專利名稱：：用于治療代謝失調(diào)的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及生物活性藥劑、該藥劑的中間體及它們的制備方法,所述生物活性藥劑可用于治療胰島素耐受性綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪肝病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈硬化等多種疾病，本發(fā)明還涉及包含該藥劑的藥物組合物，以及所述藥劑在制備治療以上疾病的藥物方面的用途、釆用所述藥劑治療以上疾病的方法。
背景技術(shù)：
：糖尿病是發(fā)病率和死亡率的一種主要病因。慢性高血糖導(dǎo)致了衰老并發(fā)癥往往迫使透析或腎移植的腎??；周圍神經(jīng)病；導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜病變；導(dǎo)致截肢的腿腳潰瘍；有時(shí)會(huì)發(fā)展為肝硬化的脂肪肝；以及由冠狀動(dòng)脈癥和心肌梗塞造成的脆弱性。目前存在兩種原發(fā)型的糖尿病。I型或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)的發(fā)病原因是胰島中產(chǎn)生胰島素的P細(xì)胞的自體免疫性受損。該病常發(fā)作于兒童期或青春期。治療手段主要是每日多次注射胰島素，再結(jié)合頻繁測(cè)試血糖水平以指導(dǎo)胰島素劑量的調(diào)節(jié)，因?yàn)檫^量的胰島素可導(dǎo)致低血糖和腦部及其他功能的繼發(fā)性受損。II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)典型發(fā)作于成人期。NIDDM與利用葡萄糖組織如脂肪組織、肌肉以及肝對(duì)胰島素作用的抵抗性有關(guān)。最初，胰島卩細(xì)胞通過分泌過量的胰島素來補(bǔ)償。后胰島發(fā)生衰竭而導(dǎo)致補(bǔ)償失調(diào)和慢性高血糖。相反地，中胰島機(jī)能不全可能先于周圍胰島素耐受性或與之重合。目前有幾類用于治療NIDDM的藥物l)胰島素釋放劑，所述釋放劑能直接刺激胰島素釋放，但帶有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)；2)膳食24性胰島素釋放劑，所述釋放劑加強(qiáng)了誘導(dǎo)葡萄糖的胰島素的分泌，必須在進(jìn)餐前施用；3)雙胍，其包括二甲雙胍，可減少肝的糖異生(其在糖尿病中反常地上升)；4)胰島素敏化劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和匹格列酮，所述敏化劑提高了對(duì)胰島素的外圍應(yīng)激性，但該類藥物具有例如增加體重、水腫和臨時(shí)性的肝中毒等副作用5)胰島素注射劑，在NIDDM的后期階段，當(dāng)胰島在長(zhǎng)期的強(qiáng)刺激下失效時(shí)，該注射劑經(jīng)常是必需的。胰島素耐受性也可在無明顯高血糖的情況下發(fā)生，其通常與動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、高脂血癥和原發(fā)性高血壓相關(guān)。這組異常構(gòu)成了"代謝綜合征"或"胰島素耐受性綜合征"。胰島素耐受性也與脂肪肝有關(guān)，所述脂肪肝可發(fā)展為慢性炎癥(NASH;"非酒精性脂肪肝炎)、纖維化和肝硬化。胰島素耐受性綜合征包括但不限于糖尿病，該綜合征已漸漸成為40歲以上的人發(fā)病和死亡的主要原因之一。雖然已有所述藥物，但糖尿病目前仍然是一個(gè)重大并日趨嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。糖尿病的后期并發(fā)癥消耗了高比例的國(guó)家衛(wèi)生保健資源。目前需要開發(fā)具有口服活性的新治療藥物，所需的新藥應(yīng)能有效地治療胰島素耐受性的原發(fā)性缺損和胰島衰竭，同時(shí)應(yīng)具有比現(xiàn)有藥物更小或更溫和的副作用。對(duì)于脂肪肝病目前還沒有安全有效的治療方法。因此，可安全有效地治療該病的治療方法無疑很有價(jià)值。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(r)化合物-f,|、o卩ACH2);-0~~f》i1r其中，n是l或2;m是0或l;q是0或l;t是0或l;115是具有1至3個(gè)碳原子的垸基；W是氫原子、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或225個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(I')化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接；X是-CH2-，Q是-OR1，而且W是乙基；或者X是-CH2CR^R"-或-CH2CH(NHAc)-，其中R"和R"各自獨(dú)立地為氫原子或甲基，Q是OR1，R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基;或者X是-CH2CH2-，Q是NR'GR11，其中Rio和R"中的一個(gè)是氫、具有1至3個(gè)碳原子的垸基或羥基，另一個(gè)是氫或具有1至3個(gè)碳原子的烷基；或者當(dāng)W是氫時(shí)，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。本發(fā)明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(n)化合物其中n是l或2;t是0或l;m是0且r是l，或者m是l且r是0;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(II)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接；Z是26W是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基；114是氫、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3;或者當(dāng)R'是氫時(shí)，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。本發(fā)明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中n是l或2;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的l個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(III)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。本發(fā)明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基；或者當(dāng)R1是氫時(shí)，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。本發(fā)明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(V')化合物或其可藥用鹽其中n是l或2;W是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基；R"是羥基或氫；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(V')化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。本發(fā)明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(XCI)化合物或該化合物的可藥用鹽其中n是l或2;Ri是氫或具有l(wèi)至3個(gè)碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的l或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(XCI)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。本發(fā)明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(CXVI)化合物或該化合物的可藥用鹽c觀其中n是l或2;R'是氫或具有l(wèi)至3個(gè)碳原子的垸基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的l或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(CXVI)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。本發(fā)明提供了一種具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(CXVII)化合物或該化合物的可藥用鹽0其中，n是0、l或2;Ri是氫或具有l(wèi)至3個(gè)碳原子的烷基；R"是氫或具有1至3個(gè)碳原子的垸基;119是氫、鹵素、羥基或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的l個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有l(wèi)或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(CXVII)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。上述具有生物活性的藥劑在下述的一個(gè)或多個(gè)生物活性鑒定中具有活性，所述生物活性鑒定是通過人糖尿病和胰島素耐受性綜合征的動(dòng)物模型而建立的。因此所述的藥劑將可用于治療糖尿病和胰島素耐受性綜合征。所有這些檢測(cè)過的例示化合物的活性均已在一個(gè)或多個(gè)檢測(cè)該化合物的生物活性鑒定中得到證實(shí)。本發(fā)明提供了上述具有生物活性的藥劑在制備治療以下病癥的藥物方面的用途，所述的病癥是胰島素耐受性綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪肝病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈硬化。本發(fā)明還提供了治療方法，該治療方法可用于治療患有胰島素耐受性綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪肝病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈硬化等病癥的哺乳動(dòng)物，所述治療方法包括給患者施用有效量的本發(fā)明的具有生物活性的藥劑。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的具有生物活性的藥劑和可藥用的載體。本發(fā)明提供了某些新中間體，所述的中間體可用于生產(chǎn)本發(fā)明的具有生物活性的藥劑。本發(fā)明還提供了所述具有生物活性的藥劑和中間體的制造方法。圖h在施用載體(陰性對(duì)照)、化合物BI、化合物BL、Wyl4643或羅格列酮的高養(yǎng)肥C57B1/6J小鼠中的血清胰島素水平。圖2:在施用載體(陰性對(duì)照)、化合物BI、化合物BL、Wyl4643或羅格列酮的高養(yǎng)肥C57B1/6J小鼠中的血清瘦蛋白水平。具體實(shí)施方式定義此處所用的術(shù)語"垸基"是指線性的或支化鏈的烷基。已限定具有某個(gè)數(shù)目的碳原子的垸基是指具有特定數(shù)目的碳原子的任何烷基。例如具有三個(gè)碳原子的垸基可以是丙基或異丙基；而具有四個(gè)碳原子的垸基可以是正丁基、l-甲丙基、2-甲丙基或叔丁基。此處所用的術(shù)語"鹵素"是指一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴和碘。此處所用的如在全氟甲基或全氟甲氧基中的術(shù)語"全氟"是指所述的基團(tuán)所具有的氟原子取代了所有氫原子。此處所用的"Ac"是指基團(tuán)CH3C(0)-。以下列舉了本發(fā)明的具有生物活性的化合物的例子。此文中，這些化合物是通過其化學(xué)名或如下所示的兩字母代碼來表示的。AA4-(4-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AB4-(4-(2-甲氧基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AC3-[(4-(2-氟芐氧基)苯基)-甲硫基]丙酸；AD4-(4-(3-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AE4-(4-(4-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AF4-(4-((2-吡啶基)-甲氧基傳基)-4-氧代丁酸；AG4-(4-芐氧基苯基)-4-氧代丁酸；AH4-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AI4-(4-(2-氯芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AJ4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AK4-(4-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AL4-(4-(2-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AM4-[4-(2-(N-(2-氟芐基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸；AN4-(3-(2-甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AO4-(3-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AP4-(4-(2-甲基芐氧基傳基)-4-氧代丁酸乙酯；AQ4-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；AR4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AS4-(2,6-二氟苯基)-4-氧代丁酸；AT4-(4-(2,5-二甲基芐氧基傳基)-4-氧代丁酸；AU4-(4-(2,5-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AV4-(4-(2，4-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AW4-(3-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AX4-(4-((環(huán)丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；31AY4-(4-(2-三氟甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸；AZ3-[(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-甲硫基]丙酸；BA4-(2-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BB4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-3-氧代丁酸乙酯；BC3-(2-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫基-lH-l,2，4-三唑；BD5-[(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-甲基]-1H-四唑；BE(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸；BF2-羥基-4-氧代-4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯；BG(2RS)2-(N-乙?；?-4-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BH4-(3-((環(huán)丙基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BI4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BJ4-(3-(2-氟-6-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BK4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯；BL4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸鈉；BM4-(4-(2，6-二甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BN4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸鉀；BO4-(3-(2，6-二甲氧基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BP4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸；BQ4-(3-(4-三氟甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BR4-(3-((環(huán)丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BS4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；BT4-[[4-(2,6-二甲基芐氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸；BU4-{3-[((4-三氟甲基芐基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸；BV4-{3-[((2,6-二甲基芐基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代BW4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁垸羰基異羥肟酸；BX4-(3-(2，6-二甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺；BY4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸；以及BZ4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-丁烯酸。此處所用的過渡語"包含"或"包括"是開放式的。采用該過渡語的權(quán)利要求除了含有該權(quán)利要求描述的要素之外還可以含有其他要素。在式(r)藥劑的一個(gè)實(shí)施方案中，該藥劑是以下式(I)化合物其中，n是l或2;m是O或l;q是O或l;t是O或l;115是具有l(wèi)至3個(gè)碳原子的垸基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基;或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式①化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接；X是-CHr，而且W是乙基；或者X是-CH2CH2-或-CH2CH(NHAc)-，而且R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基；或者當(dāng)R1是氫時(shí)，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。在式(I)藥劑的另外的實(shí)施方案里，W是氫或乙基；q是0;或X是-CH2CH2-。在式(I)藥劑的另一個(gè)的實(shí)施方案里，A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基，而且所述的每個(gè)鹵素取代基彼此獨(dú)立地是氟或氯。在一個(gè)具體的實(shí)施方案里，苯環(huán)A上的每個(gè)鹵素取代基均為氟。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案里，33苯環(huán)A具有2個(gè)氟取代基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案里，所述垸基、全氟烷基、烷氧基或全氟烷氧基具有1個(gè)碳原子。在式(I)藥劑的另一個(gè)實(shí)施方案中，A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述環(huán)烷基是非取代的，或者該環(huán)垸基的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子上獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案里，所述的環(huán)垸基是非取代的，或者與該環(huán)烷基上共價(jià)鍵連接式(I)化合物剩余部分的環(huán)碳原子相鄰的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，A是非取代的環(huán)丙基。在式(I)藥劑的另一個(gè)實(shí)施方案中，q是l，并且RS是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑是式(IA)化合物其中n是l或2;m是0或l;q是0或l;t是0或l;R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；而X是-CH2-，R^是乙基；或者X是-CH2CH2-或-CH2CH(NHAc)-，Ri是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基；或者當(dāng)Ri是氫時(shí)，所述藥劑可以是所述化合物的可藥用鹽。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，W是氫或乙基。式(IA)化合物的例子包括化合物AM和化合物BG。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述藥劑是式(IA1)化合物R2其中n是l或2;m是0或l;p是l，而W是乙基；或者p是2，而R'是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基；W和RS各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的34烷氧基以及全氟甲氧基；或者當(dāng)W是氫時(shí)，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，W是氫或乙基。在一個(gè)再具體的實(shí)施方案中，W和ie中的一個(gè)是氫或鹵素，另一個(gè)是鹵素。所述化合物的例子包括化合物AD、化合物AE和化合物AI。在另一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，pe是氟，W是氫。所述化合物的例子包括化合物AA、化合物AJ、化合物AK和化合物AO。在另一個(gè)再具體一點(diǎn)的實(shí)施方案中，R"是氟，W是氟。所述化合物的例子包括化合物AU、化合物AV和化合物BB。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，所述藥劑是式(IAla)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中，n是l或2;m是0;Ri是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基；或者當(dāng)Ri是氫時(shí)，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。所述化合物的例子包括化合物AH、化合物AQ、化合物AW和化合物BA。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，RZ和RS中的一個(gè)是甲基、甲氧基或全氟甲基，另一個(gè)是氫或甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，W是甲基、甲氧基或全氟甲基，R3是氫。所述化合物的例子包括化合物AB、化合物AL、化合物AN、化合物AP和化合物AY。在另一個(gè)實(shí)施方案中，f是甲基，RS是甲基。所述化合物的例子包括化合物AT和化合物BI。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是氫，W是氫。所述化合物的例子包括化合物AG。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑是式(IB)化合物其中，R'是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基；或者當(dāng)R'是氫時(shí)，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R1是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物AX和化合物BH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑是式(IC)化合物-其中，n是l或2;Ri是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的浣基；而Het是具有1或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且該雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(IC)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物AF和化合物AR。在式(II)藥劑的一個(gè)實(shí)施方案中，A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)垸基是非取代的，或者該環(huán)烷基與式(n)化合物的剩余部分相鄰的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子上具有甲基或乙基作為單取代基。在式(n)化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1或2個(gè)取代基氟、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑是式(IIA)化合物其中m是0或l;r是0或l36R'是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基；W是氫、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3;113是氫或鹵素；或者當(dāng)W是氫時(shí)，所述藥劑可以是該化合物的可藥用鹽。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物AC、化合物AZ、化合物BC和化合物BE。在式(III)藥劑的一個(gè)實(shí)施方案中，A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基。所述化合物的例子包括化合物BD。在式(IV)藥劑的一個(gè)實(shí)施方案中，Ri是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物AS。在式(V')藥劑的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑是式(V)化合物或該化合物的可藥用鹽其中n是l或2;R'是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述環(huán)烷基是非取代的，或者該環(huán)烷基的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子上獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有1或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且該雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(V)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。在式(V)藥劑的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑是式(VA)化合物或該化合物的可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中n是l或2;W是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基；W和rS各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有l(wèi)或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中r1是氫或乙基。所述化合物的例子包括化合物BF。在治療方法中的應(yīng)用本發(fā)明提供了針對(duì)患有選自由胰島素耐受性綜合征和糖尿病(包括兩種主原發(fā)性糖尿病例如I型糖尿病或II型糖尿病以及二次非原發(fā)性糖尿病)組成的組中的一種病癥的哺乳動(dòng)物的治療方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療所述病癥。依照本發(fā)明的方法，可減少糖尿病癥狀或糖尿病癥狀的發(fā)展機(jī)會(huì)，所述的糖尿病癥狀是與糖尿病有關(guān)的各種癥狀例如動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪肝病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足潰瘍和白內(nèi)障。本發(fā)明還提供了治療高脂血癥的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療所述病癥。如實(shí)施例中所示，所用的化合物減少了高脂血的動(dòng)物中的血清甘油三酸酯和游離脂肪酸。本發(fā)明還提供了治療惡病質(zhì)的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療惡病質(zhì)。本發(fā)明還提供了治療肥胖癥的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療所述病癥。本發(fā)明還提供了治療選自動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈硬化的病癥的方法，該方法包括對(duì)患者施用有效量的所述具有生物活性的藥劑以治療所述病癥。本發(fā)明的活性藥劑可有效地治療高脂血癥、脂肪肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈硬化，而無論患者是患有糖尿病還是胰島素耐受性綜合征。所述藥劑可通過任何常規(guī)的全身性給藥途徑進(jìn)行施用。優(yōu)選口服所述藥劑。依照本發(fā)明，其他可采用的給藥途徑包括直腸給藥、非腸道給藥、注射給藥(例如靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射)或鼻腔給藥。本發(fā)明的每種應(yīng)用和治療方法的進(jìn)一步的實(shí)施方案包括施用上述具有生物活性的藥劑的實(shí)施方案中的任一種藥劑。為了避免不需要的冗余，不再重復(fù)描述所述的每種藥劑和藥劑組，而是將其插入到有關(guān)應(yīng)用和治療方法的描述中(看起來似乎重復(fù))。本發(fā)明的化合物所針對(duì)的許多病癥或功能紊亂可歸為兩個(gè)寬泛的類別胰島素耐受性綜合征和慢性高血糖的結(jié)果。對(duì)于血脂代謝失調(diào)特別是胰島素耐受性來說，其本身可在無糖尿病(持久性高血糖)的條件下發(fā)作，并與多種癥狀相關(guān)，所述癥狀包括高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、原發(fā)性高血壓、脂肪肝病(NASH;非酒精性脂肪肝炎)，特別是在癌癥或全身性炎癥、惡病質(zhì)的情況下。惡病質(zhì)也可在I型糖尿病或II型糖尿病的晚期發(fā)作。實(shí)施例中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，通過改善組織血脂代謝，本發(fā)明的活性藥劑可用于預(yù)防或改善與胰島素耐受性有關(guān)的疾病和癥狀。當(dāng)與胰島素耐受性相關(guān)的一組體征和癥狀同時(shí)共存于單個(gè)患者身上時(shí)，在許多情況下，由于受胰島素耐受性侵襲的許多生理系統(tǒng)的易損性存在個(gè)體差異，因而可能只有一種癥狀占主導(dǎo)地位。盡管如此，但由于胰島素耐受性是許多病癥的一個(gè)主要誘因，因而針對(duì)該細(xì)胞缺損和分子缺損的藥物實(shí)際上可用于預(yù)防或改善可能由胰島素耐受性產(chǎn)生或加劇的任何器官體系中的任何癥狀。當(dāng)胰島素耐受性和同時(shí)發(fā)生的由胰島分泌的胰島素?cái)?shù)量不足十分嚴(yán)重時(shí)，慢性高血糖癥就發(fā)作了，這被定義為II型糖尿病(NIDDM)的開始。除了與上述胰島素耐受性有關(guān)的代謝紊亂之外，NIDDM患者還會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)于高血糖癥的病征。這些病征包括腎病、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、微脈管病、四肢潰瘍以及非酶性蛋白質(zhì)糖基化的結(jié)果，例如膠原質(zhì)及其他結(jié)締組織受損。降低高血糖可減少這些糖尿病后果的發(fā)病機(jī)率和嚴(yán)重性。如實(shí)施例所證實(shí)，因?yàn)楸景l(fā)明的活性藥劑和組合物有助于降低糖尿病中的高血糖，因而可用于預(yù)防和改善慢性高血糖癥的并發(fā)癥。可依照本發(fā)明的治療方法治療人與其他哺乳動(dòng)物患者。熟練的臨床醫(yī)生可在臨床診斷中自行決定本發(fā)明特定的活性藥劑對(duì)特定患者的最佳劑量。當(dāng)為了治療與胰島素耐受性相關(guān)的紊亂以及為了治療糖尿病、高脂血癥、脂肪肝病、惡病質(zhì)或肥胖癥而需要對(duì)人進(jìn)行口服給藥時(shí)，通常以每日一或二次、lmg至400mg的每日劑量服用所述藥劑。對(duì)于人的口服給藥，各化合物優(yōu)選的每日劑量如下化合物AH是從100mg至400mg;化合物AW是從30至300mg;化合物BI是從10至200mg。當(dāng)對(duì)小鼠進(jìn)行口服給藥時(shí)，通常以每千克體重1至300mg藥劑的每日劑量施用所述藥劑。本發(fā)明的活性藥劑可用作糖尿病或胰島素耐受性綜合征的單一藥物療法，或者與其他可用于治療此類疾病的一種或多種藥物合用，所述的藥物舉例來說有胰島素釋放劑、膳食性胰島素釋放劑、雙胍或胰島素本身。所述的附加藥物可依照標(biāo)準(zhǔn)臨床操作進(jìn)行施用。在某些情況下，本發(fā)明的藥劑可提高其他類型的藥物的效力，而使得對(duì)患者施用較低劑量(因此毒性較小)的所述藥物即可達(dá)到令人滿意的治療效果。代表性化合物對(duì)人的己知安全有效劑量范圍如下二甲雙胍500至2550mg/天；優(yōu)降糖1.25至20mg/天；GLUCOVANCE(二甲雙胍和優(yōu)降糖的復(fù)合制劑)1.25至20mg/天優(yōu)降糖和250至2000mg/天二甲雙胍；阿伐他汀10至80mg/天；洛伐他丁10至80mg/天；普伐他汀10至40mg/天；斯伐他汀5至80mg/天；氯貝特2000mg/天；吉非諾齊1200至2400mg/天，羅格列酮4至8mg/天；匹格列酮15至45mg/天；阿卡波糖75300mg/天；瑞格列奈(repaglinide)0.5至16mg沃。I型糖尿病I型糖尿病患者主要通過每日自己施用一至多個(gè)劑量的胰島素來控制病情，同時(shí)頻繁監(jiān)測(cè)血糖以對(duì)胰島素劑量和施用的時(shí)機(jī)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)控。慢性高血糖癥會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥，例如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足潰瘍以及早期死亡癥；由過量施用胰島素引起低血糖可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙或意識(shí)喪失。治療I型糖尿病患者時(shí)，可采用劑量為1至400mg/天的(如50至400mg/天的化合物AH)、單劑量或分劑量的片劑或40膠囊的形式施用本發(fā)明的活性藥劑。從而可達(dá)到如下的預(yù)期效果減少為了維持血糖水平處于滿意的范圍內(nèi)而需要的胰島素的施用劑量和頻率，以及降低低血糖發(fā)作的發(fā)病率和嚴(yán)重性。可通過檢測(cè)血糖和糖基化血紅蛋白(幾個(gè)月內(nèi)累計(jì)血糖控制的充分指標(biāo))以及通過減少糖尿病的典型并發(fā)癥的發(fā)病率和嚴(yán)重性來監(jiān)控臨床成果。本發(fā)明的具有生物活性的藥劑也可連同胰島移植一起施用，以便輔助維持胰島移植物的抗糖尿效力。II型糖尿病典型的II型糖尿病(NIDDM)患者通過飲食和鍛煉計(jì)劃以及服用例如二甲雙胍、優(yōu)降糖、瑞格利奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來控制病情，所有這些使某些患者的血糖控制有所改善，但這些方法不可避免地存在副作用或者因病情進(jìn)展而導(dǎo)致最后治療無效。NIDDM患者還會(huì)逐漸發(fā)生胰島衰竭，大部分患者需要進(jìn)行胰島素注射?？梢灶A(yù)期的是，采用本發(fā)明的活性藥劑(結(jié)合或不結(jié)合其它種類的抗糖尿病的藥物治療)的日常治療將改善血糖控制，降低胰島衰竭機(jī)率，減少糖尿病典型癥狀的發(fā)病率和嚴(yán)重性。此外，本發(fā)明的活性藥劑將降低升高的血清甘油三酸酯和脂肪酸，并由此降低作為糖尿病人主要死因的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。適用于治療NIDDM的所選本發(fā)明化合物的每日劑量(無論是單一藥物療法或與其他抗糖尿病藥物合用)是50mg至400mg化合物AH、15mg至300mg化合物AW或5mg至200mg化合物BI。雖然對(duì)于所有其他的糖尿病治療藥劑其劑量通常就是這個(gè)范圍，但仍需根據(jù)需要、臨床療效以及對(duì)副作用的易感性來確定患者個(gè)體的最優(yōu)劑量。高脂血癥血液中的高甘油三酸酯和游離脂肪酸侵襲著相當(dāng)大的一部分人口，而且是動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞的重要危險(xiǎn)因素。本發(fā)明的活性藥劑可用于降低高脂血癥患者體內(nèi)循環(huán)的甘油三酸酯和游離脂肪酸。適用于治療高甘油三酸酯癥的所選本發(fā)明化合物的每日劑量范圍是50mg至400mg化合物AH、15mg至300mg化合物AW或5mg至200mg化合物BI。高脂血患者常常具有較高的血膽固醇水平，這也增高了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高脂血患者來說，除了服用本發(fā)明的藥劑之外，還可施用降膽固醇的藥物例如HMG-CoA還原酶抑制劑("他汀類"(statins))，41可選擇性的將該藥物加入到同一種藥物組合物中。脂肪肝病相當(dāng)大的一部分人口患有脂肪肝病，所述疾病也稱為非酒精性脂肪肝炎(NASH);NASH常常與肥胖癥和糖尿病有關(guān)。肝脂質(zhì)沉著癥即甘油三酸酯與肝細(xì)胞形成的小滴的存在易使肝臟患上慢性炎癥(由炎性白細(xì)胞浸潤(rùn)的活組織檢査試樣中測(cè)得)，該炎癥可導(dǎo)致纖維化和硬化。雖然常常需要通過活組織檢査來對(duì)脂肪肝病進(jìn)行確診，但其通?？赏ㄟ^對(duì)肝特定酶例如轉(zhuǎn)氨酶ALT和AST的高血清水平的觀察以及通過包括疲勞和肝部位疼痛等在內(nèi)的癥狀的出現(xiàn)來進(jìn)行檢測(cè)，所述轉(zhuǎn)氨酶可作為肝細(xì)胞受損的指標(biāo)。如實(shí)施例所示，本發(fā)明的化合物例如化合物AW降低了NASH的公認(rèn)動(dòng)物模型(ob/ob肥胖小鼠)中血清肝轉(zhuǎn)氨酶和肝的脂肪含量，因此可用于治療脂肪肝病。適用于治療脂肪肝病的化合物AW的劑量范圍是15至300mg/天。預(yù)期的好處是減少肝炎和降低肝脂肪含量，從而減少、阻止或反轉(zhuǎn)NASH向纖維化和硬化的發(fā)展趨勢(shì)。藥物組合物本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含本發(fā)明所述的生物活性藥劑和可藥用載體。本發(fā)明的藥物組合物的更多實(shí)施方案包含上述生物活性藥劑的任一個(gè)實(shí)施方案。為了避免不需要的冗余，不再重復(fù)描述每種及每組所述藥劑，而是將其插入到以下對(duì)藥物組合物的描述中(看起來似乎重復(fù))。優(yōu)選所述組合物適用于口服例如采用片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸劑等形式。一般而言，所述口服組合物可包含lmg至400mg的所述藥劑。這是為了方便患者每日吞咽1或2個(gè)片劑、包衣片劑、糖衣丸或明膠膠囊。因此，用于治療人的口服組合物包含50mg至400mg的化合物AH，15mg至300mg的化合物AW或5mg至200mg的化合物BI。然而，也可將所述的組合物制成適用于任何其他的常規(guī)全身性給藥方式的形式進(jìn)行施用，所述的全身性給藥方式包括采用例如栓劑形式的直腸給藥、采用例如注射液形式的非腸道給藥或鼻腔給藥。可將所述的具有生物活性的化合物與無藥物活性的、無機(jī)或有機(jī)載42體一起加工，以便制造藥物組合物?？蓪⒗缛樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等類似物質(zhì)用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的所述載體。適用于軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)的或液態(tài)的多元醇等類似物質(zhì)。然而，通常也可以根據(jù)活性成分的性質(zhì)在軟明膠膠囊中除軟明膠外，不添加載體。適于生產(chǎn)溶液或糖漿的載體是例如水、多元醇、甘油和植物油等。適于用作栓劑的載體是例如天然的或硬化的油、蠟、半液態(tài)的或液態(tài)的多元醇等。此外，所述藥物組合物還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、改變滲透壓的鹽類、緩沖液、包衣劑或抗氧化劑。所述藥物組合物還可包含其他有治療價(jià)值的物質(zhì)，特別是其作用機(jī)理不同于本發(fā)明化合物的抗糖尿病劑或降血糖劑?？稍趩我恢苿┲杏欣嘏c本發(fā)明的化合物合用的藥劑包括但不限于雙胍，例如二甲雙胍；胰島素釋放劑，例如硫酰脲類胰島素釋放劑優(yōu)降糖和其他的硫酰脲類胰島素釋放劑；降膽固醇藥，例如"他汀類"HMG-CoA還原酶抑制劑如阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和斯伐他?。籔PAR-(x激動(dòng)藥，例如氯貝特和吉非諾齊；PPAR-Y激動(dòng)藥，例如噻唑烷二酮(如羅格列酮和匹格列酮)；a-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖(可抑制淀粉消化)；以及膳食性胰島素釋放劑，例如瑞格列奈?？梢勒諛?biāo)準(zhǔn)臨床操作中所用的劑量，確定與本發(fā)明化合物合用的這些補(bǔ)充藥劑在單個(gè)制劑中的用量。某些代表性化合物的公認(rèn)的安全有效劑量范圍已列于上文。反應(yīng)式本發(fā)明的具有生物活性的化合物可根據(jù)以下的反應(yīng)式制備。對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式i以式(vi)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(I')化合物的X是-CH2CR12！11、，q和m是0，t是0或1，而n是1或2，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基，即由下式表示的化合物其中A如上所述，Ri是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基，R^和R13各自獨(dú)立地是氫或甲基。在反應(yīng)式1中，A、t、n和W如上所述。116是具有1至7個(gè)碳原子的烷基，RU和R"各自獨(dú)立地是氫或甲基，而且Y是離去基團(tuán)。通過反應(yīng)步驟(a)，即通過采用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯使VI和VII進(jìn)行Mitsunobu縮合反應(yīng)，可將式(VI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?VIII)化合物?？刹捎肕itsimobu反應(yīng)中所用的任何常規(guī)條件來實(shí)施反應(yīng)步驟(a)。如反應(yīng)步驟(b)所示，式(VIII)化合物也可通過采用式(IX)化合物將式(VI)化合物醚化或垸基化來進(jìn)行制備。在式(IX)化合物中，Y可以是任何常規(guī)的離去基團(tuán)如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或鹵素?？刹捎猛ㄟ^與鹵化物或離去基團(tuán)的反應(yīng)醚化羥基的任何常規(guī)方法來實(shí)施反應(yīng)步驟(b)。如果式(IX)化合物容易獲取的話，相對(duì)于反應(yīng)步驟(a)，優(yōu)選采用反應(yīng)步驟(b)。通過反應(yīng)步驟(c)，即通過采用式(x)化合物將式(vni)化合物垸基化，可將式(vm)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?xi)化合物。該反應(yīng)采用能將苯乙酮轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮酯(如Y-酮酯)的常用堿來實(shí)施。任何用于所述目的的常用堿均可用于反應(yīng)步驟(c)。在實(shí)施所述反應(yīng)時(shí)，通常優(yōu)選六甲基二硅氮垸的堿金屬鹽例如雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鋰作為堿。一般來說，該反應(yīng)是在例如四氫呋喃1，3-二甲基-3,4,5，6-四氫-2(lH)嘧啶二酮(5:l)等惰性溶劑中實(shí)施的。所述烷基化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(c)。式(XI)化合物是其中W為具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(I')化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其r1是h的式(r)化合物。通式(VII)化合物可通過由A-(CH2)t+n-C02H表示的對(duì)應(yīng)的酸的還原反應(yīng)而制得。該反應(yīng)首先是通過采用甲基碘將式A-(CH2)t+n-C02H化合物酯化，然后在例如四氫呋喃等惰性有機(jī)溶劑中，采用例如氫化鋁鋰等類似常用堿將其還原。所述還原反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>通過反應(yīng)式2，可以從式(XCI)化合物制備其A為2,6-二甲基苯基的式(VII)化合物。在反應(yīng)式2中，通過反應(yīng)步驟(r")，即通過采用甲基碘進(jìn)行酯化，再通過氫化鋁鋰進(jìn)行還原，可將式(XCI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?VII)化合物?？刹捎贸Ｒ?guī)還原試劑實(shí)施反應(yīng)步驟(r")。在實(shí)施該反應(yīng)時(shí)，通常優(yōu)選氫化鋁鋰作為還原劑。還原反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。反應(yīng)式2<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>對(duì)于具有以下特征的式(I)化合物可以通過反應(yīng)式3以式(XII)化合物(其m如下所述)為原料進(jìn)行制備其中式(I)化合物的X是-CH2-，q是0，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，W是乙基，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基。在反應(yīng)式3中，A如上所述，Y是離去基團(tuán)例如鹵素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，^是氯。在反應(yīng)式3中，通過反應(yīng)步驟(d)采用乙醇可將式(XII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?xm)乙酯。能將酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴サ娜魏纬Ｒ?guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。結(jié)合以上的反應(yīng)步驟(a)或(b)所述的相同方式，可將式(XIII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XIV)化合物。在步驟(f)中，將式(xrvo化合物水解產(chǎn)生了式(xv)化合物。用于水解酯類的任何常規(guī)的堿式水解方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。通過反應(yīng)步驟(g)即與亞硫酰氯反應(yīng)，可將式(xv)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?xvi)?；取Ｄ軐⑺徂D(zhuǎn)變?yōu)轷；u化物的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)步驟(g)。通過反應(yīng)步驟(h)，將式(xvn)化合物與式(xvi)?；确磻?yīng)，可產(chǎn)生式(xvni)化合物。任何常用堿均可用于實(shí)施所述反應(yīng)，但優(yōu)選的堿是吡啶。不用分離所得的酰基化梅爾德倫氏(Meldrum)酸，而是在處理后將其在純乙醇中回流從而得到2-酮酯。可采用能實(shí)施反應(yīng)步驟(h)的任何常規(guī)條件。式(XVIII)化合物是其中R1為乙基的式(I)化合物。46反應(yīng)式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式4以式(xix)化合物(其t和A如下所述)為原料進(jìn)行制備其中式(I')化合物的q是1，R5是具有1至3個(gè)碳原子的垸基，X是-CH2CR^R1、m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中A如上所述，Ri是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基，R^和R13各自獨(dú)立地是氫或甲基，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基。在反應(yīng)式4中，t、n、A、R1、R9、R12、R"和R5如上所述，尺6是具有1至7個(gè)碳原子的烷基，^是氯。在反應(yīng)式4中，通過反應(yīng)步驟(i)，將式(XIX)化合物甲磺酸化，從而得到式(XX)化合物?？刹捎媚軐?shí)施甲磺酸化的任何常規(guī)條件。然后將式(xx)化合物與式(xxi)化合物一起加熱，從而制得式(xxn)化合物。能產(chǎn)生氨基醇的任何常規(guī)條件均可用于反應(yīng)步驟(D。在式(xxn)化合物中，通過反應(yīng)步驟(k)即通過采用亞硫酰氯處理式(xxn)化合物，可將醇置換為氯，從而制得式(xxm)化合物。能將醇置換為鹵素的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。通過反應(yīng)步驟(i)，即在堿存在的條件下采用二甲基甲酰胺作為溶劑，使式(xxm)化合物與式(vi)化合物反應(yīng)，制得由式(xxiv)表示的相應(yīng)化合物。式(VI)化合物中的取代基位置將決定式(XXIV)化合物中的取代基位置。能在堿(優(yōu)選的堿是碳酸鉀)存在的條件下采用鹵化物醚化羥基的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)步驟(l)。通過反應(yīng)步驟(m)，即在作為堿的堿金屬甲硅烷酰胺(例如六甲基二硅烷酰胺鋰或六甲基二硅烷酰胺鈉)存在的條件下，采用式(X)化合物將式(XXIV)化合物烷基化，可將式poav)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?xxv)化合物。該反應(yīng)的實(shí)施采用了如反應(yīng)式i的反應(yīng)步驟(c)所述的相同方式。式(XXV)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(XXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(r)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其r1是h的式(r)化合物。48A(CHj),-OH(卿反應(yīng)式4卿R5-NB"(CH2)。"OH一04,n-N-(CHj)rA(1)《XXO)(XXV)對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式5以式(vm)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(I')化合物的X是-CH2CH(NHAc)-，m是0，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，Ri是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基。在反應(yīng)式5中，t、n、A、W和W如上所述，W是具有1至7個(gè)碳原子的烷基。式(VIII)化合物可通過如以上反應(yīng)式1中步驟(a)或(b)所述的相同方式進(jìn)行制備。通過反應(yīng)步驟(n)，即通過采用CuBr2處理式(VIII)化合物而使其甲基酮部分發(fā)生選擇性溴化反應(yīng)，可將式(vni)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?xxvi)化合物。能將甲基酮轉(zhuǎn)變?yōu)?-溴酮的任何選擇性溴化反應(yīng)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(n)。通過反應(yīng)步驟(o)，即在乙醇中采用式(xxvn)化合物的鈉鹽處理式(xxvi)化合物，可將式(xxvi)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?xxvni)化合物。所述烷基化反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。通過反應(yīng)步驟(p)，即通過采用4當(dāng)量的氫氧化鈉進(jìn)行脫酯反應(yīng)，可將式(xxvin)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?xxix)化合物。觀察到初始階段的單脫酯反應(yīng)以及隨后的剩余乙酯的緩慢水解。除去溶劑，并將殘余物置于乙酸中繼續(xù)水解，由此制得式(XXIX)化合物。式(XXIX)化合物是其中R1是H的式(r)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環(huán)己烷基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進(jìn)行羧酸的酯化反應(yīng)，可將式(XXIX)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠銹7為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(XXXI)化合物。該反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(q)。式(xxxi)化合物是其中W為具有i至7個(gè)碳原子的烷基的式(r)化合物。50反應(yīng)式(n》(XXV"(o)N(C02C2HS》2(XXVIf》R7-OH(XXX)"R7對(duì)于具有以下特征的式(I')化合物可以通過反應(yīng)式6以式(LX)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(I')化合物的X是-CH2-，q和m是0，t是0或1，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中t、n和A如上所述，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，W是乙基。在反應(yīng)式6中，A、t、W和n如上所述，Y是離去基團(tuán)，Y、是氯。在反應(yīng)式6中，通過如以上反應(yīng)式1中反應(yīng)步驟(a)或(b)所述的相同方式將式(LX)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LXI)化合物。在步驟(q，沖，通過如以上反應(yīng)式3中反應(yīng)步驟①所述的相同方式將式(LXI)化合物水解，從而產(chǎn)生式(LXII)化合物。通過反應(yīng)步驟(r，)即通過采用如以上反應(yīng)式3中反應(yīng)步驟(g)所述的相同方式，將式(LXn)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LXIII)化合物。首先在低溫下用2當(dāng)量的正丁基鋰處理式(LXIV)化合物，然后加入式(LXin)化合物，從而制得式(LXV)化合物(Weirenga，W.;Skulnick,H.I.，J.O.C.1979年，44期，第310-311頁)。式(LXV)化合物是其中R1是乙基的式(I)化合物。反應(yīng)式6A(CHaWY(DQ<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>對(duì)于具有以下特征的式(I，)化合物可以通過反應(yīng)式7以式(LX)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(I，)化合物的q是1，115是具有1至3個(gè)碳原子的烷基，X是-CH2-，m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，W是乙基。在反應(yīng)式7的反應(yīng)式中，A、t、RS和n如上所述，Yi是氯。115是具有1至3個(gè)碳原子的垸基。在反應(yīng)式7中，通過反應(yīng)步驟(t')，即將式(LX)化合物與式(XXIII)化合物(根據(jù)反應(yīng)式4所述的相同方式制備)反應(yīng)，從而制得式(LXVI)化合物。該反應(yīng)可采用如以上反應(yīng)式4中的反應(yīng)步驟(l)所述的相同方式進(jìn)行實(shí)施。在步驟(u，)中，通過如以上反應(yīng)式3中步驟(f)所述的相同方式將式(LXVI)化合物水解，從而產(chǎn)生式(LXVII)化合物。通過反應(yīng)步驟(v，)即通過采用如以上反應(yīng)式3中步驟(g)所述的相同方式，將式(LXVII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LXVm)化合物。首先在低溫下用2當(dāng)量的正丁基鋰處理式(LXIV)化合物，然后加入式(LXin)化合物，從而制得式(LXV)化合物(Weirenga,W.;Skulnick，H.I.，J.O.C.1979年，44期，第310-311頁)。式(LXIX)化合物是其中R1為具有兩個(gè)碳原子的垸基的式(r)化合物。反應(yīng)式76s'COY1(力(LXVID)2N正丁基鋰EtOCOCH2C02H(LXIV)f(L雄)對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式8以式(vi)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(I，)化合物的q是1，RS是具有1至3個(gè)碳原子的垸基，W是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基，W是氫、鹵素或具有l(wèi)至3個(gè)碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基，X是-CH2CH(NHAc)-，m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物55其中，t、n、A和Ri如上所述。在反應(yīng)式8中，t、n、A、W和Ri如上所述。W是具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基。rs是具有1至3個(gè)碳原子的烷基。y'是氯。通過如以上反應(yīng)式4中反應(yīng)步驟(1)所述的相同方式制備式(XXIV)化合物。通過反應(yīng)步驟(x，)，即通過采用CuBr2處理式(XXIV)化合物而使其甲基酮部分發(fā)生選擇性溴化反應(yīng)，可將式(xxiv)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?lxx)化合物。能將甲基酮轉(zhuǎn)變?yōu)?-溴酮的任何選擇性溴化反應(yīng)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(x')。通過反應(yīng)步驟(y，)，即在乙醇中采用式(xxvii)化合物的鈉鹽處理式(lxx)化合物，可將式(lxx)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?lxxi)化合物。任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述烷基化反應(yīng)。通過反應(yīng)步驟(z')，即通過采用4當(dāng)量的氫氧化鈉進(jìn)行脫酯反應(yīng)，可將式(lxxi)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?lxxii)化合物。這表明在初始階段的單脫酯反應(yīng)之后發(fā)生了剩余乙酯的緩慢水解。除去溶劑，并將殘余物置于乙酸中繼續(xù)水解，由此制得式(lxxii)化合物。式(lxxii)化合物是其r1為h的式(r)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的n，n-二環(huán)己垸基碳二亞胺以及式(xxx)化合物進(jìn)行羧酸的酯化反應(yīng)，可將式(lxxii)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠鋀為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(LXXin)化合物。該反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(a")。式(lxxiii)化合物是其中r1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(i')化合物。-COCH3COtEt口00-(CHjVN仰s)rA反應(yīng)式8_(XX1B)MH(Ac)CH(CO;AHj)2(XXVID_R,頂《XXX)OOCH2Br(LXX)對(duì)于具有以下特征的式(I')化合物可以通過反應(yīng)式9以式(LXXIV)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(I')化合物的X是-CH2CH(NHAc)-，119是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基，m是l，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中，A如上所述，W是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基。在反應(yīng)式9中，t、n、A、W和R'如上所述。R"是具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基。RS是具有1至3個(gè)碳原子的垸基。式(LXXIV)化合物可按照如"Murphy等人的J.C.S.Perkin1,1980年，第1555-1566頁"中所述的方法進(jìn)行制備。通過反應(yīng)步驟(b")，即通過采用式(VII)化合物按照如反應(yīng)式1的反應(yīng)步驟(a)所述的相同方法或者采用式(DQ化合物并以碳酸鉀為垸基化用的堿，可將式(LXXIV)化合物烷基化而制得式(LXXV)化合物。該反應(yīng)是采用如以上反應(yīng)式4中的反應(yīng)步驟(l)所述的相同方式來實(shí)施的。然后通過反應(yīng)步驟(c")即在0。C滴加30重量％的HBr乙酸溶液而使式(LXXV)化合物選擇性地溴化，從而制得式(LXXVI)化合物。能將帶有取代基的丙酮選擇性地轉(zhuǎn)變?yōu)?-溴丙酮的任何常規(guī)方法均可用于所述的反應(yīng)步驟(c";)。通過反應(yīng)步驟(d")，即通過采用如以上反應(yīng)式5的反應(yīng)步驟(o)所述的相同方式，將式(LXXVI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LXXVII)化合物。通過反應(yīng)步驟(e")，即通過采用4當(dāng)量的氫氧化鈉進(jìn)行脫酯反應(yīng)，可將式(LXXVn)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LXXVIII)化合物。觀察到初始階段的單脫酯反應(yīng)以及隨后的剩余乙酯的緩慢水解。除去溶劑，并將殘余物置于乙酸中繼續(xù)水解，由此制得式(Lxxvin)化合物。式(LXXVIII)化合物是其R1是H的式(r)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環(huán)己垸基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進(jìn)行羧酸的酯化反應(yīng)，可將式(LXXVIII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠銻7為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(LXXIX)化合物。該反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(f")。式(LXXIX)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(I')化58合物。反應(yīng)式9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式io以式(lxxiv)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(I，)化合物的q是l，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基，X是-CH2CH(NHAc)-，m是l，t是0或l，而n是l或2，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，Q是ORi且其中R'是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基，即由下式表示的化合物其中，A如上所述，R'是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基。在反應(yīng)式10中，t、n、A、W和Ri如上所述。R是具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基。Rs是具有l(wèi)至3個(gè)碳原子的垸基。￥1是氯。式(LXXIV)化合物可按照如"Murphy等人的J.C.S.Perkin1,1980年，第1555-1566頁"中所述的方法進(jìn)行制備。在反應(yīng)式10中，通過反應(yīng)步驟(g")，即將式(LXXIV)化合物與式(XXIII)化合物(根據(jù)反應(yīng)式4所述的相同方式制備)反應(yīng)，從而制得式(LXXX)化合物。該反應(yīng)可采用如以上反應(yīng)式4中的反應(yīng)步驟(l)所述的相同方式進(jìn)行實(shí)施。然后通過反應(yīng)步驟(h")，即在0。C滴加30重量％的HBr乙酸溶液而使式(LXXX)化合物選擇性地溴化，從而制得式(LXXXI)化合物。能將帶有取代基的丙酮轉(zhuǎn)變?yōu)?-溴丙酮的任何常規(guī)方法均可用于所述的反應(yīng)步驟(h")。通過反應(yīng)步驟(i")，即通過釆用如以上反應(yīng)式5的反應(yīng)步驟(o)所述的相同方式，將式(LXXXI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LXXXII)化合物。通過反應(yīng)步驟(j")，即通過采用如以上反應(yīng)式5的反應(yīng)步驟(p)所述的相同方式，將式(LXXXII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LXXXIII)化合物。式(LXXXIII)化合物是其R1是H的式(I')化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N，N-二環(huán)己垸基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進(jìn)行羧酸的酯化反應(yīng)，可將式(LXXXIII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠銻7為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(LXXXIV)化合物。該反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(k")。式(LXXXIV)化合物是其中W為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(r)化合物。60反應(yīng)式IOR5,R，r7-ohckxx)(DCXX)(ucxx:i)對(duì)于具有以下特征的式(I，)化合物可以通過反應(yīng)式11以式(LXXIV)化合物為原料進(jìn)行制備式(r)化合物的x是-CH2CR12111、W是氫、鹵素或具有i至3個(gè)碳原子的垸氧基，Q是OR1且其中R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基，q是0，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，R'是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基，R^和R13各自獨(dú)立地是氫或甲基。在反應(yīng)式11中，A、t、R9、R12、R"和n如上所述。R6是具有1至7個(gè)碳原子的烷基，而Y是離去基團(tuán)。采用如以上反應(yīng)式9的反應(yīng)步驟(b")所述的相同方式，可從式(LXXIV)化合物制得式(LXXV)化合物。通過反應(yīng)步驟(l")，即通過采用式(X)化合物將式(LXXV)化合物選擇性地垸基化，可將式(LXXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LXXXV)化合物?？刹捎媚軐⒕哂腥〈耐D(zhuǎn)變?yōu)閅-酮酯的常用堿來實(shí)施所述反應(yīng)。在實(shí)施該反應(yīng)時(shí)，通常優(yōu)選二異丙基酰胺鋰作為堿。垸基化反應(yīng)將發(fā)生于位阻較小的甲基上。通常該反應(yīng)可在-78。C并于例如四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷惰性溶劑中實(shí)施。式(LXXXV)化合物是其中W為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(I，)化合物。通過酯水解，可將式(LXXXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(I')化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其R1是H的式(r)化合物。62反應(yīng)式llA(CH2)的-Y(K)orA(CHiU"OH(Vll)00對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式12以式(xni)化合物(其m如下所述)為原料進(jìn)行制備其中式(I')化合物的q是1，W是具有1至3個(gè)碳原子的垸基，X是-CHr，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，Ri是乙基。在反應(yīng)式12中，A如上所述，^是氯。通過反應(yīng)步驟(m")，即通過采用如以上反應(yīng)式4中的反應(yīng)步驟(l)所述的相同方式，將式(XIII)化合物(根據(jù)以上反應(yīng)式4的步驟(d)所述的相同方式制備)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LXXXVI)化合物。在步驟(n")中，將式(LXXXVI)化合物水解而產(chǎn)生了式(LXXXVII)化合物。用于水解酯類的任何常規(guī)的堿式水解方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。通過反應(yīng)步驟(o")即與亞硫酰氯反應(yīng)，可將式(LXXXVII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?Lxxxvni)?；?。能將酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷；u化物的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。通過反應(yīng)步驟(p")，將式(XVII)化合物與式(LXXXVIII)化合物反應(yīng)，可產(chǎn)生式(LXXXIX)化合物。任何常用堿均可用于實(shí)施所述反應(yīng)，但優(yōu)選的堿是吡啶?？刹捎媚軐?shí)施所述反應(yīng)步驟(p")的任何常規(guī)條件。式(LXXXIX)化合物是其R1是乙基的式(r)化合物。反<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>對(duì)于具有以下特征的式(I')化合物可以通過反應(yīng)式13以式(LXXIV)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(I')化合物q是1，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基，X是-CH2CR12^3-，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，Q是OW且其中W是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述，Ri是氫或具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基，R^和R13各自獨(dú)立地是氫或甲基。在反應(yīng)式13中，R9、R12、R13、R5、A、t和n如上所述。116是具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基。采用如以上反應(yīng)式10中的反應(yīng)步驟(g")所述的相同方式，可由式(LXXIV)化合物制得式(LXXX)化合物。通過反應(yīng)步驟(q")，即通過采用式(X)化合物將式(LXXX)化合物垸基化，可將式(lxxx)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?xc)化合物。該反應(yīng)采用能將酮轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮酯的常用堿來實(shí)施。在實(shí)施該反應(yīng)時(shí)，通常優(yōu)選二異丙基酰胺鋰作為堿。烷基化反應(yīng)將發(fā)生于位阻較小的甲基上。通常該反應(yīng)可在-78'C并于例如四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷惰性溶劑中實(shí)施。式(XC)化合物是其中W為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(I')化合物。通過酯水解，可將式(XC)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(r)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其r1是h的式(r)化合物。反應(yīng)式13-OH2OOCHaCOCXX).......................(X)—I~~j-CH^CO-CH;fOR""'5^3-CC^R8卿對(duì)于具有以下特征的式(n)化合物可以通過反應(yīng)式14以式(xxvi)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(n)化合物的z是66m是0，r是l，q是O，t是O或l，而n是1或2，R4是-NHC02C(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3，即由下式表示的化合物其中A和R1如上所述。在反應(yīng)式14中，t、n、A和R1如上所述。R7是具有1至7個(gè)碳原子的垸基。RS是具有1至2個(gè)碳原子的垸基。￥1是鹵素，優(yōu)選是溴。在反應(yīng)式14中，通過反應(yīng)步驟(r)，即在堿存在下將式(XXVI)化合物(根據(jù)以上反應(yīng)式5的步驟(n)所述的相同方式制備)與式(XXXII)化合物反應(yīng)，從而制得式(XXXIII)化合物。在實(shí)施該反應(yīng)時(shí)，通常優(yōu)選三乙胺作為堿。能使叔丁氧羰基-半胱氨酸乙酯(Boc-cys-OEt)與卣素反應(yīng)的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。式(XXXIII)化合物是其中W為-NHC02C(CH3)3且W為乙基的式(U)化合物。通過酯水解，可將式(XXXIII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(II)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其R1為H且114為-NHC02C(CH3)3的式(II)化合物。首先通過反應(yīng)步驟(s)即通過采用三氟乙酸脫去保護(hù)基叔丁氧基，然后通過反應(yīng)步驟(t)即通過采用具有1或2個(gè)碳原子的低級(jí)烷基進(jìn)行置換反應(yīng)，可將式(XXXIII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XXXV)化合物。能使胺與鹵代烷縮合的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。式(XXXV)化合物是其中W為具有1至2個(gè)碳原子的胺且R1為具有2個(gè)碳原子的垸基的式(II)化合物。通過反應(yīng)步驟(u)即通過采用堿式水解，可將式(XXXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(XXXVI)化合物。所述的式(XXXVI)化合物是其中R4為-NHCH3或-NHCH2CH3且R1為H的式(II)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環(huán)己垸基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進(jìn)行羧酸的酯化反應(yīng)，可將式(XXXVI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠鋀為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(XXXVII)化合物。該反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(v)。所述的式(XXXVII)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基且R4為-NHCH3或-NHCH2CH3的式(II)化合物。反應(yīng)式14對(duì)于具有以下特征的式(n)化合物可以通過反應(yīng)式15以式(vm)化合物(其中t、n和A如下所述)為原料進(jìn)行制備其中式(n)化合物的z是m和q是0，r是l，t是0或l，n是l或2，即由下式表示的化合物其中A如上所述。在反應(yīng)式15中，采用如以上反應(yīng)式5中的反應(yīng)步驟(n)所述的相同方式，將式(VIII)化合物(根據(jù)以上反應(yīng)式1的步驟(a)或(b)所述的相同方式制備)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XXVI)化合物。在堿存在下將式(xxvi)化合物與式(xxxvin)化合物反應(yīng)，制得式(XXXIX)化合物，優(yōu)選的堿是三乙胺。能使硫醇與鹵化物縮合的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(w)。對(duì)于具有以下特征的式(n)化合物可以通過反應(yīng)式15以式(vni)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(n)化合物的z是m是0，r是l，t是0或l，n是l或2，W是H，即由下式表示的化合物其中t、n、A和Rt如上所述。在反應(yīng)式15中，t、n、A和R1如上所述。R6是具有1至7個(gè)碳原子的烷基。采用如以上反應(yīng)式1中的反應(yīng)步驟(a)或(b)所述的相同方式制備式69(VIII)化合物。采用如以上反應(yīng)式5中的反應(yīng)步驟(n)所述的相同方式，由式(VIII)化合物制備式(XXVI)化合物。在堿存在下將式(XXVI)化合物與式(XL)化合物反應(yīng)，制得式(XLI)化合物，優(yōu)選的堿是三乙胺。能使硫醇與1-溴酮反應(yīng)的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(x)。所述的式(XLI)化合物是其中W為具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基的式(n)化合物。通過酯水解，可將式(XLI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(II)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其W為H的式(II)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>對(duì)于具有以下特征的式(II)化合物可以通過反應(yīng)式16以式(XLII)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(n)化合物的z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>1H-l，2,4-三唑-3-硫醇r是0，m是l，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物:其中n、t和A如上所述。在反應(yīng)式16中，A如上所述。Y是離去基團(tuán)例如鹵素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。yi是鹵素，優(yōu)選是溴。在反應(yīng)式16中，通過反應(yīng)步驟(y)，即以鹵素選擇性地置換伯醇的羥基，將式(XLII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XLIII)化合物。任何常規(guī)鹵化劑均可用于實(shí)施所述反應(yīng)，但優(yōu)選的鹵化劑是三溴化磷。該反應(yīng)是在低溫下進(jìn)行的。所述方法的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(y)。式(xliii)化合物可直接使用而無需進(jìn)一步純化。在堿存在下將式(xLin)化合物與式(xxxvin)化合物反應(yīng)，制得式(XLIV)化合物。能使硫醇與鹵化物縮合的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)(z)。任何常規(guī)的堿均可用于實(shí)施所述反應(yīng)，優(yōu)選的堿是三乙胺。通過反應(yīng)步驟(a')，即通過與式(VII)化合物反應(yīng)，可使式(XLIV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XLV)化合物。該反應(yīng)是采用如以上反應(yīng)式1的步驟(a)所述的相同方式來實(shí)施的。對(duì)于具有以下特征的式(II)化合物可以通過反應(yīng)式16以式(XLII)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(II)化合物的Z是r是0，m是l，t是0或l，n是l或2，W是H，即由下式表示的化合物其中A和R1如上所述。72在反應(yīng)式16中，t、n和A如上所述。Y是離去基團(tuán)例如卣素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。Y'是鹵素，優(yōu)選是溴。W是具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基。采用如以上反應(yīng)步驟(y)所述的相同方式，將式(XLII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XLIII)化合物。通過反應(yīng)步驟(b')，即通過采用如以上反應(yīng)式15的反應(yīng)步驟(x)所述的相同方式，將式(XLIII)化合物與式(XL)化合物反應(yīng)，從而制得式(XLVI)化合物。通過反應(yīng)步驟(c')，將式(XLVI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XLVIII)化合物。該反應(yīng)是采用如以上反應(yīng)式1的反應(yīng)步驟(a)或(b)所述的相同方式來實(shí)施的。所述的式(XLVII)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(n)化合物。通過酯水解，將式(XLVII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(II)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其R1為H的式(II)化合物。反應(yīng)式16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>對(duì)于具有以下特征的式(II)化合物可以通過反應(yīng)式17以式(XLIII)化合物為原料進(jìn)行制備其中式(n)化合物的z是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>r是0，m是l，t是0或l，而n是l或2，制得即由下式表示的化合物:其中t、n、A禾卩R1如上所述，R4是-NHC02C(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3。在反應(yīng)式17中，t、n、A和R'如上所述。Y是離去基團(tuán)例如鹵素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。W是具有1至7個(gè)碳原子的垸基，W是具有1至2個(gè)碳原子的烷基。V是鹵素，優(yōu)選是溴。在反應(yīng)式17中，通過反應(yīng)步驟(d')，即在堿存在下使式(XLIII)化合物(根據(jù)以上反應(yīng)式16中的反應(yīng)步驟(y)所述的相同方式制備)與式(XXXII)化合物反應(yīng)，制得式(XLVIII)化合物。在實(shí)施該反應(yīng)時(shí)，通常優(yōu)選三乙胺作為堿。能使叔丁氧羰基-半胱氨酸乙酯(Boc-cys-OEt)與鹵化物反應(yīng)的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。通過使式(XLVin)化合物與式(VII)化合物或式(IX)化合物反應(yīng)，可制得式(XLIX)化合物。該反應(yīng)是采用如以上反應(yīng)式1中的反應(yīng)步驟(a)或(b)所述的相同方式來進(jìn)行的。式(XLIX)化合物是其中R4為-NHC02C(CH3)3且R1為具有2個(gè)碳原子的烷基的式(II)化合物。通過酯水解，可將式(XLIX)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(II)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其R1為H且R4為-NHC02C(CH3)3的式(II)化合物。首先通過反應(yīng)步驟(f)即通過采用三氟乙酸脫去保護(hù)基叔丁氧基，然后通過反應(yīng)步驟(g')即通過采用具有1或2個(gè)碳原子的低級(jí)烷基進(jìn)行置換反應(yīng)，可將式(XLIX)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?L)化合物。能使胺與鹵代垸縮合的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。式(L)化合物是其中W為具有1至2個(gè)碳原子的胺且R1為具有2個(gè)碳原子的垸基的式(II)化合物。通過反應(yīng)步驟(h')即通過采用堿式水解，可將式(L)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(LI)化合物。所述的式(LI)化合物是其中R4為-NHCH3或-NHCH2CH3且R1為H的式(n)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其R1為h的式(n)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環(huán)己烷基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進(jìn)行羧酸的酯化反應(yīng)，可將式(LI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠鋀為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(LII)化合物。該反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(i')。所述的式(LII)化合物是其中R'為具有1至7個(gè)碳原子的烷基且R4為-NHCH3或-NHCH2CH3的式(II)化合物。反應(yīng)式17<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>制備如下所示的式(ni)化合物:其中n是l或2，A如上所述。在反應(yīng)式18中，通過如以上反應(yīng)式1中反應(yīng)步驟(a)或(b)所述的相同方式將式(LIII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LIV)化合物。通過反應(yīng)步驟(k，)，即在氯化鉸存在的條件下，在二甲基甲酰胺中，將式(LIV)化合物與疊氮化鈉一起加熱，從而將式(LIV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?III)化合物。能將腈轉(zhuǎn)變?yōu)槿虻娜魏纬Ｒ?guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。反應(yīng)式18jMch^-y(do(l,(liv)可通過反應(yīng)式19由2',6，-二氟苯乙酮制備如下所示的式(IV)化合物:其中，W如上所述。在反應(yīng)式19中，W是具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基。通過反應(yīng)步驟(l，)，即通過采用如以上反應(yīng)式1中反應(yīng)步驟(c)所述的相同方式，將式(LV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?LVI)化合物。所述的式(LVI)化合物是其中W為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(IV)化合物。通過酯水解，可將式(LVI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(IV)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其R1為H的式(IV)化合物。反應(yīng)式19(i「,v>可通過反應(yīng)式20以式(VI)化合物為原料制備如下所示的式(V)化合其中n、A和Ri如上所述，R"是羥基。在反應(yīng)式20中，n和A如上所述。Y是離去基團(tuán)例如鹵素、甲磺酸氧基或甲苯磺酸氧基。W是具有1至7個(gè)碳原子的垸基，RS是具有1至2個(gè)碳原子的烷基。釆用如以上反應(yīng)式l中的反應(yīng)步驟(a)或(b)所述的相同方式，可將式(vi)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?vnn)化合物。通過反應(yīng)步驟(m')，即在室溫下、在新鮮制備的醇鈉存在的條件下，使式(vni)化合物與式(Lvn)化合物反應(yīng)，從而制得式(Lvm)化合物。該烷基化反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。式(LVIII)化合物是其中R1為具有2個(gè)碳原子的烷基的式(V)化合物。通過反應(yīng)步驟(n，)即通過采用酯水解的方式，可將式(LVin)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中W是H的式(V)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其R1為H的式(V)化合物。通過使用作為脫水縮合劑的N,N-二環(huán)己垸基碳二亞胺以及式(XXX)化合物進(jìn)行羧酸的酯化反應(yīng)，可將式(LVIII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠銻"為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(LIX)化合物。該反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(o')。所述的式(LIX)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(V)化合物。反應(yīng)式20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式2i以如下所示的式(xi)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(xi)化合物是1"OO-OVCHrCOzR0在所述的式(I')化合物中X是-CH2CH2-，W是氫、鹵素或具有l(wèi)至3個(gè)碳原子的烷氧基，q和m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中Q是NR'。R"且其中RW是氫而R"是羥基。t、n、A和W如上所述。在反應(yīng)反應(yīng)式21中，A、t、R9、W和n如上所述。可采用如反應(yīng)式1所述的相同方式制備式(XI)化合物。通過反應(yīng)步驟(s")，即在例如乙醇或四氫呋喃等有機(jī)溶劑中采用羥胺鹽酸鹽來處理式(XI)化合物，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XCII)化合物。該反應(yīng)是在采用例如氫氧化鉀等的無機(jī)堿的條件下實(shí)施的。用于合成異羥肟酸的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施該反應(yīng)。對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式21以如下所示的式(XI)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(XI)化合物是在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，q和m是0，t是0或l:80而n是l或2，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，即由下式表示的化合物其中t、n、A和W如上所述。Q是NP^R"且其中R"卩RU是氫。在反應(yīng)式21中，A、t、W和n如上所述。W是H，116是具有1至7個(gè)碳原子的烷基?？刹捎萌绶磻?yīng)式1所述的相同方式制備式(XI)化合物。式(XI)化合物是其中r1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(I')化合物。通過酯水解，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過反應(yīng)步驟(t")，即首先在例如二氯甲垸或N，N-二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中用例如苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷膦六氟磷酸鹽等激活反應(yīng)物，然后再添加氨水或氨，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XCIII)化合物。該反應(yīng)可在使用例如三乙胺或二異丙基乙胺等有機(jī)堿的條件下實(shí)施。合成酰胺的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)步驟(t")。對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式2i以如下所示的式(xi)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(xi)化合物是在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，q和m是0，t是0或l，而n是l或2，119是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，即由下式表示的化合物其中t、n、A和W如上所述。Q是NRWrU且其中R^和R"各自獨(dú)立地是氫或具有1至3個(gè)碳原子的垸基。在反應(yīng)式21中，A、t、W和n如上所述。W是H，W是具有1至7個(gè)碳原子的烷基?？刹捎萌绶磻?yīng)式1所述的相同方式制備式(XI)化合物。式(XI)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過先使式(XI)化合物與例如亞硫酰氯等氯化劑反應(yīng)，然后將?；u化物與相應(yīng)的胺反應(yīng)，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XCIV)化合物。能使胺與?；u化物縮合的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(u")，或者通過采用作為縮合劑的1,3-二環(huán)己基碳二亞胺使相應(yīng)的胺與式(XI)化合物反應(yīng)來可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XCIV)化合物。能使胺與酸縮合的任何常規(guī)方法均可用于實(shí)施反應(yīng)步驟(u")。反應(yīng)式21(XCIV)如《>a)CXOO)對(duì)于具有以下特征的式(I，)化合物可以通過反應(yīng)式22以如下所示的式(XXV)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(XXV)化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，q是1，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基，R"是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>其中Q是NR、"且其中R^是氫，而R"是羥基。A、t、n和R、口上所述。在反應(yīng)式22中，q、A、t、R5、119和n如上所述。R6是具有1至7個(gè)碳原子的垸基。采用如反應(yīng)式4所述的相同方式制備式(XXV)化合物。通過反應(yīng)步驟(v")，即通過采用如反應(yīng)式21的反應(yīng)步驟(s")所述的相同方式，可將式(XXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XCV)化合物。對(duì)于具有以下特征的式(I')化合物可以通過反應(yīng)式22以如下所示的式(XXV)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(XXV)化合物是在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，q是1，RS是具有1至3個(gè)碳原子的垸基，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，m是0，t是0或l，而n是l或2，R'是氫，即由下式表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>其中q、t、n、a、r5和r9如上所述。q是nr"r11且其中r"和r11是氫。在反應(yīng)式22中，q、A、t、R5、119和n如上所述。R1是氫，而R6是具有1至7個(gè)碳原子的烷基。采用如反應(yīng)式4所述的相同方式制備式(XXV)化合物。式(XXV)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(XXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過反應(yīng)步驟(w")，即通過采用如反應(yīng)式21的反應(yīng)步驟(t")所述的相同方式，可將式(XXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XCVI)化合物。對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式22以如下所示的式(xxv)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(xxv)化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CHr，q是1，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，m是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>其中q、t、n、A、115和119如上所述。Q是NR川R11且其中R"和R各自獨(dú)立地是氫或具有1至3個(gè)碳原子的垸基。在反應(yīng)式22中，q、A、t、R5、119和n如上所述。116是具有1至7個(gè)碳原子的垸基，W是氫。采用如反應(yīng)式4所述的相同方式制備式(XXV)化合物。式(XXV)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(I，)化合物。通過酯水解，可將式(XXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過反應(yīng)步驟(x")，即通過采用如反應(yīng)式21的反應(yīng)步驟(u")所述的相同方式，可將式(XXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XCVII)化合物。反應(yīng)式22『R5(xxv)(XCV)t、I對(duì)于具有以下特征的式(I')化合物可以通過反應(yīng)式23以如下所示的式(LXXXV)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(LXXXV)化合物是在所述的式(I')化合物中X是-CH2-CH2-，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，m是l，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中Q是NR^RU且其中R^是氫，而R"是羥基。t、n、A和W如上所述。在反應(yīng)式23中，A、t、RS和n如上所述。W是具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基。采用如反應(yīng)式11所述的相同方式制備式(LXXXV)化合物。通過反應(yīng)步驟(y")，即通過采用如反應(yīng)式21的反應(yīng)步驟(s")所述的相同方式，可將式(LXXXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XCVin)化合物。對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式23以如下所示的式(LXXXV)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(LXXXV)化合物是在所述的式(I')化合物中X是-CH2-CH2-，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，m是l，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中t、n、A和rS如上所述。q是nr"rh且其中E^和r"是氫。在反應(yīng)式23中，A、t、R5、W和n如上所述。W是氫。W是具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的垸基。采用如反應(yīng)式11所述的相同方式制備式(LXXXV)化合物。式(LXXXV)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(LXXXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(r)化合物。通過反應(yīng)步驟(z")，即通過采用如反應(yīng)式21的反應(yīng)步驟(t")所述的相同方式，可將式(LXXXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XCIX)化合物。對(duì)于具有以下特征的式(I')化合物可以通過反應(yīng)式23以如下所示的式(LXXXV)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(LXXXV)化合物是CKCMaWALXXXV在所述的式(I')化合物中X是-CH2-CHr，W是氫、鹵素或具有i至3個(gè)碳原子的垸氧基，m是l，q是0，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中t、n、A和W如上所述，Q是NRWrH且其中R^禾卩ru是彼此獨(dú)立的氫或具有1至3個(gè)碳原子的垸基。在反應(yīng)式23中，A、t、W和n如上所述。W是氫。W是具有l(wèi)至7個(gè)碳原子的烷基。采用如反應(yīng)式11所述的相同方式制備式(LXXXV)化合物。式(LXXXV)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(r)化合物。通過酯水解，可將式(LXXXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中W是H的式(r)化合物。通過反應(yīng)步驟(a"，)，即通過采用如反應(yīng)式21的反應(yīng)步驟(u")所述的相同方式，可將式(LXXXV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?C)化合物。反應(yīng)式233"'R9八R(L300CV)對(duì)于具有以下特征的式(r)化合物可以通過反應(yīng)式24以如下所示的式(XC)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(XC)化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，q是l，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基，m是1，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物R9其中Q是NR^R"且其中111()是氫，R"是羥基，t、n、A、115和R9如上所述。在反應(yīng)式24中，q、A、t、n、R5、尺9和116如上所述。采用如反應(yīng)式13所述的相同方式制備式(XC)化合物。通過反應(yīng)步驟(b"，)，即通過采用如反應(yīng)式21的反應(yīng)步驟(s")所述的相同方式，可將式(XC)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?CII)化合物。對(duì)于具有以下特征的式(I')化合物可以通過反應(yīng)式24以如下所示的式(XC)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(XC)化合物是Rs在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CH2-，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，q是l，RS是具有1至3個(gè)碳原子的垸基，m是1，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中，q、t、n、a、r5和r9如上所述，q是nr"r11且其中r1q和R"是氫。在反應(yīng)式24中，q、A、t、R5、R9和n如上所述。W是氫，116是具有1至7個(gè)碳原子的垸基。采用如反應(yīng)式13所述的相同方式制備式(XC)化合物。式(XC)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(I，)化合物。通過酯水解，可將式(XC)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(I')化合物。通過反應(yīng)步驟(c"')，即通過采用如反應(yīng)式21的反應(yīng)步驟(t")所述的相同方式，可將式(XC)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?CIII)化合物。對(duì)于具有以下特征的式(I')化合物可以通過反應(yīng)式24以如下所示的式(xc)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(xc)化合物是在所述的式(I，)化合物中X是-CH2-CHr，W是氫、鹵素或具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基，q是l，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基，m是1，t是0或l，而n是l或2，即由下式表示的化合物其中，q、t、n、A、R5和R9如上所述，Q是N1Tr"且其中RW禾口r彼此獨(dú)立地是氫或具有1至3個(gè)碳原子的烷基。在反應(yīng)式24中，q、A、t、R5、R9和n如上所述。W是氫，116是具有1至7個(gè)碳原子的垸基。采用如反應(yīng)式13所述的相同方式制備式(XC)化合物。式(XC)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(I')化合物。通過酯水解，可將式(XC)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(r)化合物。通過反應(yīng)步驟(d"，)，即通過采用如反應(yīng)式21的反應(yīng)步驟(u")所述的相同方式，可將式(XC)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?CIV)化合物。反應(yīng)式24(av>b附CMCH2VN"(CH2VA，'(Cffl)對(duì)于具有以下特征的式(V')化合物可以通過反應(yīng)式25以如下所示的式(XI)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(XI)化合物是在所述的式(V')化合物中n是l或2，t是0，R1、W和R"是H，即由下式表示的化合物其中t、n、A、R9、R"和R'如上所述。在反應(yīng)式25中，A、t和n如上所述。116是具有1至7個(gè)碳原子的院基。采用如反應(yīng)式1所述的相同方式制備式(XI)化合物。通過反應(yīng)步驟(e，")，即在有機(jī)溶劑例如乙醚或四氯化碳中用溴或類似試劑處理式(XI)化合物，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?CV)化合物，優(yōu)選有機(jī)溶劑為乙醚。有關(guān)反應(yīng)溫度，可采用以冰冷卻至室溫之間的溫度，優(yōu)選用冰冷卻。通過反應(yīng)步驟(f"')即進(jìn)行脫溴化氫反應(yīng)，可將式(CV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?CVI)化合物。該反應(yīng)是在例如四氯化碳等有機(jī)溶劑中采用常用堿優(yōu)選采用三乙胺的條件下實(shí)施的。脫溴化氫反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)步驟(f"')。式(CVI)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的烷基的式(V')化合物。通過酯水解，可將式(CVI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(V')化合物。任何常規(guī)的酯水解方法均可用于制備其W是H的式(V')化合物。反應(yīng)式25(CV)，f對(duì)于具有以下特征的式(CXVI)化合物可以通過反應(yīng)式26以如下所示的式(XI)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(XI)化合物是XI在所述的式(CXVI)化合物中X是-CH2-CHr，t是0或1，而n是1或2，Ri和W是氫，即由下式表示的化合物9妥nLfid2^n1其中，t、n、A和W如上所述，W是H。在反應(yīng)式26中，A、t、n和W如上所述。W是H，116是具有1至7個(gè)碳原子的烷基。采用如反應(yīng)式l所述的相同方式，可制備式(XI)化合物。式(XI)化合物是其中R1為具有1至7個(gè)碳原子的垸基的式(I，)化合物。通過酯水解，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R1是H的式(I')化合物。任何常規(guī)的酯水解方法均可用于制備其R1是H的式(I')化合物。通過反應(yīng)步驟(g"，)，即進(jìn)行Wolff-Kishner還原反應(yīng)，在有機(jī)溶劑例如乙二醇等中用水合肼和氫氧化鉀處理式(XI)化合物，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?CVII)化合物。Woff-Kishner還原反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)步驟(g"')。對(duì)于具有以下特征的式(XCI)化合物可以通過反應(yīng)式27以如下所示的式(XI)化合物為原料進(jìn)行制備，其中原料式(XI)化合物是在所述的式(XCI)化合物中n是1或2，RS是H，R'是氫或具有1至3個(gè)碳原子的垸基，即由下式表示的化合物反應(yīng)式26其中n、A、W和W如上所述。97在反應(yīng)式27中，W是氫原子，t是0，W是具有1至7個(gè)碳原子的烷基，A和n如上所述。采用如反應(yīng)式1所述的相同方式制備式(XI)化合物。通過反應(yīng)步驟(h"')，即選擇性地將酮基還原為醇，可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?cvm)化合物。該反應(yīng)是在采用如硼氫化鈉的乙醇溶液或雙(3-甲基-2-丁基)硼烷的四氫呋喃溶液等常規(guī)的還原劑的條件下實(shí)施的。所述選擇性還原反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)步驟(h"')。通過反應(yīng)步驟(i"，)，即通過采用如三溴化磷的四氫呋喃溶液或二噁烷溶液、溴化氫的乙酸溶液或二噁烷溶液、四溴化碳或雙(l，2-二苯基膦基)乙垸等類似試劑使式(CVIII)化合物發(fā)生溴化反應(yīng)，可將式(CVIII)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?CIX)化合物。所述溴化反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)步驟(i"')。通過反應(yīng)步驟(j"')即進(jìn)行脫溴化氫反應(yīng)，可將式(CIX)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?cx)化合物。該反應(yīng)是在例如四氯化碳等有機(jī)溶劑中采用常用堿優(yōu)選采用三乙胺的條件下實(shí)施的。所述脫溴化氫反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)步驟(i'")。式(CX)化合物是其中R1為具有1至3個(gè)碳原子的垸基的式(XCI)化合物。通過酯水解，可將式(CX)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中W是H的式(XCI)化合物。任何常規(guī)的酯水解方法均可用于制備其R1是H的式(XCI)化合物。反應(yīng)式27(h").CH斷CfVCHrCO^<CIX)對(duì)于具有以下特征的式(CXVII)化合物，可以通過反應(yīng)式28使如下所示的式(CXI)化合物與式(CXII)化合物反應(yīng)進(jìn)行制備，其中式(CXI)化合物是CT式(CXII)化合物是r1￡在所述的式(CXVII)化合物中X是-CH2-CH2-，n是0或2，R"是氫或具有1至3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，W是羥基、氫、具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基或鹵素原子，W是氫或具有1至3個(gè)碳原子的垸基，即由下式表示的化合物其中，n、A、r9和R"如上所述。在反應(yīng)式28中，A、n、W和R"如上所述。W是具有l(wèi)至3個(gè)碳原子的垸基。通過反應(yīng)步驟(k"')，即通過在如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中，采用如二乙基氰基磷酸酯或l-乙基-3-(3，-二甲基氨丙基)碳二亞胺等縮合劑處理式(CXI)化合物，然后添加式(CXII)化合物，由此可將式(CXI)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?CXIII)化合物。其反應(yīng)溫度可以是從0"C至室溫。通過反應(yīng)步驟(r")，即通過采用式(x)化合物將式(cxni)化合物垸基化，可將式(cxin)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?cxiv)化合物。該反應(yīng)是采用如反應(yīng)式1的反應(yīng)步驟(c)所述的相同方式來實(shí)施的。式(CXIV)化合物是其中^為具有1至3個(gè)碳原子的垸氧基或鹵素原子的式(cxvn)化合物。通過脫甲基化即通過使用如三溴化硼的二氯甲垸溶液或類似試劑可將所述W轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基。所述脫甲基反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。式(CXIV)化合物是其中R1為具有1至3個(gè)碳原子的垸基的式(cxvn)化合物。通過酯水解，可將式(CXIV)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，即其中R'是H的式(CXVII)化合物。采用任何常規(guī)的酯水解方法均可制得其R1是H的式(cxvn)化合物?？赏ㄟ^采用卣代烷醚化以下式(CI)化合物，再通過酯水解反應(yīng)可制得由通式(CXI)表示的化合物。其中，R"是具有l(wèi)至3個(gè)碳原子的低級(jí)垸基。W是羥基。式(CI)化合物和鹵代烷之間的反應(yīng)可在例如N,N-二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中在采用如碳酸鉀或碳酸銫等堿的條件下進(jìn)行。所述垸基化反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。所述酯水解反應(yīng)可在例如鹽酸、鹽酸與如乙醇等有機(jī)溶劑的混合液或采用乙酸等酸性條件下進(jìn)行。實(shí)施該反應(yīng)的反應(yīng)溫度可以是室溫至溶劑回流溫度。用于酸式酯水解的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。此外，如果需要的話，也可通過采用如氫氧化鈉的水溶液或者氫氧化鈉溶液與如乙醇等有機(jī)溶劑的混合液等堿性條件，進(jìn)行酯水解。用于堿式水解的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。可在如二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中，通過使式(vn)化合物與例如三甲基氯甲硅烷或亞硫酰氯等氯化劑反應(yīng)制備通式(CXII)化合物。該反應(yīng)溫度可以是室溫至溶劑回流溫度。用于氯化反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。通過加布里埃耳(Gabriel)合成法，即通過在例如N，N-二甲基甲酰胺或二噁院等有機(jī)溶劑中采用鄰苯二甲酰亞胺鉀處理上述氯甲基中間體，可將所述氯甲基中間體轉(zhuǎn)變?yōu)槭?CXII)化合物。然后在例如乙醇或二噁垸等有機(jī)溶劑中通過交換反應(yīng)使所述的鄰苯二甲酰亞胺與肼反應(yīng)，從而制得式(CXII)化合物。加布里埃耳合成中常用的任何常規(guī)條件均可用于實(shí)施所述反應(yīng)。101<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>通過引用以下的實(shí)施例，本發(fā)明將能得到更好的理解，所述的實(shí)施例僅用于解釋而不是對(duì)所述的本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例化學(xué)合成實(shí)施例實(shí)施例1:4-(4-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-氟芐氧基)苯乙酮的制備在室溫下，將由4-羥基苯乙酮(2.80g，20.6mmol)溶于干DMF(15ml)制成的溶液添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.794g)與干DMF(20ml)形成的懸浮液中。當(dāng)不再產(chǎn)生氫氣時(shí)，滴加2-氟芐基溴(3g，15.8mmo1)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并將其真空濃縮。用乙酸乙酯(EtOAc)溶解粗殘余物，然后用水和鹽水洗滌。用Na2S04干燥有機(jī)層，將其過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘余物，從而得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7.l(m，4H);7.2-7.3(m,1H);7,4(t，1H);7.9(d，2H)。步驟B:4-(4-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備在-6(TC、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的溶液(1.0M(摩爾/升)，7ml)加入攪拌中的、由4-(2-氟芐氧基)苯乙酮(來自步驟A，1.5g，6.1mmol)溶于干THF(20ml)禾卩DMPU(N，N，-二羥甲基亞丙基脲)(5ml)而制得的溶液。在-60。C下攪拌10分鐘后，快速加入溴乙酸叔丁酯(4.75g，24.4mmol)。再將所得反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后升溫至室溫持續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進(jìn)行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，將其過濾、濃縮后，用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘余物，從而得到標(biāo)題化合物。!HNMR(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.7(t，2H);3.2(t，2H);5.1(s,2H);6.9-7.1(m，4H);7.2-7.3(m,1H);7.4(t，lH);7.9(d,2H)。步驟C:4-(4-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備用三氟乙酸(5ml)處理由4-(4-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(步驟B，1.27g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化，從而得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物。&麗R(270MHz,CDC13:CD30D):2.6(t，2H);3.2(t，2H);5.1(s,2H);6.9-7.1(m,4H);7.2-7.3(m，1H);7.4(t，2H);7.9(d，2H)。實(shí)施例2:4-(4-(2-甲氧基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-甲氧基節(jié)氧基)苯乙酮的制備在5-10'C下將由2-甲氧基節(jié)基醇(2.99g，21.7mmol)溶于干THF(5ml)和干DMF(5ml)形成的溶液加入到攪拌中的、由4-羥基苯乙酮(3.25g,23.8mmo1)、三苯基膦(7.36g，28.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(4.51g，25.9mmol)溶于干THF(20ml)形成的溶液中。將所得反應(yīng)混合物在(TC攪拌2小時(shí)，升至室溫，真空濃縮。用乙酸乙酯溶解所得殘余物，用飽和NaHC03洗滌兩次。用NaS04干燥所得有機(jī)層，過濾后濃縮，用快速硅膠柱色譜法(以99:1的氯仿:甲醇為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.5(s,3H);3.9(s,3H);5.2(s,2H);6.9-7,l(m，4H);7.3(m,lH);7.4(d，lH);7.9(d，2H)。步驟B:4-(4-(2-甲氧基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備在-6(TC、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲硅垸基)酰胺鋰的溶液(1.0M，5ml)加入攪拌中的、由4-(2-甲氧基芐氧基)苯乙酮(來自步驟A，1.22g，4.7mmol)溶于干THF(20ml)和DMPU(5ml)而制得的溶液。在-60。C下攪拌IO分鐘后，快速加入溴乙酸乙酯(2.59g,15.6mmo1)。再將所得反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后升溫至室溫持續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層，將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，將其過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以4:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘余物，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。JHNMR(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);2.6(t,2H);3.2(t,2H);3.8(s，3H);4.1(q,2H);5,1(s,2H);6.9-7.0(m，4H);7.1-7.3(m，2H);7,9(d，2H)。步驟c:4-(4-(2-甲氧基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備用1N(當(dāng)量)氫氧化鈉(6ml)處理由4-(4-(2-甲氧基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟B，1.49g，4.3mmol)溶于純乙醇(20ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用1M鹽酸酸化。過濾出所得104的白色固體，用冷水洗滌后真空干燥，從而得到標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13:CD30D):2.6(t，2H);3.2(t,2H);3.8(s，3H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.2扁7.3(m，2H);7.8(d，2H)。實(shí)施例3:3-[(4-(2-氟芐氧基)苯基)甲硫萄丙酸的合成步驟A:4-羥基節(jié)基溴的制備在-5'C下，將由干吡啶(0.201ml)溶于干THF(0.4ml)形成的溶液加入到攪拌中的、由PBr3(1.38g，5.0mmol)溶于干THF(2ml)形成的溶液。在所得的反應(yīng)混合物中滴加由4-羥基芐基醇(1.89g，15.2mmol)溶于干THF(23ml)形成的溶液。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下靜置18小時(shí)，然后用THF稀釋，再用硅藻土墊過濾。蒸發(fā)所得濾液，將所得的半固體重新溶于干甲苯(16ml)。將所得溶液在-2(TC下保持2小時(shí)，然后用硅藻土墊過濾，從而得到作為淡黃色溶液的標(biāo)題化合物，該化合物無需純化即可直接使用。步驟B:3-((4-羥基苯基)甲硫基)丙酸乙酯將3-巰基丙酸乙酯(2.66g,19.8mmol)添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.731g，21.7mmol)與干DMF(15ml)形成的溶液中。當(dāng)不再產(chǎn)生氫氣時(shí)，加入來自步驟A的4-羥基芐基溴。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯(EtOAc)溶解粗殘余物，然后用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯多次洗滌所得水層。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，將其過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的二氯甲烷:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);2.4-2.6(m，4H);3.6(s，2H);4.1(q2H);6.7(d,2H);7,2(d，2H)。步驟C:3-[(4-(2-氟芐氧基)苯基)甲硫基]丙酸乙酯的制備將3-((4-羥基苯基)甲硫基)丙酸乙酯(來自步驟B，2.5g,l.Ommol)添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.054g，1.3mmol)與干DMF(10ml)形成的溶液中。當(dāng)不再產(chǎn)生氫氣時(shí)，加入2-氟芐基溴(0.263g，1.3mmo1)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用飽和nh4c1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯(EtOAc)溶解粗殘余物，然后用水和鹽水洗滌兩次。用乙酸乙酯多次洗滌所得水層。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，將其過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以4:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):1.2(t，3H);2.4-2.6(m，4H);3.6(s,2H);4.2(q:2H);5.15(s，2H);6.9(d,2H);7.2-7.4(m,5H);7.5(t，1H)。步驟D:3-[(4-(2-氟節(jié)氧基)苯基)甲硫基]丙酸的制備在室溫下，將1N氫氧化鈉(0.5ml)加入到由3-[(4-(2-氟芐氧基)苯基)甲硫基]丙酸乙酯(來自步驟C，0.122g，0.35mmol)溶于乙醇(5ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用1M鹽酸酸化，真空濃縮后得到白色固體，用快速硅膠柱色譜法(以92.5:7.5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)純化所得白色固體，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化iH麗R(270MHz，CDC13):2.4-2.6(m,4H);3.7(s，2H);5.1(s，2H);6.9(d2H);7.2-7.4(m,5H);7.5(t,1H)。實(shí)施例4:4-(4-(3-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(3-氟節(jié)氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例1中步驟A的方法，以3-氟芐基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。!HNMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.1(s,2H);7.0(m,3H);7.2畫7.3(t，2H);7.4(m,1H);7.9(d,2H)。步驟b:4-(4-(3-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例1中步驟b的方法，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.7(t，2H);3,2(t，2H);5.1(s，2H);7.0(m,3H);7.2(t,2H);7.4(m,1H);8.0(d，2H)。步驟c:4-(4-(3-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例1中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。^畫R(270MHz，CDC13):2.8(t，2H);3.2(t,2H);5.1(s，2H);6.9-7.1(m:3H);7.2-7.3(m，2H);7.4(q，1H);7.9(d,2H)。實(shí)施例5:4-(4-(4-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(4-氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例1中步驟A的方法，以4-氟芐基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。H畫R(270MHz，CDC13):2.5(s,3H);5.1(s，2H);7.0(d，2H);7.1(t,2H);7.4(m，2H);7.9(d,2H)。步驟B:4-(4-(4-氟節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例1中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。iH麗R(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.8(t，2H);3,2(t，2H);5.1(s，2H);7.0(m，2H);7.2(t，2H);7.4(m，2H);8.0(d，2H)。步驟C:4-(4-(4-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例1中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2,8(t，2H);3.2(t，2H);5.1(s,2H);6.9-7,l(m，2H);7.2-7.3(d,2H);7.4(m，2H);7.9(d,2H)。實(shí)施例6:4-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-((2-吡啶基)甲氧基)苯乙酮的制備在室溫下，將由4-羥基苯乙酮(1.99g，14.6mmol)溶于干DMF(5ml)制成的溶液添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.604g)與干DMF(20ml)形成的懸浮液中。當(dāng)不再產(chǎn)生氫氣時(shí)，加入2-吡啶甲基氯鹽酸鹽(2g，12.1mmo1)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘余物，然后用水和鹽水洗滌。所得水層用乙酸乙酯洗滌兩次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，將其過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以1:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘余物，從而得到標(biāo)題化合物。&畫R(270MHz,CDC13):2.5(s,3H);5.2(s，2H);7.0(d,2H);7.2(m，1H);7.5(d，1H);7.7(t,1H);7.9(d,2H);8.6(s，1H)。步驟B:4-(4-((2-卩比啶基)甲氧基傳基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備在-60。C、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲硅垸基)酰胺鋰的溶液(1.0M，5ml)加入攪拌中的、由4-((2-吡啶基)甲氧基)苯乙酮(來自步驟A，0.968g，3.6mmol)溶于干THF(16ml)和DMPU(4ml)而制得的溶液。在-6(TC下攪拌IO分鐘后，快速加入溴乙酸叔丁酯(2.64g，13.5mmo1)。再將所得反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后升溫至室溫持續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進(jìn)行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，將其過濾、濃縮后，用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己院:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):1.4(s,9H);2.7(t,2H);3.2(t,2H);5.3(s，2H);7.0(d，2H);7.2(m，1H);7.5(d，1H);7.7(t，1H);7.9(d，2H);8.6(s,1H)。步驟C:4-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備用三氟乙酸(5ml)處理由4-(4-((2-吡啶基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟B，1.27g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。&畫R(270MHz,CDC13:CD30D):2.7(t，2H);3.2(t，2H);5,3(s,2H);7.0(d，2H);7.3(m,1H);7.5(d,1H);7.9(m，3H);8.6(s,1H)。實(shí)施例7:4-(4-(芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成108步驟A:4-(芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例1中步驟A的方法，以節(jié)基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.1(s,2H);7.0(d，2H);7.3誦7.5(m，5H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例1中步驟b的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.6(t,2H);3.2(t,2H);5.2(s,2H);7.0(d,2H);7.3-7.5(m,5H);7.9(d，2H)。步驟c:4-(4-(芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例1中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.8(t,2H);3.2(t，2H);5.1(s，2H);7.0(d,2H);7.3隱7.5(m，5H);7.9(d，2H)。實(shí)施例8:4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2,6-二氟芐氧基)苯乙酮的制備在室溫下，將由4-羥基苯乙酮(3.61g,26.5mmol)溶于干DMF(5ml)制成的溶液添加到由NaH(60。/。分散在油中，1.21g)與干DMF(40ml)形成的懸浮液中。當(dāng)不再產(chǎn)生氫氣時(shí)，滴加2，6-二氟芐基溴(5g，24.1mmo1)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘余物，然后用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯多次萃取所得水層。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，將其過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘余物，從而得到標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7,3-7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備在-60。C、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的溶液(1.0M，30ml)加入攪拌中的、由4-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮(來自步驟A，0.6g，22.8mmol)溶于干THF(60ml)和DMPU(12ml)而制得的溶液。在-6(TC下攪拌10分鐘后，快速加入溴乙酸叔丁酯(8.97g，46mmo1)。再將所得反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后升溫至室溫持續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進(jìn)行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，將其過濾、濃縮后，用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。麗R(270MHz,CDC13):1.4(s,9H);2.6(t，2H);3.2(t,2H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.3隱7.4(m,1H);7.9(d，2H)。步驟c:4-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備用三氟乙酸(20ml)處理由4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟B，4.76g，12.6mmol)溶于二氯甲垸(40ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化，從而得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):2.8(t，2H);3.2(t，2H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m,4H);7.4(m，1H);7.9(d，2H)。實(shí)施例9:4-(4-(2-氯芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-氯芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例1中步驟A的方法，以2-氯芐基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.2(s,2H);7.0(d，2H);7.2-7.5(m，4H);7.9(d,2H)。步驟B:4-(4-(2-氯節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例1中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.4(s，9H);2.6(t，2H);3.2(t，2H);5.2(s，2H);7単2H);7.2-7.5(m,4H);7.9(d，2H)。步驟C:4-(4-(2-氯芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例1中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13:CD30D):2.6(t，2H);3.2(t,2H);5.2(s，2H);7.0(d,2H);7.2(m，2H);7.3(m,1H);7.4(m，1H);7.9(d,2H)。實(shí)施例10:4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例2中步驟A的方法，以2-氟苯乙醇為原料，制得標(biāo)題化合物。&固R(270MHz,CDC13):2.3(s,3H);2.9(t,2H);4.2(t，2H);6.9(d,2H);7.1(m，2H);7.3(m，2H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例2中步驟B的方法，以溴乙酸叔丁酯為原料，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):1.4(s,9H);2.6(t,2H);3.2(m,4H);4.2(t，2H);6.9(d，2H);7.1(m，2H);7.3(t，2H);7.9(d，2H)。步驟c:4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備用三氟乙酸(10ml)處理由4-(4-(2-(2-氟苯基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟B，1.2g，3.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后真空濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。JH畫R(270MHz,CDC13):2.8(t，2H);3.3(t,2H);4,2(t，2H);6.9(d，2H);7.1(m,2H);7.3(t，2H);7.9(d，2H)。實(shí)施例11:4-(4-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成驟A:4-(4-(2-氟芐氧基)苯乙酮的制備:m采用實(shí)施例1中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。&恵R(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9畫7.1(m,4H);7.2-7.3(m，1H);7.4(t，1H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2-氟芐氧基傳萄-4-氧代丁酸乙酯的制備在-6(TC、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的溶液(1.0M，35ml)加入攪拌中的、由4-(2-氟芐氧基)苯乙酮(7.26g，29.7mmol)溶于干THF(80ml)和DMPU(16ml)而制得的溶液。在-6(TC下攪拌10分鐘后，快速加入溴乙酸乙酯(10.12g,60.5mmol)。再將所得反應(yīng)混合物攪拌IO分鐘，然后升溫至室溫持續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進(jìn)行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，將其過濾、濃縮后，用快速硅膠柱色譜銜以4:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):1.2(t，3H);2.7(t,2H);3.2(t，2H);4.2(q，2H);5.1(s，2H);6.9(d,2H);7.2(m,2H);7.4(m，1H);7.5(m，1H);7.9(d,2H)。實(shí)施例12:4-(4-(2-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-甲基節(jié)氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例1中步驟A的方法，以2-甲基芐基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,3H);2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9(d，2H);7.2-7.3(m,3H);7.4(m，1H);7.9(d,2H)。步驟b:4-(4-(2-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例1中步驟b的方法，制得標(biāo)題化合物。'H麗R(270MHz，CDC13):1.5(s,9H);2.4(s，3H);2.6(t,2H);3.2(t,2H);5.2(s，2H);6.9(d，2H);7.2-7.3(m，3H);7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟c:4-(4-(2-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例1中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。麗R(270MHz，CDC13):2.4(s，3H);2.8(t,2H);3.2(t,2H);5.1(s，2H);6.9(d,2H);7.2-7.3(m，3H);7.4(m,1H);7.9(d,2H)。實(shí)施例13:4-[4-(2-(N-(2-氟芐基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸的合成步驟A:2-氟芐基甲磺酸酯的制備在室溫下、氬氣氛圍中，將三乙胺(12.03g，118.9mmol)加入到由2-氟芐醇(10g，79.28mmol)溶于干二氯甲烷(200ml)而形成的溶液中。在(TC，將甲磺酰氯(10.71g,93.5mmol)加入到以上反應(yīng)混合物中，然后繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將水(100ml)加入所得反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物兩次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層。用Na2S04干燥所得反應(yīng)混合物，過濾后將其濃縮，從而得到黃色油狀的標(biāo)題化合物，該化合物無需純化可直接使用。NMR(270MHz，CDC13):1.3(t,3H);2.4-2.6(m,4H);5.25(s,2H);6.9-7.5(m，4H)。步驟B:2-(N-(2-氟芐基)-N-甲氨基)乙醇的制備氬氣氛圍下，將2-氟芐基甲磺酸酯(來自步驟A，5g，24.5mmol)與2-(甲氨基)乙醇(18.4g，244.9mmol)的混合物在120。C下邊攪拌邊加熱7小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以90:10的氯仿:甲醇為洗脫液，用三乙胺防拖尾)純化所得粗殘余物，從而得到標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.3(s，3H);2.6(m，2H);3.6(m,4H);6.9-7.5(m，4H)。步驟C:2-(N-(2-氟芐基)-N-甲氨基)乙基氯的制備將亞硫酰氯(16ml)加入到由2-(1^-(2-氟芐基>^-甲氨基)乙醇(來自步驟B，7.51g，41mmol)溶于干甲苯(50ml)形成的溶液中。在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)后濃縮。用氯仿稀釋所得粗混合物，并將其用NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌。用Na2S04干燥所得有機(jī)層，將其過濾后濃縮，從而得到無需純化即可使用的標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):2.3(s，3H);2.8(t，2H);3.6(t,2H);3.7(s,2H);7.0-7.15(m，2H);7.25(m，1H);7.4(t,1H)。步驟D:4-(2-(N-(2-氟芐基)-N-甲氨基)乙氧基)苯乙酮的制備將K2C03(7.77g，56.2mmol)加入到由2-(N-(2-氟芐基)-N-甲氨基)乙基氯(來自步驟C，7.48g，37mmol)和4-輕基苯乙酮(10.07g，74mmol)溶于干DMF(10ml)形成的溶液中。在80。C加熱所得混合物6小時(shí)，冷卻后用水淬滅，然后用乙酸乙酯萃取兩次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，將其過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得粗殘余物，從而得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物。薩R(270MHz,CDC13):2.35(s,3H);2.4(s，3H);2,8(t，2H);3.7(s,2H);4.2(t，2H);6.9(d，2H);7.0-7.15(m，2H);7,25(m,1H);7.4(t,lH);7.9(d，2H)。步驟E:4-[4-(2-(N-(2-氟芐基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸叔丁酯的制備在-65。C、氬氣氛圍中，用超過IO分鐘的時(shí)間，將雙(三甲基甲硅垸基)酰胺鋰(1.0M，20ml)緩慢地加入到攪拌中的、由4-(2-(^(2-氟芐基)-1^-甲氨基)乙氧基)苯乙酮(來自步驟D，4.91g，16.3mmol)溶于干THF(60ml)和DMPU(15ml)而制得的溶液。攪拌15分鐘后，快速加入溴乙酸叔丁酯(6.35g，32.6mmo1)。再將所得反應(yīng)混合物在-65"C攪拌10分鐘，然后將該反應(yīng)升溫至室溫持續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，用水淬滅后，用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用快速硅膠柱色譜法(以1:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)純化，從而得到標(biāo)題化合物。]HNMR(270MHz,CDC13):1.5(s，9H);2.4(s，3H);2.6(t,2H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);3.7(br，2H);4.2(br，2H);6.9(d，2H);7.0-7.15(m,2H);7.25(m,1H);7.4(t，1H);7.9(d,2H)。步驟f:4-[4-(2-(n-(2-氟芐基)-n-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸的制備用三氟乙酸(10ml)處理由4-[4-(2-(N-(2-氟芐基)-N-甲氨基)乙氧基)苯基]-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟E，2.23g，5.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以92.5:7.5-90:10的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。H畫R(270MHz，CDC13:CD30D):2.5(t，2H);2.6(s，3H);3.0(t，2H);3.4(t，2H);4.2-4.5(m,4H);6.9(d,2H);7.0-7.15(m,2H);7.3(m，1H)，7.5(t，1H);7.9(d，2H)。實(shí)施例14:4-(3-(2-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-(2-甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例12中步驟A的方法，以3-羥基苯乙酮為原料，制得標(biāo)題化合物。HNMR(270MHz，CDC13):2.3(s，3H);2.5(s，3H);5.1(s，2H);7.2-7.3(m，4H);7.4(m，2H);7.6(m，2H)。步驟B:4-(3-(2-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例1中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):1.5(s,9H);2.4(s,3H);2.6(t，2H);3.2(t，2H);5.2(s,2H);7.2-7.3(m，4H);7.4(m，2H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2-甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例1中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。H麗R(270MHz，CDC13):2.4(s,3H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);5.1(s，2H);7.2扁7.3(m,4H);7.4(m,2H);7.6(m，2H)。實(shí)施例15:4-(3-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成步驟A:3-(2-氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例1中步驟A的方法，以3-羥基苯乙酮為原料，制得標(biāo)題化合物。115'H畫R(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.2(s,2H);7.1(m,4H);7.3(m，2H);7.6(m，2H)。步驟B:4-(3-(2-氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例11中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):1.3(s，9H);2.8(t，2H);3.3(t,2H);5.1(s，2H);7.1(t，2H);7.2(d，2H);7.4(m，1H);7.5(t，1H);7.6(d,2H)實(shí)施例16:4-(4-(2-甲基芐氧基)苯萄-4-氧代丁酸乙酯的合成步驟A:4-(2-甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例12中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.4(s,3H);2.5(s，3H);5.2(s,2H);6.9(d，2H);7,2陽7.3(m，3H);7.4(m，1H);8.0(d，2H)。步驟B:4-(4-(2-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例11中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);2.4(s，3H);2.7(t，2H);3.2(t，2H);4,2(q,2H);5.1(s，2H);7.0(d，2H);7.2畫7.3(m，3H);7.4(m，1H);8.0(d,2H)。實(shí)施例17:4-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成步驟A:4-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例8中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2.5(s,3H);5.2(s,2H);6.9-7.0(m，4H);7.3-7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟B:4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備在-60。C、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的溶液(1.0M，30ml)加入攪拌中的、由4-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮(來自步驟A，0.6g，22.8mmol)溶于干THF(60ml)和DMPU(12ml)而制得的溶液。在-60。C下攪拌10分鐘后，快速加入溴乙酸乙酯(7.61g,45.6mmo1)。再將所得反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后升溫至室溫持續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進(jìn)行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，將其過濾、濃縮后，用快速硅膠柱色譜法(以4:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):1.3(t，3H);2.8(t，3H);3.2(t，2H);4.1(q，2H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.3-7.4(m,lH);7.9(d，2H)。實(shí)施例18:4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例2中步驟A的方法，以2-(2-噻吩基)乙醇為原料，并用快速硅膠柱色譜法(以3:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，制得標(biāo)題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);3.3(t，2H);4,2(t，2H);6.9-7.1(m,4H);7.2(d,1H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例2中步驟b的方法，制得標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):1.3(t，3H);2.8(t，2H);3.3(m，4H);4.1(q，2H);4.2(t，2H);6.9-7.l(m,4H);7.2(d，1H);7.9(d，2H)。步驟C:4-(4-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例2中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.8(t,2H);3.3(m，4H);4.2(t，2H);6.9-7.l(m，4H);7.2(d，1H);7.9(d，2H)。實(shí)施例19:4-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2,6-二氟苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備在-6(TC、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的溶液(1.0M，45ml)加入攪拌中的、由2，6-二氟苯乙酮(5g，32mmol)溶于干THF(40ml)和DMPU(8ml)而制得的溶液。在-60。C下攪拌IO分鐘后，快速加入溴乙酸叔丁酯(6.99g，35.8mmo1)。再將所得反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后升溫至室溫持續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水和鹽水進(jìn)行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，將其過濾、濃縮后，用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.4(s,9H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);6.9-7.0(m，2H);7.4(m,1H)。步驟B:化合物AS的制備用三氟乙酸(20ml)處理由4-(2,6-二氟苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(來自步驟A，9.52g，35.2mmol)溶于二氯甲垸(30ml)形成的溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合NMR(270MHz，CDC13):2.8(t,2H);3.2(t，2H);6.9-7.0(m,2H);7.4(m,1H)。實(shí)施例20:4-(4-(2，5-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2，5-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例8中步驟a的方法，以2,5-二甲基芐基氯為原料，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.3(s，3H);2.5(s，3H);5.1(s,2H);6.9匿7.2(m:5H);7.9(d，2H)。步驟b:4-(4-(2,5-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟b的方法，制得標(biāo)題化合物。HNMR(270MHz,CDC13):1.2(s,3H);2.3(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4,4(q,2H);5.1(s,2H);7.0(d，2H);7.2-7.3(m，3H);7.9(d，2H)。步驟C:4-(4-(2，5-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備118室溫下將IN氫氧化鈉(10ml)加入到由4-(4-(2，5-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟B，2.62g，7.7mmol)溶于純乙醇(30ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用1M鹽酸酸化。過濾出產(chǎn)生的白色固體，用水洗滌后真空干燥，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。*H雇R(270MHz,CDC13):2.3(s,6H);2.8(t,2H);3.2(t,2H);5.1(s,2H);7.0(d,2H);7.2-7,3(m，3H);8.0(d，2H)。實(shí)施例21:4-(4-(2，5-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2，5-二氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例8中步驟A的方法，以2,5-二氟芐基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz,CDC13):2.5(s,3H);5.1(s，2H);6.9扁7.0(m,3H);7.2(m，2H);8.O(d，2H)。步驟b:4-(4-(2,5-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(s,3H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q,2H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，3H);7,2(m，2H);8.0(d，2H)。步驟C:4-(4-(2,5-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備室溫下將1N氫氧化鈉(40ml)加入到由4-(4-(2，5-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟B，16.51g，47.4mmol)溶于純乙醇(100ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用1M鹽酸酸化，再真空濃縮。用氯仿溶解粗混合物，并用水洗滌。用氯仿多次洗滌水層。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2.8(t，2H);3.3(t,2H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，3H);7.2(m,2H);8,O(d，2H)。實(shí)施例22:4-(4-(2，4-二氟節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2,4-二氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例8中步驟A的方法，以2，4-二氟芐氧基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.1(s，2H);6.9陽7.0(m，2H);7,1(d,2H);7.4(m,1H);8.0(d，2H)。步驟B:4-(4-(2,4-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);6.9匿7.0(m,2H);7.1(d,2H);7.4(m，1H);8.0(d，2H)。步驟C:4-(4-(2,4-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例21中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.8(t，2H);3.2(t,2H);5,1(s,2H);6.9-7.0(m,2H);7.1(d,2H);7.4(m，1H)，8.0(d，2H)。實(shí)施例23:4-(3-(2,6-二氟芐氧基傳基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例8中步驟A的方法，以3-羥基苯乙酮為原料，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m,2H);7.2(m，lH);7.4(m，2H);7.9(d，2H)。步驟B:4-(3-(2，6-二氟芐氧基)苯萄-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。!HNMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);6.9畫7.0(m,2H);7.2(m，lH);7.4(m,2H);7.9(d，2H)。步驟C:4-(3-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例21中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):2.8(t,2H);3.2(t，2H);5,1(s，2H);6.9-7.0(m:2H);7.2(m，1H);7.4(m,2H);7.9(d，2H)。實(shí)施例24:4-(4-((環(huán)己基)-甲氧基彈基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-((環(huán)丙基)甲氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例8中步驟A的方法，以環(huán)丙基甲基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。JH畫R(270MHz，CDC13):0.4(m,2H);0.6(m,2H);1.2(m，1H);2.5(s，3H);3.8(d，2H);6.9(d，2H);7.9(d,2H)。步驟B:4-(4-((環(huán)丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例8中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。JHNMR(270MHz,CDC13):0.4(m，2H);0.6(m,2H);1.2(m,1H);1.4(s,9H);2.6(t,2H);3.2(t，2H);3.8(d，2H);6.9(d，2H);7,9(d,2H)。步驟C:4-(4-((環(huán)丙基)甲氧基傳基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例8中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):0.4(m,2H);0.6(m，2H);1.2(m,1H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);3.8(d，2H);6,9(d,2H);7.9(d，2H)。實(shí)施例25:4-(4-(2-三氟甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2-三氟甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例8中步驟A的方法，以2-(三氟甲基)芐基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.3(s，2H);6.9(d，2H);7.4(t，1H);7.6(t,1H);7.7(d，2H);7.9(d，2H)。步驟B:4-(4-(2-三氟甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例8中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):1.4(s,9H);2.7(t,2H);3.2(t,2H);5.3(s,2H);6.9(d，2H);7.4(t,1H);7.6(t,1H);7.7(d，2H);7.9(d,2H)。步驟c:4-(4-(2-三氟甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例8中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.8(t,2H);3.2(t，2H);5.3(s，2H);6.9(d,2H);7.4(t，1H);7.6(t，1H);7.7(t，2H);7.9(d，2H)。實(shí)施例26:3-[(4-(2,6-二氟節(jié)氧基)苯基)甲硫基]丙酸的合成步驟A:4-羥基芐基溴的制備采用實(shí)施例3中步驟A的方法，制得無需純化即可直接使用的標(biāo)題化合物。步驟B:3-[(4-羥苯基)甲硫基]丙酸乙酯的制備釆用實(shí)施例3中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。JHNMR(270MHz,CDC13):1.2(t,3H);2.4畫2.6(m,4H);3.6(s，2H);4.1(q，2H);6.7(d，2H);7.2(d,2H)。步驟C:3-[(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)甲硫基]丙酸乙酯的制備采用實(shí)施例3中步驟C的方法，以2,6-二氟芐基溴為原料，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);2.4-2.6(m,4H);3.6(s，2H);4.2(q，2H);5.15(s,2H);6.9(d，4H);7.2隱7.4(m，3H)。步驟D:3-[(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)甲硫萄丙酸的制備采用實(shí)施例3中步驟D的方法，制得標(biāo)題化合物。JH畫R(270MHz，CDC13):2.5-2.6(m，4H);3.7(s，2H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.2-7.4(m，3H)。實(shí)施例27:4-(2-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成122步驟A:2-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例8中步驟A的方法，以2-羥基苯乙酮為原料，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2.5(s,3H);5.2(s,2H);6.9隱7.0(m,3H);7.1(d，1H);7.4(m,1H);7.5(t，1H);7単1H)。步驟B:4-(2-(2，6-二氟芐氧基)苯萄-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(s,3H);2.6(t，2H);3.2(t，2H);4.1(q,2H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m,3H);7.1(d，1H);7.4(m，1H);7.5(t,1H);7.8(d,1H)。步驟C:4-(2-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例21中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.6(t,2H);3.2(t，2H);5.2(s,2H);6.9-7.0(m,3H);7.1(d,1H);7.4(m,1H);7.5(t，1H);7.8(d,1H)。實(shí)施例28:4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-3-氧代丁酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>步驟A:4-羥基芐甲酸乙酯的制備將純乙醇(3.26g，78.84mmol)加入到攪拌中的、由4-羥基芐醇(4g，26.28mmo1)、干DMF(15ml)、吡啶(lml)和N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(6.50g，31.5mmol)組成的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)后過濾。將濾液減壓濃縮，再用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。&麗R(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);3,5(s，2H);4.1(q，2H);6.7(d,2H);7.1(d，2H)。步驟B:4-(2，6-二氟芐氧基)節(jié)甲酸乙酯的制備將4-羥基芐甲酸乙酯(來自步驟A，1.59g,8.8mmol)添加到由NaH(60。/。分散在油中，0.393g，9.8mmol)與干DMF(20ml)形成的溶液中。當(dāng)不再產(chǎn)生氫氣時(shí)，滴加2，6-二氟芐基溴(1.64g，7.9mmo1)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅，再將其真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘余物，然后用水和鹽水洗滌兩次。用Na2S04干燥所得有機(jī)層，將其過濾后濃縮，再用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘余物，從而得到標(biāo)題化合物。!H麗R(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);3.5(s,2H);4.1(q，2H);5.1(s，2H);6.9(m，4H);7.2-7.4(m，3H)。步驟C:4-(2，6-二氟芐氧基)芐甲酸的制備在室溫下，將lN氫氧化鈉(10ml)加入到攪拌中的、由4-(2,6-二氟芐氧基)芐甲酸乙酯(來自步驟B，2.14g，6.9mmol)溶于純乙醇(30ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用1M鹽酸酸化，再進(jìn)行過濾。用水洗滌所得白色沉淀，并將其置于高真空下干燥，從而得到標(biāo)題化合物。!H畫R(270MHz,CDC13):3.6(s，2H);5.1(s，2H);6.9(m，4H);7.2-7.4(m,3H)。步驟D:4-(2，6-二氟芐氧基)節(jié)基碳酰氯的制備將亞硫酰氯加入到4-(2，6-二氟芐氧基)芐甲酸(來自步驟C，1.61g，5.79mmol)中。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，再真空濃縮，從而得到無需純化即可直接使用的淡黃色油。步驟E:4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-3-氧代丁酸乙酯的制備在0。C，用IO分鐘的時(shí)間，將吡啶(2ml)加入到由梅爾德倫酸(0.846g，5.8mmol)溶于二氯甲垸(5ml)形成的溶液中。再在所得溶液中加入由4陽(2，6-二氟芐氧基)芐基碳酰氯(來自步驟D，1.71g，5.7mmol)溶于二氯甲烷(5ml)形成的溶液，從而得到橙色溶液。在0°C，將暗橙色溶液攪拌1小時(shí)，然后將其溫度升至室溫后再攪拌1小時(shí)。用二氯甲垸稀釋所得反應(yīng)混合物，再將其傾倒在含2MHC1的冰水上。分相后，將水相用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)層用2MHC1和鹽水洗滌兩次，然后將其用Na2S04干燥，過濾后濃縮為固體。將所得固體懸浮于純乙醇(15ml)中回流2.5小時(shí)。真空除去溶劑，從而得到黑油狀產(chǎn)物。將所得的殘余物用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。124'HNMR(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);3.4(s，2H);3.7(s，2H);4.2(q,2H);5.1(s，2H);6.9(m，4H);7.1(d，2H);7.3(m，1H)。實(shí)施例29:3-(2-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧乙基)硫-lH-l，2，4-三唑的合成步驟A:4-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例8中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.3-7.4(m,1H);7.9(d，2H)。步驟B:2-溴-1-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-1-乙酮的制備室溫下，將由4-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮(來自步驟A，2.74g，10.4mmol)溶于二氯甲垸(20ml)形成的溶液加入到攪拌中的、由溴化銅(II)(3.70g,16.6mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)制得的溶液中。將該反應(yīng)混合物回流16小時(shí)，然后在其中加入水。將粗混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，并用水和鹽水進(jìn)行沖洗，然后用Na2S04干燥，過濾后濃縮，再用快速硅膠柱色譜法(以4:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到作為白色鱗狀固體的標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):4.4(s，2H);5,2(s,2H);6.9-7.1(m,4H)，7.3(m,1H);8.0(d，2H)。步驟C:3-(2-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫-lH-l,2,4-三唑的制備室溫下，將由2-溴-l-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-l-乙酮(步驟B，0.851g，2.4mmol)溶于干二氯甲垸(5ml)形成的溶液，加入到由1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.250g，2.4mmol)和三乙胺(2.50g，2.4mmol)溶于干二氯甲垸(20ml)制得的溶液中。將所得反應(yīng)混合物攪拌50分鐘，然后將其真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘余物，然后用O.lMHCl和鹽水洗滌。用Na2S04干燥所得有機(jī)層，將其過濾后濃縮，再用快速硅膠柱色譜法(以9:1的氯仿:甲醇為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):4.5(s，2H);5.1(s，2H);6.8-7.0(m,4H)7.2(m，1H);7.9(d，2H);8.0(s,1H)。實(shí)施例30:5-((4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)甲基)-lH-四唑的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>步驟A:4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)乙腈的制備將2，6-二氟芐基溴(7.77g，37.5mmol)加入到由4-羥基苯乙腈(5g，37.5mmol)和K2C03(6.74g,48.8mmol)溶于干DMF(20ml)而形成的溶液中。室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘余物，然后用水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯多次洗滌水層。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥后，過濾濃縮，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):3.65(s，2H);5.1(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.2隱7.4(m，3H)。步驟B:5-((4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)甲基)-lH-四唑的制備將由4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)乙腈(來自步驟A，5g，19.3mmo1)、NaN3(1.3g，20mmol)和NH4Cl(1.06g,20mmol)組成的混合物溶于干DMF(60ml)而形成的溶液在90。C加熱16小時(shí)。真空除去所述溶劑，將所得的油狀殘余物在乙酸乙酯與水之間分配(用濃鹽酸酸化至pH=l)。用水洗滌所得的有機(jī)層，將其用Na2S04干燥后過濾，再將其濃縮成褐色半固體。用快速硅膠柱色譜法(以9:1的氯仿:甲醇為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到淡奶油色固體狀的標(biāo)題化合物。'H麗R(270MHz，CDC13):4.0(s，2H);5.1(s，2H);6.7-6.9(m,4H);7.0(d，2H);7.2(m，1H)。實(shí)施例31:(21^)2-(1^-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>步驟A:4-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮的制備:將2，6-二氟節(jié)基溴(5g,24.1mmol)加入由K2C03(4.33g，31.3mmol)和4-羥基苯乙酮(3.28g,24mmol)溶于干DMF(15ml)形成的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)后，用水淬滅，然后真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘余物，然后用水和鹽水洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，再將其過濾后濃縮，然后用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.5(s,3H);5.2(s，2H);6.9-7.0(m，4H);7.3-7.4(m，1H);7.9(d,2H)。步驟B:2-溴-1-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-1-乙酮的制備采用實(shí)施例29的步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):4.4(s，2H);5.2(s，2H);6.9-7.l(m，4H);7.3(m，1H);8.0(d，2H)。步驟C:(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸乙酯的制備將叔丁氧羰基-半胱氨酸乙酯(2.94g，8.6mmol)加入到攪拌中的、由2-溴-l-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-l-乙酮(來自步驟B，2.07g，8.3mmol)溶于干二氯甲烷(20ml)和三乙胺(8.39g,83mmol)形成的溶液中。在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。用乙酸乙酯溶解粗殘余物，然后用0.1MHC和鹽水洗滌。用Na2S04干燥有機(jī)層，再將其過濾后濃縮，然后用快速硅膠柱色譜法(以97.5:2.5的氯仿:甲醇為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);1.4(s，9H);3.0(m,2H);3.8(s，2H);4.2(q，2H);4.5(br，1H);5,2(s，2H);5.4(d，1H);6.9-7.l(m，4H);7.3(m,1H);7,9(d,2H)。步驟D:(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸的制備將1N氫氧化鈉(3ml)加入到由(2RS)2-(N-叔丁氧羰基)-3-[2-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸乙酯(來自步驟C，0.761g，1.5mmo1)溶于純乙醇(10ml)形成的溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后127用1M鹽酸酸化，再進(jìn)行真空濃縮。用氯仿溶解所得粗殘余物，并用水和鹽水洗滌該殘余物。用Na2S04干燥所得有機(jī)層，再將其過濾后濃縮，然后用快速硅膠柱色譜法(以92.5:7.5的氯仿:甲醇為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。畫R(270MHz，CDC13):1.4(s,9H);3.0(t，2H);4.0(q，2H);4.5(br,1H);5.2(s，2H);5.4(d，1H);6.9-7.1(m，4H);7.3(m，1H);7.9(d,2H)。實(shí)施例32:2-羥基-4-氧代-4-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯的合成步驟A:4-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例31中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.5(s，3H);5.2(s，2H);6.9-7,0(m，4H);7.3-7.4(m,1H);7.9(d，2H)。步驟B:2-羥基-4-氧代-4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯的制備將由4-(2,6-二氟芐氧基)苯乙酮(來自步驟A，5.64g，21.5mmol)和草酸二乙酯(3.14g，21.5mmol)組成的混合物加入到溶于純乙醇(25ml)的乙醇鈉(0.490g，22.4mmol金屬鈉)冰冷卻溶液。將其在室溫下靜置過夜后，用水(50ml)稀釋該混合物，再將其用10%鹽酸酸化后用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后將其用Na2S04干燥，過濾后濃縮，再用快速硅膠柱色譜法(以4:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):1.4(t，3H);4.4(q,2H);5.2(s，2H);6.9-7.1(m,5H);7.3-7.4(m，1H);8.0(d，2H)。實(shí)施例33:(2RS)2-(N-乙?；?-4-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:4-(2，6-二氟芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例31中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。&麗R(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.2(s,2H);6.9-7.0(m，4H);7.3畫7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟B:2-溴-l-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-l-乙酮的制備采用實(shí)施例29中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):4.4(s，2H);5.2(s，2H);6.9-7.1(m，4H);7.3(m,1H);8,0(d,2H)。步驟C:(N-乙?；?(2-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基)丙酸二乙酯的制備將2-溴-l-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-l-乙酮(來自步驟B，1.42g，4.1mmol)加入到由乙酰胺基丙二酸二乙酯(0.949g,4.3mmo1)和乙醇鈉(0.301g，4.4mmol)溶于純乙醇而形成的溶液中。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。將所得粗產(chǎn)物在乙酸乙酯和0.1NNaOH之間分配。用水和0.001M鹽酸洗滌所得有機(jī)層，然后用Na2S04干燥，過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己垸:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(t，6H);2.0(s,3H);4.2-4.3(m，6H);5.2(s，2H);6.9-7.1(m，4H);7.3-7.4(m，1H);7.9(d，2H)。步驟d:(ms)t(N-乙?；鵐-(冬(^-二氟芐氧基)苯基M-氧代丁酸的制備將NaOH(0.539g,13.2mmol)加入到由(N-乙酰基)(2-(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基)丙酸二乙酯(來自步驟C，1.28g，2.6mmd)溶于水(20ml)形成的溶液中。將所得反應(yīng)混合物回流16小時(shí)，然后加入冰醋酸(18ml)，再繼續(xù)回流3小時(shí)。真空濃縮該混合物，然后用快速硅膠柱色譜法(以9:1的氯仿:甲醇為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。H雇R(270MHz，CDCl3:CD3OD):2.0(s，3H);3.5(m,2H);4.8(t，1H);5.1(s，2H);6.9-7.1(m，4H);7.3-7.4(m，1H);7.9(d,2H)。實(shí)施例34:4-(3-((環(huán)丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-((環(huán)丙基)甲氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例31中步驟A的方法，以環(huán)丙基甲基溴和3-羥基苯乙酮為原料，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):0.4(m,2H);0.6(m,2H);1.2(m，1H);2.5(s，3H);3.8(d，2H);7.1(m,1H);7.4(m,1H);7.5畫7.6(m，2H)。步驟B:4-(3-((環(huán)丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯的制備采用實(shí)施例8中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。力NMR(270MHz,CDC13):0.4(m，2H);0.6(m,2H);1.2(m,1H);1.4(s，9H);2.6(t，2H);3.2(t，2H);3.8(d，2H);7.1(m，1H);7.4(m,1H);7.5-7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-((環(huán)丙基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備釆用實(shí)施例8中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):0.4(m，2H);0.6(m，2H);1.2(m，1H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);3.8(d,2H);7.1(m，1H);7.4(m，1H);7.5-7.6(m，2H)。實(shí)施例35:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:2，6-二甲基芐醇的制備在冰水浴條件下，將甲基碘(8.28ml，133.16mmol)加入到由2，6-二甲基苯甲酸(10g，66.5mmol)和碳酸鉀(9.18g，66.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(67ml)形成的溶液中，然后將所得混合物攪拌16小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入甲苯和水，再分別用3XK2C03、1N鹽酸和鹽水洗滌所得有機(jī)層。然后用Na2S04干燥，過濾后濃縮。將所得的油狀殘余物重新溶于干THF(135ml)，然后加入到LiAlH4(3.79g，99.8mmol)中，再將其置于冰水浴中攪拌4小時(shí)。將1N鹽酸緩慢地加入到以上反應(yīng)混合物中，然后加入乙酸乙酯，再用鹽水洗滌所得有機(jī)層，用Na2S04干燥該有機(jī)層，過濾后濃縮。所得油狀殘余物無需進(jìn)一步純化即可直接使用。^畫R(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2,6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備在室溫下，在攪拌中的、由3，-羥基苯乙酮(8.07g,59.24mmol)和三苯基膦(16.93g,64.5mmol)溶于干THF(180ml)而形成的溶液中滴加由2,6-二甲基芐醇(8.05g，59.24mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(11.24g，64.57mmol)溶于干THF(45ml)和干DMF(18ml)而形成的溶液。在室溫下將所得混合物攪拌1.5小時(shí)后，用乙醚稀釋該反應(yīng)混合物，再用水、1NNaOH和鹽水洗滌兩次，然后用Na2S04干燥，將其過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以2:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):2,4(s，6H);2.6(s,3H);5.1(s,2H);7.1(dd,2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。*HNMR(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t,2H);4.4(q，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。步驟D:4-(3-(2，6-二甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備在室溫下，將1N氫氧化鈉(50ml)加入到由4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟C，12.31g，36.2mmol)溶于純乙醇(160ml)形成的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用1M鹽酸酸化。濾出所產(chǎn)生的白色沉淀，用水洗滌后真空干燥，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。iH麗R(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.8(t，2H);3.3(t，2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2-7.3(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。實(shí)施例36:4-(3-(2-氟-6-甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:2-氟-6-甲基苯甲酸的制備按照國(guó)際專利公開號(hào)WO97/34893第43頁中實(shí)施例89(d)所述的方法進(jìn)行合成。步驟B:2-氟-6-甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。)HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，3H);4.7(s,2H);6.85(t,1H);6.95(d,1H);7.15(m，1H)。步驟C:3-(2-氟-6-甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,3H);2.6(s，3H);5.1(s,2H);7.1(m,2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2-氟-6-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。^麗R(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，3H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);4.4(q，2H);5.2(s，2H);6.9-7.1(m,2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2-氟-6-甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備在室溫下將1N氫氧化鈉(40ml)加入到由4-(3-(2-氟-6-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酉旨(來自步驟D，8.56g，24.9mmol)溶于純乙醇(100ml)形成的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，用1M鹽酸酸化后濃縮。用氯仿溶解所得粗殘余物，并用0.1M鹽酸和鹽水進(jìn)行洗滌，用Na2S04干燥，再將其過濾后濃縮。然后用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。!H畫R(270MHz,CDC13):2.4(s,3H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);5.1(s,2H);6.9-7.l(m，2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m,2H)。實(shí)施例37:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成:步驟A:2，6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s，2H);7.1(dd，2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。HNMR(270MHz,CDC13):1.2(s,3H);2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。實(shí)施例38:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸鈉的合成步驟A:2，6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。!HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4,7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.6(s,3H);5.1(s,2H);7,1(dd2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。133步驟C:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。^醒R(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t,2H);4.4(q,2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.8(t，2H);3.3(t，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.2-7.3(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸鈉的制備通過溫?zé)?，?-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸(來自步驟D，5.5g，17.6mmol)溶于純乙醇(20ml)，然后在0。C條件下在以上溶液中加入NaOH(0.705g)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，真空濃縮后，將其冷凍干燥，從而得到白色固體。JHNMR(270MHz，D20):2.0(s，6H);2.5(t，2H);3.0(t，2H);4.8(s,2H);6.8(d，2H);6.9(m，2H);7.2(t,1H);7.5(d，2H)。實(shí)施例39:4-(4-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:2,6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。&畫R(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:4-(2,6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。^麗R(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2,6(s,3H);5.1(s,2H);7.0-7.2(m,5H);8.0(d，2H)。步驟C:4-(4-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。!H畫R(270MHz,CDC13):1.2(s,3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.3(t，2H);1344.4(q，2H);5.1(s,2H);7.0畫7.2(m,5H);8.0(d，2H)。步驟D:4-(4-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。JHNMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.3(t，2H);5.1(s，2H);7.0-7.2(m，5H);8単2H)。實(shí)施例40:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸鉀的合成步驟A:2，6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。麗R(270MHz，CDC13):2.3(s，6H);2.6(s，3H);5,1(s，2H);7.1(d,2H);7,2(m,2H);7.45(t,1H);7.6(m,2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。麗R(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m,2H);7.45(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2,6-二甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。}HNMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.5(t，2H);3.2(t,2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2-7.3(m,2H);7.45(t，1H);7.6(m,2H)。步驟E:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸鉀的制備通過溫?zé)?，?-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸(來自步驟D，6g，19.4mmol)溶于純乙醇(20m)，然后在O""C條件下在以上溶液中加入K0H(1.21g)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，真空濃縮后，將其冷凍干燥，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。'H畫R(270MHz，D20):2.3(s，6H);2.5(t，2H);3.3(t,2H);5.1(s，2H);7.1(d,2H);7.2-7.3(m,2H);7.45(t，1H);7.6(m，2H)。實(shí)施例41:4-(3-(2,6-二甲氧基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:2，6-二甲氧基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。薩R(270MHz,CDC13):3.9(s，6H);4.8(s,2H);6.5(d，2H);7.25(m，1H)。步驟B:3-(2,6-二甲氧基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.6(s，3H);3.9(s,6H);5.2(s,2H);6.6(d，2H);7.3(m,3H);7.5(d，1H);7.7(d，1H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲氧基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);3.8(s，6H);4.1(q,2H);5.2(s，2H);6.5(d,2H);7.3-7.4(m，3H);7.6(d，1H);7.7(d,1H)。步驟d:4-(3-(2，6-二甲氧基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。'H雨R(270MHz,CDC13):2.8(t,2H);3.3(t，2H);3.8(s,6H);5.2(s,2H);6.5(d,2H);7.3-7.4(m,3H);7.6(d,1H);7.7(d，1H)。實(shí)施例42:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2,2-二甲基丁酸的合成步驟A:2，6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。H麗R(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);2.6(s,3H);5.1(s，2H);7.1(dd，2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2,2-二甲基丁酸乙酯的制備在-60。C、氬氣氛圍中，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的溶液(1.0M，17.74ml)加入攪拌中的、由3-(2,6-二甲基芐氧基)苯乙酮(來自步驟B，4.11g，16.1mmol)溶于干THF(60ml)禾卩DMPU(12ml)而制得的溶液。在-60。C下攪拌IO分鐘后，快速加入2-溴異丁酸乙酯(4.73g，24.2mmol)。再將所得反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后升溫至室溫持續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。用乙酸乙酯溶解粗混合物，用水進(jìn)行洗滌。用乙酸乙酯多次萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，再用Na2S04干燥，將其過濾、濃縮后，用快速硅膠柱色譜法(以4:1的己烷:乙酸乙酯為洗脫液)純化所得殘余物，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。'H麗R(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);1.3(s,6H);2.3(s，6H);3.3(s，2H);4,1(q,2H);5.1(s,2H);7,1(d，2H);7.2(m,2H);7.4(t,lH);7,6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2，2-二甲基丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):1.3(s，6H);2.3(s，6H);3.3(s,2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。實(shí)施例43:4-(3-(4-(三氟甲基)節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-(4-(三氟甲基)芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例31中步驟A的方法，以4-(三氟甲基)芐基溴和3-羥基苯乙酮為原料，制得標(biāo)題化合物。'H麗R(270MHz,CDC13):2.5(s，3H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.4-7.6(m,6H)。步驟B:4-(3-(4-(三氟甲基)節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz,CDC13):1.3(t，3H);2.7(t，2H);3.3(t,2H);4.1(q，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.4-7.6(m，6H)。步驟C:4-(3-(4-(三氟甲基)芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz,CDC13):2.7(t，2H);3.3(t，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.4-7.6(m,6H)。實(shí)施例44:4-(3-((環(huán)丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的合成步驟A:3-((環(huán)丁基)-甲氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例31中步驟A的方法，以環(huán)丁基甲基溴和3-羥基苯乙酮為原料，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz，CDC13):1.9(m，4H);2.1(m，2H);2,5(s，3H);2.7(m，1387.4(t,1H);7.5-7.6(m,2H)。步驟B:4-(3-((環(huán)丁基)-甲氧基傳基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例35中步驟C的方法，制得標(biāo)題化合物。麗R(270MHz，CDC13):1.2(t,3H);1.9(m,4H);2.1(m,2H);2.7(m，1H);2.8(t，2H);3.3(t,2H);4.0(d,2H);4.1(q，2H);7.1(dd，1H);7.4(t,1H);7.5-7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-((環(huán)丁基)-甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。&畫R(270MHz，CDC13):1.9(m，4H);2.1(m，2H);2.7(m,1H);2.8(t，2H);3.3(t，2H);4.0(d，2H);7.1(dd，1H);7.4(t，1H);7.5畫7.6(m,2H)。實(shí)施例45:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)丁酸的合成步驟A:2，6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m,3H)。步驟B:3-(2,6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s,2H);7.1(dd，2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。JHNMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.2(t,2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基傳基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.3(t，2H);5.1(s，2H);1397.1(d,2H);7.2隱7.3(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丁酸的制備將由4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸沐自步驟D，3g，9.6mmo1)、肼(1.41ml，28.8mmol)和氫氧化鉀(1.61g，28.8mmol)溶于乙二醇(12ml)形成的溶液回流4小時(shí)，將水(18ml)和6N鹽酸(10ml)加入到以上的反應(yīng)混合物中。將粗反應(yīng)混合物濃縮，再將所得殘余物溶于乙酸乙酯，將其用水和鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。&麗R(270MHz,CDC13):2.4(m,8H);2.8(t,2H);3.3(t,2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2-7.3(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。實(shí)施例46:4-[[4-(2，6-二甲基芐氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的合成步驟A:2，6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。^NMR(270MHz,CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:4-(2,6-二甲基芐氧基)-3-甲氧基苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。!HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.6(s,3H);3.9(s,3H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m,2H);7,6(m，2H)。步驟C:4-[[4-(2,6-二甲基芐氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。'H麗R(270MHz，CDC13):1.2(s,3H);2.4(s，6H);2.8(t，2H);3.3(t,2H);3.9(s，3H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.0-7.2(m,4H);7.6(m，2H)。步驟D;4-[[4-(2，6-二甲基芐氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.3(t，2H);3.9(s,3H);5.1(s,2H);7.0-7.2(m,4H);7.6(m，2H)。實(shí)施例47:4-{3-[((4-三氟甲基芐基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸的合成步驟A:2-甲氧基-5-乙?；郊姿峒柞サ闹苽鋵⑻妓徜C(24.15g,74.1mmol)和甲基碘(9.64g，68mmol)加入到攪拌中的、由2-羥基-5-乙?；郊姿峒子现?12g，61.7mmol)溶于DMF(200ml)形成的溶液中。在0。C將以上反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，先后用Na2S20s水溶液和鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以1:2的乙酸乙酯:己烷為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。!H固R(270MHz，DMSO):2.6(s，3H);3.8(s，3H);3.9(s,3H);7.3(d，1H);8.1(dd，1H);8.2(s,1H)。步驟B:2-甲氧基-5-乙酰基苯甲酸的制備將2-甲氧基-5-乙?；郊姿峒柞?來自步驟A，3g，14.4mmol)溶于乙酸(80ml)，然后用濃鹽酸(28ml)處理。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，減壓濃縮后冷凍干燥，從而得到無需進(jìn)一步純化即可使用的奶油色固體。!H麗R(270MHz，DMSO):2.6(s，3H);3.9(s,3H);7.3(d,1H);8.1(dd，1H);8.2(s,1H)。步驟C:5-乙?；?2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺的制備將4-(三氟甲基)芐胺(2.48g,14.1mmol)加入到攪拌中的、由2-甲氧基-5-乙?；郊姿?來自步驟B，2.5g，12.8mmol)、HOBt.H2O(2.08g，15.4mmol)和EDC(3.70g，19.3mmol)溶于CH2Cl2(20ml)和DMF(5ml)形成的16小時(shí)。減壓濃縮所述的反應(yīng)混合物，然后將其重新溶于乙酸乙酯。將有機(jī)層先后用3%K2C03、IN鹽酸和鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):2.6(s,3H);4.0(s,3H);4.8(d，2H);7.0(d，1H);7.5(d,2H);7.6(d，2H);8.1(dd，1H);8.8(s，1H)。步驟D:4-{3-[((4-三氟甲基芐基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。JHNMR(270MHz，CDC13):1.2(s,3H);2.6(t，2H);3.3(t，2H);4.0(s,3H);4.4(q,2H);4.8(s，2H);7.0(d，1H);7.4(d,2H);7.6(d，2H);8.1(dd，1H);8.8(s，1H)。步驟E:4-{3-[((4-三氟甲基芐基氨基)-羰基)-4-甲氧萄苯基}-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。]HNMR(270MHz,CDC13:CD30D):2.6(t,2H);3.3(t，2H);4.0(s,3H);4.7(s，2H);7.0(d,1H);7.4(d，2H);7.6(d，2H);8孝，1H);8.8(s，1H)。實(shí)施例48:4-{3-[((2,6-二甲基節(jié)基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸的合成步驟A:2,6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m，3H)。步驟B:N-(2,6-二甲基節(jié)基)鄰苯二甲酰亞胺的制備室溫下，將三甲基氯硅垸(15.75ml，145mmol)加入到攪拌中的、由2，6-二甲基芐醇(來自步驟A，6.59g，48.4mmol)溶于DMSO(20ml)形成的溶液142中，然后將所得混合物攪拌1小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，用鹽水洗滌所得有機(jī)層，然后用Na2S04干燥，過濾后濃縮，從而得到油狀殘余物。將該油狀殘余物重新溶于DMF(100ml)，并在所得溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(10.76g，58.1mmo1)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，再在其中加入乙酸乙酯，然后先后用3。/。的Na2C03和1N鹽酸洗滌，用Na2S04干燥，過濾后濃縮，由此得到白色固體。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。畫R(270MHz，CDC13):2.3(s，6H);4.8(s,2H);7.0(m,3H);7.8(s,4H)。步驟C:2，6-二甲基芐胺的制備將肼單水合物(2.16ml，44.52mmol)加入到攪拌中的、由N-(2，6-二甲基芐基)鄰苯二甲酰亞胺(來自步驟B，7.77g，29.3mmol)溶于乙醇(80ml)形成的溶液中，將所得的反應(yīng)混合物回流3.5小時(shí)。在所述反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸以使之pENl，再繼續(xù)回流3.5小時(shí)，加入水，將該反應(yīng)混合物過濾，濃縮所得的濾液，再用2N氫氧化鈉溶液將其pH值調(diào)至10。用二氯甲烷溶解所得的殘余物，并將其用鹽水洗滌，再用Na2S04干燥，過濾后濃縮，由此得到無需進(jìn)一步純化即可直接使用的油狀產(chǎn)物。!HNMR(270MHz，DMSO):2.3(s,6H);3.8(s,2H);7.0(m，3H)。步驟D:5-乙?；?2-甲氧基-N-[[2,6-二甲基苯萄甲萄苯甲酰胺的制備將2，6-二甲基節(jié)胺(來自步驟C，1.72g，12.8mmol)加入到攪拌中的、由2-甲氧基-5-乙?；郊姿?實(shí)施例47，步驟B，2.5g，12.8mmo1)、HOBt(2.08g，15.4mmol)禾卩EDC(3.70g，19.3mmol)溶于CH2Cl2(20ml)和DMF(5ml)形成的溶液中，然后將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。減壓濃縮所述的反應(yīng)混合物，然后將其重新溶于乙酸乙酯。將有機(jī)層先后用3%K2C03、1N鹽酸和鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾后濃縮。用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。.6(s，3H);3.9(s，3H);4.7(s，2H);7.0(d，1H);7.2(m，3H);7.6(br，1H);8.1(dd，1H);8.8(s,1H)。步驟E:4-{3-[((2，6-二甲基芐基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);2.4(s,6H);2.7(t,2H);3.3(t,2H);3.9(s,3H);4.4(q，2H);4.7(s，2H);7.0(m，3H);7.2(m，1H);8,1(dd,1H);8.7(s，1H)。步驟F:4-{3-[((2，6-二甲基芐基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例36中步驟E的方法，制得標(biāo)題化合物。'H麗R(270MHz,CDC13:CD30D):2.4(s,6H);2.7(t,2H);3.3(t，2H);3.9(s,3H);4.7(s，2H);7.0(m，3H);7.2(m，1H);8.1(dd，1H);8.7(s，1H)。實(shí)施例49:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁垸羰基異羥肟酸步驟A:2,6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。!HNMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m,3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s,2H);7.1(dd,2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基M-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s，2H);7.1(d，2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。的合成:144步驟D:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁垸羰基異羥肟酸的制備在35"C下，將氫氧化鉀的干乙醇溶液加入到鹽酸羥胺的干乙醇溶液中。冷卻所得混合物，在其中加入4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(步驟C)和氫氧化鉀粉末。幾小時(shí)后，用水稀釋所得反應(yīng)混合物，然后用鹽酸中和，將其過濾后重結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例50:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺的合成步驟A:2,6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。^NMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);4.7(s,2H);7.0-7.15(m,3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s，2H);7.1(dd，2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m,2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基節(jié)氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。'HNMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q,2H);5.1(s,2H);7.1(d，2H);7.2(m，2H);7.4(t,1H);7.6(m,2H)。步驟D:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸的制備采用實(shí)施例35中步驟D的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.3(t,2H);5.1(s,2H);7,1(d,2H);7.2-7.3(m,2H);7.4(t,1H);7,6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺的制備將三乙胺和BOP加入到4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸(來自步驟D)的DMF溶液中，攪拌幾小時(shí)后，在-4(TC下將所得反應(yīng)混合物加入到液氨，然后將該反應(yīng)混合物溫?zé)?6小時(shí)，從而得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例5h4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的合成步驟A:2,6-二甲基節(jié)醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s,6H);4.7(s,2H);7.0畫7.15(m，3H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備釆用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。&NMR(270MHz，CDC13):2,4(s,6H);2.6(s,3H);5.1(s,2H);7.1(dd,2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz,CDC13):1.2(s，3H);2.4(s，6H);2.8(t,2H);3,2(t，2H);4.4(q,2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-3-溴-丁酸乙酯的制備在冰冷卻狀態(tài)下，將稀釋在乙醚(30ml)中的溴(0.7971g，9.9mmol)滴加到由4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟C，3g，9mmol)溶于干乙醚(70ml)形成的溶液中。經(jīng)過4個(gè)小時(shí)的攪拌后，將所得反應(yīng)混合物濃縮，然后用快速硅膠柱色譜法(以l:4的乙酸乙酯:己烷為洗脫液)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。&畫R(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s,6H);3.1(m,1H);3.5(m,1H);4.2(q,2H);5.1(s，2H);5.5(m，1H);7.1(d，2H);7,2(m,2H);7.4(t,1H);7.6(m，2H)。步驟E:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制備將三乙胺(5.95g,58.9mmol)加入到由4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-3-溴-丁酸乙酯(來自步驟D，2.47g，5.8mmol)溶于四氯化碳(50ml)形成的溶液中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過硅膠墊過濾幾次，然后將其濃縮得到標(biāo)題化合物。'H畫R(270MHz，CDC13):1.2(s,3H);2.4(s，6H);4.2(q，2H);5.1(s，2H);6.9(dd，1H);7.1(d，2H);7.2(m,2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H);7.9(dd,1H)。步驟F:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的制備在低溫下，將氫氧化鈉水溶液加入4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(來自步驟E)的純乙醇溶液中，l小時(shí)后，將其濃縮，然后用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化。實(shí)施例52:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-丁烯酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>步驟A:2，6-二甲基芐醇的制備采用實(shí)施例35中步驟A的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);4.7(s，2H);7.0-7.15(m,3H)。步驟B:3-(2,6-二甲基芐氧基)苯乙酮的制備采用實(shí)施例35中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):2.4(s，6H);2.6(s，3H);5.1(s，2H);7.1(dd，2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟C:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯的制備采用實(shí)施例17中步驟B的方法，制得標(biāo)題化合物。NMR(270MHz，CDC13):1.2(s，3H);2.4(s,6H);2.8(t，2H);3.2(t，2H);4.4(q，2H);5.1(s,2H);7.1(d,2H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.6(m，2H)。步驟D:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-羥基-丁酸乙酯的制備在4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸乙酯(來自步驟C)的四氫呋喃溶液中，加入溶于水的硼氫化鈉，室溫下攪拌34小時(shí)之后，用酸淬滅。用二氯甲烷溶解有機(jī)層，先后用水、碳酸氫鈉和鹽水進(jìn)行洗滌，將其用Na2S04干燥，過濾后濃縮。如果需要的話，可用快速硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己垸作洗脫液)純化所述化合物。步驟E:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-溴-丁酸乙酯的制備在4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-羥基-丁酸乙酯(來自步驟D)的二噁烷溶液中，滴加三溴化磷的二噁垸溶液。在室溫下攪拌16小時(shí)后，用水和氯仿淬滅。幾分鐘后，用溫和的堿水溶液中和所得的反應(yīng)混合物，用Na2S04干燥有機(jī)層，過濾后濃縮，再用快速硅膠柱色譜法(乙酸乙酯:己烷作洗脫液)進(jìn)行純化。步驟F:4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-3-丁烯酸乙酯的制備將三乙胺加入到4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-溴-丁酸乙酯沐自步驟E)的四氯化碳溶液中。攪拌約4小時(shí)后，將混合物通過硅膠墊過濾幾次，再將其濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。步驟G:4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-丁烯酸的制備在低溫下，將氫氧化鈉水溶液加入4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-3-丁烯酸乙酯(來自步驟F)的純乙醇溶液中，l小時(shí)后，將其濃縮，然后用快速硅膠柱色譜法(以95:5的氯仿:甲醇為洗脫液，用乙酸防拖尾)進(jìn)行純化。生物活性實(shí)施例實(shí)施例A.化合物AH改善了胰島素依賴性糖尿病的代謝異常鏈脲霉素(STZ)是一種能夠選擇性地破壞產(chǎn)生胰島素的胰腺(3細(xì)胞的毒素，它被廣泛用于引發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的胰島素依賴性糖尿病。采用鏈脲霉素(STZ)處理(腹腔給藥，每天50mg/kg，連續(xù)5天)雌性Balb/C小鼠(8周齡；體重18-20克)。最后一次施用STZ之后14天，測(cè)定血糖，以便確定這些動(dòng)物是否患上了糖尿病，將這些小鼠分成2組，每組5只，其中一組每天灌喂化合物AH(250mg/kg)，給另一組施用載體(0.75%羥丙基甲基纖維素，在水中的懸浮劑)。再觀察同樣數(shù)量的一組未施用STZ的未患糖尿病的小鼠。定期采血樣，以便確定血糖濃度，并且記錄其體重。處理數(shù)周之后，口服施用化合物AH的小鼠的血糖濃度開始下降到基線，而服用載體的對(duì)照小鼠的血糖濃度繼續(xù)上升。開始給藥后14周的體重、血液糖濃度、甘油三酸酯濃度和膽固醇濃度如表1所示。表1鏈脲霉素引發(fā)糖尿病的小鼠口服化合物AH14周后的血清化學(xué)成分及體重<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>所有口服載體的患糖尿病的動(dòng)物均死于嚴(yán)重的、不可控制的糖尿病。匹格列酮是一種用來治療人的非胰島素依賴性糖尿病的抗糖尿病胰島素敏化劑，口服匹格列酮處理的5只動(dòng)物中，在12周時(shí)有2只存活，但其體重下降了15-20%?？诜衔顰H處理的5只動(dòng)物中，在12周時(shí)有4只存活，而且其體重不但得到了恢復(fù)，而且保持在正常范圍內(nèi)。實(shí)施例C.口服化合物AA降低了嚴(yán)重的胰島素依賴性糖尿病的死亡率用多個(gè)高劑量的STZ(75mg/kg，腹腔給藥，連續(xù)5天)處理雌性balb/C小鼠(實(shí)驗(yàn)開始時(shí)19周齡)。將這些動(dòng)物按照糖尿病的嚴(yán)重程度分為兩組(20只/組)。最后一次施用STZ后4天開始治療。給一組施用載體(0.75%的HPMC0.4ml，經(jīng)口服)，給另一組施用化合物AA(30mg/kg/天)。每天進(jìn)行治療，3周后，施用載體的對(duì)照組的累積死亡率為19/20。相比之下，施用化合物AA的小鼠在此期間內(nèi)的死亡率僅為5/20。實(shí)施例D:化合物AH減少了NOD小鼠的自發(fā)糖尿病的發(fā)病率和死亡率相當(dāng)部分的NOD("非肥胖型糖尿病")小鼠由于胰島細(xì)胞的自發(fā)性自身免疫破壞而發(fā)生了胰島素依賴性糖尿病。每天給兩組分別為20只的NOD小鼠(6周齡)口服載體(0.4ml0.75%的羥丙基甲基纖維素水溶液；HPMC)或懸浮于HPMC中的化合物AH(200mg/kg/天)。對(duì)由于自發(fā)發(fā)生的嚴(yán)重胰島素依賴性糖尿病造成的死亡率觀察7個(gè)月。到該時(shí)間截止時(shí)，用載體治療的小鼠有13/20死于不可控制的糖尿病，而用化合物AH治療的小鼠僅有5/20死亡。實(shí)施例E.化合物AW減少了ob/ob肥胖型糖尿病小鼠的高血糖癥、高脂血癥和脂肪肝ob/ob小鼠的瘦蛋白基因發(fā)生病變，瘦蛋白是一種調(diào)節(jié)食欲和能量代謝的蛋白質(zhì)，因此它們就產(chǎn)生食欲旺盛、肥胖和胰島素耐受性，而發(fā)展成高血糖癥和脂肪肝。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)購(gòu)得約8周齡的雄性瘦C57BL/6小鼠(ob/十異種結(jié)合體)和月巴胖(ob/ob同種結(jié)合體)C57BL/6小鼠，以每組5只隨機(jī)分組，這樣各組的體重和血糖濃度相似。將這些動(dòng)物存放在控制的溫度(23。C)、相對(duì)濕度(50±5%)和光線(7:00-19:00)下，使它們可以自由接觸水和實(shí)驗(yàn)用食物(FormulabDiet5008，QualityLabProducts,Elkridge,MD)。用葡萄糖試紙和GlucometerEliteXL裝置(BayerCorporation)定期檢測(cè)血糖。在選定的時(shí)間點(diǎn)上，用肝素化的毛細(xì)管從眶后靜脈竇采血樣(約100微升)，用來進(jìn)行血清的化學(xué)分析。在日立717型分析儀上分析血清化學(xué)(葡萄糖、甘油三酸酯、膽固醇、BUN(血尿素氮)、肌氨酸酐、AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、SDH、CPK(肌酸磷酸激酶)和游離脂肪酸)，采用電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定儀(OrigenAnalyzer,Igen,Inc.,Gaithersburg,MD)測(cè)定血漿胰島素和胰腺胰島素。將各組ob/ob小鼠分為以下治療組，每天施用口服劑量的化合物AW(IO、30、100、150或300mg)、羅格列酮(l、3、10或30mg)或匹格列酮(30或100mg)。后兩種化合物是治療人的非胰島素依賴性糖尿病的胰島素敏化藥物，這兩種藥物用來作為本發(fā)明的化合物的效果和安全性的對(duì)照物。本實(shí)驗(yàn)中化合物的劑量范圍的選擇同時(shí)包括了低于和高于最佳劑量的劑量。如表3所示，與匹格列酮和羅格列酮的效果相比，化合物AW降低了血糖?；衔顰W的劑量為100到300mg/kg/天時(shí)，它降低血清甘油三酸酯和脂肪酸的效果優(yōu)于匹格列酮和羅格列酮在降低高血糖的最佳劑量下所產(chǎn)生的效果。表3化合物AW、匹格列酮(PG)和羅格列酮(RSG)降低ob/ob小鼠的血清葡萄糖、甘油三酸酯和游離脂肪酸的效果組別葡萄糖iSEM甘油三酸酯士SEM游離脂肪酸iSEMmg/dLmg/dL微摩爾/升ob/+268.6±12.9111.6±12.02216±197.4ob/ob384.2±53.8106.6±2.9093399±345.6AW-10369.6±62.5115.6±7.83697.4±357.8AW-30280.2±46.796.4±7.32552.2±334.7AW-100286±47.166.2±5.91476±82.1AW-150188.6±28.872.6±5.61481±158.8AW-300128.4±8.863.6±3.41452.6±111.1PG-30188.2±21.4111.2±7.52606±139.2PG-訓(xùn)174.6±11.595.2±4.81983.4±66.1RSG-1142.75±8.8109.75±4.420卯.75±67.7RSG陽3190.2±12.7107.8±3.82317.6±85.3RSG-10188.24±21.4111.2±7.52606.4±139.2RSG-30174.6±11.595.2±4.81983.4±66.1ob/ob小鼠發(fā)展成慢性炎性脂肪肝，這種小鼠被認(rèn)為是一種非酒精性脂肪肝炎(NASH)的動(dòng)物模型，NASH能夠?qū)е聺u發(fā)性肝硬化和肝功能障礙。患有NASH時(shí)，脂肪的堆積增加了肝受到炎性損傷的易感性。NASH患者的一個(gè)典型癥狀是，在沒有受到病毒性感染或酒精中毒的情況下，從受損的肝細(xì)胞中釋放的酶，例如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶151(AST)和山梨醇脫氫酶(SDH)等，在血清中的水平升高。ob/ob小鼠的這些酶的增加導(dǎo)致了脂肪肝和二次發(fā)炎。表4顯示了用化合物AW、匹格列酮和羅格列酮治療的小鼠血清樣本中的ALT、AST禾卩SDH，以此作為正常瘦小鼠和僅用載體治療的糖尿病對(duì)照小鼠血清中的酶的水平。與瘦小鼠相比，在患有肥胖性糖尿病的ob/ob小鼠中，ALT、AST和SDH顯著升高了。用劑量為30mg/kg/天到300mg/kg/天的化合物AW治療時(shí)，血清肝酶隨劑量而降低。相比之下，匹格列酮(30和100mg/kg/天)和羅格列酮(1到30mg/kg/天)導(dǎo)致ALT和AST升高，而SDH沒有變化。血清肝酶的曲線與肝的組織學(xué)相關(guān)。用載體治療的ob/ob肥胖性糖尿病小鼠肝中的脂肪顯著地堆積為不連續(xù)的細(xì)胞內(nèi)小滴。每天用化合物AW治療4周，肝中的脂肪小滴顯著降低，而匹格列酮和羅格列酮均沒有使肝細(xì)胞中的脂肪小滴的大小和密度減少。表4化合物AW、匹格列酮和羅格列酮對(duì)肝損傷的血清酶指示劑的作用組別ALT(UL)士SEMAST(U/L)±SEMSDH(U/L)±SEM非肥胖的106.4±16.325.6±2.723.2±4.5糖尿病的447.2±63.4645.6±104.8745.8±102.42022-10483.8±81.9653.4±104.8626.8±93.8AW-30320.2±46.2399.6±74.4333.0±66.9AW-100202.8±38.0143.8±30.4121,2±14.1AW-150149.2±15.6185.8±26.0166.2±20.0AW-300188.2士10.3335.4±44.8207.0±29.3PG-30713.6±80.61024±88.7.782.0±70.6PG-100646.0±56.1901.0±49.3603.0±27.3RSG-1668.8±42.9798.0±73.8644.5±51.6RSG-3716.6±56.6853.8±43.8615.4±38.6RSG-10713.6±80.51024.0士88.7782.0±70.6RSG-30646.0±56.1亂2±49.3603.0±27.3在為期4周的治療中，ob/ob小鼠的體重增加了。如表5所示，與用載體治療的小鼠相比，匹格列酮和羅格列酮使體重增加更加嚴(yán)重，而隨著化合物AW劑量的增加，體重的增加有所下降。表5:化合物AW、匹格列酮和羅格列j對(duì)ob/ob小鼠體重增加的影響組別體重增加的平均值(克)HPMC(載體)+7.4AW-3mg/kg沃+7.3AW-10mg/kg/天+6.7AW-30mg/kg沃+6.4AW-100mg/kg/天+3.4AW-150mg/kg/天+4.6AW-300mg/kg/天-0.7PG-30mg/kg沃+10.0PG-100mg/kg沃+13,6RSG-1mg/kg沃+8.2RSG-3mg/kg/天+8.5RSG-10mg/kg/天+11.0RSG-30mg/kg沃+12.0實(shí)施例F:本發(fā)明的化合物對(duì)患糖尿病的小鼠的急性低血糖癥的影響實(shí)驗(yàn)l本發(fā)明的化合物對(duì)患有非胰島素依賴性糖尿病的動(dòng)物表現(xiàn)出顯著的抗高血糖活性。將雄性O(shè)b/Ob患有糖尿病的小鼠隨機(jī)分組，每組5只。在飽食狀態(tài)下的體重為50-55g，血糖約為300mg/dL。灌喂單劑量的懸浮于0.5%的羥丙基纖維素載體中的試驗(yàn)物質(zhì)。在開始給藥后的0、0.5、2、4、6和18小時(shí)，用刀片劃開尾巴靜脈釆取血滴，用血糖試紙和GlucometerEliteXL裝置(Bayer)檢測(cè)血糖。相對(duì)于口服載體血糖有10%的下降即可被認(rèn)為是陽性的篩選結(jié)果。通常在給藥后6小時(shí)內(nèi)血糖的下降最大。表6:本發(fā)明的化合物對(duì)ob/ob肥胖性糖尿病小鼠的急性低血糖癥的效果治療組6小時(shí)后的血糖相對(duì)于對(duì)照組的下降百分?jǐn)?shù)載體297±350.0±11.8化合物AA242±25-18.5±8.4化合物AB181±19-39.1±6.4化合物AF314±32-24.6±7,7*化合物AG222±23-25.3±7.7化合物AH223±11-24.9±3.7化合物AI255±9-14.1±3.0化合物AJ190±14-36.0±4.7化合物AK210±10-29.3±3.4化合物AL168±13一43.4士4.4*本組中的初始血糖為416±29mg/dL，6小時(shí)的讀數(shù)歸一到該初始值。在該實(shí)驗(yàn)中的所有組中，平均初始血糖為《00mg/dL。實(shí)施例G:本發(fā)明的化合物對(duì)患糖尿病的小鼠的急性低血糖癥的影響實(shí)驗(yàn)2本發(fā)明的化合物對(duì)患有非胰島素依賴性糖尿病的動(dòng)物表現(xiàn)出顯著的抗高血糖活性。將雄性ob/ob小鼠(50-55g，血糖約為300mg/dL)分組，每組5只?？诜蝿┝康膽腋∮?.5%的羥丙基纖維素載體中的試驗(yàn)藥物(250mg/kg);對(duì)照組僅口服載體?？诜囼?yàn)藥物或載體(對(duì)照)后6小時(shí)，從尾巴靜脈采取血樣，用血糖計(jì)測(cè)得葡萄糖含量。表7:本發(fā)明的化合物對(duì)ob/ob肥胖性糖尿病小鼠的急性低血糖癥的效果治療組6小時(shí)后的血糖mg/dL相對(duì)于對(duì)照組的下降百分?jǐn)?shù)載體對(duì)照305±200.0±5.0化合物AN152±11-50.2±4.5%化合物AQ220±17-27.9±4.2%化合物AR179±14-41.3±4.2%化合物AS167±28-45.2±2.0%化合物AT198±28-35.1±2.3%化合物AU224±26-26.6±2.8%化合物AV207±23-32.1±3.0%化合物AW143±15-53.1±3.1%化合物AX165±23-45.9±2.4%化合物AY185±21-39.3±2.9%化合物AZ186±10-39.0±6.1%口服本發(fā)明的化合物對(duì)患有肥胖性糖尿病的小鼠產(chǎn)生了顯著的抗高血糖癥作用。實(shí)施例H:本發(fā)明的化合物對(duì)db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有痩蛋白示警缺陷，從而導(dǎo)致食欲過盛、肥胖和糖尿病。此外，與胰島功能相對(duì)良好的Ob/Ob小鼠不同，db/db小鼠的產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞在慢性高血糖癥期間失去了功能，因此它們從高胰島素型糖尿病(與外周胰島素耐受性有關(guān))轉(zhuǎn)變?yōu)榈鸵葝u素型糖尿病。給雄性db/db小鼠每天口服載體(0.75%的羥丙基甲基纖維素)或下述抗糖尿病的化合物。從眶后靜脈竇取得血樣進(jìn)行血清化學(xué)分析，或從尾定。每天經(jīng)口服給藥4周后，化合物AW和化合物BH使血糖顯著下降。盡管匹格列酮在開始的3周起初的確降低了血糖，但從第4周起其活性大大下降。本實(shí)驗(yàn)中采用的匹格列酮?jiǎng)┝渴俏墨I(xiàn)所報(bào)道的治療db/db小鼠的最有效的劑量(Shimaya等，(2000)，新陳代謝(Metabolism)49:411-7)。表8組別葡萄糖mg/dL葡萄糖(占對(duì)照組的％)載體(對(duì)照)562±24100±4化合物AW—150mg/kg313±34*56±6*化合物BH—150mg/kg229±49*41±9*匹格列酮一IOOmg/kg558±2899±5*小于載體對(duì)照值，p<0.05在對(duì)db/db小鼠的第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，比較了化合物BI與羅格列酮的抗糖尿病活性。與用載體治療的對(duì)照組相比，8周的治療之后，用化合物BI或羅格列酮治療的小鼠的血糖和甘油三酸酯均顯著降低。本實(shí)驗(yàn)中采用的羅格列酮?jiǎng)┝渴俏墨I(xiàn)所報(bào)道的治療晚期db/db小鼠的最有效的劑量(Lenhard等，(1999)，糖尿病學(xué)(Diabetologia)42:545-54)，每組6-8只小組別葡萄糖(mg/dL)甘油三酸酯(mg/dL)載體(對(duì)照)686±47147±13羅格列酮一20mg/kg343±38*89±16*化合物Bl—150mg/kg254±30*99±8**=小于載體對(duì)照值，p<0.05(單因素方差分析(ANOVA))實(shí)施例I:本發(fā)明的化合物對(duì)db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有瘦蛋白示警缺陷，從而導(dǎo)致食欲過盛、肥胖和糖尿病。此外，與在C57BL/6J背景下的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠在C57BL/KS背景下的產(chǎn)生胰島素的胰島|3細(xì)胞發(fā)生了病變，因此它們從高胰島素型糖尿病(與外周胰島素耐受性有關(guān))發(fā)展為低胰島素型糖尿病。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)購(gòu)得約8周齡的雄性肥胖(db/db同種結(jié)合體)C57BL/Ksola小鼠，將其隨機(jī)分組，每組5到7只，因此各組間的體重(50-55g)和血糖水平(飽食狀態(tài)下2300mg/dL)相近。用雄性痩155(化/+異種結(jié)合體)小鼠作為對(duì)照組。抵達(dá)后使之至少適應(yīng)7天。所有動(dòng)物均被存放在恒溫(23'C)、相對(duì)濕度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由接觸標(biāo)準(zhǔn)食物(FormulabDiet5008,QualityLabProducts,Elkridge，MD)禾B水。給治療組每天經(jīng)口服給藥(1%的羥丙基甲基纖維素)、化合物BI、BO、BP、BQ或BR，給藥兩周。治療期結(jié)束時(shí)，用肝素化的毛細(xì)管從db/db小鼠的眶后靜脈竇抽取100pl靜脈血用于血清化學(xué)分析。本發(fā)明的化合物對(duì)未絕食血糖的作用如表IO所示，對(duì)血清甘油三酸酯和游離脂肪酸的影響如表11所示。表10:化合物BI、BO、BP、BQ或BR對(duì)db/db小鼠模型血糖的影<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>非肥胖的、未患糖尿病的化/+異種結(jié)合體小鼠的血糖水平為225±15mg/dL。表lh化合物BI、BO、BP、BQ或BR對(duì)db/db小鼠的血糖、甘油<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>實(shí)施例J:本發(fā)明的化合物對(duì)db/db小鼠的抗糖尿病效果db/db小鼠具有痩蛋白示警缺陷，從而導(dǎo)致食欲過盛、肥胖和糖尿病。此外，與在C57BL/6J背景下的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠在C57BL/KS背景下的產(chǎn)生胰島素的胰島P細(xì)胞發(fā)生了病變，因此從高胰島素型糖尿病(與外周胰島素耐受性有關(guān))發(fā)展為低胰島素型糖尿病。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)購(gòu)得約8周齡的雄性肥胖(db/db同種結(jié)合體)C57BL/Ksola小鼠，將其隨機(jī)分組，每組5到7只，因此各組間的體重(50-55g)和血糖水平(飽食狀態(tài)下2300mg/dL)相近。用雄性瘦(此/+異種結(jié)合體)小鼠作為對(duì)照組。抵達(dá)后使之至少適應(yīng)7天。所有動(dòng)物均被存放在恒溫(23。C)、相對(duì)濕度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由接觸標(biāo)準(zhǔn)食物(chow)(FormulabDiet5008,QualityLabProducts,Elkridge，MD)和水。給治療組每天經(jīng)口服給藥(l。/。的羥丙基甲基纖維素)、化合物BI、BS、BT、BU、BV或非諾貝特，給藥兩周。治療期結(jié)束時(shí)，用肝素化的毛細(xì)管從db/db小鼠的眶后靜脈竇抽取ioow靜脈血用于血清化學(xué)分析。本發(fā)明的化合物對(duì)未絕食血糖的作用如表12所示，對(duì)血清甘油三酸酯和游離脂肪酸的影響如表13所示。表12:化合物BI、BS、BT、BU、BV或非諾貝S<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>非肥胖的、未患糖尿病的&/+異種結(jié)合體小鼠的血糖水平為208±6.6mg/dL。表13:化合物BI、BS、BT、BU、BV或非諾貝特對(duì)db/db小鼠的甘油三酸酯和游離脂肪酸的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>實(shí)施例K:本發(fā)明的化合物對(duì)Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的白內(nèi)障增生的緩解白內(nèi)障是與衰老和糖尿病有關(guān)的漸進(jìn)性視力下降和失明的主要因素之一，Zucker糖尿病肥胖(ZDF)模型與人的白內(nèi)障增生有許多相似之處，包括晶狀體中的生化改變和氧化應(yīng)力。然而，這些大鼠通常在14-16周齡時(shí)發(fā)生白內(nèi)障增生。從GeneticModels,Inc.(Indianapolis，IN)購(gòu)得12周齡的雄性ZDF大鼠和與之同齡的同類^3/+或+/+)21^1^1"痩(21^)大鼠，實(shí)驗(yàn)之前使之適應(yīng)1周。所有動(dòng)物均被存放在恒溫(23t:)、相對(duì)濕度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由接觸標(biāo)準(zhǔn)食物(FormulabDiet5008,QualityLabProducts,Elkridge,MD)和自來水。給治療組每天經(jīng)口服施用載體和100mg/kg的BI或BH，給藥10周。定期測(cè)定體重和血糖(每周一次，通常在上午10:00左右)，是用血糖試紙和GlucometerEliteXL裝置(BayerCorpomtkm)測(cè)定尾巴血樣的血糖。治療期結(jié)束時(shí)，用肝素化的毛細(xì)管從db/db小鼠的尾巴靜脈抽取lOOpl靜脈血(通常在上午10:00)用于血清化學(xué)分析(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)。在日立717分析儀(Anilytics，Inc.，Gaithersburg,MD)上進(jìn)行血清化學(xué)分析(葡萄糖(GL)、甘油三酸酯(TG)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、山梨醇脫氫霉(SDH)和游離脂肪酸(FFA))。用電化學(xué)發(fā)光免疫法(ECL)(OrigenAnalyzer,Igen，Inc.,Gaithersburg,MD)檢測(cè)血清胰島素。殺死大鼠，摘取組織和/或器官(晶狀體和肝)，稱重(濕重)并用生物化學(xué)分析法處理。按照Ohkawa等(1979)，分析生物化學(xué)(AnalyticalBiochem)95，351-358的方法測(cè)定晶狀體中的脂質(zhì)過氧化的主要產(chǎn)物丙二醛(MDA)。表14顯示了ZDF大鼠中可見的白內(nèi)障的發(fā)生。表15顯示了同樣的動(dòng)物中白內(nèi)障增生的其他定量參數(shù)。表14:化合物BH和BI對(duì)ZDF大鼠的白內(nèi)障增生的緩解白內(nèi)障增生_%保護(hù)_動(dòng)物組別^iiM表15:化合物BH和BI對(duì)ZDF大鼠的白內(nèi)障增生的緩解組別重量(mg)左眼右眼尺寸(mm)左眼右眼晶狀體的MDAnmol/g晶狀體非肥胖的51.2±3.559細(xì).43.8±0.23.9±0.10.4±0.0載體15.U1.416.8±1.71.9±0.12.0±0.22.4±0.2BI38.1士7.3"54.9±1.2*3.4±0.2*3.8±0.1*0.8±0.1#BH27.0±7.220.0±6.62.5±0.32.1±0.41.9±0.2數(shù)據(jù)為平均值iSEM。*分別與載體對(duì)照組(糖尿病)和化合物BH處理的組比較，p<0.05;**載體對(duì)照組(糖尿病)比較，p<0.05;#分別與載體對(duì)照組(糖尿病)和化合物BH右眼晶狀體比較，p<0.05(單因素方差分析，Tukey檢驗(yàn))；均為成對(duì)多組比較。實(shí)施例L:給高脂食物飼養(yǎng)的C57B1/6J小鼠口服BI和BL降低了循環(huán)甘油三酸酯、游離脂肪酸、胰島素和痩蛋白高脂食物飼養(yǎng)的小鼠是一種高甘油三酸酯癥和高循環(huán)脂肪酸癥的模型，人體中存在的胰島素和痩蛋白耐受性有產(chǎn)生肥胖、糖尿病、心血管疾病和其他疾病的危險(xiǎn)。將約8周齡的雄性C57B1/6J小鼠隨機(jī)分組，每組6只。所有動(dòng)物均被存放在恒溫(23。C)、相對(duì)濕度(50±5%)和光照載體-對(duì)照6BI6BH6非肥胖的437o87lt13o3無o53MM646664159(7:00-19:00)下，并使其能自由接觸食物和水。用高脂肪食物(食物編號(hào)D12451,其中脂肪的熱量占45%(ResearchDiets,NewBrunswick,NJ))飼養(yǎng)6周。6周之后，在繼續(xù)飼喂高脂肪食物的同時(shí)，灌喂載體(羥甲基纖維素)、BI、BL、Wyl4，643或羅格列酮達(dá)4周。藥物治療2周后測(cè)定其血漿的化學(xué)組成(Anilytics，Inc.,Ga他ersburg,MD)。用藥物治療4周后，用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(OrigenAnalyzer,Igen，Inc.,Gaithersburg，MD)測(cè)定血漿血清胰島素(圖l)和瘦蛋白(圖2)。BI和BL有效地降低了血清中的甘油三酸酯和游離脂肪酸以及胰島素和瘦蛋白的水平。用保持常規(guī)喂養(yǎng)(FormulabDiet5008，QualityLabProducts,Elkridge,MD)的同組小鼠("非肥胖的對(duì)照")血清值作為對(duì)照。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>實(shí)施例M:給高脂食物飼養(yǎng)的SpragueDawley大鼠口服BI降低了血液中的甘油三酸酐、游離脂肪酸、胰島素和痩蛋白高脂食物飼養(yǎng)的大鼠是一種胰島素和痩蛋白耐受性的模型。SpmgueDawley大鼠具有完整的痩蛋白系統(tǒng)，并由于外周組織如肝、脂肪組織和肌肉等對(duì)正常聘島素的反應(yīng)的下調(diào)而發(fā)生高胰島素癥，它對(duì)高脂食物有響應(yīng)。從JacksonLabs(BarHarbor,ME)購(gòu)得約17周齡的SpragueDawley大鼠，將其隨機(jī)分組，每組5-7只；各組之間的體重相似。所有動(dòng)物均被存放在恒溫(25t:)下，嚴(yán)格進(jìn)行12小時(shí)的光照/12小時(shí)的黑暗循環(huán)，并使其能自由接觸食物和水。在用藥物治療之前，用高脂肪食物(食物編號(hào)D12451,其中脂肪的熱量占45%)(ResearchDiets,NewBrunswick,NJ)飼養(yǎng)l個(gè)月。在繼續(xù)用高脂食物飼養(yǎng)的同時(shí)，每天施用一次載體(羥甲基纖維素)、BI(IO、30和100mg/kg)或羅格列酮(3mg/kg)，給藥6周。在指定的時(shí)間點(diǎn)上，從尾巴靜脈采取血樣(約ioow)用于血清化學(xué)分析。BI(30mg/kg)降低了血清胰島素和甘油三酸酯；BI在任何劑量下都能降低游離脂肪酸。表17:BI和羅格列酮對(duì)于用高脂食物詞養(yǎng)的Sprague-Dawley大鼠降低血糖、胰島素、甘油三酸酯和游離脂肪酸的效果組別葡萄糖(mg/dL)胰島素(ng/ml)甘油三酸酯(mg/dL)游離脂肪酸(岸ol/L)非肥胖的123.8±7.00.72±0.1179.0±72.3743.5±57.4載體122.3±5.91.78±0.3200,7±39.2942.5±181.0BI-10117.3±8.82.18±0.91183.7±58.4923.7±161.3BI-30127.3±22.21.46±0.2129.3±20.0738.7±50.0BI-10019.3±3.51.79±0.2171.7±33.1725.7±87.5RG-3119.8±5.41.57±0.2134.2±15.2758.8±61.016權(quán)利要求1.一種生物活性藥劑，其中所述的藥劑是由以下式(II)表示的化合物其中，n是1或2；t是0或1；m是0且r是1，或者m是1且r是0；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(II)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接；Z是或R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；R4是氫、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3；或者當(dāng)R1是氫時(shí)，所述藥劑還包括上述化合物的可藥用鹽。2.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是非取代的，或者該環(huán)垸基與式(II)化合物的剩余部分相鄰的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子上具有甲基或乙基作為單取代基。3.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1或2個(gè)取代基氟、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基。4.如權(quán)利要求3所述的生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(IIA)表示的化合物R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；R4是氫、-NHCOOC(CH3)3、^11013或-,012013;R3是氫或鹵素；或者當(dāng)R1是氫時(shí)，所述藥劑還包括所述化合物的可藥用鹽。5.如權(quán)利要求4所述的藥劑，其中W是氫或乙基。6.如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中所述化合物是3-[(4-(2-氟芐氧基)苯基)-甲硫基]丙酸。7.如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中所述化合物是3-[(4-(2，6-二氟節(jié)氧基)苯基)-甲硫基]丙酸。8.如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中所述化合物是3-(2-(4-(2,6-二氟節(jié)氧基)苯基)-2-氧代乙基)硫基-lH-l，2，4-三唑。9.如權(quán)利要求5所述的藥劑，其中所述化合物是(2RS)2-(N-叔丁是0或1;是0或1;是氧羰基)-3-[2-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-2-氧代乙基]硫基丙酸。10.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(m)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，n是1或2;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(ni)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。11.如權(quán)利要求10所述的藥劑，其中A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。12.如權(quán)利要求11所述的藥劑，其中所述的化合物是5-[(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-甲基]-lH-四唑。13.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(IV)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基；或者當(dāng)W是氫時(shí)，所述藥劑還包括上述化合物的可藥用鹽。14.如權(quán)利要求13所述的藥劑，其中R'是氫或乙基。15.如權(quán)利要求14所述的藥劑，其中所述的化合物是4-(2，6-二氟苯基)-4-氧代丁酸。16.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(V')表示的化合物或其可藥用鹽其中，n是1或2;R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的垸基；R14是羥基或氫；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(V')化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。17.如權(quán)利要求16所述的生物活性藥劑，其中所述的藥劑是由以下式(V)表示的化合物或其可藥用鹽A(CH2:其中，n是1或2;R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的院氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是非取代的，或者該環(huán)烷基的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子上獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有1或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且該雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(V)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。18.如權(quán)利要求17所述的生物活性藥劑，其中所述的藥劑是由以下式(VA)表示的化合物或其可藥用鹽其中，n是1或2;R1是氫或具有1至7個(gè)碳原子的烷基；W和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基。19.如權(quán)利要求18所述的藥劑，其中R1是氫或乙基。20.如權(quán)利要求19所述的藥劑，其中所述的化合物是2-羥基-4-氧_4_(4-(2,6-二氟芐氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯。21.如權(quán)利要求16所述的藥劑，其中所述的化合物是4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸。22.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(XCI)表示的化合物或其可藥用鹽其中，n是1或2;R1是氫或具有1至3個(gè)碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(XCI)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。23.如權(quán)利要求22所述的藥劑，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-丁烯酸。24.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(CXVI)表示的化合物或該化合物可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，n是1或2;R1是氫或具有1至3個(gè)碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(CXVI)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。25.如權(quán)利要求24所述的藥劑，其中所述的化合物是4-(3-(2,6-二甲基節(jié)氧基)苯基)丁酸。26.—種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(CXVII)表示的化合物或該化合物可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R是0、l或2;是氫或具有1至3個(gè)碳原子的垸基；R15是氫或具有1至3個(gè)碳原子的烷基；R9是氫、鹵素、羥基或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(CXVII)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。27.如權(quán)利要求26所述的藥劑，其中所述的化合物是4-{3-[((4-三氟甲基芐基氨基)-羰基)-4-甲氧基]苯基}-4-氧代丁酸。28.式(XIV)化合物其中，m是l;n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。29.式(XXVI)化合物其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。30.式(xxvni)化合物其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)馭代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)院基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。31.式(LXI)化合物:(DO)，其中，n是1或2;t是0或1;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。32.式(LXII)化合物其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。33.式(LXVI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，RS是具有1至3個(gè)碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。34.式(LXVII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(LXVTI)其中，RS是具有1至3個(gè)碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。35.式(LXX)化合物其中，RS是具有1至3個(gè)碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。36.式(LXXI)化合物其中，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。37.式(LXXV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的院氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。38.式(LXXVI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。39.式(LXXVII)化合物其中n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。40.式(LXXX)化合物其中，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。41.式(LXXXI)化合物其中，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。42.式(LXXXII)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，RS是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。43.式(LXXV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。44.式(LXXXVI)化合物其中，115是具有1至3個(gè)碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。45.式(LXXXVII)化合物其中，RS是具有1至3個(gè)碳原子的垸基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基(LXXXV1)作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。46.式(LIV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，n是l或2;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。47.式(XXVIII)化合物的制造方法，所述式(XXVIII)化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，n是l或2;t是0或l;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接，所述方法包括使如下所示的式(XXVI)化合物與乙酰胺丙二酸二乙酯的鈉鹽反應(yīng)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的式(XXVIII)化合物，所述的式(XXVI)化合物為其中n、t和A如上所述。48.式(LXXI)化合物的制造方法，所述式(LXXI)化合物是:其中，115是具有1至3個(gè)碳原子的烷基；n是l或2;t是0或l;A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的垸氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)垸基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接，所述方法包括a)將式(VI)化合物與式(XXIII)化合物反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的式(XXIV)化合物，所述式(VI)化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>所述式(xxm)化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(xxm)其中，yi是鹵素，而R5、n、t和A如上所述，所述式(XXIV)化合物是b)在選擇性溴化反應(yīng)條件下，用CuBr2處理所述式(XXIV)化合物，從而得到式(LXX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>c)將所述式(LXX)化合物與乙酰胺基丙二酸二乙酯的鈉鹽反應(yīng)，從而得到所述式(LXXI)化合物。49,式(in)化合物的制造方法，所述的式(ni)化合物是鵬其中，n是l或2;以及A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)垸基是非取代的，或者所述環(huán)烷基的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和O的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與所述化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接，所述方法包括:在氯化銨存在的條件下，在二甲基甲酰胺中使式(LIV)化合物與疊氮化鈉反應(yīng)，從而制得相應(yīng)的式(III)化合物，所述的式(LIV)化合物是(UV)其中，n和A如上所述。50.式(LVI)化合物的制造方法，所述式(LVI)化合物是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中，^是具有1至7個(gè)碳原子的垸基；所述方法包括將2'，6，-二氟苯乙酮與Br-CH2-C02l^反應(yīng)，從而得到所述的式(LVI)化合物，其中，Br-CH2-C02l^中的I^如上所述。51.如權(quán)利要求50所述的方法，所述方法還包括使所述的式(LVI)化合物發(fā)生脫酯反應(yīng)以脫去R6，從而制得對(duì)應(yīng)的酸。全文摘要本發(fā)明公開了用于治療例如胰島素耐受性綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈硬化等多種代謝失調(diào)的化合物。文檔編號(hào)A61K31/535GK101444496SQ20071014926公開日2009年6月3日申請(qǐng)日期2002年6月12日優(yōu)先權(quán)日2001年6月12日發(fā)明者博斯特爾·里德·W·馮,史蒂芬·D·沃帕,柯溫·L·霍奇,沙林·夏爾馬,邁克爾·K·巴納特申請(qǐng)人:維爾斯達(dá)醫(yī)療公司