的薄片形成材料包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚環(huán)氧乙垸，明膠和聚乙烯吡咯垸酮的共混物，明膠，葡萄糖，糖類，聚維酮，交聚維酮，聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。在具體實施例中，本發(fā)明的組合物被配制成在硬明膠膠囊中包含多個小珠的單一劑型。膠囊包含選自以下的小珠的混合集合包括腸溶包衣PPI的小珠或包含涂有時間依賴性釋放聚合物的PPI的小珠，和包括一種或多種無包衣或涂有羥丙基甲基纖維素或藻酸鹽的脂肪族羧酸衍生物的小珠。不同的小珠集合可各自包含在不同的膠囊中，而這些膠囊又被包含在單一膠囊中。在又一個實施例中，本發(fā)明的組合物可被配制成壓縮包衣片(press-coattablet)或雙層片，其在一層中包含腸溶包衣PPI且在第二層中包含無包衣或涂有羥丙基甲基纖維素的脂肪族羧酸衍生物。19在另一個實施例中，本發(fā)明的組合物可被配制成填充在硬明膠膠囊中的雙層無水半固體，其中PPI在脂肪基質(zhì)中被增溶(無水，快速釋放)，該脂肪基質(zhì)在室溫以上的溫度是液體但是當冷卻時形成固體，并因此可被填充到硬明膠膠囊中。本發(fā)明的活性成分可被配制在多單元口服劑型中，其中脂肪族羧酸衍生物在分開的劑型中被給用，但是與PPI聯(lián)合使用。例如，脂肪族羧酸衍生物可被配制在口服懸浮液或固體劑型如膠囊、片劑、懸浮片或泡騰片中，且PPI可被配制在分開的固體劑型中，優(yōu)選包含在膠囊或片劑中的具有腸溶包衣的小珠或時間依賴性釋放小珠中。當使用多單元口服劑型時，脂肪族羧酸衍生物可以在PPI之前、與PPI同時或在PPI之后給藥。在順序給藥中，在脂肪族羧酸衍生物的給藥和PPI的給藥之間可能存在一些實質(zhì)的延遲(例如幾分鐘或甚至幾小時)，但是只要脂肪族羧酸衍生物當PPI被給藥或變得具有活性時發(fā)揮一些生理作用即可。在優(yōu)選方案中，給藥的PPI處在具有腸溶包衣或時間依賴性釋放的形式下。根據(jù)該實施方案，PPI給藥不必要優(yōu)于脂肪族羧酸衍生物給藥，因為該衍生物與未被衍生化的酸分子相比延遲和/或維持對PPI活性的增強作用。還可能向制劑中加入緩沖劑以促進PPI從腸溶包衣小丸中的釋放，從而增強PPI在血液中的吸收。具體而言，可加入足夠提供在胃中pH高于5的量的緩沖劑諸如例如碳酸氫鈉。例如，可向制劑中加入300到2,000毫克的碳酸氫鈉。如果要求PPI在血液中被快速吸收，有可能在本發(fā)明的制劑中使用非腸溶性PPI小丸。在該情況下，PPI在胃內(nèi)的穩(wěn)定性將由于在胃內(nèi)提供pH高于5的緩沖劑得以被保持。本發(fā)明的活性成分可被并入到惰性的可藥用小珠中，在該情況下，藥物在被包覆到小珠上之前與其它成分混合。所述成分包括但不限于粘合劑，表面活性劑，填充劑，崩解劑，堿性添加劑或其它可藥用成分，其單獨或混合使用。粘合劑包括例如纖維素如羥丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，糖，淀粉和其它的具有內(nèi)聚性的可藥用物質(zhì)。適當?shù)谋砻婊钚詣┌伤幱玫姆请x子型或離子型的表面活性劑。適當?shù)谋砻婊钚詣┑睦邮鞘蛩徕c。可將粒子形成被包裝物質(zhì)用于通過常規(guī)方法被攝取。例如，可使用已知的裝囊過程和材料將粒子裝入膠囊作為"填充型硬膠囊"。裝囊材料應當在胃液中是高度可溶的，從而在膠囊被攝取之后粒子在胃內(nèi)迅速分散。在另一個實施方案中，本發(fā)明的活性成分被包裝在壓縮片中。術(shù)語"壓縮片"一般是指用于口服攝取的普通的無包衣片劑，通過單一壓縮制備，或通過預壓縮(聚結(jié))然后進行最終壓縮制備。這種固體劑型的制備是本領(lǐng)域公知的。片劑形式可以包括例如以下的一種或多種乳糖，甘露醇，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，微晶纖維素，阿拉伯膠，明膠，膠體二氧化硅，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸，和其它賦形劑，著色劑，稀釋劑，緩沖劑，潤濕劑，防腐劑，調(diào)味劑，和與藥物配伍的載體。制造過程可包括以下四種確立方法之一或其組合(l)干法混合；(2)直接壓片；(3)研磨；和(4)無水造粒。Lachman等人，TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(1986)。這種片劑還可包括薄膜包衣，其優(yōu)選當被口服攝取時或當接觸稀釋劑時發(fā)生溶出。在另一個備選方案中，本發(fā)明的組合物可被配制成壓縮形式，如懸浮片和泡騰片，從而當與水或其它稀釋劑反應時，得到該組合物的含水形式用于口服給藥。這些形式可特別地用于以比吞咽或咀嚼片劑更被接受的方式對兒童和老年人和其它人給藥。本發(fā)明的藥用片劑或其它固體劑型在最低的搖動或攪動下崩解出堿性劑。本文使用的術(shù)語"懸浮片"是指一種壓縮片，其在置于水中后迅速崩解，并且可容易地分散形成包含精確劑量的PPI和PPI增強劑的懸浮液。為了實現(xiàn)片劑的迅速崩解，可向制劑中加入崩解劑如交聯(lián)羧甲纖維素鈉。崩解劑可單獨或與微晶纖維素組合被混入到壓縮的片劑中，公知微晶纖維素具有改善很難進行壓縮的片劑材料的壓縮性。微晶纖維素，其單獨或與其它成分被共同壓縮，也是用于壓縮片的常用添加劑，并且公知其具有改善難以進行壓縮的片劑材料的壓縮性。其以Avicel商標被售賣。懸浮片組合物除了上述成分之外還可包括其它的通常用于藥學片劑中的成分，包括調(diào)味劑、甜味料、助流劑、潤滑劑或其它常見的片劑助劑，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。可使用其它崩解劑如交聚維酮和淀粉羥基乙酸鈉，盡管交聯(lián)羧甲纖維素鈉是優(yōu)選的。除上述成分之外，上述的口服劑型還可包括適當量的其它材料，如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、香料和助流劑，它們在制藥領(lǐng)域中是常規(guī)使用的。這些其它材料的量將足夠為所需制劑提供預期效果?？捎糜谂渲瓶诜┬偷目伤幱玫妮d體和賦形劑的具體例子在theHandbookofPharmaceuticalExcipients，AmericanPharmaceuticalAssociation(1986)中描述，其并入本文作為參考。對于非腸道給藥，活性成分優(yōu)選與可藥用的媒介物或載體組合通過靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)注射或經(jīng)頰(例如舌下)給藥途徑被給藥。對于注射給藥，優(yōu)選使用在無菌含水媒介物中作為溶液形式的活性成分，其還可包含其它溶質(zhì)如緩沖劑或防腐劑以及足夠量的可藥用鹽或葡萄糖以制備相對于血液是等滲的溶液。在將藥物組合物配制成溶液或懸浮劑形式時，可以使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的所有稀釋劑。適當?shù)南♂寗┑睦邮撬掖?，丙二醇，乙氧基異硬脂醇，聚氧化乙烯山梨醇，和山梨糖醇酐酯。氯化鈉、葡萄糖或甘油可以足夠制備等滲溶液的量可被并入到治療劑中。治療劑可另外包含常見的溶出助劑，緩沖劑和防腐劑，和任選的著色劑，香料，調(diào)味劑，甜味劑和其它的本領(lǐng)域已知22的藥理學活性劑。對于經(jīng)頰遞送，活性成分之一或二者都可被配制成被設(shè)計用來允許遞送穿過口腔粘膜的制劑。PPI和/或脂肪族羧酸分子的經(jīng)粘膜遞送提供了一種可供選擇的迅速增加活性成分的血漿水平的給藥途徑。經(jīng)粘膜遞送系統(tǒng)例如在美國專利5,137,729、6,159,498和5,800,832中公開。優(yōu)選PPI通過經(jīng)粘膜遞送途徑遞送且脂肪族羧酸或其衍生物如琥珀酸或其甲酯衍生物通過口服片劑或膠囊被遞送。因此，PPI可被配制用于經(jīng)粘膜(經(jīng)頰)遞送且脂肪組羧酸衍生物分子可被配制用于口服(片劑、膠囊)遞送，它們處在分開的劑型中或處在單一單元劑型中。本發(fā)明的脂肪族羧酸衍生物分子的劑量可為約1-100毫克/千克體重，優(yōu)選約l-10毫克/千克體重，通過非腸道給藥，每天以多劑量給藥，根據(jù)疾病的類型、待治病況的嚴重程度等的不同而異。以下實施例用于更完全地說明本發(fā)明的某些實施方案。然而，這些實施例不構(gòu)成對本發(fā)明的寬泛范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地設(shè)計許多對本文所公開原則的變體和修飾而不脫離本發(fā)明的范圍。實施例實施例1:在大鼠中，琥珀酸鈉、琥珀酸一甲酯或二甲酯口服給藥后，對胃酸分泌的刺激。使用強飼法，對大鼠給用(口月艮)琥珀酸(SA,14.88mg/kg)，琥珀酸一甲酯(mS，16.65mg/kg)或琥珀酸二甲酯(dmS,17.65mg/kg)，60分鐘后，使用氯胺酮/domitor將大鼠麻醉并結(jié)扎幽門。在另外30分鐘后，從胃腔中收集胃液。通過用NaOH滴定測定泌酸量。用毫當量(mEq)HCl表示的總泌酸量通過用樣品體積乘以酸濃度計算得出。結(jié)果用得自各實驗組中的8只動物的平均值士SEM表示。如圖1所示，琥珀酸二甲酯(dmS)以及琥珀酸一甲酯(mS)的口服給藥有效增強了胃酸分泌。當在幽門結(jié)扎前60分鐘給予時，SA未顯示效果。這些結(jié)果表明了琥珀酸的二甲酯和一甲酯衍生物能夠增強胃酸分泌，即使在劑量給藥60分鐘后，暗示了這些衍生物與未被衍生化的琥珀酸相比對胃酸分泌具有延遲或維持作用。實施例2:琥珀酸二甲酯能夠增強泮托拉唑?qū)ξ杆岱置诘幕钚?。為了進一步研究琥珀酸二甲酯對泮托拉唑活性的延遲或維持增強作用，使用了有知覺的幽門結(jié)扎大鼠實驗模型。該實驗模型允許在有知覺的動物中分析藥物對胃酸分泌的作用并避免麻醉對胃酸分泌的影響。通過口服強飼法，給予單獨的泮托拉唑(3mg/ml)或與琥珀酸(SA，14.88mg/kg)或與琥珀酸二甲酯(dmS,17.65mg/kg)聯(lián)合使用。在泮托拉唑給藥前30分鐘給予琥珀酸酯，以試驗琥珀酸二甲酯與未被衍生化的琥珀酸相比的維持或延遲作用。在琥珀酸酯給藥后120分鐘，使用麻醉氣體機將動物麻醉較短時段(5分鐘)，其足夠進行幽門結(jié)扎過程并閉合腹部。然后將動物放回到其籠中持續(xù)另外的110分鐘，然后將動物處死。將結(jié)扎線置于食管周圍，切除胃并收集胃內(nèi)容物，離心后，測定胃酸分泌量和胃液樣品的pH值。數(shù)據(jù)用胃酸分泌量的平均值土SEM表示。各實驗組中的動物數(shù)是6-7只。如圖2所示，當在泮托拉唑給藥前30分鐘給用琥珀酸酯時，只有琥珀酸二甲酯能夠增強PPI對胃酸分泌的作用。這些結(jié)果支持了二甲酯衍生物與未被衍生化的琥珀酸相比對PPI活性具有延遲或維持的增強作用。實施例3:包含質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和琥珀酸二甲酯的口服制劑硬明膠膠囊。硬明膠膠囊可包含琥珀酸二甲酯(DMS)顆粒集合和PPI顆粒集合的混合集合。DMS是立即釋放制劑而PPI被配制成腸溶包衣顆?；蚓哂袝r間依賴性釋放包衣(延遲釋放)?？蓪㈩w粒填充到硬明膠膠囊中，其量相當于每個膠囊含40毫克的PPI和600-700毫克的DMS?；蛘撸蓪⒏鞣N化合物填充到單獨的膠囊種，并將這些膠囊一起填充到單一膠囊中。另一種可能性是使用雙室型膠囊將每種化合物分開。A)立即釋放DMS制劑40mg具有腸溶包衣(Eudragit)或時間依賴性釋放包衣(HPMC)的PPI顆粒600-700mgDMS稀釋劑片劑或錠劑藥物組合物可為片劑形式，或更優(yōu)選為錠劑形式。錠劑包含要被壓縮成錠劑的DMS(上述的立即釋放形式)、具有腸溶包衣或時間依賴性釋放包衣的PPI(在壓縮力下是穩(wěn)定的)和多種常規(guī)壓片助劑的混合物。用于口服懸浮液的粉劑用于口服懸浮液的粉劑由DMS和具有腸溶包衣或時間依賴性釋放包衣的PPI顆粒組成。DMS為立即釋放制劑(如上所述)。PPI被配制成具有腸溶包衣或時間依賴性釋放包衣的顆粒(延遲釋放)。進行單獨包裝的組合物使用水進行構(gòu)建。當與水混合時，粉劑變成均一的液體懸浮液。注射劑PPI和DMS液體溶液的制備通過將DMS和PPI溶解在0.9%的氯化鈉溶液中進行。為了準備用于溶解PPI和DMS的生理學0.9%氯化鈉溶液，將9%氯化鈉溶液的濃(10倍)溶液進行稀釋以獲得l倍溶液。為了制備用于靜脈內(nèi)給藥的劑型，將PPI和DMS分別以4毫克/毫升和60毫克/毫升的濃度溶解在0.9%氯化鈉溶液中，并且可將得到的溶液用于化合物的靜脈內(nèi)給藥。25本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解本發(fā)明不受上面特別說明和描述的內(nèi)容的特別限制。相反，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求進行限定。權(quán)利要求1.包括藥學有效量的以下物質(zhì)作為活性成分的藥物組合物(i)選自以下的一種或多種脂肪族羧酸衍生物活化壁細胞的脂肪族羧酸分子的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯；和(ii)不可逆的胃H+/K+-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，其中壁細胞的活化在衍生物給藥后至少約30分鐘開始和/或延長達衍生物給藥后至少約60分鐘。2.權(quán)利要求l的組合物，其中脂肪族羧酸分子是飽和或不飽和的含3-6個碳原子的單羧酸、二羧酸或三羧酸分子。3.權(quán)利要求2的組合物，其中脂肪族羧酸分子是以下的一種或多種馬來酸、琥珀酸、丙酮酸、檸檬酸、富馬酸、a-酮戊二酸、琥珀?；?CoA和草酰乙酸。4.權(quán)利要求3的組合物，其為適于口服給藥的形式。5.權(quán)利要求4的組合物，其中脂肪族羧酸分子的衍生物是在50到IOOO毫克之間的量的琥珀酸的一甲酯或二甲酯。6.權(quán)利要求5的組合物，其中活性成分被配制在選自以下的單一單元口服劑型中雙層片，壓縮包衣片，多微粒膠囊，泡騰片，懸浮片，溶液和懸浮劑。7.權(quán)利要求6的組合物，其中PPI經(jīng)過造粒形成涂有腸溶包衣或時間依賴性釋放聚合物的小珠，并且一種或多種脂肪族羧酸分子衍生物被配制成立即釋放制劑。8.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物進一步包括一種或多種未被衍生化的脂肪族羧酸分子。9.權(quán)利要求8的組合物，其中未被衍生化的脂肪族羧酸分子是琥珀酸且脂肪族羧酸衍生物是琥珀酸二甲酯。10.權(quán)利要求1的組合物，其中一種或多種脂肪族羧酸分子衍生物和PPI之間的比為約20:1到約1:5。11.權(quán)利要求l的組合物，其中PPI選自雷貝拉唑，奧美拉唑，艾索美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，來明拉唑，泰妥拉唑，其單一對映體，其堿性鹽，及其混合物。12.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物進一步包括有效對抗胃中細菌的抗生素或選自以下的另外的壁細胞活化劑巧克力、咖啡因、緩沖劑、薄荷油、留蘭香油、茶堿、可可堿和芳香族氨基酸。13.包括藥學有效量的以下物質(zhì)作為活性成分的藥包(i)選自以下的一種或多種脂肪族羧酸衍生物活化壁細胞的脂肪族羧酸分子的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯；和(ii)不可逆的胃11+/1^-八1酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，其中壁細胞的活化在衍生物給藥后至少約30分鐘開始和/或延長達衍生物給藥后至少約60分鐘。14.減少哺乳動物胃酸分泌的方法，該方法包括對哺乳動物給用有效量的一種或多種選自以下的脂肪族羧酸衍生物活化壁細胞的脂肪族羧酸分子的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，并聯(lián)合給用有效量的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，其中壁細胞的活化在衍生物給藥后至少約30分鐘開始和/或延長達衍生物給藥后至少約60分鐘。15.權(quán)利要求14的方法，其中病癥選自反流性食管炎，胃炎，十二指腸炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，與非甾體抗炎藥(NSAID)相關(guān)的病況，非潰瘍性消化不良，胃食管反流病，胃泌素瘤，急性上消化道出血，應激性潰瘍，幽門螺旋桿菌感染，卓-艾氏綜合征(ZES)，維納綜合征，和系統(tǒng)性肥大細胞病。16.權(quán)利要求15的方法，其中哺乳動物是人受試者。17.權(quán)利要求16的方法，其中一種或多種脂肪族羧酸分子衍生物被配制成立即釋放制劑并且與延遲釋放PPI的給藥同時給藥。18.權(quán)利要求17的方法，其中一種或多種脂肪族羧酸分子衍生物是以下酸的一甲酯、二甲酯、一乙酯或二乙酯馬來酸、琥珀酸、丙酮酸、檸檬酸、富馬酸、a-酮戊二酸、琥珀?；?CoA或草酰乙酸。19.權(quán)利要求14的方法，其中一種或多種脂肪族羧酸分子衍生物與有效量的PPI聯(lián)合通過口服給藥途徑被給藥。全文摘要本發(fā)明涉及新型的口服組合物，其包括不可逆的胃H⁺/K⁺-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為胃酸分泌抑制劑和包括一種或多種活化壁細胞的脂肪族羧酸衍生物分子，其中衍生物與未被衍生化的酸分子相比對PPI活性具有延遲或維持的增強作用。本發(fā)明進一步涉及使用該組合物減少哺乳動物中胃酸分泌的方法。文檔編號A61K31/19GK101500553SQ200780027985公開日2009年8月5日申請日期2007年7月19日優(yōu)先權(quán)日2006年7月25日發(fā)明者塔爾·阿托洛特,邁克爾·馬拉希,阿列克謝·科斯塔迪諾夫申請人:維克塔有限公司