專利名稱：：作為a2a受體激動劑的嘌呤衍生物的制作方法作為A2A受體激動劑的嘌呤^f生物本發(fā)明涉及有機(jī)化合物，其制備方法和作為藥物的用途。在一個方面，本發(fā)明提供了游離或鹽形式的式I化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療由腺苷A2A受體活化所介導(dǎo)的病癥，所述由腺普A2A受體活化所介導(dǎo)的病癥選自嚢性纖維化、肺動脈高壓、肺纖維化、炎性腸病綜合征、創(chuàng)傷愈合、糖尿病性腎病，減輕移植組織中的炎癥，致病生物體導(dǎo)致的炎性疾病，心血管病癥，評價冠狀動l^狹窄的嚴(yán)重性，與放射性顯像劑組合用于對冠狀動脈活動顯像，與血管成形術(shù)的輔助療法，與蛋白酶抑制劑組合用于治療器官缺血和再灌注損傷，支氣管上皮細(xì)胞中的創(chuàng)傷愈合，和與整聯(lián)蛋白拮抗劑組合用于治療血小板聚集，W表示含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、C廣Cs-烷氧基、CVC『芳基、R"或任選被羥基取代的d-CV烷基所取代；R2為氫或任選被羥基或C6-do-芳基取代的C廣Cs-烷基；W為氫、卣素、C2-CV鏈烯基、C2-Q-炔基或d-Q-烷氧羰基；或者R3為任選被C3-CV環(huán)烷基取代的氨基，所述的CrCs-環(huán)烷基任選被氨基、羥基、oc"-芳烷氧基、-802-(:6-(:1()-芳基或^11-<:(=0)-]^11-116取代；或者R3為被如下基團(tuán)取代的氨基R4、-114-(:7-<:14-芳烷基或CS-C1S-碳環(huán)基團(tuán)，其任選被羥基、d-CV烷基或d-CV烷氧羰基取代；其中:或者r3為任選被rs取代的氨基羰基；或者RS為任選被如下基團(tuán)取代的C,-Q-烷基氨基幾基、R5、氨基、二(d-cv烷基)氨基、-]\11-<:(=0)-<:1-<:8畫烷基、-]\11-802-<:1-<:8國烷基、-NH-C(=0)-NH-R6、NH-C(-0)曙NH-C廣C8-烷基畫R5、<:5-<:15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-C,。-芳氧基取代的CVCkt芳基；或者R3為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代氨基、C廣Q-烷基、C廣Q-烷氧基、d國Cs畫烷基氨基、二(d-Cs畫烷基)氨基、R4、R4-C(-0)-C7國d4芳烷氧基、-NHC(=0)-NH-R6、-!^11-(:(=0)-(:1-<:8-烷氧基、-]\11-<:(=0)-05-<:8-環(huán)烷基、-NH-so2-c廣Q-烷基、畫NH-c(-o)-NH畫d畫C4-烷基國R4、-]\11-<:(=0)畫]\11畫(:1-<:4-烷基-114畫<:6畫<:10誦芳基、-]\11畫<:(=0)-1^11-<:1畫<:4-烷基-二((:1畫(:4-烷基)氨基、畫NH畫C(-0)-NH畫C6陶do畫芳基-R4、-1\11-(:(=0)-]\11-<:6-<:10畫芳基-80;^112、畫NH-C(-0)-NH-R6-Od4-芳烷氧基或-NH-C(-0)-NH-C7-d4-芳烷基，其任選被囟素、羥基、羧基、-<:(=]\11)1>012或<:1-<:4烷氧羰基取代；或者R3為C廣Cs-烷基^J^羰基或C3-Q-環(huán)烷基氨基羰基，它們各自任選被如下基團(tuán)取代氨基、d-CV烷基氨基、二(d-CV烷基)氨基、畫NH-c(-o)-二(d-Q-烷基)氨基、-11-<:(=0)-<:1-0烷基-二(<:1-<:4-烷基)氨基、->[11-(:(=0)-(:1-(:4-烷基-1^4-<:7-<:14-芳烷基、-nh-c(=o)-nh-r6、-NH-CX-C^-NH-CVCs-烷基、-NH-CX-C^-NH-d-CV烷基氨基、-NH-C(=0)-NH-二(d-C4-烷基)氨基、-NH-C(=0)-NH-C7-C14-芳烷基或NH-C(-0)-NH-R6-C7-d4-芳烷氧基；W和r5各自獨立地為含有至少一個選自氮、氧和^P克的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且W為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。本說明書中使用的術(shù)語具有如下含義"任選取代，，指所涉及的基團(tuán)可以在一個或多個位置被下文所列基團(tuán)中的任一個或任意組合所取代。本文所用的"含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基"指通過環(huán)氮原子與式I化合物的環(huán)戊基部分連接。N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基可以為所連接的例如含有1、2、3或4個環(huán)氮原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基。優(yōu)選N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基為含有1-4個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-至6-元雜環(huán)基，尤其是N-鍵合的吡唑基、N-鍵合的四峻基、N-鍵合的三峻基或N-鍵合的p比啶基。本文所用的"卣素"或"卣代基，，可以為氟、氯、溴或碘。優(yōu)選鹵素為氯。本文所用的"d-Cs-烷基"表示具有l(wèi)-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選d-CV烷基為Q-Cs-烷基。本文所用的"C2畫Cs-鏈烯基，，表示具有2-8個碳原子和一條或多條碳漏碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選C2-CV鏈烯基為CVC4-鏈烯基。本文所用的"CVC8-炔基"表示含有2-8個碳原子和一條或多條碳-碳三鍵和任選的一條或多條碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選C2-CV炔基為"C2-CV炔基，，。本文所用的"d-Cs-烷氧基"表示具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選d-Q-烷氧基為d-CV烷氧基。本文所用的"QrC8-環(huán)烷基"表示具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如單環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，它們中的任一個可以被一個或多個、通常是1或2個CVQ-烷基取代；或雙環(huán)基團(tuán)，如雙環(huán)庚基或雙環(huán)辛基。優(yōu)選C3-CV環(huán)烷基為C3-CV環(huán)烷基。本文所用的"C廣CV烷基氨基"和"二(d-CV烷基)氨基"表示分別凈皮一個或兩個可以相同或不同的如上文所定義的cvcv烷基取代的氨基。優(yōu)選d-CV烷基氨基和二(CrC8-烷基)氨基分別是d-C4-烷基氨基和二(d-o烷基)氨基。本文所用的"c廣cv烷基羰基"和"d-cv烷氧羰基"表示通過碳原子與羰基連接的分別如上文所定義的CVQ-烷基或d-CV烷氧基。優(yōu)選d-Cs-烷基羰基和Q-Cs-烷氧羰基分別為d-Q-烷基羰基和Q-CV烷氧羰基。本文所用的"C3-Cs-環(huán)烷基羰基"表示通過碳原子與羰基連接的如上文所定義的C3-Cs-環(huán)烷基。優(yōu)選C3-Cs-環(huán)烷基羰基為C3-Cs-環(huán)烷基羰基。本文所用的"C3-Q-環(huán)烷基氨基"表示通過碳原子與氨基的氮原子連接的如上文所定義的C3-CV環(huán)烷基。優(yōu)選QrCV環(huán)坑基氨基為C3-Cs-環(huán)烷基氨基。本文所用的"C6-C『芳基"表示含有6-10個碳原子的一價碳環(huán)芳族基團(tuán)，可以為例如單環(huán)基團(tuán)，如苯基；或雙環(huán)基團(tuán)，如萘基。優(yōu)選C6-do-芳基為CVCs-芳基，尤其是苯基。本文所用的"C7-C,4-芳基"表示被如上文所定義的C6-Qo-芳基取代的如上文所定義的烷基、例如C,-Cr烷基。優(yōu)選OC"-芳烷基為CVC,芳烷基，尤其是苯基-d-CV烷基。本文所用的"C廣Cr烷基^J^羰基"和"(:3-<:8-環(huán)烷基#^羰基"表示通過碳原子與羰基連接的分別如上文所定義的d-CV烷基氨基和C3-CV環(huán)烷基氨基。優(yōu)選d-Q-烷基氨基羰基和QrCV環(huán)烷基氨基羰基分別為Q-CV烷基氨基羰基和C3-Cs-環(huán)烷基氨基羰基。本文所用的"CVd5-碳環(huán)基團(tuán)"表示具有5-15個環(huán)碳原子的碳環(huán)基團(tuán)、例如單環(huán)基團(tuán)，為芳族或非芳族的，如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或苯基；或雙環(huán)基團(tuán)，如雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基、雙環(huán)癸基、茚滿基或茚基，同樣，它們中的任一個可以被一個或多個、通常是1或2個d-Cr烷基取代。優(yōu)選Cs-ds-碳環(huán)基團(tuán)為Cs-d(r碳環(huán)基團(tuán)，尤其是笨基、環(huán)己基或茚滿基。Cs-d5-碳環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或被取代的。雜環(huán)上的優(yōu)選取代基包括鹵素、M、羥基、、M、M羰基、硝基、C!-Co-烷基、d-do-烷氧基和Qrd(r環(huán)烷基，尤其是羥基或氨基。本文所用的"含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基"可以是例如飽和或不飽和的單環(huán)雜環(huán)基，例如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、異三唑基、四唑基、塞二峻基、異瘞唑基、嚅二唑基、吡咬基、哌咬基、吡喚基、哺唑基、異喁唑基、吡溱基、峻嚷基、嘧咬基、哌溱基、吡咯烷基、嗎啉基、三溱基、喝,基或噻唑基；或者飽和或不飽和雙環(huán)雜環(huán)基，例如丐l咮基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并塞二哇基、苯并咪唑基、奮啉基、異會啉基。優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)基包括吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡咬基和哌咬基。優(yōu)選的雙環(huán)雜環(huán)基包括巧l咮基、會啉基和苯并咪唑基。5-至12-元雜環(huán)基可以是未取代的或被取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵素、氰基、氧代基、羥基、羧基、氨基、硝基、d-cv烷基(任選被羥基取代)、C廣CV烷基磺?；?、^J^皿、C廣CV烷基^&、CrCs-烷氧羰基和d-Cs-烷氧基，其任選被M皿取代。尤其優(yōu)選的取代基包括氯、M、、M、C廣CV烷氧羰基、C廣Cr烷氧基和C廣Cr烷基，其任選被羥基取代。本文所用的"含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基"可以為例如飽和或不飽和的雜環(huán)基，例如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、異三唑基、四唑基、瘞二哇基、異噻唑基、喝二唑基、吡咬基、哌咬基、吡溱基、嚅唑基、異嗜、唑基、吡溱基、峻溱基、嘧咬基、哌溱基、吡咯烷基、嗎啉基、三嗪基、嗜嗪基或噻唑基。優(yōu)選的5-或6-元雜環(huán)基包括吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡咬基和艱咬基。5-或6-元雜環(huán)基可以是未取代的或被取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵素、氰基、氧代基、羥基、、M、硝基、C廣Q-烷基(任選被羥基取代)、d-Q-烷基磺?；羰基、d-Cs-烷基羰基、d-CV烷氧羰基和d-CV烷氧基，其任選被M羰基取代。尤其優(yōu)選的取代基包括氯，氰基、羧基、氨基、d-Q-烷氧羰基、d-CV烷氧基和d-C4-烷基，其任選被羥基取代。在本說明書和隨后的權(quán)利要求書全文中，除非上下文另有要求，否則措詞"包含"將理解為意指包括所指的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合。在式I化合物中，下述定義獨立地或以任意組合是適用的或者是本發(fā)明的優(yōu)選方面。R1適宜地表示含有1、2、3或4個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-或6-元雜環(huán)基，其任選在一個位置上被氧代基、甲基、乙基、苯基或被羥基取代的甲基取代。然而，R"優(yōu)選為含有2、3或4個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-元雜環(huán)，其在一個位置上被甲基、乙基、苯基或被羥基取代的甲基取代。W適宜地為氫或任選在一個或兩個位置上被羥基或C6-C8-芳基取代的C,-Cs-烷基，其中所述的C6-Q-芳基任選被羥基取代。C6-CV芳基優(yōu)選為苯基。然而，R2優(yōu)選為氫或任選在一個或兩個位置上被羥基或苯基取代的CVCs-烷基，其中所述的苯基任選被羥基。在一個尤其優(yōu)選的方面，R"為2，2-二苯基-乙基、2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基、6-苯乙基或l-羥基甲基-2-苯基-乙基。在另一個尤其優(yōu)選的方面，W為氫或丙基。優(yōu)選的游離或鹽形式的式I化合物包括如下定義的那些，其中W表示含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、C6-C,o-芳基或任選被羥基取代的d-CV烷基所取代；R2為氫或任選在一個或兩個位置上被羥基或C6-do-芳基取代的C,-Q-烷基，其中所述的C6-C,o-芳基任選在一個或兩個位置上被羥基取代；R3為囟素、C2-CV炔基或d-Cs-烷氧羰基；或者R3為任選被QrC8-環(huán)烷基取代的氨基，所述的C3-CV環(huán)烷基任選被氨基、羥基、CVC"-芳烷氧基或-NH-C(-0)-NH-R6取代；或者R3為被如下基團(tuán)取代的氨基R4、-議4-(:7-(:14-芳烷基或C5-C1S-碳環(huán)基團(tuán)，其任選被羥基或C,-CV烷氧羰基取代；或者R3為任選被R5取代的氨基羰基；或者R3為任選被如下基團(tuán)取代的CrCV烷基氨基羥基、R5、nh-c(-0)畫c廣C8-烷基、-]\11-802曙(:1畫<:8-烷基、-nh-c(=o)nh-r6，c5-c15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被CVdo-芳氧基取代的CVd。-芳基；或者W為含有1或2個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代絲、二(C-C8畫烷基)M、R4、-R4-C(=0)-C7-C14芳烷氧基、-NH-C(=0)-NH-R6、NH-C(喝-Q國C8-烷氧基、-NHC(=0)-C3-C8-環(huán)烷基、-NH-SOrd-CV烷基、-NH-C(=0)-NH-CVC4-烷基-R4、NH-C(-0)畫NH-d畫C4-烷基-R4-C6-CKr芳基、1\11-<:(=0)畫]\11畫<:1畫(:4-烷基-二(d-C4-烷基)氨基、-NH-C(-O)-NH-CVCKr芳基-R4、NH-C(-0)畫NH-C6曙d。畫芳基-S02NH2或-NH陽C^O)畫NH-C7陽C"畫芳烷基，其任選被卣素、羥基、、-CeNH)NH2或d-C4烷氧羰基取代；或者R3為C廣CV烷基^^羰基或C3-CV環(huán)烷基氨基氣基，它們各自任選被如下基團(tuán)取代氨基、-NH-C(=0)-二(CVC8-烷基)氨基、畫NH-C(-O)-C廣CV烷基-二(d-Q-烷基)氨基、-NH-C(-O)畫d誦CV烷基腸R4-C"d4-芳烷基、-NH-C(=0)-NHR6、NH畫C(-0)-NH畫d-C8畫烷基、畫NH-C(-O)-NH-C廣CV烷基氨基、-NH-C(-O)-NH-二(d-Cr烷基)氨基或NH-C(-0)-NH-C7畫d4-芳烷基；r"和rs各自獨立地為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且W為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和石克的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。尤其優(yōu)選的游離或鹽形式的式i化合物包括如下定義的那些，其中R1表示含有1-4個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-至6-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、苯基、甲基、乙基或被羥基取代的曱基所取代；R2為氫或任選在一個或兩個位置上被羥基或苯基取代的d-CV烷基，其中所述的苯基任選在一個或兩個位置上被羥基取代；R3為卣素、C2-CV炔基或d-CV烷氧羰基；或者R3為任選被C3-CV環(huán)烷基取代的^J^，所述的C3-CV環(huán)烷基任選被氨基、羥基、C7-d(r芳烷氧基或-NH-C(K))-NH-R6取代；或者rs為被如下基團(tuán)取代的氨基r4、-議4-芐基或<:5-<:15-碳環(huán)基團(tuán)，其任選被羥基或d-CV烷氧羰基取代；或者R3為任選被R5取代的氨基羰基；或者R3為任選被如下基團(tuán)取代的d-Cr烷基氨基羥基、R5、NH-C(-0)-Q-C4-烷基、-NH-SO:rC廣C4-烷基、-NH-C(=0)NH-R6，C5-C1S-碳環(huán)基團(tuán)或任選被苯氧基取代的苯基；或者R3為含有1個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代氨基、二(C,-Cr烷基)氨基、R4、-114-<:(=0)-芐氧基、-nh-c(=o)-nh-r6、-]\11-(:(=0)-<:1-<:4-烷氧基、^11-<:(=0)-<:3-<:6畫環(huán)烷基、NH-S02畫C廣C4-烷基、NH-C(-0)陽NH-d畫C4畫烷基畫R4、NH-c(-o)-NH畫c廣C4-烷基-r4-苯基、-]\11誦<:(=0)^1誦<:1-<:4-烷基-二(C廣Q畫烷基)絲、畫NH化O)-NH-苯基-R4、畫冊醫(yī)<:(=0)隱冊-苯基-802麗2或-NH-C(-0)-NH-C7-do-芳烷基，其任選被鹵素、羥基、、-C(=NH)NH2或CVC4烷氧羰基取代；或者R3為d-Q-烷基M羰基或C3-CV環(huán)烷基氨基羰基，它們各自任選被如下基團(tuán)取代氨基、畫NH-C(-O)-二(C廣Cr烷基)氨基、-]\11-<:(=0)-<:1-<:4-烷基-二(<:1-0:4曙烷基)氨基、-1\11-<:(=0)畫<:1-<:4-烷基-114-千基、-NH-C(=0)-NH-R6、NH-C^O)-NH陽d-C4畫烷基、-NH-C(-0)醫(yī)NH畫C廣C4-烷基氨基、畫NH-C(二0)-NH-二(C廣C4-烷基)氨基或-NH-C(-O)畫NH-節(jié)基；W和R5各自獨立地為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且W為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其4壬選4皮含有至少一個選自氮、氧和石克的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。在第二個方面，本發(fā)明提供了游離或鹽形式的式I化合物，其中W表示含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、d-Cs-烷氧基、CVd。-芳基、R"或任選被羥基取代的C,-CV烷基所取代；W為氫或任選被羥基或C6-d。-芳基取代的d-CV烷基；R3為氫、卣素、CVC8-鏈烯基、C2-CV炔基或C廣O烷氧羰基；或者R3為任選被Q-C8-環(huán)烷基取代的氨基，所述的C3-CV環(huán)烷基任選被氨基、羥基、oc"-芳烷氧基、-802-0(:1()-芳基或^11-(:(=0)-^1-116取代；或者R3為被Cs-ds-碳環(huán)基團(tuán)取代的M，所述的CVds-碳環(huán)基團(tuán)任選被羥基、d-CV烷基或d-CV烷氧羰基取代；或者R3為任選被Rs取代的氨基羰基；或者RS為任選被如下基團(tuán)取代的C,-C8-烷基氨基羥基、R5、氨基、二(C廣CV烷基)氨基、-NH-C(-O)-d-Cs-烷基、-1\11-802-<:1-<:8-烷基、-NH-C(-O)畫NH畫R6、NH-C(-0)畫NH-CrC8畫烷基-R5、(:5-<:15曙碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-do-芳氧基取代的C6-do-芳基；或者R3為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代氨基、C廣Q-烷基或d-CV烷氧基、CrCV烷基氨基、二(d-CV烷基)氨基、-NH-C(-O)-NH-R6、NH-C(-0)-NH誦C7-Cj4-芳烷基或-NH-C(-0)-NH-R6-C7-d4-芳烷氧基；或者R3為d-Q-烷基氨基羰基或QrC8-環(huán)烷基氨基M，它們各自任選被如下基團(tuán)取代氨基、d-Q-烷基氨基、二(d-Q-烷基)氨基、-NH-C(-O)-NH-R6、-NH-C(=0)-NH-C7-C14-芳烷基或國NH-C(-0)-NH-R6-C7-d4-芳烷氧基；W和RS各自獨立地為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且116為含有至少一個選自氮、氧和石克的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。優(yōu)選的游離或鹽形式的式I化合物包括如下定義的那些，其中Rj表示含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、C6-C,o-芳基或任選被羥基取代的CVCV烷基所取代；R2為氫或任選被羥基或C6-do-芳基取代的d-Q-烷基；R3為卣素、C2-CV炔基或d-Cs-烷氧羰基；或者R3為任選被C3-Q-環(huán)烷基取代的氨基，所述的C3-Q-環(huán)烷基任選被氨基、羥基、C7-C"-芳烷氧基或-NH-C(-0)-NH-R6取代；或者R3為被Cs-ds-碳環(huán)基團(tuán)取代的M,所述C5-Qs-碳環(huán)基團(tuán)任選被羥基或d-CV烷氧羰基取代；或者R3為任選被RS取代的氨基羰基；或者R3為任選被如下基團(tuán)取代的d-Cr烷基氨基羥基、R5、-NH-C(-O)-d-CV烷基、NH-S02-C,-C8-烷基、-NH畫C(-O)曙NH-R6、Cs-Cls-碳環(huán)基團(tuán)或任選被CVCK)-芳氧基取代的C6-do-芳基；或者R3為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和石克的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代#J>或畫NH-C(-0)-NH-R6;或者R3為d-CV烷基氨基羰基，其任選被如下基團(tuán)取代氨基、-1^11畫(:(=0)-1^11隱議6或-]\11國(:(=0)畫]\11-<:7-<:14-芳烷基；RS為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且R"為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。尤其優(yōu)選的游離或鹽形式的式I化合物包括如下定義的那些，其中R1表示含有1-4個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-至6-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、CVCV芳基或任選被羥基取代的d-Cr烷基所取代；R2為氫或任選被羥基或CVQ-芳基取代的d-CV烷基；且R3為鹵素、C2-CV炔基或d-CV烷氧羰基；或者R3為任選被C3-C6-環(huán)烷基取代的^J^，所述的C3-CV環(huán)烷基任選被氨基、羥基、C7-d。-芳烷氧基或-NH-C(-0)-NH-R6取代；或者R3為被Cs-d5-碳環(huán)基團(tuán)取代的氨基，所述的Cs-Qs-碳環(huán)基團(tuán)任選被羥基或CrCV烷氧羰基取代；或者R3為任選被R5取代的氨基羰基；或者R3為任選被如下基團(tuán)取代的d-Cr烷基氨基羥基、R5、畫NH畫C(-0)-C廣C4-烷基、畫NH-S02-C廣C4-烷基、-NH-C(=0)-NHR6、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-CV芳氧基取代的C6-CV芳基；或者R3為任選被氨基取代的吡咯烷基；或者R"為含有1-4個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-至6-元雜環(huán)基，其任選被氨基或國NH-C一O)-NH畫R6取代；或者R3為d-Cr烷基氨基羰基，其任選被如下基團(tuán)取代氨基、畫NH-C(-0)-NH曙R6或-NH-C(-0)-NH-C7-Cnr芳烷基；RS為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且W為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。式i化合物能夠形成酸加成鹽、特別是可藥用酸加成鹽。式i化合物的可藥用酸加成鹽包括無機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸例如有氫囟酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸；和有機(jī)酸的鹽，所述的有機(jī)酸例如有脂族一元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羥基酸，如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二元羧酸，如馬來酸或琥珀酸；芳族羧酸，如苯曱酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、對-聯(lián)苯基苯甲酸或三苯基乙酸；芳族羥基酸，如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、l-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸，肉桂酸，如3-(2-萘基)丙烯酸、對甲氧基肉桂酸或?qū)谆夤鹚?，和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。這些鹽可以由式i化合物通過已知的成鹽方法來制備。含有酸性基團(tuán)如羧基的式i化合物還能夠與堿、特別是可藥用堿、例如本領(lǐng)域眾所周知的那些堿成鹽；適宜的這類鹽包括金屬鹽、特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉、鉀、鎂或釣鹽；或者與氨或可藥用有機(jī)胺或雜環(huán)堿如乙醇胺類、節(jié)胺類或吡啶形成的鹽。這些鹽可以由式i化合物通過已知的成鹽方法來制備。在另一個方面，本發(fā)明提供了制備游離或鹽形式的式i化合物的方法，該方法包括(i)(A)對于制備如下定義的式i化合物其中R3為任選被C3-CV環(huán)烷基取代的氨基，所述的C3-CV環(huán)烷基任選被氨基、羥基、C，C"-芳烷氧基、-S02-C6-Ckt芳基或-NH-C(-0)-NH-r6取代；或者R"為被如下基團(tuán)取代的氨基R4、-114-<:7-(:14-芳烷基或Cs-ds-碳環(huán)基團(tuán)，其任選被羥基、d-Cs-烷基或CrQ-烷氧羰基取代；或者R"為任選被如下基團(tuán)取代的CKV烷基氨基羥基、R5、氨基、二(CrCV烷基)氨基、-NH-C(-O)-d-Cs-烷基、-11-802-<:1-(:8-烷基、-NH-C(=0)-NH-R6、NH-C(-0)-NH-d國C8-烷基-R5、Csds-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-do-芳氧基取代的C6-do-芳基；或者R3為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代M、C廣Q畫烷基、C廣Cs-烷緣、CrCV烷基M、二(C廣Cs-烷基)絲、R4、R4-C(=0)-C7-C14芳烷氧基、-NH-C(=0)-NH-R6、NH-C^O)-C廣C8-烷氧基、-NH-C(=0)-C3-C8-環(huán)烷基、-NH-S02-d-C8-烷基、畫NH-C(-0)-NH畫d畫C4-烷基-R4、-NH-C(=O)NH-C1-C4-;^&-R4-C6C10-芳基、-NH-C^O^NH-d-CV烷基-二(d-C4-烷基)氨基、畫NH-C^O)-NH畫C6-d。畫芳基-R4、-NH-C(-0)-NH國C6-d。-芳基-S02NH2、-1\11畫<:(=0)-^1畫116畫<:7-(:14-芳烷氧基或畫]\11畫<:(=0)-]\11-<:7-(:14曙芳烷基，其任選被鹵素、羥基、羧基、-C(=NH)NH2或d-C4烷氧羰基取代；使式II化合物或其被保護(hù)的形式其中R7為任選被氨基、羥基、CrC"-芳烷氧基、-802-0<:10-芳基或-]\11-<:(=0)-]\11-116取代的C3-CV環(huán)烷基；或者W為R4、-114《7-<:14-芳烷基或Cs-ds-碳環(huán)基團(tuán)，其任選被羥基、d-Cs-烷基或d-CV烷氧羰基取代；或者R7為任選被如下基團(tuán)取代的C,-CV烷基:羥基、R5、氨基、二(OCV烷基)氨基、-NH-C^OVd-CV烷基、-NH-SOrd-CV烷基、-NH-C(-O)-NH-R6、NH隱C(-0)-NH-CrC8-烷基-R5、Csd5畫碳環(huán)基團(tuán)或任選被CVCK)-芳氧基取代的C6-do-芳基；和T為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和*克的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代氨基、C廣Cs-烷基、C廣CV烷氧基、C廣C8-烷基^J^、二(C廣C8-烷基)M、R4、其中W和I^如上文所定義，且X為卣素，與式IIK匕合物反應(yīng)，或者與式IV化合物反應(yīng)，-R4-C(=0)-C7-C14芳烷氧基、-NH-C(=0)-NH-R6、-NH-C(-O)畫d-Q國烷氧基、-NH-C(=0)-C3-C8-環(huán)烷基、-NH-SOrd-Cs-烷基、畫NH-c(-o)-NH-d-C4-烷基-R4、畫11-<:(=0)-1\11-<:1畫<:4畫烷基-議4-<:6-(:10-芳基、-NH-C(=0)-NH-CVC4-烷基-二(C廣C4國烷基)氨基、-]^11曙(:(=0)-]\11畫(:6-(:1。-芳基-114、畫]\11-(:(=0)畫11畫<:6畫<:1。-芳基-802]\112、誦NH醫(yī)C(-0)-NH-R6-C7d4灣芳烷氧基或-NH-C(-0)-NH-C7-C"-芳烷基，其任選被囟素、羥基、羧基、-C(=NH)NH2或CrC4烷氧羰基取代；(B)對于制備如下定義的式I化合物其中R3為任選被-NH-C(-O)-d-CV烷基取代的C廣CV烷基氨基或C3-CV環(huán)烷基；在堿存在下使式V化合物其中R1和R2如上文所定義，V為C廣Cs-亞烷基或C3-Cs-環(huán)烷基，與式VI化合物反應(yīng)，其中X為卣素、優(yōu)選氯，且R8為C廣CV烷基；(C)對于制備如下定義的式I化合物其中R3為被-NH-S02-C廣C『烷基取代的C,-Cs-烷基氨基；在堿存在下，使其中^和R"如上文所定義且V為d-C『亞烷基的式IV化合物與式VIII化合物反應(yīng)，X—C—R或者與式VII的酰胺形成衍生物反應(yīng)其中X為囟素、優(yōu)選氯，且W為C廣CV烷基;(D)對于制備如下定義的式I化合物其中議3為CVCV炔基；在堿和催化劑的存在下，使其中R1和W如上文所定義的式II化合物或其被保護(hù)的形式與式IX化合物反應(yīng)，R，o—c=c—HIX其中R"為d-CV烷基；(E)對于制備如下定義的式I化合物其中R3為被C3-CV環(huán)烷基取代的氨基，所述的C3-Cr環(huán)烷基被-NH-C(-0)-NH-R6取代，或者R3為被-NH-C(-0)-NH-R6取代的d-Cs-烷基氨基，其中R6如上文所定義；使其中R1、R"和V如上文所定義的式V化合物與式X化合物反應(yīng)，o，,II6H或者與式xi化合物反應(yīng)，其中R11為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且W如上文所定義；(F)對于制備如下定義的式I化合物其中R"為含有l(wèi)-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NH-C(-0)-NH-Re取代，其中W如上文所定義，4吏式XII化合物HNHOOH其中R1和W如上文所定義，Q為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，與式X化合物或式XI化合物反應(yīng)，其中W和R"如上文所定義；(G)對于制備如下定義的式I化合物其中R"為d-CV烷氧羰基；使XIII化合物進(jìn)行二羥基化，其中R和I^如上文所定義，且L為CrCV烷基；(H)對于制備如下定義的式I化合物其中W為CrCV烷基J^羰基或QrC8-環(huán)烷基氨基羰基，它們各自任選被M取代，或者W為任選被RS取代的M羰基，使其中1^和112如上文所定義且1112為d-CV烷基的式XIII化合物與式XIV化合物反應(yīng)，其中Y為R1和R2如上文所定義，且Y為d-Q-烷基或C3-CV環(huán)烷基,它們各自任選被氨基取代；或者Y為RS;或者(I)對于制備如下定義的式I化合物其中W為d-Cs-烷基^J^l&或<:3-<:8-環(huán)烷基#^羰基，它們各自任選被-NH-C(-0)-NH-R6取代，其中W如上文所定義，在堿存在下使式XV化合物其中R1和R"如上文所定義，Y為d-CV烷基或C3-Q-環(huán)烷基，它們各自被氨基取代；或者Y為R5、d-Q-烷基或C3-CV環(huán)烷基，與式X化合物或式XI化合物反應(yīng)，其中R"為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且W如上文所定義；和(ii)除去任意保護(hù)基和以游離或鹽形式回收所得的式I化合物。可以采用面化物與胺反應(yīng)的已知方法或者類似于下文實施例中所述的方法進(jìn)行方法變體(A)。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如二氯苯、二甲亞砜、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)或1，4-二喁烷或其混合物任選在催化劑如碟化鈉和堿如三乙胺的存在下方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為100X:-250"C，優(yōu)選100X:-240"C，例如通過使用微波照射進(jìn)行加熱?？梢圆捎冒放c羧酸或酰卣反應(yīng)生成酰胺的已知方法或者類似于下文實施例中所述的方法進(jìn)行方法變體(B)。堿優(yōu)選為二異丙基乙胺(DIPEA)。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如無水四氫呋喃(THF)方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0r-40匸，優(yōu)選室溫。可以采用胺與烷基磺酰閨反應(yīng)生成烷基磺酰胺的已知方法或者類似于下文實施例中所述的方法進(jìn)行方法變體(C)。堿優(yōu)選為二異丙基乙胺(DIPEA)。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如無水四氫呋喃(THF)方1更地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0'C-40X:,優(yōu)選室溫。的方法進(jìn)行方法變體(D)。催化劑優(yōu)選為把催化劑(連同Cul鹽)，堿優(yōu)選為丁胺。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如二甲基曱酰胺(DMF)方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為40。C-200X:、優(yōu)選80X:-160。C、尤其是約120。C。可以采用胺與?；?咪唑或異氰酸酯反應(yīng)的已知方法或者類似于下文實施例中所述的方法進(jìn)行方法變體(E)。式X中的R"優(yōu)選為咪唑基。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如甲苯和/或異丙醇方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0匸-40*€,優(yōu)選室溫?？梢圆捎冒放c?；?咪唑或異氰酸酯反應(yīng)的已知方法或者類似于下文實施例中所述的方法進(jìn)行方法變體(F)。式XII中的R11優(yōu)選為咪哇基。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如甲苯和/或異丙醇方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為ox:-40"C，優(yōu)選室溫?？梢圆捎檬共伙柡吞辑h(huán)化合物二羥基化的已知方法或者類似于下文實施例中所述的方法進(jìn)行方法變體(G)。優(yōu)選使用化學(xué)計算量或催化量的二羥基化劑如四氧化鋨(Os04)，優(yōu)選連同再氧化劑(re-oxidant)如N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)—起，或者采用AD-混合-a或AD-混合-(3。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如THF方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0X:-40"C，優(yōu)選室溫?？梢圆捎悯ヅc胺反應(yīng)生成酰胺的已知方法或者類似于下文實施例中所述的方法進(jìn)行方法變體(H)。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如無水THF方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0'C-40"C，優(yōu)選室溫?？梢圆捎貌坊蛑侔放c酰基-咪唑或異氰酸酯反應(yīng)的已知方法或者類似于下文實施例中所述的方法進(jìn)行方法變體(I)。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如甲苯和/或異丙醇方<更地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為ox:-40"c，優(yōu)選室溫。當(dāng)本文涉及被保護(hù)的官能團(tuán)或保護(hù)基時，保護(hù)基可以根據(jù)官能團(tuán)的性質(zhì)進(jìn)行選擇，例如如《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts，約翰.威利z〉司(JohnWiley&cSonslnc)，第3版，1999)中所述，該文獻(xiàn)還描述了適合于用氫替換保護(hù)基的方法。游離形式的式I化合物可以按照常規(guī)方式轉(zhuǎn)化成鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以以7jc合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物形式獲得。式I化合物可以從反應(yīng)混合物中回收，以常規(guī)方式純化。異構(gòu)體如立體異構(gòu)體可以以常規(guī)方式如分步結(jié)晶或不對稱合成由相應(yīng)的不對稱取代的(例如具有旋光活性的)原料獲得。式II化合物可以通過使式XVI化合物進(jìn)行二羥基化或類似于下文實施例中所述來制備其中W和W如上文所定義，且X為閨素、優(yōu)選氯。優(yōu)選^f吏用化學(xué)計算量或催化量的二羥基化劑如四氧化鋨(Os04)，優(yōu)選連同再氧化劑如N-甲基嗎淋N-氧化物(NMO)—起，或者使用AD-混合-a或AD-混合-P。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如THF方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0"C-40X:，優(yōu)選室溫。式III或IV化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式V化合物可以通過使其中R1、112和X如上文所定義的式II化合物與式XVII化合物反應(yīng)或類似于本文實施例中所述的方法來制備其中V為C廣Cs-亞烷基或C3-CV環(huán)烷基。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如NMP或CH3CN方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為150°C-220X:。式VI、VII、VIII、IX、X或XI化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式XII化合物可以通過使其中R1、W和X如上文所定義的式II化合物與式XVIII化合物反應(yīng)或類似于本文實施例中所述的方法來制備，其中Q為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如DMSO方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為80X:-150匸。式XIH化合物可以如下制備使式XIX化合物其中W和L如上文所定義，且La為d-CV烷基、優(yōu)選甲基，與式XX4匕合物反應(yīng)，其中Ri如上文所定義，或者類似于本文實施例中所述的方法。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如THF方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為20。C-80X:。式XIV化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式XV化合物可以如下制備使式XXI化合物其中W和I^如上文所定義，且Lb為C廣CV烷基、優(yōu)選甲基，與其中v如上文所定義的式XVII化合物反應(yīng)，或類似于本文實施例中所述的方法。適宜的反應(yīng)溫度為80"C-120"C。式XVI化合物可以如下制備使式XXII化合物其中R1、！^和X如上文所定義，與其中W如上文所定義的式XX化合物反應(yīng)，或者類似于本文實施例中所述的方法。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如THF方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0"C-50'C。式XVII或XVIII化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式XIX化合物可以如下制備使式XXIII化合物其中！^和L如上文所定義，與式XXIV4匕合物反應(yīng)，/C、XXIVL，——0X其中"為C廣Cs-烷基，且X為卣素、優(yōu)選氯；或類似于本文實施例中所述的方式。該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氬氣中采用有機(jī)溶劑如脫氧的四氫呋喃、優(yōu)選在堿如吡咬的存在下方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0"C-40'C，優(yōu)選室溫。式XX化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式XXI化合物可以如下制備使式XXV化合物進(jìn)行二羥基化，其中R1、！^和Lb如上文所定義，或者類似于下文實施例中所述的方法。優(yōu)選使用化學(xué)計算量或催化量的二幾基化劑如四氧化鋨(0s04)，優(yōu)選連同再氧化劑如N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)—起，或者使用AD-混合-a或AD-混合-p。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如THF方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為ox:-40"C，優(yōu)選室溫。式XXII化合物可以如下制備使式XXVI化合物其中L。為C廣CV烷基，且X為卣素、優(yōu)選氯，或類似于本文實施例中所述的方法。該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氬氣中采用有機(jī)溶劑如脫氧的四氫呋喃、優(yōu)選在堿如吡啶的存在下方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0X:-40。C,優(yōu)選室溫。式XXIII化合物可以如下制備使式XXVIII化合物其中RZ和X如上文所定義，與式XXVII化合物反應(yīng)，其中W和L如上文所定義，與(1S，4R)-順式4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇在堿如氫化鈉和催化劑如由四(三苯膦)把和三苯膦生成的催化劑的存在下反應(yīng)，或類似于本文實施例中所述的方法。該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氬氣中采用有機(jī)溶劑如脫氧的四氫呋喃或二甲亞砜方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為60C-100X:，優(yōu)選約80'C。式XXIV化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式XXV化合物可以如下獲得使式XXIX化合物其中R"和Lb如上文所定義，且Ld為d-CV烷基、優(yōu)選甲基，與其中Ri如上文所定義的式XX化合物反應(yīng)，或者類似于本文實施例中所述類似的方法。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如THF方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為ox:-5ox:。式XXVI化合物可以如下制備使式XXX化合物其中W和X如上文所定義，且I/為d-Q-烷基、優(yōu)選甲基，與其中R1如上文所定義的式XX化合物反應(yīng)，或者類似于本文實施例中所述類似的方法。該反應(yīng)采用有機(jī)溶劑如THF方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為o"c國5ox:。式XXVII化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式XXVIII化合物可以通過使其中R2和L如上文所定義的式XXVIII化合物的鹽與硅烷化劑(silatingagent)如(N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)反應(yīng)或類似于本文實施例中所述的方法來制備。該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氬氣中采用有機(jī)溶劑如無7JC二氯甲烷方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為60"C-100■€，優(yōu)選約80C。優(yōu)選的鹽為6-(2，2-二苯基-乙基^J^-9H-嘌呤-2-甲酸曱酯鹽酸鹽，其使用國際專利申請WO01/94368中所述的方法制備。式XXIX化合物可以如下制備使式XXI化合物XXXI其中！^和Lb如上文所定義，與式XXXII化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中Ld為d-Cr烷基，且X為卣素、優(yōu)選氯，或者類似于本文實施例所述的方法。該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氬氣中采用有機(jī)溶劑如脫氧的四氫呋喃、優(yōu)選在堿如吡啶的存在下方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0'C-50'C,優(yōu)選室溫。式XXX化合物可以如下制備使式XXXIII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中W和x如上文所定義，與式XXXIV化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中I/為d-Cs-烷基，且X為卣素、優(yōu)選氯，或者類似于本文實施例所述的方法。該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氬氣中采用有;f幾溶劑如脫氧的四氫呋喃、優(yōu)選在堿如吡咬的存在下方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為0'C-40"C，優(yōu)選室溫。式XXXI化合物可以如下制備〗吏式XXXV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中RZ和L如上文所定義，與(1S，4R)-順式4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇在堿如氫化鈉和催化劑如由四(三苯膦)鈀和三苯膦生成的催化劑的存在下反應(yīng)，或者類似于本文實施例中所述的方法。該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氬氣中采用有機(jī)溶劑如脫氧的四氫呋喃或二甲亞砜方l更地進(jìn)^f亍。適宜的反應(yīng)溫度為60'C-100X:,優(yōu)選約80'C。式XXXII化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式XXXIII化合物可以如下制備使式XXXVI化合物XXXVI其中W和X如上文所定義，與(lS,4R)-順式4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇在堿如氫化鈉和催化劑如由四(三苯膦)鈀和三苯膦生成的催化劑的存在下反應(yīng)，或者類似于本文實施例中所述的方法。該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氬氣中采用有機(jī)溶劑如脫氧的四氫呋喃或二甲亞砜(DMSO)方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為40"C-60X:，優(yōu)選約50°C。式XXXIV化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式XXXV化合物可以通過使其中W和Lb如上文所定義的式XXW化合物的鹽與硅烷化劑如(N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)反應(yīng)或者類似于本文實施例所述的方法來制備。該反應(yīng)在惰性環(huán)境如氬氣中采用有機(jī)溶劑如無水二氯甲烷方便地進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度為60X:-100°C，優(yōu)選約80*C。優(yōu)選的鹽為6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯鹽酸鹽，其采用國際專利申請WO01/94368中所述的方法制備。式XXXVI化合物可自商業(yè)途徑獲得，或者可以通過制備這類化合物的已知方法或類似于本文實施例中所述的方法獲得。式I化合物及其可藥用鹽可用作藥物。具體而言，它們激活腺苷A2A受體，即它們作為A2A受體激動劑起作用。它們作為A2A激動劑的性質(zhì)可以采用L.J.Murphree等人在Afo/"w/"r尸/^r附flo/ogy61，455462(2002)中所述的方法得以證實。下文實施例中的化合物在上述試驗中具有在3.0jtM以下的Ki值，在大多數(shù)情況下具有在1.0nM以下的Kj值。例如，實施例l、4、7、12、22、37、40、45、47、54、64、67、77、86、96、109、127、150和157的化合物分別具有0.197、0.172、0.043、0.272、0.138、0.121、0.067、0.017、0010、0072、0.049、0071、0.020、0.040、0002、0.005、0.003、0.006和0.003nM的Ki值?？紤]到其對腺苷A2A受體的激活作用，游離或可藥用鹽形式的式I化合物(下文供選地稱為"本發(fā)明的物質(zhì)")可用于治療對腺苷Am受體激活有響應(yīng)的病癥，特別是炎性或變應(yīng)性病癥。本發(fā)明的治療可以是針對癥狀的或預(yù)防性的。因此，本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導(dǎo)致例如減少組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病進(jìn)程。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括^:性支氣管炎或與^目關(guān)的呼吸困難、肺氣腫以及其它藥物治療、特別是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括支氣管擴(kuò)張癥、任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有氣道阻塞且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、珪肺、煙塵肺和沖帛塵肺。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括任何類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哞喘、輕度哞喘、中度哞喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發(fā)型哞喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染誘發(fā)的哮喘。對哞喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為"喘鳴嬰兒(wheezyinfants)",這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方<^見，將這種特定的哞喘病癥稱作"喘鳴嬰兒綜合征"。)哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過諸如急性哞喘或支氣管收縮發(fā)作的癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善得以證實。這種功效可以進(jìn)一步通過對其它對癥療法的需求的減少得以證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張藥。預(yù)防哞喘的有益作用在傾向于"早間發(fā)作(morningdipping)"的個體中特別明顯。"早間發(fā)作"是一種^H人的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間哞喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先給予的對癥哞喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時間點發(fā)作。考慮到它們的抗炎活性，特別是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化相關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，尤其是氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂(例如包括肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤)，包括嗜酸細(xì)胞過多(因為其影響氣道和/或肺)，以及例如由勒夫勒綜合征《1起或與之并發(fā)的氣道嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂，嗜酸細(xì)胞性肺炎，寄生物(特別是后生動物)侵?jǐn)_(包括熱帶嗜酸細(xì)胞增多癥)，支氣管肺曲霉病，結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括丘-斯(Churg-Strauss)綜合征)，嗜酸細(xì)胞性肉芽腫，和藥物反應(yīng)引起的影響氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂。本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療皮膚的炎性或變應(yīng)性病癥，例如4艮屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、局限性脫發(fā)、多形紅斑、皰滲樣皮炎、硬皮病、皮膚脫色斑、變應(yīng)性血管炎、蕁麻滲、大皰性類天皰癟、紅斑狼齊、天皰瘡(pemphisus)、獲得性大皰性表皮松解和其它皮膚炎性或變應(yīng)性病癥。本發(fā)明的物質(zhì)還可以用于治療其它疾病或病癥，特別是具有炎性組分的疾病或病癥，例如用于治療眼部疾病或病癥，例如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；影響鼻子的疾病，包括變應(yīng)性鼻炎；和自身免疫反應(yīng)有牽連或具有自身免疫組分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液學(xué)紊亂(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血和特發(fā)性血小板減少)；全身性紅斑狼瘡；多發(fā)性軟骨炎；系統(tǒng)性硬化病(sclerodoma);韋格納肉芽腫病；皮肌炎；慢性活動性肝炎；重癥肌無力；斯-約綜合征；特發(fā)性口炎性腹瀉；自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)；內(nèi)分泌性眼??；格雷夫斯病；結(jié)節(jié)??；肺泡炎；慢性過敏性肺炎；多發(fā)性硬化癥；原發(fā)性膽汁性肝硬化；眼色素層炎(前和后眼色素層炎)；干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎；間質(zhì)性肺纖維化；銀屑病性關(guān)節(jié)炎；和腎小球腎炎(伴有或不伴有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或礦物質(zhì)改變性腎病(minalchangenephropathy))。此外，本發(fā)明的物質(zhì)還可以用于治療嚢性纖維化、肺動脈高壓、肺纖維化、炎性腸病綜合征、創(chuàng)傷愈合、糖尿病性腎病(如WO05/107463中所述)，減輕移植組織中的炎癥(如US2005/182018中所述)，致病生物體導(dǎo)致的炎性疾病(如WO03/086408中所述)和心血管病癥(如WO03/029264中所述)。此外，本發(fā)明的物質(zhì)可以用于評價冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重性(如WO00/078774中所述)，可用于與放射性顯像劑組合用于對冠狀動脈活動顯像和可用于與血管成形術(shù)的輔助療法(如WO00/78779中所述)中。本發(fā)明的物質(zhì)還可用于與蛋白酶抑制劑組合用于預(yù)防器官缺血和再灌注損傷(如WO05/003150中所述)和與整聯(lián)蛋白拮抗劑組合用于治療血小板聚集(如WO03/0卯733中所述)。本發(fā)明的物質(zhì)還用于促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞中的創(chuàng)傷愈合，如A7/，-丄""g290:849-855中所述?？梢杂帽景l(fā)明的物質(zhì)治療的其它疾病或病癥包括糖尿病，例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿??；腹瀉病；缺血/再灌注損傷；視網(wǎng)膜病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧引起的視網(wǎng)膜?。灰约耙匝蹆?nèi)壓升高或眼房水分泌增加為特征的病癥，例如青光眼，由再灌注引起的缺血組織/器官損傷，褥瘡，作為促進(jìn)睡眠的物質(zhì)，作為治療脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化的物質(zhì)和作為神經(jīng)保護(hù)劑用于例如腦出血性損傷和脊髓缺血-再灌注損傷。本發(fā)明的物質(zhì)在抑制炎性病癥如炎性氣道疾病中的效力可以在氣道炎癥或其它炎性病癥的動物模型如小鼠或大鼠模型中得以證明，例如按照如下文獻(xiàn)所述的方法來證明Szarka等人，//附附"朋/M^/^A，(1997)，202:49-57;Renzi等人，爿附i^vi^s/HVZ)&，(1993)，148:932-939;Tsuyuki等人，/C7,Vi/wveW，(1995)，96:2924-2931;Cernadas等人(1999)，爿附/及"戸>Ce〃腸/腸/，20:1-8;和Fozard等人(2002)，/ow/Tm/。/尸/rw附flco/—ccr/438，183-188。本發(fā)明的物質(zhì)還可用作與其它藥物如抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或鎮(zhèn)咳藥物組合使用的共用治療劑，特別是治療阻塞性或炎性氣道疾病、例如上文提到的那些疾病，例如用作這類藥物的治療活性增強劑或者用作減少這類藥物的所需劑量或可能副作用的方法。本發(fā)明的物質(zhì)可以與其它藥物在固定藥物組合物中混合，或者它可以單獨、在其它藥物之前、與其它藥物同時或在其它藥物之后施用。因此，本發(fā)明包括如上文所述的本發(fā)明的物質(zhì)與抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或鎮(zhèn)咳藥物的組合，所述的本發(fā)明的物質(zhì)和所述的藥物在同一或不同藥物組合物中。適宜的抗炎藥物包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)激素，例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松；或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、卯、99和101的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592、WO04/39827和WO04/66920中所述的類固醇；非類固醇類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248中所述的那些；LTD4拮抗劑，例如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑，例如西洛司特(Ariflo⑧葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)公司)、羅氟司特(百克頓(BykGulden)公司)、V-11294A(納普(Napp)公司)、BAY19-8004(拜耳(Bayer)公司)、SCH-351591(先靈葆雅(Schering-Plough)公司)、阿羅茶堿(艾美羅醫(yī)用藥物有限公司(AlmirallProdesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴維(Parke-Davis)公司)、AWD-12-281(愛斯達(dá)藥廠(AstaMedica))、CDC-801(細(xì)胞基因(Celgene)公司)、SelCID(TM)CC-10004(細(xì)胞基因公司)、VM554/UM565(維納利斯(Vernalis)公司)、T-440(田邊(Tanabe)公司)、KW4490(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社(KyowaHakkoKogyo))，和WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/090345中公開的那些；腺苷A2B受體拮抗劑，例如WO02/42298中所述的那些。適宜的支氣管擴(kuò)張藥物包括抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、瘙托銨鹽和CHF4226(凱西(Chiesi)公司)和格隆銨，還包括EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285中所述的那些；和卩-2-腎上腺素受體激動劑，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅和尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)及它們的可藥用鹽，和WO00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，該文件引入本文作為參考，優(yōu)選其實施例的化合物，尤其是下式化合物及其可藥用鹽，以及WO04/16601的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，還有EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02歸33、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/93219、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/089892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/07卯8、US2005/5159448、US2005/171147、WO05/077361、WO05/084640、WO05/089760、WO05/090287、WO05/090288、WO05/092860、WO05/092887、US2005/182091、US2005/209227、US2005/215542、US2005/215590，EP1574501、US05/256115、WO05/102350和US05/277632的化合物。適宜的雙重抗炎和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重P-2腎上腺素受體激動劑/毒蕈>!^#抗劑，例如US2004/0167167、WO04/74246、WO04/74812、US2004/0242622、WO04/089892和US05/256114中7>開的那些。適宜的抗組胺藥物包括鹽酸西替利溱、對乙酰氮基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪峻、氮萆斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中公開的那些。本發(fā)明的物質(zhì)與抗炎藥物的其它有用的組合是與如下物質(zhì)的那些組合趨化因子受體如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR畫5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-IO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑，例如先靈-葆雅(Schering-Plough)拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D;武田(Takeda)拮抗劑，例如A4[4-[[[6，7-二氫-2-(4-曱基苯基)-5/T-苯并環(huán)庚三烯-8-基羰基I氨基l苯基-曱基I四氫-"iV-二甲基-2iy-吡喃-4-氯化銨(TAK-770);以及在US6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的CCR-5拮抗劑。按照上文所述，本發(fā)明還提供了治療對腺苷A2A受體激活有響應(yīng)的病癥、例如炎性或變應(yīng)性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的方法，該方法包括對需要其的受治療者、特別是人類受治療者施用游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，其用于制備治療對腺苷A2A受體激活有響應(yīng)的病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物。本發(fā)明的物質(zhì)可以通過任意適宜的途徑來施用，例如經(jīng)口服施用，如以片劑或膠嚢劑的形式施用；經(jīng)胃腸道外施用，例如經(jīng)靜脈內(nèi)施用；通過吸入施用，例如用于治療炎性或阻塞性氣道疾?。唤?jīng)鼻內(nèi)施用，例如用于治療變應(yīng)性鼻炎；局部施用于皮膚，例如用于治療特應(yīng)性皮炎；或經(jīng)直腸施用，例如用于治療炎性腸病。在另一方面，本發(fā)明還提供了包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及任選的可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可以含有共用治療劑，例如如上文所述的抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或鎮(zhèn)咳藥物?？梢允褂贸Ｒ?guī)的稀釋劑或賦形劑和蓋侖領(lǐng)域中已知的技術(shù)來制備這類組合物。因此，口服劑型可以包括片劑和膠嚢劑。用于局部施用的制劑可以采用乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或透皮傳遞系統(tǒng)如貼片的形式。用于吸入的組合物可以包含氣霧劑或其它可霧化的制劑或千粉制劑。當(dāng)組合物包含氣溶膠制劑時，其優(yōu)選含有例如氫氟烷(HFA)拋射劑，如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且可以包含一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑(如乙醇(最多20重量％))和/或一種或多種表面活性劑(如油酸或三油^水山梨醇)和/或一種或多種填充劑(如乳糖)。當(dāng)組合物包含干粉制劑時，其優(yōu)選含有例如粒徑至多IO微米的式I化合物，任選地還含有具有所需粒度分布的稀釋劑或載體(如乳糖)和有助于防止由潮濕引起的產(chǎn)品性能降低的化合物，例如硬脂酸鎂，通常為0.05-2.0%硬脂酸鎂。當(dāng)組合物包含噴霧制劑時，其優(yōu)選含有例如溶于或混懸于含有水、助溶劑(如乙醇或丙二醇)和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的溶媒中的式I化合物。本發(fā)明包括(A)可吸入形式、例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可吸入顆粒如微:粒化形式的式I化合物；(B)包含可吸入形式的式I化合物的可吸入藥物；(C)包含可吸入形式的式I化合物以及吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和(D)含有可吸入形式的式I化合物的吸入裝置。在實施本發(fā)明中采用的式I化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所治療的具體病癥、預(yù)期作用和施用方式而改變。通常，適于吸入施用的日劑量為0.005-10mg的級別，而對于口服施用而言，適宜的日劑量為0.05-100mg的級別。通過下列實施例解釋說明了本發(fā)明。實施例所用縮寫如下CDI為l，l'-羰基二咪唑，DCM為二氯甲烷，DIPEA為二異丙基乙胺，DMF為二甲基曱酰胺，THF為四氫呋喃，HPLC為高效液相色語法，DMSO為二甲亞砜，HC1為鹽酸，TFA為三氟乙酸，DMAP為4-二甲氨基吡咬。中間體的制備下述式(A)中間體如下表1所示，其制備方法在下文進(jìn)行了描述:<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>中間體AA碳酸(lS,4R)-4-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)噤呤-9-基l-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯AAl)(2-氯-9H-噪呤-6-基)-(2,2-二苯基-乙基)-胺在氬氣環(huán)境中將2，6-二氯噤呤(20.00g，106mmol)溶于THF(250mL)。加入二異丙胺(16.38g，127mmo1)，隨后加入2，2-二苯基乙胺(25.00g，127mmo1),在50。C下攪拌反應(yīng)混合物。在6小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去50%的溶劑，用MeOH替換。過濾出所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物。Wnmr(d^DMSO，400MHz};8.05(brs,1H》，7.35-7.10(m,10H),4,55(m，1H),4，10(tn，2H)，MS(ES+>m/e350(MH，).AA2)(lS，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-環(huán)戊-2-烯醇在氬氣環(huán)境中將(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(2，2-二苯基-乙基)-胺(12.92g，36.97mmol)加入烘干的燒瓶中。加入脫氧的無水THF(100mL)和無水DMSO(2mL)，用水浴冷卻混懸液。然后緩'隄加入氫化鈉95%(0,89g，36.97mmol)，將溶液于室溫攪拌30分鐘。在氬氣環(huán)境中將(lS，4R)-順式4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇(5.00g,35.20mmol)和三苯膦(l,38g，5.28mmol)加入烘干的燒瓶中。加入脫氧的無水THF(50mL)。通過注射器將溶液加入到陰離子溶液中。然后加入四(三苯膦)鈀(0)(2.03g，1.76mmo1)，將反應(yīng)混合物在50。C下攪拌3小時。冷卻反應(yīng)混合物，在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(50mL)，傾入劇烈攪拌的乙醚(300mL)中。過濾出沉淀，取出濾液，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。'H薩(CDCU400MHz);7,65(m，1H)，7.35-7.15(m,〗0H)，6.35(m,1H),5.90(m，1H)，5'80(m，1H)，5.50(m，1H)，5.25(d，1H)，4.85(t，1H〉，4.現(xiàn)1H)，4.25(m,2H),2.95(m，1H)，2.15(ci,1H)，MS(ES十)m/e432(MH|AA3)碳酸(lS，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯在氬氣環(huán)境中將(lS，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜環(huán)戊-2-烯醇(3.00g，6.95mmol)加入烘千的燒瓶中。加入無水THF(100mL)，隨后加入無水吡啶(1.10g，13.90mmo1)。緩慢加入氯曱酸乙酯(3.02g，27.80mmo1)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(200mL)與10。/o檸檬酸(200mL)之間分配。用水(150mL)和鹽水(150mL)洗滌有^L層，用MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑。在通過快速柱色語法(二氧化硅，異己烷/乙酸乙酯2:l)純化后，獲得標(biāo)題化合物。'Hnmr(CDCI*400MHz);7.70(brs，1H)'7,35-7.15(m,IOH)，6.35(m，〗H)，6.15(m，1H>,5'80(m,1H>,5.65(m，2H)'4.35(t,IH)'4.25(m，2H),4.20{q,2H)，3.10(m,1H)，1.95(d,IH)，1,30(t，3H)，MS(ES十)m/e504(MH*).中間體AB碳酸(18,4議)-4-(6-{雙-(4-甲氧基-笨基V甲基l-氨基V2-氯-嘌呤-9-基V環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯AB1)雙-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟將4，4'-二曱氧基二苯酮(25g，103mmol)混懸于乙醇(150mL)和吡啶(30mL)中。加入羥胺鹽酸鹽(21,50g，310mmo1)，將反應(yīng)混合物回流3小時。使反應(yīng)混合物冷卻，在真空中除去溶劑。使殘余物在乙酸乙酯(500mL)與水(500mL)之間分配。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾，在真空中除去溶劑。從乙酸乙酯/環(huán)己烷中結(jié)晶后，獲得標(biāo)題化合物。iH隨(CDCb，400MHz);7.70(s，1H)，7.40(dofd，4H)，6,95(d，2H)，6.85(d，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H).AB2)C，C-雙-(4-甲氧基-苯基)-甲胺將雙-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟(20g，77.82mmol)混懸于氨(450mL)和乙醇(90mL)中。加入乙酸銨(3.00g，38.91mmo1)，隨后分批添加鋅粉(25.29g，389.1mmo1)。一旦添加完成，將反應(yīng)化合物緩慢加熱至50"C。當(dāng)冒泡停止時，將反應(yīng)混合物回流4小時。使反應(yīng)混合物冷卻，加入乙酸乙酯(250mL)。將反應(yīng)混合物通過Celite⑧過濾，分離各相。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。'H隨(CDCU400MHz);7.25(d，4H)，6.80(d，4H),5.10(s，1H),3.75(s，6H},AB3)雙-(4-甲氧基-苯基)-曱基-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺使用與中間體AA1類似的方法，由2，6-二氯噤呤和C，C-雙-(4-曱氧基-苯基)-曱胺(AB2)制得標(biāo)題化合物。'H匿(山-DMSO，400MHz);8.20(brs,1H)，7.25(d，4H)，6.90(d，4H)，3.75(s，6H)，3.15(m，1H)，MS(ES+)m/e396(MH".AB4)(lS，4R)-4-(6-U雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基卜2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇使用與中間體AA2類似的方法，由雙-(4-甲緣-苯基)闘甲基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基-胺(AB3)制得標(biāo)題化合物。!H匿(CDCU400MHz);9.10(m，1H)，8.10(m，1H)，7.30(d，4H)，6"0(d,4H)，"5{d,1H),6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5,40(m，1H),5,30(d'1H)，4.70(m,1H)，3.70(s，6H),2.90(m，1H)，1,70(m,1H)，MS(ES+)m/e478(MH,).AB5)3-氧基-苯并三唑-l-甲酸乙酯通過Wuts，PeterG.M.等人OrganicLetters(2003)，5(9)，1483-1485的方法由1-羥基苯并三唑制得標(biāo)題化合物'H薩(CDCb400MHz);8.20(d,1H)，8,00(d，1H)，7.75(t，1H)，7.55(t，1H),4.60(q,2H)'t.55(t'3H).AB6)碳酸(lS，4R)畫4-(6-U雙畫(4-甲氧基-苯基)-甲基畫絲}畫2畫氯-嘌呤-9-基)陽環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯在氬氣環(huán)境中將(18，4議)-4-(6-{[雙-(4-曱氧基-苯基)-甲基1-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇(8.00g，16.75mmol)加入烘干的燒瓶中。加入無水吡咬(80mL)，隨后加入二異丙胺(16mL)。加入催化量的DMAP,隨后加入3-f^-苯并三唑-l-甲酸乙酯(6.94g,33.50mmo1)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物。18小時后通過TLC顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，使殘余物在乙酸乙酯(500mL)與2MHC1(200mL)之間分配。用水(150mL)和鹽水(150mL)洗滌有機(jī)層。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾，在真空中除去溶劑。通過快速柱色i普法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇50:l)純化后，獲得標(biāo)題化合物。'Hnmr(CDCb,400MHz);7.80(s,1H),7.25(dofd，4H)，6.85(dofd,4H)，6.65(m，1H),6.50(m，1H),6,35(m,1H)，6,15(m,〗H>，5.65(m,2H)，425(q'2H),3.80(s'6H)，3.10(m，1H)，1,95(m'1H)，！35(t，3H》.中間體AC碳酸(lS,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯ACl)(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇在氬氣環(huán)境中2，6-二氯嘌呤(10g,52.90mmo1)、(1S,4R)-順式4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇(10g，70.40mmo1)、三(雙亞卡基丙酮)雙鈀(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladiimi(O)，3.20g，3.50mmol)和聚合物支持的三苯膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)加入烘干的燒瓶中。加入脫氧的無水THF(80mL)，將反應(yīng)混合物溫和攪拌5分鐘。加入三乙胺(20mL)，在50"C下攪拌反應(yīng)混合物。1小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完全。冷卻反應(yīng)混合物，過濾出聚合物支持的三苯膦，在真空中除去溶劑。通過快速柱色語法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇25:l)純化后，獲得標(biāo)題化合物。'H隨(CDClj，400MHz);8.30(s，1H),6.40(m，1H>，5.90(m，1H),5.50(m，1H),4.95(m，1H)，3.05(m，1H),2.10(m，1H)，MS(ES+)m/e271(MH卞AC2)碳酸(lS，4R)-4-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯使用與中間體AA3類似的方法，由(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇(ACl)制得標(biāo)題化合物。'Hnmr《CDCls400MHz);820(s，1H),6.45(m，1H)，6.25(m'1H)，5.75(m，1H)，5.70(m,1H)，4.25(q，2H),3.20(m，1H)，2X)5(m，1H),1.35(t，3H),MS(ES+>w/e343(MH卞下述式(B)中間體如下表2所示，其制備方法如下文中所述,<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>中間體BA1flR,2S,3R,5SV3-〖2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-5-(4-甲基-吡唑-1-基〗-環(huán)戊烷-1,2-二醇a)(2-氯-9-[(lR，4S)-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基H2，2畫二苯基-乙基)-胺在氬氣環(huán)境中將碳酸(18，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AA)(2.00g，3.97mmol)加入烘干的燒瓶中。加入脫氧的無水THF(20mL)，隨后加入4-甲基-吡唑(0.36g，4.37mmo1)和三苯膦(0.16g，0.60mmo1)。然后加入四(三苯膦)釔(0)(0.23g，0.20mmo1)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。在真空中除去溶劑，通過快速柱色譜法(二氧化硅，異己烷/乙酸乙酯l:2)純化后，獲得標(biāo)題化合物。'H隨(CDC^400MHz);8.10(brs，1H)，7.35-7.15<m,12H),6.25(m,1H)，6,,，1H),5.80(m'1H),5.70(m，1H)，5.35K]H),4.35(t，1H),4.25(m,2H),3.25(m，1H)'2,20(rn,1H》，2.05(s，3H〉，MS(ES+)m/e496(MH，).&)(1議，28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇將(2-氯-9-[(lR，4S)-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊-2-烯基-9H-嘌呤-6-基-(2，2-二苯基-乙基)-胺(步驟1)(1.50g，3.03mmol)溶于THF(30mL)。加入N-曱基-嗎啉N-氧化物(0.71g，6.06mmo1)，隨后加入四氧化鋨(3mL，4%水溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。在真空中除去溶劑，通過快速柱色譜法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇25:l)純化后，獲得標(biāo)題化合物。，H隨{CDC1*400MHz);7"0(brs,1H),7,40-7.15(m,12H),5.95(m，1H)，5.65(m，1H),4.80(m，1H>，4.65(m,2H}，4.35(t,1H)，4.30(m，2H),3.70(m,1H),3,40(m,1H),3.00(m，1H)，2.70(m,1H>，2.40(m，1H)，2.1。(s,3H)，MS(ES十)w/e531(MH，).中間體BA2-BA5通過與(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA1)類似的方式，用適當(dāng)?shù)?元氮雜環(huán)代替步驟1中的4-甲基吡唑，制得這些化合物，即(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基]-5-(5-曱基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BA2);(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基-5-(5-[l，2，3]-三唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA3);(111，28，311，58)-3-2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BA4);(lR，2S，3R,5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-5-吡唑-l-基-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA5);中間體BA6(111,28,3議,58)-3-〖2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氦基)-嘌呤-9-基1-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇a)2，6-二氯-9-[(111，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊-2-烯基卜9H-嘌呤在氬氣環(huán)境中將碳酸(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酉旨(中間體AC)(3g，8.75mmo1)、5-乙基畫2H畫四唑(0.94g，9.62mmo1)、三(雙亞千基丙酮)雙把(0)(0.40g，0.44111101)和三苯膦(0.358,1.32mmol)加入烘干的燒瓶。加入脫氧的無水THF(40mL),將反應(yīng)混合物溫和攪拌5分鐘。加入三乙胺(20mL)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。佳反應(yīng)混合物冷卻，在真空中除去溶劑。將殘余物加入曱醇(50mL)，過濾出副產(chǎn)物固體。H,(CDCb，400MHz);8.55(s>]H)，S,35(m，1H)，6.25(m,1H》,G.05(m,lH)，5.90(m，1H),3，45(m，1H)，2,85(q，2H)，2.30(m，1H),l'30(t,3H),MS(ES+)仍/e351(MH".b){2-氯-9-[(1議,48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊-2-烯基-9H-嘌呤-6-基H2，2-二苯基-乙基)-胺在氬氣環(huán)境中將2，6-二氯-9-[(lR，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊-2-烯基-9H-嘌呤(步驟1)(0.2g，0.57mmol)溶于THF(5mL)。加入二異丙胺(0.088g，0.68mmo1)，隨后加入2，2-二苯基乙胺(0.123g，0.63mmo1)，將反應(yīng)混合物在50C下攪拌4小時。在真空中除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷(20mL)與2MHC1(20mL)之間分配。用飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層，用MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。，Hnmr(CDCh,400MHz);8.20(brs,1H)，7.30-7.l0(m,IOH)，6.30(m，1H)，6-20(m，1H)，5,W(m，1H〉，5.80(m，1H)，4.35(m，1H),4.20(m,2H),3.35(m,1H),2'85(q，2H)，220(m,1H),1.30(t，3H)'MS(ES+)w/e512(MH，).c)(1議，28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇使用與中間體BA1步驟2類似的方法，由2-氯-9-[(lR，4S)-4-(5-乙基國四唑-2-基)-環(huán)戊-2-烯基卜911-嘌呤-6-基)-(2，2-二苯基-乙基)-胺(步驟l)制得標(biāo)題化合物。通過反相柱色i普法純化(Isolute頂C18，0-100%在水中的乙腈-0.1%TFA)。'H瞎(MeOD,400MHz);8.20(s，1H)，7,45-7."(m，10H),5,30(m，1H),4.95(m,1H)'4.70(m，1H),4.60(m，1H)，4.50(m，1H},4.20(m,2H),4.10《q'2H)，3,05(m,1H),2，75(m,1H)，1.25(r，3H),MS(ES十〉m/e546(MH，)，中間體BA7(111，28,31^58)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇使用與中間體BA6相同的方法，通過用(111-吡唑-4-基)-甲醇取代5-乙基-2H-吡唑(步驟1)由碳酸(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AC)制得該化合物。MS(ES+)m/e546(MH+)。中間體BA8(111,28,31^58)-3-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基1-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇使用與(lR，2S，3R，5S)-3-2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基I-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA6)類似的方法，通過用參乙基-lH-吡唑(中間體CA)代替S乙基-:2H-四唑(第一步a)由碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AC)制得該化合物。MS(ES+)m/e544.23(MH+)。中間體BA93-2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(4-乙基-l,2,31三唑-l-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇使用與(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA6)類似的方法，通過用4-乙基-2H-[l，2，3三唑代替5-乙基-2H-四唑(第一步a)由碳酸(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AC)制得該化合物。MS(ES+)m/e545.24(MH+)。中間體BB1-BB6通過與(lR，2S,3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA1)類似的方式，用碳酸(1S^R)-4-(6-U雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AB)代替步驟(a)中的碳酸(lS，4R)-4-2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基^J0-嘌呤-9-基-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AA)和用適當(dāng)?shù)?元氮雜環(huán)代替4-甲基吡唑，制備這些化合物，即(11^，28，311，58)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BB1);(1議，28，311，58)-3-(6-{[雙-(4-曱氧基-苯基)-甲基-氨基}-2-氯-噤呤-9國基)曙5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BB2);1-((18，2議，38，411)-4-{6-[2，2-雙-(4-曱氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基〉-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-lH-吡啶-2-酮(中間體BB3);(1議，28，311，58)-3-{6-2，2-雙-(4-曱氧基-苯基)-乙基氨基-2-氯-噤呤-9-基}畫5-吲唑-1-基-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BB4);(lR，2S，3R，5S)-346-[2，2-雙-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基-2-氯-嘌呤-9-基}-5-吡唑-1-基-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BB5);(111，28，311，58)-3-{6-[2，2-雙-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(3-苯基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BB6);中間體BB7(1議,28,3^58)-3-(6-{〖雙-(4-甲氣基-苯基)-甲基卜氨基卜2-氯-嘌呤-9-基、-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇3)(111，28，311，58)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基}-2-氯-嘌呤-9國基)-5-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-吡唑-l-基卜環(huán)戊烷-l，2-二醇通過與(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-5-{4-甲基-吡唑-1-基}-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BA1)類似的方法，用碳酸(18，411)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基l-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AB)代替步驟1中的碳酸(lS，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基^J^)嘌呤-9-基-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AA)和用4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基曱基)-lH-吡唑代替4-甲基吡唑制得標(biāo)題化合物。'H隨(CDCI^400MHz);7.70(m,4H),7.50-7.20(m，13H),6,85(m，4H)，6-60(s，1H)，5.60(s，1H),4.80(m,1H)，4,70(m，4H),4J0(m,1H),3.80(s,6H),3.00(m,1H)，2.70(m,lH)，1.10(s,9H).&)(111，28，311，58)-3-(6-([雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基)-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇將(1議，28，3議，58)-3-(6-{[雙-(4-曱氧基-苯基)-甲基-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)_5_[4_(叔丁基_二苯基_甲硅烷氧基甲基_吡唑_1_基)_環(huán)戊烷_1，2_二醇(步驟1)(0.2g，0.24mmoI)加入含有THF(0.5mL)的燒瓶中。加入四丁基氟化銨(1M在THF中的溶液，0.26mL，0.26mmo1)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。在真空中除去溶劑，通過快速柱色語法(二氧化硅，二氯曱烷/甲醇25:1)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e592(MH+)。中間體BC1(lR,2S,3R,5S)-3-2-氯-6-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基l-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇使用與中間體BA6相同的方法，通過用4-乙基吡唑代替5-乙基-2H-四唑(步驟1)和用(S)-2-氨基-3-苯基-丙-l-醇代替2，2-二苯基乙胺由碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AC)制得該化合物。LCMS(電霧化)m/z匯M刑498.25iH剛R(MeOD):1.25(t,3H)'2.55(q,2H)，2.55(m,1H>，2.95(m,2H)，3.05(m，1H)'3,70(m，3H)，4.25(m,1H)，4.60{m，2H>,4.70(m，1H),7.20(m,5H)，7.40(s,1H),7,80(s，1H)，8,30(s，1H).中間體BD1(1S,2R,3S，5R)-3-(2-氯-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇使用與中間體BA6相同的方法，通過用4-乙基吡唑代替5-乙基-2H-四唑(步驟l)和用苯乙胺代替2，2-二苯基-乙胺由碳酸(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤一9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AC)制得該化合物。LCMS(電霧化)m/z[MH*〗468.20'H畫R(MeOD):1,25(t，3H>,2.55(q,2H),2."(m，1H)，2,95(m，1H)，3.00(t，2H》，3.70(m,1H)，3.85(m,2H)，4.30(m'1H)，4.70(m，2H)，7,30(m，5H)，7.40<s，1H)，7.70(s，1H},8,30(s，1H>.中間體BE1(1議,28,3!1,58)-3-(2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-他峻-l鬧基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇使用與中間體BA6相同的方法，通過用4-乙基吡唑代替5-乙基-2H-四唑(步驟l)和用1-乙基-丙胺代替2，2-二苯基-乙胺由碳酸(18，411)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AC)制得該化合物。LCMS(電霧化)m/z[MH434.23，H麗R(MeOD):0.85(t'9H)'1.15(q，2H),1，50(m，2H),1.60(m,2H),2.45(m，1H),2.55(m，1H),2.80(m，1H)'4.10(m，1H)，4.15(m，1H)，錫(m，2H)，7.30(s,1H〉，7.70(s,1H)，8.20(s,1H>.中間體BF1(1議,28,3仏58)-3-{6-〖2,2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基1-2-氯-嘌呤-9-基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇使用與(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA6)類似的方法，通過用4，4'-(2-氨基亞乙基)雙-苯酚代替2，2-二苯基乙胺(第二步b)由碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AC)制得該化合物。MS(ES+)m/e578.34(MH+)。表3中所示的下列N-雜環(huán)中間體用于合成式B中間體，其制備方法如下文中所述。表3中間體結(jié)構(gòu)N一NH中間體CA4-乙基-lH-吡唑a)4-三甲基曱硅烷基乙炔基-lH-吡唑在惰性氣體環(huán)境中將4-碘-lH-吡唑(20.0g，103mmol)溶于無水THF(150mL)，加入三曱基甲硅烷基乙炔(72.8mL，515mmo1)。加入二乙胺(150mL)、雙-(三苯膦)氯化鈀(II)(10.8g，15mmol)和;5M匕銅(2.9g，15mmo1)，將反應(yīng)混合物保持于室溫攪拌3小時。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于乙醚，過濾出不溶性雜質(zhì)。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于甲醇，除去不溶性雜質(zhì)。在減壓下除去溶劑。通過干燥硅膠快速色鐠法純化殘余物，使用乙醚異己烷的梯度系統(tǒng)(20:80-100:0)洗脫，得到標(biāo)題化合物。OH),4.804.55(m，2H),4,20(m,2H)，4,00(m，2H)，3.4(s，2H),中間體DB6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1議，48)-4-羥基-環(huán)戊-2-烯基)-911-嘌呤-2-甲酸曱酯在氬氣環(huán)境中將6-(2，2-二苯基-乙基^J0-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中間體DA)(10.8g，289mmol)加入烘干的燒瓶中。加入脫氧的無水四氫吹喃(200mL)和無水二甲亞砜(5mL)，用水浴冷卻混懸液。然后緩慢加入95%氫化鈉(0.69g，28.9mmo1)，將溶液于室溫攪拌30分鐘。在氬氣環(huán)境中將(1S，4R)-順式4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-l-醇(3.9g，27.5mmo1)、三苯膦(108g，4.13mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(1.27g，1.38mmol)加入烘干的燒瓶中。加入脫氧的無水四氫呋喃(20mL)，于室溫攪拌30分鐘。將溶液通過注射器加入到陰離子溶液中，然后在50匸下攪拌6小時。使反應(yīng)混合物冷卻，在真空中除去溶劑。通過快速柱色語法(二氧化珪，0%-10%在DCM中的MeOH)純化后，獲得標(biāo)題化合物。'H固R(MeOD,400MHz);8.15&1H)>7.40-7,15(m，10H),6,30(m，1H)，5.95(m，1H)，5幼(m,1H)，5.50(m，lH),4,85(m，1H),4,5取1H)，4.30(m2H)，錫h2H),2-65(s3H),中間體DC6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((111，48)-4-乙氧羰基氧基環(huán)戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯通過與碳酸(lS，4R)-4-2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(中間體AA3)類似的方法，通過用6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((lR，4S)-4-羥基-環(huán)戊-2-烯基)-9H-嗜呤-2-甲酸甲酯代替(lS，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-環(huán)戊-2-烯醇(步驟2)制得該化合物。MS(ES+)m/e528.3(MH+)。中間體E9-(lR，2S，3R,4S)-2,3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基l-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺將9-[(lR，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基畫乙基^^)-9H畫噪呤-2嗎甲酸甲酯(361mg，0.63mmol)溶于乙基-l，2-二胺(3.8g，63.4mmo1)。將反應(yīng)混合物在105'C下加熱1.5小時。在真空中還原反應(yīng)混合物。通過快速柱色i普法純化粗產(chǎn)物(C18，0%MeCN至100%MeCN水溶液+0.1%三氟乙酸作為梯度)。使標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽在NaOH水溶液與二氯甲烷之間分配。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾，在真空中減少溶劑，得到標(biāo)題化合物。(MH+598.39)。中間體EA吡淀-4-基-氨基甲酸苯基酯將4-氨基吡啶(500mg，5.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(685mg，5.3mmol)溶于二氯曱烷(5mL)。向反應(yīng)混合物中加入氯甲酸苯基酯(830mg，5.3mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌72小時。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷與飽和NaHC03水溶液之間分配。用二氯甲烷(x2)洗滌水層。合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾，在真空中減少，得到標(biāo)題化合物。中間體EB(R)-l,3'l聯(lián)吡咯烷a)(R)-l，-千基-[l，3']聯(lián)吡咯烷用(R)-(l)-芐基-3-M-吡咯烷(10g，0.057mol)逐滴處理2，5-二曱狄四氫呔喃(19.11mL,0.147mol)和6M硫酸(37.2mL)在THF(200mL)中的冰冷溶液。同時加入在THF(150mL)中的6M硫酸(37.2mL)和硼氫化鈉顆粒(8.62g，0.227mo1)，確保溫度保持低于IOC。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入?10mL)以幫助硼氫化鈉顆粒溶解。于室溫攪拌12天后，通過使用水浴冷卻該混合物，加入水(500mL)。通過添加氫氧4匕鈉沉淀堿化該溶液(pH<10)，然后在真空中過濾。用乙醚和二氯甲烷萃取濾液，合并有機(jī)部分，在真空中濃縮。將粗殘余物在乙醚中超聲處理，在真空中過濾。再次在真空中減少濾液，將所得粗品溶于乙腈(8mL)。通過反相柱色譜法純化后，獲得標(biāo)題化合物(IsoluteTMC18，0%MeCN-100%MeCN在水中的溶液-0.1%TFA)。b)(R)-[l，3'聯(lián)吡咯烷用氫氧化鈀/炭(0.1g)處理在氬氣環(huán)境中的(R)-l'-芐基-l，3'l聯(lián)吡咯烷(0.517g，2.24mmol)在甲醇(25mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物放入氫氣環(huán)境中，于室溫攪拌過夜，然后通過celiteTM過濾材料過濾。在真空中濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為深橙色油狀物。中間體EC1,3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲a)1，3-雙-((R)-l-節(jié)基-吡咯烷-3-基)-脲用CDI(2,3g，14.2mmol)處理含有(R)-l-千基-吡咯烷-3-基胺(5.0g,28.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌48小時。在真空中除去溶劑，將所得殘余物溶于乙酸乙酯。用水、隨后用鹽水洗滌該部分，干燥(MgS04)，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色固體。b)1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲向在氬氣環(huán)境中的1,3-雙-((R)-l-芐基-吡咯烷-3-基)-脲(5.34g,14.1mmol)在乙醇(80mL)中的溶液中加入氫氧化把/炭(1.07g)。用氬氣凈化反應(yīng)混合物，放入氬氣環(huán)境中2天，此后過濾該混合物，用乙醇洗滌催化劑。合并有機(jī)部分，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。中間體ED3-異氰酸根合(-isocvanato)-苯磺酰胺向劇烈攪拌的3-^JJp黃酰胺(lg，5.8mmol)在干1，4-二嚅烷(25mL)中的溶液中加入氯甲酸三氯曱基酯(1.72g，8.7mmo1),將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)3小時。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，未經(jīng)進(jìn)一步純化使用。中間體EE4-異氰酸根合苯磺酰胺使用與3-異氰酸根合-苯磺酰胺(中間體ED)類似的方法，通過用4-氨基苯磺酰胺代替3-氨基苯磺酰胺由4-氨基苯磺酰胺制得該化合物。中間體FB(lR,2S，3R,5SV3-2-((R)-3-JJ^-吡咯烷-l-基)-6-(2.2-二苯基-乙基^^、-嘌呤-9-基1-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇a)((R)-l-(9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基V吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯使用與(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-哌啶-1-基-乙基氨基}-嘌呤-9-基1-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(R)-吡咯垸-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替反式-1,4-二氨基環(huán)己烷由(1議,28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1_5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BA"制得該化合物。b)(111，28，311，58)-3-[2-{(11)-3-氨基-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)國嘌呤-9-基-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇將((R)-l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基I-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(第一步a)溶于甲醇(2mL)。加入在1，4-二嚅烷(15mL)中的(4M)HC1，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。通過反相柱色譜法純化該化合物(IsohiteTMC18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%HC1)。使該化合物在DCM與飽和NaHC03水溶液之間分配。干燥有機(jī)層(MgS04)，過濾，在真空中減少，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e596.38(MH+)。中間體FC(lR,2S,3R,5S)-3-『2-((R)-3-^J^吡咯烷-l-基)-6-(2,2-二苯基-乙基^J^-噤呤-9-基1-5-(4-乙基-1,2,31三唑-2-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇a)((議)曙1國{6-(2，2譯二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(4曙乙基-[l，2,3三峻-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜9H-噤呤-2-基》-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯使用與(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替反式-l，4-二氨基環(huán)己烷由3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(4-乙基-[1，2，3三唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BA"制得該化合物。b)(111，28,311，58)-3-[2-((11)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)畫嘌呤-9-基I-5-(4-乙基-l，2,3I三唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇使用與(1議，28，311，58)-3-[2-((10-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體FB，第二步b)類似的方法，由((R)-i-^-p，:2-二苯基-乙基絲)-M(iR，:2S3iMSM-(4-乙基-[l，2，3]三唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基卜氨基甲酸叔丁酯(步驟a)制得該化合物。MS(ES+)m/e外5.40(MH+)。最終化合物的制備式I化合物如下表所示。下文描述了這類化合物的制備方法。該表還顯示了質(zhì)鐠MH+(ESMS)數(shù)據(jù)。除了實施例39和55為游離形式以外，實施例均以三氟乙酸鹽形式制得。HOOH表4<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>噪吟_9_基}_5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例4);(1R，2S，3R，5S)-3-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例5);(lR，2S，3R，5S)-3-(2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基}-5-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例6);(lR，2S，3R，5S)-3-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9_基}-5-(5-曱基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽(實施例7);(1議，28，311，58)-3-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基-嘌呤-9-基}-5-(5-曱基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例8);(1議，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((8)-吡咯烷-3-基#^)-噤呤畫9-基卜5-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例9);(1R，2S，3R，5S)-3-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基1-5-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)戊烷-1，2_二醇(實施例10);(1R，2S，3R，5S)-3-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基_5-(3-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例11);(1R，2S，3R，5S)-3-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-5-吡唑-1-基-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例I2);(1尺，28，3議，58)-3-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-噤呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例13);(111，28，311，58)-3-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)畫2-2-(lH-咪唑-4-基)畫乙基氨基-噤呤-9-基}-5-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例14);(1R，2S，3R，5S)-3-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(111-吲哚-3-基)-乙基氨基卜噤呤-9-基)-5-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例15);(1R，2S，3R，5S)-3-(6陽(2，2-二苯基畫乙基#^)-2-2畫(4-苯氧基-苯基)-乙基^J^-噤呤-9-基卜5-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例16);(1R，2S，3R，5S)-3-[2-(2-環(huán)己-l-烯基-乙基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)國嘌呤-9-基I-5-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例17);(1R，2S，3R，5S)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例18)。實施例19(lR，:2S，3R，SS)-:H6-氨基-:2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽將(111，28，31^，58)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BBl)(0.04g，69.5nmoI)和苯乙胺(0.042g，350pmol)加入0.5-2.5mL微波小瓶中。加入二氯苯(0.5mL)，使用微波照射將反應(yīng)混合物加熱至240°C。1小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，通過反相柱色鐠法純化后，獲得標(biāo)題化合物(IsoluteC18，0-100%乙腈在水中的溶液-0.1%TFA)。(MeOD,400MHz);8,20(s,1H),7.50(s，1H〉,7.30-7,15(m,6H),《85(m，1H)，4.70(m,1H),4.65(m，1H〉，4.35{m，1H)，3.75(m,2H)，2.95(t,2H)，2.80(m，1H>,2.70(m，1H)，2.05(s,3H),MS(ES+)m/e435(MH*).實施例20-28使用與(1R，2S，3R，5S)-3-(6-絲-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例13)類似的方法，通過用適宜的胺代替苯乙胺由表2中所示的中間體制得這些化合物，即3-(6-氨基-9-[(111，28，311，48)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基氨基)-苯甲酸乙酯(實施例20);(lR，2S，3R，5S)-3-[6-氨基-2-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基j-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例21);(lR，2S，3R，5S)-3-[6-氨基-2-((lR，2R)-2-千氧基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基_5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例22);(111，28,311，58)-3-[6-氨基-2-((18，28)-2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例2";(111，28,311，58)-3-6-氨基-2陶((1議，28)-2畫芐氧基-環(huán)戊基氨基)畫嘌呤畫9-基1-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例24);(lR，2S,3R，5S)-3-[6-氨基-2-((lR，2S)-2-羥基-茚滿-1-基氨基)-噪呤-9-基j-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例25);(lR，;2S，SR，SS)-S-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基}-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例26);(lR，2S,3R，5S)-3-(6-氨基-2-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基}-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇DB(實施例27);(lR，2S，3R，5S)-3-6-氨基-2-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基國5-吡唑-l-基-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例28)。實施例29(1R，2S，3R，5S)-3-6-氨基-2-((lR，2R)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基-5攀(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-[6-氨基-2-((lR，2R)-2-節(jié)氧基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基一5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例22)(0.060g，O.lOmmol)溶于曱醇(2mL),通過添加催化量的20%氫氧化釔/炭和將溶液放置在H2環(huán)境中使該化合物脫保護(hù)。18小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完全。過濾出催化劑，在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e415(MH+)。實施例30(lR，2S，3R，5S)-3-[6-氨基-2-((lS，2S)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇使用與(1R，2S，3R，5S)-3-[6-氨基-2-((lR，2R)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例29)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-[6-絲-2-((lS，2S)-2-芐氧基-環(huán)戊基^J0-嘌呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例23)制得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e415(MH+)。實施例31N畫(2-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基l-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-基氨基-乙基}-乙酰胺三氟乙酸鹽將(1議，28，311，58)-3-[2-(2-氨基-乙基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(t甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(0,020g，36nmol)溶于無水THF(lmL)。加入二異丙基乙胺(0.023g，180nmo1)，隨后加入乙酰氯(0.002g，36nmo1)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物。1小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，通過反相柱色語法(IsoluteTMC18，0-100%乙腈在水中的溶液-O.l%TFA)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e596(MH+)。實施例32N-(2-[9-[(lR，2S，3R,4S)-2，3-二羥基-4-(4-曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基I-6-(2，2畫二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基卜乙基}-甲磺酰胺使用與實施例31類似的方法，由(lR,2S，3R，5S)-3-[2-(2-氨基-乙基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇和甲碌酰氯制得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e632(MH+)。實施例33(1議，28,3議，58)-3-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-(6-U雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基l-氨基)-2-氯-嘌呤-9-基)_5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BBl)(0.020g，35nmol)溶于TFA(200nL)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物。2小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑，通過反相柱色譜法(Isolute預(yù)C18，0-100%乙腈在水中的溶液-0,1。/。TFA)純化后，獲得標(biāo)題化合物。lH隨(MeOD，400MHz);8J0(s，1H)，7.85(s，1H>,7.55(s，1H),435(m，〗H)，4.70{m，lH)，4.65(m,1H)，"0(m,1H)，2,95(m，1H)，2￡5(m,1H)，2,15(s，3H)，MS(ES+)m/e350,).實施例34和35使用與(lR，2S，3R，SS)各(&氨基-:2-氯-嘌呤冬基)-S-(4-甲基-p比哇-I-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例33)類似的方法，由中間體BB1、BB3-BB5(表2)制得這些化合物，即l畫[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-噪呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基l-lH-吡咬-2-酮(實施例34);和(111，28，311，58)-3-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-苯基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例35)。實施例36(lR，2S，3R，5S)-3-(6-氨基-2-己-l-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽a)(111，28，311，58)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基}-2-己-l-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇將(1只，28，311，58)-3-(6-{[雙-(4-曱氧基-苯基)-甲基1_氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)_5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BBl)(0.1g,0.17mmol)、1-己炔(0.42g，1.70mmo1)、碘化銅(I)(0.008g，43nmo1)、二氯雙(三苯膦)把(n)(0.031g，43jimo1)、三苯膦(0.023g，86nmo1)、二乙胺(lmL)和DMF(0.5mL)加入0.5-2.5mL微波小瓶中。使用微波照射將反應(yīng)混合物加熱至120匸。1小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷(20mL)與2MHC1(20mL)之間分配。用飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層，用MgS04干燥，過濾，在真空中除去溶劑。通過快速柱色譜法純化后，獲得標(biāo)題化合物(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇25:1)。MS(ES+)m/e622(MH+)。b)(1議，28，311,58)-3-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽使用與實施例44類似的方法，由(111，28，311，58)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基1-氨基}-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(步驟l)制得標(biāo)題化合物。，H瞎(McOD,400MHz);8j60(s，1H)，7.70(s，1H)'7.40(s，1H〉,5.00(m，1H)'4.70(m，2H)，425(m,1H),2.95(m,lH)，2,60(m，1H)，2AS(t，2H),2.15(s,3H),1，65(m,2H)，1.55(m,2H)，l.OO(t，3H)，MS(ES+)m/e396(MH,).實施例37-40使用與((lR，2S，3R，5S)-3-(6-氨基-2-己-l-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-l-基》環(huán)戊烷-;l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例36)類似的方法，由中間體BB1、BB2、BB4-BB7(表2)制得這些化合物，即(lR，2S，3R,5S)-3-(6-^J^2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例37);(lR，2S，3R，5S)-3-(6-氨基-2-己-l-炔基-嘌呤-9-基)-5-吡唑-l-基-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例38);(lR，2S，3R，5S)-3-(6-氨基-2-己-l-炔基-嘌呤-9-基)-5-(3-苯基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例39);(lR，2S，3R，5S)-3-(6-氨基-2-己-l-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例40)。實施例41(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基-5-(5-乙基_四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇使用與(111，28，311，58)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基)-甲基卜氨基}-2-己-l-炔基_噤呤_9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例36，步驟l)類似的方法，由(1議，28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)畫嘌呤國9-基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA6)制得該化合物。實施例421隱(4-[9-[(111，28,3議,48)-213-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)-環(huán)己基)-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，l聯(lián)吡咬-4-基)-脲三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例l)(0.020g，0.028mmol)溶于DCM(2mL)。加入甲苯(2mL)和iprOH(lmL)，隨后加入N-[l-(:2-吡^)-4-哌咬基I-lH-咪唑-l-甲酰胺(使用國際專利申請WO01/94368中所述的方法制備)(0.03mmo1的0.1M在DCM中的溶液)。通過真空除去二氯甲烷，于室溫攪拌反應(yīng)混合物。48小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完全。在真空中除去溶劑。通過快速柱色語法獲得標(biāo)題化合物(IsoluteC18,0-100%乙腈在水中的溶液-0.1%TFA)。MS(ES+)m/e811.5(MH+)。實施例43l-(2-[9-[(lR，2S，3R,4S)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2國二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基-乙基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽使用與實施例43類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-(2-氨基-乙基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)嘌呤-9-基卜5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽制得該化合物。MS(ES+)m/e757.4(MH+)。實施例441-{(議)-1畫[9畫(111，28，311，48)-2，3-二羥基-4-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-噤呤-2-基-吡咯烷-3-基卜3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'I聯(lián)吡咬-4-基)-脲使用與實施例42類似的方法，由(1議，28，311，58)-3-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((議)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例7)制得該化合物。實施例451畫((議)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基l-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-)-3-(3,4，5，6-四氫-2H-[l,2'I聯(lián)吡咬-4-基)-脲使用與實施例42類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-^^-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(如下文所述的實施例49)制得該化合物。實施例46(1議，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇(中間體BA7)(0.020g,37nmo1),l-(2-氨基-乙基)哌啶(0.047g，370nmol)和^H匕鈉(0.0055g，37nmol)加入0.5畫2.5mL微波小瓶中。加入乙腈(0.25mL)和NMP(0.25mL)，使用微波照射將反應(yīng)混合物加熱至200'C達(dá)1小時。通過反相柱色鐠法純化后，獲得標(biāo)題化合物(IsoluteC18，0-100%乙腈在水中的溶液-0.1%TFA)。MS(ES+)m/e638(MH+)。實施例47-61使用與((111，28，311，58)-3-16-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-"/艮咬-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用適宜的胺代替l-(2-氨基乙基)哌啶由表2中所示的中間體制得這些化合物，即(111，28，311，58)-3-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(l誦乙基-lH-咪唑-4誦基)-乙基^J小嘌呤-9-基卜5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例47);(lR,2S,3R，5S)-3-[2-((R)-3-狄-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基1-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48);(lS，2R，3S，5R)-3-(4-乙基-吡唑-1-基)-5-[6-((8)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例49);(lR，2S，3R，5S)-3-[2-[2-(l-乙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基-6-((S)-l-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例50);(lS，2R，3S，5R)-3-(4-乙基-吡唑-l-基)-5-[6-((S)-l-羥基曱基-2-苯基-乙基氨基H-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基卜環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例51);(1R，2S，3R，5S)-3-2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-((8)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)_噤呤_9_基-5_(4_乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2_二醇(實施例52);(111，28，311，58)-3-[2，6-雙-((8)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基狄)-噪呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例S3);(lR，2S，3R，5S)-3-{2-[2-(l-乙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基-6-苯乙基氨基-噤呤_9-基}-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例54);(lS，2R，3S，5R)-3-(4-乙基-吡唑-l-基)-5-[6-苯乙基氨基-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤_9-基-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例55);(1R，2S，3R，5S)-3-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例56);(lS，2R，3S，5R)-3-(4-乙基-吡唑-l-基)-5-2-((S)-l-羥基甲基-2-苯基乙基氨基)-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例5";(lR，2S，3R，5S)-3-[2-2-(l-乙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基-6-(1-乙基-丙基氨基)-噪呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例58);(1議，28，311，58)-3-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2((10-吡咯烷-2-基氨基)-嘌呤-9-基_5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例外)；(1R，2S，3R，5S)-3-[2-[4-氨基-環(huán)己基氨基-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基1-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例60);(1R，2S，3R，5S)-;H6-(1-乙基-丙基氨基)-2-((8)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例61)。實施例629-[(lR,4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸甲酯a)6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(lR，4S)-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊-2-烯基-9H-噤呤-2-甲酸甲酯在氬氣環(huán)境中將6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-((lR，4S)斗乙氧絲氧基-環(huán)戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸曱酯(4，91g，9.3mmol)、(1H-吡唑-4-基)-甲醇(l.Og，10.2mmol)和Ph3P(0.73g，2.8mmol)溶于脫氧的無水四氫呋喃。向反應(yīng)混合物中加入Pd2(dba)3(0.85g，0.93mmo1)。將反應(yīng)混合物在45。C下加熱1小時。在真空中除去溶劑。通過快速柱色鐠法獲得標(biāo)題化合物(二氧化硅，洗脫劑為在DCM中的0%MeOH-3%MeOH)。(MH+536.42)。b)9-[(111，48)-2,3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-曱酸曱酯將6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，4S)-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊-2-烯基-911-嘌呤-2-甲酸甲酯(50011^，0.93mmol)和4-甲基-嗎啉-4-氧化物(218mg，1.86mmol)溶于四氫呋喃(10mL)。加入Os04(在H20中4%)(1.5ml),將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。4紋應(yīng)混合物在H20與EtOAc之間分配。然后用EtOAc萃取水層。合并有機(jī)層，用MgS04干燥，過濾，在真空中減少溶劑。通過快速柱色譜法獲得標(biāo)題物質(zhì)(二氧化硅，洗脫劑為3%-7%在二氯甲烷中的MeOH)。(MH+570.36)。實施例63和64使用與9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-曱酸(2-氨基-乙基)酰胺類似的方法，由9-[(lR，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基l各(2，:2-二苯基陽乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸曱酯(實施例62)制得這些化合物，即9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基l-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺(實施例63);和9-[(lR，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基}-911-嘌呤-2-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺(實施例64)。實施例659-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑小基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸口-[3-(3,4，5,6-四氫-2H-[l，2'聯(lián)吡啶-4-基)誦脲基I-乙基卜酰胺使用與實施例42類似的方法，由9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-曱酸(2-氨基乙基)-酰胺制得該化合物。實施例669國[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-H-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-曱酸[2-(3-苯乙基-脲基)-乙基-酰胺使用與實施例42類似的方法，通過用咪唑-l-甲酸苯乙基-酰胺代替N畫[l-(2-吡咬基)-4-哌吱基l-lH-咪唑-l-甲酰胺由9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺制得該化合物。其它式I化合物如下表5所示。下文描述了制備這類化合物的方法。該表還顯示了質(zhì)i普MH+(ESMS)數(shù)據(jù)。實施例如所示的那樣作為三氟乙酸鹽或游離形式制得。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>90<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>夜。在真空中除去溶劑。通過反相色鐠法純化后，獲得標(biāo)題化合物(Isolute俏C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%TFA)。MS(ES+)m/e660(MH+)。實施例681\-((議)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-曱磺酰胺使用與N-"R)-l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基^J0-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺(實施例67)類似的方法，通過用(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-:U基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例48)代替(1議，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基^&)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-曱基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例7)制得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e674(MH+)。實施例69-71使用與l-(4-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基-環(huán)己基}-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，通過用適宜的化合物(其制備如本文所述，實施例59，51和55)代替(1R，2S，3R，5S)-3-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例l)制得這些化合物，即l-((R)-l-(6-(l-乙基-丙基氨基)-9-[(111，28，311，48)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-(3,4，5，6-四氫-2H-[l，2'l聯(lián)吡啶國4-基)-脲(實施例69)MS(ES+)m/e344(MH+/2);l-((R)-l-[9-[(lR，2S，3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基]-6-((S(-l-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡啶-4-基)-脲(實施例70)MS(ES+)m/e376(MH+/2);和l-((R)-l-(9-(lR，2S，3R，4S)-4-(4-乙基-吡唑-l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-6-苯乙基氨基-9H-嘌呤畫2-基〉畫吡咯烷國3-基)-3-(3，4，5，6-四氫-2H-l，2，聯(lián)吡咬-4畫基)畫脲(實施例71)MS(ES+)m/e361(MH+/2)。實施例72-74使用與l-(4-[9-(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-4-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基-環(huán)己基)-3-(3，4，5，6-四氬-2H-[l，2'聯(lián)吡咬-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，通過用適宜的化合物代替(lR，2S，3R,5S)-3-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例1)(其制備本文所述，實施例51,55和59)，用咪唑-1-甲酸(6'-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'聯(lián)吡啶-4-基)-酰胺代替N-[l-(2-吡啶基)-4-哌啶基-lH-咪唑-l-甲酰胺制得這些化合物，即1-(6，-氯畫3，4，5，6-四氫-2H-1，2，1聯(lián)吡啶-4-基)-3-{(R)-l-{9-(lR,2S，3R，4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-6-((8)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基卜脲(實施例72)MS(ES+)m/e393(MH十/2);1畫(6'-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2'聯(lián)吡啶-4-基)-3-((R)-l-{9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(4-乙基-吡唑-l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-6-苯乙基氨基-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-脲(實施例73)MS(ES+)m/e378(MH+/2);和l-(6'-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'聯(lián)吡啶-4-基)-3-((R)-l-(6-(l-乙基-丙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(4漏乙基-吡唑-l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基l-9H-嘌呤-2畫基)-吡咯烷-3-基)-脲(實施例74)MS(ES+)m/e361(MH+/2)。實施例75l-(2-二異丙基氨基-乙基)-3-((R)-l-(9-(lR，2S，3R，4S)-4-(4-乙基-吡唑隱l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-6-苯乙基氨基-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-脲使用與1-{4-[9-(111，28，31^48)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-{2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基-環(huán)己基}-3-(3，4，5，6-四氫-211-[1，2'聯(lián)吡咬-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，通過用咪唑-1-曱酸(2-二異丙基絲-乙基)-酰胺代替N-[l-(2-吡錄)-4-哌錄-lH-咪唑-l-甲酰胺由(lS，2R，3S，5R)-3-(4-乙基-吡唑-l-基)-5-[6-苯乙基氨基-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基卜環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例55)制得該化合物。MS(ES+)m/e688(MH+)。實施例76(lR，2S，3R，5S)-3-2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基〉-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基曱基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(1議,28，311，58)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷代替l-(2-氨基乙基)哌啶由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA7)制得該化合物。MS(ES+)m/e596(MH+)。實施例77l-((R)-l-9-(lR,2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基}-3-(3,4，5，6-四氫-2H-[l，2'聯(lián)吡咬-4-基)-脲三氟乙酸鹽使用與l-(4-[9-[(lR，2S，3R,4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基卜環(huán)己基)-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-絲-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例76)制得該化合物。MS(ES+)m/e400(MH+/2)。實施例78(lR，2S，3R，5S)-3-[2-(l-芐基-哌啶-4-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(1尺，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用l-節(jié)基-4-氨基哌咬代替l-(2-氨基乙基)哌咬由(1議，28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA7)制得該化合物。MS(ES+)m/e700(MH+)。實施例794畫(3-((R)-l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基L脲基)-3，4，5，6-四氫-211-[1，2，1聯(lián)吡咬-5'-曱酸乙酯三氟乙酸鹽a)4-氨基甲酰基-3，4,5，6-四氫-211-[1，2'聯(lián)吡啶-5'-甲酸乙酯將-6-氯煙酸乙酯(1.86g，10mmol)和哌咬-4-甲酰胺(1.54g，12mmol)溶于DMSO(7mL)。加入N，N-二異丙基乙胺(2.1mL，12mmo1)，將反應(yīng)混合物在95C下加熱3小時。當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻時加入甲醇(8mL)以^f更得到沉淀。收集固體，用水、隨后用乙醚洗滌，在真空中于45'C干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ES+)m/e278(MH+)。b)4-氨基-3，4，5，6-四氫-211-[1，2'聯(lián)吡咬-5，-曱酸乙酯用水(5mL)處理含有在乙腈(13mL)中的4-氨基甲?；?3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡啶-5'-甲酸乙酯(步驟a)(2.04g，7.36mmol)和雙(三氟乙酰氧基)捵苯(3.80g，8.83mmol)的溶液，加熱至65'C達(dá)30小時。在真空中部分除去溶劑，使用12MHCl將所得溶液酸化至pHl。用乙酸乙酯萃取該溶液，棄去該有機(jī)部分。使用2M碳酸鉀溶液將7K部分堿化至pH8-9，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮。將所得殘余物與乙醚一起研制，繼之以乙醚/乙酸乙酯(l:l，5x0.7mL)，在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(ES+)m/e250(MH+)。c)4-(3-((R)-l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-脲基)-3，4，5，6-四氫-211-[1，2'聯(lián)吡啶-5'-甲酸乙酯三氟乙酸鹽使用與l-H-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基-環(huán)己基}-3-(3，4，5，6-四氫-211-[1，2'聯(lián)吡咬-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，通過用4-[(咪唑-l誦羰基)-^-3，4，5，6-四氫-2H醫(yī)[l，2，聯(lián)吡咬-5'-曱酸乙酯代替N國l-(2-吡啶基)-4-哌啶基1-111-咪唑-1-甲酰胺由(1R，2S,3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1_基)_6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例76)制得該化合物。MS(ES+)m/e436(MH十/2)。實施例809-[(lR,2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基國乙基氨基)國911-嘌呤-2-甲酸(2畫[3-((R)-l-吡啶畫2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽a)9-[(lR,2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基I-6-(2，2誦二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤曱酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽將9-(lR，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基^J^-9H-嘌呤-2-甲酸甲酉旨(實施例62)(361mg，0.63mmol)溶于乙基-l，2-二胺(3.8g，63.4mmo1)，將反應(yīng)混合物在105。C下攪拌1.5小時。在真空中除去溶劑。通過反相柱色譜法純化后，獲得標(biāo)題化合物(Isolute頂C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%TFA)。b)9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基l-6-(2，2畫二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(2-[3-((R)-l-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽使用與1-{4-[9-[(1議，28，311,48)-2，3-二羥基-4-(4-曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己基}-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡咬-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，通過用咪唑-1-甲酸((R)-l-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-酰胺代替N-[l-(2-吡啶基)-4-哌咬基]-lH-咪哇-l-甲酰胺由9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽(第一步a)制得該化合物。MS(ES+)m/e786(MH+)。實施例819-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(2-[3-((S)-l-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸鹽使用與l-(4-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己基)-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，通過用咪唑-1-甲酸((S)-l-吡啶國2-基-吡咯垸-3畫基)-酰胺代替N-[l-G-吡啶基;M-哌啶基卜lH-咪唑-l-曱酰胺由9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例80，第一步a)制得該化合物。MS(ES+)m/e394(MH十/2)。實施例829-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(3-3-(3，4，5,6-四氫-2H-[l，2'聯(lián)吡啶-4-基)醫(yī)脲基]-丙基-酰胺三氟乙酸鹽使用與l-(4-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基l-環(huán)己基)-3-(3，4，5，6-四氫-2H-l,2'聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，由9-[(lR,2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基畫乙基#^)-911-嘌呤-2-曱酸(3-絲-丙基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例63)制得該化合物。MS(ES+)m/e815(MH+)。實施例839-[(lR，2S,3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-曱酸(4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'聯(lián)吡啶-4-基)國脲基]-環(huán)己基-酰胺三氟乙酸鹽a)9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-噪呤-2-甲酸(4-氨基-環(huán)己基)-酰胺三氟乙酸鹽將9-[(lR，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(實施例62)(85mg，0.15mmol)溶于0.25mL甲苯。加入反式-l，4-二^^環(huán)己烷(340mg,2.98mmo1)，將反應(yīng)混合物在95X:下攪拌2小時。通過反相柱色鐠法(Isolute1^C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%TFA)純化后，獲得標(biāo)題化合物。b)9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{4-[3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡啶-4-基)-脲基I-環(huán)己基}-酰胺三氟乙酸鹽使用與l-(4-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基-環(huán)己基)-3-(3，4，5，6-四氫-211-1，2'聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，由9-[(1議，28，311,48)-2，3-二羥基-4-(4-羥基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-環(huán)己基)酰胺三氟乙酸鹽(第一部a)制得該化合物。MS(ES+)m/e428(MH+/2)。實施例849-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基#^)-911-嘌呤-2-甲酸{2-甲基-2-[3-(3，4，5，6-四氫-211-[1，2，聯(lián)吡咬-4-基)-脲基]-丙基}-酰胺三氟乙酸鹽a)9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-2-曱基-丙基)-酰胺使用與9-(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-環(huán)己基)-酰胺(實施例83，第一步a)類似方法，通過用1，2-二M-2-甲基丙烷代替反式-l，4-二氨基環(huán)己烷由9-[(lR，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-噤呤-2-曱酸甲酯(實施例62)制得該化合物。b)9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2畫二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-曱酸口-曱基-2-[3-(3,4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡啶-4-基)-脲基1-丙基}-酰胺三氟乙酸鹽使用與l-(4-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基卜環(huán)己基}-3-(3，4，5，6-四氫-211-[1，2'1聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，由9-[(lR，2S,3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基l-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-州-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺(第一步a)制得該化合物。MS(ES+)m/e829(MH+)。實施例85(lR，2S，3R，5S)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(哌啶-4-基氨基)-嘌呤-9-基_5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-[2-(l-千基-哌啶-4-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例78)(50mg，0，063mmol)溶于乙醇(2mL)。加入氫氧化鈀(20。/o/碳)(45mg，0，57mmol)和甲酸銨(20mg，0.057mmo1),將反應(yīng)混合物回流1.5小時。4儀應(yīng)混合物冷卻，過濾出催化劑，在真空中除去溶劑。通過反相柱色譜法(IsoluteC18,0-100%MeCN在水中的溶液-0.1。/。TFA)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e610(MH+)。實施例864-(3-((R)-l-[9-[(lR,2S，3R,4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基)-3，4,5，6-四氫-211-1，2'聯(lián)吡咬-5，-甲酸三氟乙酸鹽將4畫(3畫((R)-l-[9-(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基腦4-(4畫羥基甲基國吡唑-l-基)誦環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基〉-脲基)-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡咬-5'-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(實施例79)(23mg，0.023mmol)溶于曱醇(2mL)。加入氬氧化鋰水溶液(6mg，0.23mmo1)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。在真空中除去溶劑。通過反相柱色譜法(IsoluteC18,0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%TFA)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e422(MH+)。實施例879-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2.甲酸3-(3-乙基-脲基)-丙基]-酰胺三氟乙酸鹽將9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例63)(10mg，0.027mmol)溶于無水DMF(0.25mL)。將異氰酸乙酯(0.92mg，0.013mmol)溶于無水DMF(0.25mL)。合并兩種溶液，加入三乙胺(〉leq)。使反應(yīng)混合物于室溫放置過夜。在真空中除去溶劑。使用質(zhì)量定向(mass-directed)的制備型LC-MS用乙腈水三氟乙酸洗脫進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。實施例889-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-丙基I-酰胺三氟乙酸鹽使用與9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基1-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基]-酰胺三氟乙酸鹽(實施例87)類似的方法，通過用二甲基^-乙酰氯鹽酸鹽代替異氰酸乙酯由9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基l-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例63)制得該化合物。實施例899-[(lR，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸[4-(3-乙基-脲基)-環(huán)己基l-酰胺三氟乙酸鹽使用與9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-噪呤-2-曱酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基卜酰胺三氟乙酸鹽(實施例87)類似的方法，由9誦[(lR，2S，3R，4S)-2，3國二羥基-4-(4畫羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-環(huán)己基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例83，笫一步a))制得該化合物。實施例909-[(lR，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[4-(3，3-二甲基-脲基)-環(huán)己基-酰胺三氟乙酸鹽使用與9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基1-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸3-(3-乙基-脲基)-丙基-酰胺三氟乙酸鹽(實施例87)類似的方法，通過用二曱基氨基甲酰氯代替異氰酸乙酯由9-(lR，2S,3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-環(huán)己基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例83，第一步a)制得該化合物。實施例919-[(lR，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2畫甲酸[4-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-環(huán)己基-酰胺三氟乙酸鹽使用與9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸3-(3-乙基-脲基)-丙基卜酰胺三氟乙酸鹽(實施例87)類似的方法，通過用二曱基氨基乙酰氯鹽酸鹽代替異氰酸乙酯由9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-環(huán)己基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例83，第一步a)制得該化合物。實施例929-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基l-6-(2，2-二苯基曙乙基氨基)-9H畫嘌呤-2國甲酸[2-(3-乙基-脲基)畫2-甲基畫丙基畫酰胺三氟乙酸鹽使用與9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基-酰胺三氟乙酸鹽(實施例87)類似的方法，由9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-2-曱基-丙基)-酰胺(實施例84，第一步a)制得該化合物。實施例939-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-甲酸[2-(3-乙基-脲基)-乙基畫酰胺三氟乙酸鹽使用與9-(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基-酰胺三氟乙酸鹽(實施例87)類似的方法，由9-[(lR，2S，3R,4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基I-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例80)制得該化合物。實施例949-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-曱酸(2-{3-[2-(4-千基-哌嗪-1-基)-乙基-脲基}-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽使用與l-H-[9-l(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基卜環(huán)己基}-3-(3，4，5，6-四氫-211-[1，2，聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，通過用咪唑-1-甲酸[2-(4-節(jié)基-哌嗪-1-基)-乙基1-酰胺代替N-[l-(2-吡啶基)-4-哌啶基-lH-咪唑-l-曱酰胺由9-[(lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-噤呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例80)制得該化合物。MS(ES+)m/e422(MH+/2)。實施例95l-{2-[9-[(lR,2S，3R，4S)-2，3-二羥基陽4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-基氨基-乙基}-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2'I聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽使用與l-(4-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己基}-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡啶-4-基)-脲三氟乙酸鹽(實施例42)類似的方法，由9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基~1^)-911-嘌呤-2-甲酸(2-#^-乙基)-酰胺三氟乙酸鹽(實施例80)制得該化合物。MS(ES+)m/e773(MH+)。實施例96(1R，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)_噤呤_9-基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇使用與(1議，28，3議，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(3R)-(+)-3-(二甲基M)-吡咯烷代替l-(2-^-乙基)哌啶由(1議,28，311，58)-3-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9誦基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(BA7)制得該化合物。純化后，使該化合物在DCM與飽和NaHC03水溶液之間分配。干燥有機(jī)層(MgS04)，過濾，在真空中減少，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e624(MH+)。實施例974-{l-[9-[(lR，2S，3R,4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基p底溱-l-甲酸節(jié)酯三氟乙酸鹽a)4-吡咯烷-3-基-哌溱-l-甲酸千酯將l-N-BOC-3-吡咯烷酮(500mg，2.70mmo1)、l-咪，秦甲酸節(jié)酯(595mg，2.70mmol)和異丙醇鈦(IV)(960mg，3.37mmol)在氬氣環(huán)境中攪拌1小時。加入乙醇(3mL)和^J^硼氫化鈉(113mg，1.80mmo1)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。通過反相柱色i普法純化該化合物(Isolute，C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%TFA)，隨后使用三氟乙酸(5mL)脫保護(hù)。在真空中除去溶劑，使該化合物在氯仿與飽和NaHCO;j水溶液之間分配。干燥有機(jī)層(MgS04)，過濾，在真空中減少，得到標(biāo)題化合物。b)4-{l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊基1-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基)-哌溱-l-甲酸芐酯三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R,5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(BA7)(2mg,0.037mmol)和4-吡咯烷-3-基畫派溱-l-曱酸千西旨(第一步a)(106mg，0.37mmol)溶于DMSO(lmL)，將反應(yīng)混合物在IOO'C下加熱過夜。通過反相柱色i普法純化該化合物(Isolute1^C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%TFA)。MS(ES+)m/e799(MH+)。實施例98l-((R)-l-[9-[lR,lS，3R，4S-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基卜6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基}-3-(10-吡咯烷-3-基-脲使用與4-(l-9-(lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基_6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基K底噪-l-甲酸爺酯三氟乙酸鹽(實施例97，第二步b)類似的方法，通過用1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中間體EC)代替4-吡咯烷-3-基-哌溱-l-甲酸節(jié)酉旨，然后將化合物轉(zhuǎn)化成其游離堿，由(111，28，3議，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基I-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(BA7)制得該化合物。MS(ES+)m/e708(MH+)。實施例991-((議)-1畫{6誦(2，2-二苯基-乙基氨基)陽9國[(lR，2S，3R，4S)-4陽(5-乙基-四唑-2陽基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲使用與4-(l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基)-哌嗪小甲酸芐酯三氟乙酸鹽(實施例97)類似的方法，通過用1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中間體EC)代替4-吡咯烷-3-基-艱嗪-l-曱酸芐酯，然后將化合物轉(zhuǎn)化成其游離堿，由(111，28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基#^)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑—2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(BA6)制得該化合物。MS(ES+)m/e708(MH+)。實施例100(1R，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)_噤呤_9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇使用與(111，28，3議，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基I-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(3R)-(+)-3-(二甲基^J^)吡咯烷代替l-(2-M-乙基)哌啶由(111，28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基I-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(BA6)制得該化合物。純化后，使該化合物在DCM與飽和NaHC03水溶液之間分配。千燥有機(jī)層(MgS04)，過濾，在真空中減少，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e624(MH+)。實施例101((R)-l國(6-(2，2國二苯基-乙基氨基)-9畫[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸鹽使用與(1議，28，311，58)-3-6-{2，2-二苯基-乙基氨基}-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(3R)-(+)-3-(BOC-氨基)吡咯烷代替1-(2-#^-乙基)旅咬由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(BA6)制得該化合物。MS(ES+)m/e696(MH+)。實施例1021畫((11)曙1畫{6-(2，2畫二苯基-乙基氨基)-9-[(111，28，3議，48)隱4-(5-乙基-四唑國2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基I-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡咬-4-基甲基-脲鹽酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)_噪吟_9-基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)(20mg，0.034mmol)和吡咬-4-基甲基-氨基甲酸苯酯(8.4mg，0.037mmol)溶于NMP(0.5mL)，將反應(yīng)混合物在115'C下加熱48小時。通過反相柱色語法純化該化合物(Isolute頂C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%HC1)。MS(ES+)m/e730(MH+)。實施例103(111，28，311，58)-3-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-2-((R)-3-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)-嘌呤-9-基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇鹽酸鹽使用與(111，28，311，58)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(3RH+)-3-(二曱基M)吡咯烷代替l-(2-M-乙基)哌啶由(1議,28，311,58)-3-{6-2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-2-氯-噪呤-9-基p5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(BFl)制得該化合物。MS(ES+)m/e656(MH+)。實施例1041-((議)-1-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(11^，28，311，48)陽4畫(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-噤呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-3-基-脲鹽酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)_嘌呤_9_基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例48)(30mg，0.05mmol)溶于無水THF(lmL)。加入吡咬-3-異氰酸酯(7mg，0.06mmo1)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。在真空中除去溶劑。通過反相柱色鐠法純化該化合物(Isolute1^C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%HC1)。MS(ES+)m/e716(MH+)。實施例1051畫((議)一1一{6-(2,2畫二苯基-乙基氨基)畫9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2畫基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲使用與1-((11)畫1-{6畫(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(111，28，311，48)-4國(5-乙基曙四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基1-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-3-基-脲鹽酸鹽(實施例104)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-^J^-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇(實施例48)制得該化合物。純化后，使該化合物在DCM與飽和NaHC03水溶液之間分配。干燥有機(jī)層(MgS04)，過濾，在真空中減少，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e716.51(MH+)。實施例106(lR，2S，3R，5S)-3-(2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-2,2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基]-噪呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)((1^)-1-{6-12，2-雙-(4誦羥基-苯基)-。IM-9-(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-氨基曱酸叔丁酯使用與(1議，28,:311,58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基曱基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替反式-l，4-二氨基環(huán)己烷由(1議，28，311，58)-3-{6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BF1)制得該化合物。b)(111，28，311，58)-3-{2-((11)-3-^^-吡咯烷-1畫基)-6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基卜嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇使用與(1議，28，311，58)-3-[2-((議)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基M)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體FB，第二步b)類似的方法，由((11)-1-{6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(第一步a)制得該化合物。MS(ES+)m/e628.30(MH+)。實施例107l-((R)-l-(6-2,2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基]-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基畫四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-3-基-脲使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲(實施例105)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3畫(2-((R)-3-氨基-吡咯烷畫l曙基)-6-2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例106)制得該化合物。MS(ES+)m/e748.41(MH+)。實施例1081-((議)國1-{6國(2，2-二苯基-乙基氨基)-9畫[(1議，28，311，48)畫4-(5-乙基-四唑-2畫基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基I-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-4-基-脲鹽酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基j-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)(30mg，0.05mmol)和吡啶-4-基-^甲酸苯酯(中間體EA)溶于N-甲基2-吡咯烷酮(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在IOOX:下攪拌1小時。通過反相柱色鐠法(Isolute頂C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%HC1)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e752.28(MH+)。實施例1091陽((11)-1-{6-[2，2陽雙-(4畫羥基畫苯基)-乙基氨基-9-[(lR,2S，3R，4S)畫4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-噤呤-2-基L吡咯烷-3-基)-3-吡咬-4-基-脲鹽酸鹽使用與(1誦((11)-1-{6畫(2，2-二苯基-乙基氨基)畫9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基-脲鹽酸鹽(實施例108)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-(2-((R)-3-feJ^-吡咯烷畫1-基)畫6畫[2，2-雙畫(4畫羥基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基畫四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例106)制得該化合物。MS(ES+)m/e748.42(MH+)。實施例110(1R，2S，3R,5S)-3-[2畫((R)-3-iJ^畫吡咯烷-l-基)畫6-(2，2畫二苯基-乙基^J^)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-(11^，28，311，48)-4-(4-乙基-吡唑畫l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯使用與(111，28，31^58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替反式-1，4-二氨基環(huán)己烷由(111，28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]_5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA8)制得該化合物。b)(111，28，311，58)-3-[2-((11)-3-氨基-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)國嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡喳-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇將((R)曙l-(6國(2，2畫二苯基曙乙基絲)-9-[(lR，2S，3R,4S)畫4-(4-乙基畫吡唑畫l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-氨基曱酸叔丁酯(第一步a)(9.75g，14mmol)溶于甲醇(2mL)。加入在1，4-二喝烷(15mL)中的(4M)HC1，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。通過反相柱色鐠法純化該化合物(IsoluteC18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1。/。HCl)。使該化合物在DCM與飽和NaHC03水溶液之間分配。干燥有機(jī)層(MgS04)，過濾，在真空中減少，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e594.31(MH十)。實施例111(lR，2S，3R,5S)-3-[(R)-2-[l，3'聯(lián)吡咯烷-l，-基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽使用與(1議，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(R)-[1，"聯(lián)吡咯烷(中間體EB)代替1-(2-氨基-乙基)旅咬由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基I-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA6)制得該化合物。MS(ES+)m/e650.42(MH+)。實施例112(lR，2S，3R，5S)-3-((R)-2-[l，3'聯(lián)吡咯烷-l，-基-6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽使用與(1議，28，3議，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(R)-[l，3'聯(lián)吡咯烷(中間體EB)代替1-(2-#^-乙基)哌啶由(lR，2S，3R，5S)-3-(6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體BF1)制得該化合物。MS(ES+)m/e650.42(MH+)。實施例1131陽((11)國1-{6陽(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2畫基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基I-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-2-基甲基-脲鹽酸鹽將(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)(80mg，0.13mmol)和碳酸鉀(37mg，0.27mmol)溶于THF(lmL)。向反應(yīng)混合物中加入氯甲酸苯酯(19nl，0.15mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。在真空中除去THF，將反應(yīng)混合物溶于N-曱基2-吡咯烷酮。加入2-氨基甲基吡夂(75mg，0.7mmo1)，將反應(yīng)混合物在IOO"C下加熱2小時。通過反相柱色鐠法(Isolute，C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1。/。HCl)純化后，獲得標(biāo)題4匕合物。MS(ES+)m/e730.50(MH+)。實施例1141-((議)畫1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9畫[(1議，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-3-基曱基-脲鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)畫9-(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用3-氨基甲基他咬代替2-#J-曱基吡啶由((lR，2S，3R，5S)-3-2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e730.50(MH+)。實施例1151陽((11)-1隱{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5國乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(1-曱基-lH-咪唑-4-基甲基)-脲鹽酸鹽使用與1畫((尺)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(111，28，311，48)畫4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基1-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-2-基曱基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用C-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-甲胺代替2-氨基甲基吡啶由((1R，2S，3R，5S)-3畫[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l陽基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e733.49(MH+)。實施例1161誦((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9畫[(111，28，311，48)-4畫(5-乙基-四唑畫2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-(3-羥基-節(jié)基)-脲鹽酸鹽使用與1陽((11)-1畫{6-(2，2-二苯基-乙基#^)畫9-[(1議，28，311，48)陽4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用3-氨基甲基-苯酚代替2-^甲基吡啶由((lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e745.47(MH+)。實施例1171-((11)-1-{6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-9-[(1議，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡咬-2-基甲基-脲鹽酸鹽使用與l-((R)-l-(6-(2，2-二苯基畫乙基絲)-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，由(lR，2S，3R,5S)-3-(2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基絲-嘌呤-9-基}_5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例106)制得該化合物。MS(ES+)m/e762.53(MH)。實施例1181-((11)-1-{6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基國9畫(1議，28，31^，48)-4陽(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-3-基曱基-脲鹽酸鹽使用與1陽((議)國1畫(6-(2，2-二苯基-乙基絲)陽9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用3-氨基甲基吡咬代替2-K^甲基吡啶由(lR，2S,3R，5S)-3-(2-((R)-3國氨基-吡咯烷-l-基)-6-2,2畫雙-(4-羥基畫苯基)-乙基氨基-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例106)制得該化合物。MS(ES+)m/e762,53(MH+)。實施例1191-((11)-1-{6曙[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基I-9H-嘌呤-2-基〉-吡咯烷誦3-基)-3-吡咬-3-基曱基畫脲鹽酸鹽使用與1-((11)-1畫{6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(111，28，3議，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基p比咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基曱基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用4-氨基曱基吡啶代替甲基吡啶由(lR，2S，3R，5S)-3-(2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例106)制得該化合物。MS(ES+)m/e762.54(MH+)。實施例1201國((1^)-1-{6-[2，2-雙-(4畫羥基-苯基)-乙基氨基]-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基國四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-基^吡咯烷-3-基)-3-(l-甲基-lH-咪唑-4-基甲基)-脲鹽酸鹽使用與1-((11)-1畫{6畫(2，2-二苯基-乙基絲)畫9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基p比咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用C-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-甲胺代替2-氨基曱基吡啶由(lR，2S，3R，5S)-3-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例106)制得該化合物。MS(ES+)m/e7652.53(MH+)。實施例121l-((R)-l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-4-基甲基-脲使用與l-((R)-l-(6-(2，2-二苯基畫乙基^J0-9畫[(lR，2S，3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基I-9H-噪呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用4-氨基甲基吡咬代替甲基吡啶由(lR，2S，3R，5S)國3-l2-((R)-3-氨基畫吡咯烷-l-基)-6陽(2，2畫二苯基陽乙基^J0-嘌呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體FB)制得該化合物。MS(ES+)m/e730.55(MH+)。實施例122l曙((R)-H6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR,2S，3R，4S)-4-(4-乙基-[l，2，3三唑畫2畫基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡咬各基-脲鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(111，28，3議，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡咬各基-脲(實施例105)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基#^)-噤呤-9-基]-5-(4-乙基-[l，2，31三唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體FC)制得該化合物。MS(ES+)m/e715.54(MH+)。實施例1231-((議)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-(lR,2S，3R，4S)-4-(4-乙基-l，2，3三唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-2-基曱基-脲鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(1議，28，31^，48)-4-(5-乙基畫四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基l-9H-噤呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡咬-2-基曱基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-^-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-5-(4-乙基-[1，2，3三唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體FC)制得該化合物。MS(ES+)m/e729.54(MH+)。實施例1241-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(111，28，311，48)-4-(4-乙基-[l，2，3]三唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡咬-3-基甲基-脲鹽酸鹽使用與1-((議)-1-{6-(2，2畫二苯基-乙基絲)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5國乙基曙四唑-2-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基曱基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用3-氨基甲基吡啶代替曱基吡啶由(111，28，311，58)-3-[2-((11)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-[1，2，3三唑-2_基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體FC)制得該化合物。MS(ES+)m/e729.55(MH+)。實施例1251畫((議)_1_{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1議，28，311，48)-4-(4-乙基-[l，2，3三唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-4-基甲基-脲鹽酸鹽使用與1畫((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5譯乙基誦四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用4-氣基甲基吡吱代替曱基吡啶由(lR，2S，3R，5S)國3誦[2-((R)-3畫氨基-吡咯烷-l-基)誦6國(2，2畫二苯基國乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1，2，3三唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體FC)制得該化合物。MS(ES+)m/e729.55(MH+)。實施例1261-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(111，28，311，48)-4-(4-乙基-[l，2，3三唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-111-咪唑-4-基曱基)-脲鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基#^)-9-(111，28，311,48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用C-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-甲胺代替2-氨基甲基吡啶由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷誦l畫基)-6-(2，2-二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-[l,2，3]三唑-2-基)-環(huán)戊烷畫l，2-二醇(中間體FC)制得該化合物。MS(ES+)m/e732.54(MH+)。實施例1271-((11)畫1畫{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)畫9-[(1議，28，311，48)-4畫(4-乙基-[l，2，3三唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-4-基-脲鹽酸鹽使用與l-((R)-l-(6-(2，2-二苯基畫6_^#J^)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-4-基-脲鹽酸鹽(實施例108)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-tJ^吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-[l，2，3]三唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體FC)制得該化合物。MS(ES+)m/e715.54(MH+)。實施例1281畫((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1議，28，311，48)-4-(4-乙基-吡唑-l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基甲基-脲使用與1國((議)國1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)畫9-[(111,28，311，48)-4-(5-乙基國四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用4-氮基甲基吡咬代替2-lL^甲基吡啶由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例IIO)制得該化合物。使該化合物在DCM與飽和NaHC03水溶液之間分配。干燥有機(jī)層(MgS04)，過濾，在真空中減少，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e728.22(MH+)。實施例1291畫((議)-1-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(111,28,311，48)-4-(4-乙基-吡唑-l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基j-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基曱基-脲三氟乙酸鹽使用與1-((議)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基^J0-9-[(lR,2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-噤呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-2-((R)-3-feJ^-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例110)制得該化合物。MS(ES+)m/e728,51(MH+)。實施例130l-((R)-l-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-(4-乙基-吡唑-1-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基I-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基曱基-脲三氟乙酸鹽使用與l-((R)-l誦(6-(2，2畫二苯基畫。_^#J^)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基V吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用3-氨基曱基吡啶代替2-#^甲基吡啶由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2,2-二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例IIO)制得該化合物。MS(ES+)m/e728.52(MH+)。實施例1311-((11)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)畫4-(4-乙基-吡唑-l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基I-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-(l-甲基-lH-咪唑-4-基甲基)-脲三氟乙酸鹽使用與1-((議)-1-{6-(2，2-二苯基-6j^J^)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基p吡咯烷-3-基)-3-吡咬-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用C-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-甲胺代替2-氨基甲基吡啶由(lR，2S，3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例110)制得該化合物。MS(ES+)m/e731.64(MH+)。實施例132l-((R)-l-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(4-乙基-吡唑陽l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-噤呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-(3-羥基-千基)-脲三氟乙酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基#^)-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用3-氨基甲基-苯酚代替2-M甲基吡啶由(lR，2S,3R，5S)-3-2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例IIO)制得該4匕合物。MS(ES+)m/e743.63(MH+)。實施例133環(huán)丙烷曱酸((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1議，28，311，48)-4-(4-乙基-吡唑-l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基j-9H-噪呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-酰胺三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R,5S)-3-2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)_嘌呤_9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例110)(30mg，0.05mmol)和三乙胺(5mg，0.05mmol)溶于無水THF(0.5mL)。加入環(huán)丙烷甲酰氯(5.2mg，0.05mmo1)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。通過反相柱色譜法(IsoluteTMC18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%TFA)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e662.42(MH+)。實施例1341-((11)-1國{6國(2，2國二苯基-乙基氨基)誦9畫[(lR，2S,3R，4S)-4-(4-乙基-吡唑畫l畫基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡吱-4-基-脲三氟乙酸鹽使用與1曙((議)-1畫{6畫(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-噤呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基-脲鹽酸鹽(實施例108)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-^J^-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例IIO)制得該化合物。MS(ES+)m/e714.47(MH+)。實施例135(lR，2S)3R，5S)-3-l(R)-2-l，3，聯(lián)吡咯烷-l，-基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)嘌呤-9-基卜5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(R)-[1，3'聯(lián)吡咯烷(中間體EB)代替l-(2-#J^-乙基)哌啶由(11^，28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA8)制得該化合物。MS(ES+)m/e648.44(MH+)。實施例136(1R，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-二曱基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)_噤呤_9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(3R)-(+)-3-(二曱基M)吡咯烷代替l-(2-M-乙基)哌啶由(1議，28，3議，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基I-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA8)制得該化合物。MS(ES+)m/e622.40(MH+)。實施例137(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基j-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，由(lR，2S，3R，5S)-3-2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA8)制得該化合物。MS(ES+)m/e636.42(MH+)。實施例138(1R，2S,3R，5S)-3-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(1議,28，31^，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基狄》嘌呤_9-基卜5-(4-羥基曱基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用環(huán)己烷-l，4-二胺代替l-(2-氨基-乙基)哌啶由(111,28，311，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體8入8)制得該化合物。MS(ES+)m/e622.42(MH)。實施例139(lR，2S，3R，5S)-3-[(R)-2-[l，3'聯(lián)吡咯烷-l'-基-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-[l，2，3三唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(111,28，31^，58)-3-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基絲)-噤呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(R)-[1，3'聯(lián)吡咯烷(中間體EB)代替l-(2-M-乙基)哌啶由3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-[1，2，3三唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA9)制得該化合物。MS(ES+)m/e649.46(MH+)。實施例140(1R，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-[l,2，3]三唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(1議，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基I-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用(3R)-(+)-3-(二甲基^J^吡咯烷代替l-(2-lt^-乙基)哌啶由3曙[2-氯畫6-(2，2隱二苯基畫乙基#^)隱嘌呤畫9-基畫5-(4-乙基畫[1，2，3三唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA9)制得該化合物。MS(ES+)m/e623.41(MH+)。實施例141(1議，28,311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤_9-基-5-(4-乙基-[1，2，31三唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，由3-2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基^J0-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-[l，2，3三唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA9)制得該化合物。MS(ES+)m/e637.42(MH+)。實施例142(1R,2S，3R，5S)-3-[2-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-[l，2，3]三唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(1議，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用環(huán)己烷-l，4-二胺代替l-(2-氨基-乙基)哌啶由3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[l，2，3三唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA9)制得該化合物。MS(ES+)m/e623.43(MH+)。實施例143(111，28，311，58)-3-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-乙基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基-嘌呤-9-基}-5-(4-乙基-[1，2，3三唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-羥基曱基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用2-(l-乙基-lH-咪唑-4-基)-乙胺(中間體CD)代替1-(2-氨基-乙基)哌啶由3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基#^)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-l，2，3j三唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA9)制得該化合物。MS(ES+)m/e648.42(MH+)。實施例144(111，28，311，58)-3-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-乙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基-嘌呤-9-基}-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽使用與(111，28，311，58)-3-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(實施例46)類似的方法，通過用2-(l-乙基-lH-咪唑-4-基)-乙胺(中間體CD)代替1-(2-氨基-乙基)哌啶由(111，28，3議，58)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA8)制得該化合物。MS(ES+)m/e647.42(MH+)。實施例1451畫((議)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1議,28，311，48)-4-(4-乙基-[l，2，3三唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(3-羥基-芐基)-脲鹽酸鹽使用與1-((議)-1畫{6-(2，2誦二苯基-乙基絲)-9-[(lR，2S，3R，4S)國4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用3-氨基曱基-苯酚代替2-KJ^甲基吡啶由(lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(4-乙基-[l，2，3]三唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體FC)制得該化合物。MS(ES+)m/e744.48(MH+)。實施例1461國((只)-1-{6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5畫乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(11)-吡咯烷-3-基-脲鹽酸鹽將含有在DMSO(8mL)中的(lR，2S，3R，5S)-3-{6-[2，2-雙-(4-羥基-苯基)-乙基氨基-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BFl)(2.5g，4.80mmol)和1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中間體EC)(2.7g，13.6mmol)的反應(yīng)混合物在100匸下加熱過夜。通過反相柱色鐠法(Isolute預(yù)C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1。/oHCl)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e740.43(MH+)。實施例1471國((議)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(111，28，311，48)-4-(4-乙基-吡唑-l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲鹽酸鹽將含有在DMSO(8mL)中的(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體BA8)(2.Sg，4.80mmol)和1，3畫二(R)畫吡咯烷國3畫基-脲(中間體EC)(2.7g，13.6mmol)的反應(yīng)混合物在100X:下加熱過夜。通過反相柱色譜法(Isolute頂Cl8，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1。/。HCl)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e706.47(MH+)。實施例148l-((R)-H6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基l-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基卜3-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-脲鹽酸鹽使用與1-((尺)-1-{6國(2,2-二苯基-乙基絲)-9誦(11^28，31^，48)畫4-(5-乙基陽四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜911-噪呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用C-(2-苯基-瘞唑-4-基)-甲胺代替2-氨基甲基吡啶由((lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e812.46(MH+)。實施例149l-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙基-3-((R)-l-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2陽基}-吡咯烷-3-基)-脲鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基^J^-9-(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基曱基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用2-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙胺代替2-氨基甲基吡啶由((lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e783.55(MH+)。實施例1501-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-1(1議，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑國2-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基^吡咯烷-3-基)-3-會啉-4-基甲基-脲鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用C-奮水4-基-甲胺代替2-氨基甲基吡啶由((111，28,311,58)-3-[2-((10-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e780.55(MH+)。實施例1511畫((1^)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4國(5國乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-嘧咬-4-基曱基-脲鹽酸鹽使用與1-((議)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基#^)-9-[(1議，28，311,48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基I-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用C-嘧咬-4-基-甲胺代替2-氨基曱基吡啶由((lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e731.46(MH+)。實施例1524-[3-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)誦9畫[(lR,2S，3R，4S)畫4-(5畫乙基-四哇-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基p比咯烷-3-基-脲基甲基]-苯甲酸曱酯鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(111，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基曱基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用4-氨基甲基-苯甲酸甲酯代替2-氨基甲基吡啶由((1R，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e787.45(MH+)。實施例1534誦{2-[3畫((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)誦9國[(1議，28，3議，48)陽4-(5-乙基誦四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲基1-乙基}-苯甲酸鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-。！^#J0-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基曱基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用4-(2-氨基-乙基)-苯曱酸代替2-氨基曱基吡啶由((lR，2S,3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e787.51(MH+)。實施例1544-[3-((議)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1議，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑畫2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-脲基甲基-千脒鹽酸鹽使用與1醫(yī)((1^)-1-{6-(2，2-二苯基-。|#J^)-9-(lR，2S，3R,4S)-4-(5-乙基畫四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲鹽酸鹽(實施例113)類似的方法，通過用4-氨基甲基-爺脒代替2-iJ^甲基吡啶由((lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e771.56(MH+)。實施例1551-(6-氰基-吡啶-3-基)-3-((R)-l-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1議，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲鹽酸鹽a)(6-氰基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯將5-氨基-2-氰基-吡啶(50mg，0.42mmol)和碳酸鉀(116mg，0.84mmo1)溶于N-甲基2-吡咯烷酮(lmL)。加入氯曱酸4-硝基苯基酯，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。b)1-(6-氰基-吡啶-3-基)-3-((R)-l-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤國2-基}-吡咯烷-3-基)-脲鹽酸鹽將((lR，2S，3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基I-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)(20mg，0.03mmol)加入包含(6-M-吡啶-3-基)氨基甲酸4-硝基-苯基酯(0.15mL的步驟a)的反應(yīng)混合物)的小瓶中。將反應(yīng)混合物在110"C下加熱過夜。通過反相柱色鐠法(Isolute1^C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1。/。HCl)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e741.49(MH+)。實施例1561-((議)畫1-{6-(2，2曙二苯基-乙基氨基)-9-(1議，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2曙基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-噤呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲鹽酸鹽a)(6-甲氧基-吡咬-3-基)-氨基甲酸苯基酯將5-氨基-2-甲氧基-吡啶(30mg，0.24mmol)和碳酸鉀(167mg，1.20mmol)溶于N-甲基2-吡咯烷酮(lmL)。加入氯甲酸苯基酯(36fil，0.29mmo1)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時。b)1畫((11)-1國{6畫(2，2-二苯基-乙基氨基)-9畫[(lR,2S，3R，4S)畫4-(5-乙基-四唑國2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲鹽酸鹽將((lR，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)_嘌呤_9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)(20mg，0.03mmol)加入包含(6-甲氧基-吡咬-3-基)-絲甲酸苯酯(0.28mL的步驟a)的反應(yīng)混合物)的小瓶中。將反應(yīng)混合物在110'C下加熱過夜。通過反相柱色語法(Isolute頂C18,0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%HC1)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e746.53(MH+)。實施例157l匿((R)-l-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(lR，2S,3R，4S)-4-(5曙乙基-四唑-2畫基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基-脲鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基絲)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基國四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-911-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(6-甲氧基-吡咬-3-基)-脲鹽酸鹽(實施例156)類似的方法，通過用3-(lH-四唑-5-基)-苯基胺(第一步a)代替(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苯基酯由((1R，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤_9-基卜5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l,2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e783.47(MH+)。實施例1584-3-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9畫[(lR，2S，3R，4S)-4畫(5畫乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-脲基-苯磺酰胺鹽酸鹽使用與l-((R)誦1腸{6誦(2，2-二苯基-乙基^J0隱9-(lR，2S，3R，4S)腸4-(5腳乙基國四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-噤呤-2-基p比咯烷-3-基)-3-吡咬-3-基-脲(實施例105)類似的方法，通過用4-異氰酸根合-恭璜酰胺(中間體EE)代替吡咬-3-異氰酸酯由((1R，2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e794.97(MH+)。實施例1594-[3-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1議，28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基H比咯烷-3-基)-脲基曱基-苯甲酸鹽酸鹽將4-[3-((R)-l畫(6畫(2，2-二苯基畫乙基絲)-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基陽四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜9H-嘌呤-2-基卜吡咯烷-3-基)-脲基甲基卜苯甲酸甲酯鹽酸鹽(實施例152)(40mg，0.05mmol)溶于甲醇(lmL)。將KOH(6mg，0.12mmol)溶于水(0.05mL)，加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌48小時。通過反相柱色譜法(Isolute頂C18，0-100%MeCN在水中的溶液-0.1%HC1)純化后，獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e773.969(MH+)。實施例1601-((11)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-(111,28，311，48)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基〉吡咯烷-3-基)-3-(5-甲基-異嗜、唑-3-基)-脲鹽酸鹽使用與1畫((1^)畫1-{6-(2，2國二苯基-乙基絲)畫9-[(lR,2S，3R，4S)陽4-(5畫乙基畫四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡淀-3-基-脲(實施例105)類似的方法，通過用3-異氰酸才艮合-5-甲基-異喝唑(中間體EF)代替吡咬-3-異氰酸酯由((lR,2S，3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例48)制得該化合物。MS(ES+)m/e720.91(MH+)。實施例1614-[3-((11)-1-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-[(111，28，311，48)-4-(4-乙基-吡唑-l-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基I-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-脲基l-苯磺酰胺鹽酸鹽使用與1-((11)-1-{6-(2，2畫二苯基-6|#J0-9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基l-9H-嘌呤-2-基)-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲(實施例105)類似的方法，通過用4-異氰酸根合-笨璜酰胺(中間體EE)代替吡啶-3-異氰酸酯由(lR，2S,3R，5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-l-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(實施例110)制得該4匕合物。MS(ES+)m/e792.94(MH+)。權(quán)利要求1.游離或鹽形式的式I化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療由腺苷A2A受體活化所介導(dǎo)的病癥，所述由腺苷A2A受體活化所介導(dǎo)的病癥選自囊性纖維化、肺動脈高壓、肺纖維化、炎性腸病綜合征、創(chuàng)傷愈合、糖尿病性腎病，減輕移植組織中的炎癥，致病生物體導(dǎo)致的炎性疾病，心血管病癥，評價冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重性，與放射性顯像劑組合用于對冠狀動脈活動顯像，與血管成形術(shù)的輔助療法，與蛋白酶抑制劑組合用于治療器官缺血和再灌注損傷，支氣管上皮細(xì)胞中的創(chuàng)傷愈合，與整聯(lián)蛋白拮抗劑組合用于治療血小板聚集，支氣管擴(kuò)張，作為促進(jìn)睡眠的物質(zhì)，作為治療脫髓鞘疾病的物質(zhì)和作為神經(jīng)保護(hù)劑，其中R1表示含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、C1-C8-烷氧基、C6-C10-芳基、R4或任選被羥基取代的C1-C8-烷基所取代；R2為氫或任選被羥基或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基；R3為氫、鹵素、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧羰基；或者R3為任選被C3-C8-環(huán)烷基取代的氨基，所述的C3-C8-環(huán)烷基任選被氨基、羥基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(＝O)-NH-R6取代；或者R3為被如下基團(tuán)取代的氨基R4、-R4-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)，其任選被羥基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧羰基取代；或者R3為任選被R5取代的氨基羰基；或者R3為任選被如下基團(tuán)取代的C1-C8-烷基氨基羥基、R5、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R6、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R5、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基；或者R3為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、R4、-R4-C(＝O)-C7-C14芳烷氧基、-NH-C(＝O)-NH-R6、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷氧基、-NH-C(＝O)-C3-C8-環(huán)烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基-R4-C6-C10-芳基、-NH-C(＝O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-NH-C6-C10-芳基-R4、-NH-C(＝O)-NH-C6-C10-芳基-SO2NH2、-NH-C(＝O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基或-NH-C(＝O)-NH-C7-C14-芳烷基，其任選被鹵素、羥基、羧基、-C(＝NH)NH2或C1-C4烷氧羰基取代；或者R3為C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，它們各自任選被如下基團(tuán)取代氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C4-烷基-R4-C7-C14-芳烷基、-NH-C(＝O)-NH-R6、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基氨基、-NH-C(＝O)-NH-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-NH-C7-C14-芳烷基或-NH-C(＝O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基；R4和R5各自獨立地為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且R6為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。2,權(quán)利要求1的化合物的用途，其中W表示含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、C6-do-芳基或任選被羥基取代的CrCV烷基所取代；R2為氫或任選在一個或兩個位置上被羥基或CVCu)-芳基取代的CrCV烷基，其中所述的C6-Cnr芳基任選在一個或兩個位置上被羥基取代；R3為鹵素、C2-Q-炔基或d-CV烷氧羰基；或者R3為任選被C3-CV環(huán)烷基取代的氨基，所述的C3-CV環(huán)烷基任選被氨基、羥基、C7-C14-芳烷氧基或-NH-C(-0)-NH-R6取代；或者R3為被如下基團(tuán)取代的M:R4、-R、C7-d4-芳烷基或C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)，其任選被羥基或CrQ-烷氧羰基取代；或者R3為任選被Rs取代的氨基羰基；或者R3為任選被如下基團(tuán)取代的d-Cs-烷基氨基羥基、R5、NH畫C(-0)畫C，畫C8畫烷基、陽NH-S02漏C廣C8-烷基、-NH-C(=0)NHR6、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被CVdo-芳氧基取代的C6-do-芳基；或者W為含有1或2個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代氨基、二(CVCV烷基)氨基、R4、-R4-C(=0)-C7-C14芳烷氧基、NH-C(=0)-NH-R6、NH-C(-0)國d畫C8-烷氧基、NH-C(=0)C3-C8-環(huán)烷基、-NH-S02-CrC8-烷基、-NH-C^OyNH-d-CV烷基-R4、-^1畫<:(=0)-1\11-<:1-<:4-烷基-114-<:6-<:10-芳基、-NH-c(-o)-NH-d畫cv烷基-二(C廣Q-烷基)氨基、-NH-C(=0)-NH-C6-C1(r芳基-R4、NH-C(-0)畫NH畫C6陽Ck)陽芳基-S02NH2或-NH-C(-0)畫NH-C7-C"-芳烷基，其任選被囟素、羥基、羧基、-C(=NH)NH2或d-CU烷氧羰基取代；或者R3為C廣Q-烷基氨基羰基或C3-CV環(huán)烷基^J^羰基，它們各自任選被如下基團(tuán)取代氨基、-NH-C(=0)-二(C廣CV烷基)氨基、-NH-C^C^-d-CV烷基-二(C廣O烷基)氨基、-NH-C(-O)-C廣CV烷基國R4-CrC,4-芳烷基、-NH-C(=0)-NH-R6、-NH-C(-O)-NH-C廣CV烷基、-NH-C(-0)-NH誦C廣C8-烷基氨基、-NH-C(-O)-NH-二(C廣Cr烷基)氨基或NH-C(-0)-NH-C7-d4-芳烷基；R"和RS各自獨立地為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且Re為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。3.權(quán)利要求2的化合物的用途，其中R1表示含有1-4個環(huán)氮原子的n-鍵合的5-至6-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、苯基、甲基、乙基或被羥基取代的甲基所取代；R2為氫或任選在一個或兩個位置上被羥基或苯基取代的d-Cs-烷基，其中所述的苯基任選在一個或兩個位置上被羥基取代；R3為卣素、QrC6-炔基或d-CV烷氧羰基；或者R3為任選被C3-CV環(huán)烷基取代的氨基，所述的CVC6-環(huán)烷基任選被氨基、羥基、cvc,。-芳烷氧基或-nh-c(-0)-nh-R6取代；或者RS為被如下基團(tuán)取代的氨基R4、-1^4-千基或Cs-ds-碳環(huán)基團(tuán)，其任選被羥基或d-CV烷氧羰基取代；或者R3為任選被R5取代的氨基羰基；或者R3為任選被如下基團(tuán)取代的d-Cr烷基氨基羥基、R5、誦nh-c(-0)畫c廣C4-烷基、-]\11-802-<:1-0(-烷基、-nh-c(-o)-nh-r6、cs-c15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被苯氧基取代的苯基；或者R3為含有1個環(huán)氮原子的n-鍵合的5-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代氨基、二(Q-C4-烷基)氨基、R4、-R4-C(-0)-芐氧基、-nh-c(=0)-nhr6、nh-c(-0)畫c廣C4-烷氧基、畫nh-c(-0)誦C3-C6-環(huán)烷基、-nhs02-c,國CV烷基、-NH-C(=0)NH-C,C4陽烷基畫R4、NH-C(-0)-NH-d隱C4-烷基畫R4畫苯基、NH-C^O)-NH國d國C4-烷基畫二(c,畫C4國烷基)絲、國nh-c^o)-nh畫苯基-r4、-冊-(:(=0)-冊-苯基-802,或-NH-CeO)-NH-C7-do-芳烷基，其任選被卣素、羥基、、-C(=NH)NH2或d-C4烷氧羰基取代；或者W為C廣C4-烷基氨基羰基或CVC6-環(huán)烷基氨基羰基，它們各自任選被如下基團(tuán)取代氨基、隱NH-C(-0)-二(C廣C4-烷基)氨基、->^-(:(=0)-<:1-(:4國烷基-二((:1-(:4-烷基)氨基、-^1-(:(=0)-(:1-<:4-烷基-1^-千基、-nh-c(=o)-nhr6、-]\11-(:(=0)^11-<:1-<:4-烷基、-11畫<:(=0)誦]\11-(:1-<:4畫烷基氨基、-NH-C(-o)-NH-二(C廣Cr烷基)氨基或-NH-C(-o)曙NH-節(jié)基；R"和RS各自獨立地為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且RS為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。4.權(quán)利要求l的化合物的用途，其中R'表示含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、d-CV烷氧基、C6-d。-芳基、R"或任選被羥基取代的d-CV烷基所取代；R"為氫或任選被羥基或0<:1()-芳基取代的d-Cs-烷基；W為氫、卣素、QrCs-鏈烯基、QrC8-炔基或d-Q-烷氧羰基；或者R3為任選被C3-Cs-環(huán)烷基取代的氨基，所述的C3-Q-環(huán)烷基任選被氨基、羥基、cvc，4-芳烷氧基、-802-(:6-(:1()-芳基或^11-<:(=0)-]\11-116取代；或者R3為被Cs-d5-碳環(huán)基團(tuán)取代的氨基，所述的C5-C,5-碳環(huán)基團(tuán)任選被羥基、CrQ-烷基或d-CV烷氧羰基取代；或者R3為任選被RS取代的氨基羰基；或者R"為任選被如下基團(tuán)取代的d-C8-烷基氨基羥基、R5、氨基、二(d-CV烷基)氨基、-NH-C(-O)-d-Q-烷基、-]\11-802-<:1-<:8-烷基、-NH-C(=0)-NHR6、醫(yī)NH-C^O)-NH-d-C8-烷基-R5、0(:15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被CVd。-芳氧基取代的CVd。-芳基；或者R3為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和硫的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代氨基、C廣Cs-烷基或C廣Cs-烷氧基、C廣CV烷基氨基、二(C廣Cs-烷基)氨基、-NH畫C(-O)誦NH國R6、NH-C(-0)-NH-C7-d4-芳烷基或NH-C(-0)-NH-R6-C7-d4-芳烷氧基；或者R3為d-Cs-烷基氨基皿或C3-Cs-環(huán)烷基氨基g，它們各自任選被如下基團(tuán)取代氨基、C廣CV烷基氨基、二(C廣Q-烷基)氨基、-NH-C(-O)-NH-R6、NH誦C一0)-NH-C7陽d4-芳烷基或-NH-C(-0)-NH-R6-C7-C"-芳烷氧基；W和RS各自獨立地為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且W為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和-克的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。5.權(quán)利要求4的化合物的用途，其中R'表示含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和石危的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、C6-d。-芳基或任選被羥基取代的d-CV烷基所取代；R"為氫或任選被羥基或C6-do-芳基取代的d-CV烷基；R3為卣素、C2-CV炔基或d-CV烷氧羰基；或者R3為任選被C3-Q-環(huán)烷基取代的氨基，所述的C3-CV環(huán)烷基任選被氨基、羥基、CVd4-芳烷氧基或-NH-CtO)-NH-R6取代；或者R3為被CVd5-碳環(huán)基團(tuán)取代的M，所述CVd5-碳環(huán)基團(tuán)任選被羥基或d-CV烷氧羰基取代；或者R3為任選被115取代的氨基羰基；或者R3為任選被如下基團(tuán)取代的d-CV烷基氨基羥基、R5、畫NH畫C(-0)-C廣C8-烷基、畫NH畫S02-C廣C8-烷基、-NHC(=0)-NH-R6、C5C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-do-芳氧基取代的C6-d()-芳基；或者R3為含有1-4個環(huán)氮原子且任選含有1-4個選自氧和石克的另外的雜原子的N-鍵合的3-至10-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被如下基團(tuán)取代M或-NH-C(:0)-NH-R6;或者R3為d-CV烷基氨基羰基，其任選被如下基團(tuán)取代氨基、NH-C(-0)-NH-R6或-NH畫C(-0)畫NH曙C7-d4隱芳烷基；Rs為^^有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且W為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。6.權(quán)利要求5的化合物的用途，其中R"表示含有1-4個環(huán)氮原子的N-^^合的5-至6-元雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被氧代基、C6-CV芳基或任選被羥基取代的d-CV烷基所取代；W為氫或任選被羥基或C6-CV芳基取代的d-CV烷基；且R3為囟素、Q-C6-炔基或CrQ-烷氧羰基；或者R3為任選被Q-C6-環(huán)烷基取代的氨基，所述的Q3-C6-環(huán)烷基任選被氨基、羥基、C7-d。-芳烷氧基或-NH-C(-0)-NH-R6取代；或者R3為被CVds-碳環(huán)基團(tuán)取代的氨基，所述的Cs-ds-碳環(huán)基團(tuán)任選被羥基或d-CV烷氧羰基取代；或者R3為任選被Rs取代的氨基羰基；或者R3為任選被如下基團(tuán)取代的d-Cr烷基氨基羥基、R5、-NH畫CeO)-d-Cr烷基、-1\11畫802國<:1-<:4畫烷基、-NH-C(-O)-NH-R6、C5C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被CVCV芳氧基取代的CVCV芳基；或者R3為任選被氨基取代的吡咯烷基；或者R"為含有1-4個環(huán)氮原子的N-鍵合的5-至6-元雜環(huán)基，其任選被氨基或-NH畫C(:O)-NH-R6取代；或者R3為d-Q-烷基氨基羰基，其任選被如下基團(tuán)取代氨基、NH畫C(-0)畫NH-R6或畫NH-C(-0)-NH-C7-do-芳烷基；R5為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且W為含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代。7.權(quán)利要求l的式I化合物的用途，所述的化合物基本上如本文任一項實施例中所述。全文摘要式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽以及它們的制備和作為A2A受體激動劑的用途。文檔編號A61P11/00GK101426482SQ200780014345公開日2009年5月6日申請日期2007年4月19日優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日發(fā)明者R·A·費爾赫斯特,R·J·泰勒申請人:諾瓦提斯公司