一種米格列醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種米格列醇的制備方法，以葡萄糖和乙醇胺為原料，在氫氣，高壓條件下進行催化氫化，制備中間體羥1，然后用葡糖酸氧化菌生物氧化轉化中間體2，再在氫氣高壓條件下催化氫化，制備米格列醇粗品，然后經提純、結晶精制，得最終成品。
【專利說明】
一種米格列醇的制備方法
技術領域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學技術領域。具體涉及米格列醇的改進合成方法。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是最常見的一種內分泌代謝失調引起的疾病，是僅次于心血管疾病的第二 號疾病。WHO調查結果顯示，目前全世界有數(shù)億糖尿病患者，其中，90%以上是11型糖尿病患 者。隨著人民生活水平的提高和營養(yǎng)結構的改善，糖尿病等慢性非傳染疾病正在呈流行趨 勢。我國每年新增糖尿病患者120萬人。
[0003] 治療糖尿病的藥物主要有雙胍類(如甲福明）、磺脲類(如格列吡嗪）、葡糖苷酶抑 制劑(如阿卡波糖、米格列醇）以及噻唑烷雙酮類胰島素增敏劑(如羅格列酮)等。米格列醇 (Miglitol)是德國拜耳制藥公司1980年代初研究開發(fā)的一種新型降糖藥，化學名為：（2R， 3R，4R，5S)-2-羥甲基-1-(2-羥乙基)-3,4,5，_哌啶三醇，為白色或類白色粉末。
[0005] 根據(jù)文獻資料，米格列醇的合成方法有三種:一是化學全合成;二是先發(fā)酵得到1-脫氧野尻霉素再進行半合成;三是先用生物轉化方法得到米格列醇重要中間體，再半合成。 下面簡單介紹這三種合成方法。
[0006] 1、化學全合成法(參見式1):
[0007]
[0008] 2、用發(fā)酵方法先得到1-脫氧野尻霉素再進行半合成方法(見式2):
[0010] 3、化學合成-生物轉化-化學合成方法
[0011] 目前，制備米格列醇的主要方法是，首先應用生物轉化的方法來制備米格列醇的 重要中間體，然后再進行化學合成獲得米格列醇。一種路線是氨基葡萄糖生物轉化得到6-脫氧-6-氨基-山梨呋喃糖，再進行化學合成；另一種路線是生物轉化得到6-脫氧-6-(2-羥 乙基-氨基)_山梨呋喃糖的中間體，再進行一步合成，轉化為米格列醇。
[0012] 在上述方法中制備的起始原料雖然各不相同，但存在反應條件苛刻，原料不易采 購，反應步驟繁瑣。

【發(fā)明內容】

[0013] 本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計更為有利工業(yè)化生 產的米格列醇制備方法。
[0014] 本發(fā)明提供了一種米格列醇新的改進合成方法，該方法選用葡萄糖和乙醇胺為原 料，在氫氣，高壓條件下進行催化氫化，制備中間體羥乙氨基葡萄糖，然后通過葡糖酸氧化 菌生物氧化，再在氫氣高壓條件下催化氫化，制備米格列醇粗品，然后經提純、結晶精制，得 最終成品。
[0015] 具體而言，本發(fā)明提供了：
[0016] -種米格列醇的制備方法，包括以下步驟：
[0017] (1)在高壓反應釜中加入摩爾比1:1的葡萄糖和乙醇胺，在固體鎳催化劑的催化 下，進行氫化反應:溫度85~95°C，壓力為6~8MPa，攪拌反應2~4小時，然后濃縮得中間體 1;
[0019] (2)用葡萄糖氧化桿菌，對中間體1進行生物轉化，控制條件為12~14°C，通氣量為 物料體積與空氣比1: 2，壓力0.1 MPa，轉化時間48~72小時，TLC跟蹤反應至中間體1轉化完 成90 %以上，離心得中間體2;
[0021] (3)將中間體2投入高壓反應釜，加高活性固體鎳催化劑，40~50°C，壓力6~8MPa， 反應2小時，過濾，蒸干，得米格列醇。
[0022]
[0023] (4)將（3)所得的米格列醇粗品及1/10質量的活性炭溶于10~80倍質量的純化水 中，用堿性物質水溶液調節(jié)pH，然后過濾，得濾液；
[0024] (5)用萃取溶液萃取步驟(4)所得的濾液，用水洗滌有機相，用干燥劑干燥有機層， 過濾，濾液減壓濃縮，洗滌濾餅，干燥所得的固體；
[0025] (6)將步驟(5)所得的干燥固體加入到醇類的混合溶劑中打漿，結晶，離心，干燥， 得米格列醇精品；
[0026] (7)取樣分析，當樣品單項雜質合格后，將所得的固體干燥，得米格列醇;任選的， 如果單項雜質不合格，則重復步驟(6)。
[0027]所述堿性物質選自氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。
[0028]所述萃取溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_二氯乙烷或甲苯中的一種或多種，優(yōu) 選二氯甲烷。
[0029] 所述干燥劑選自硫酸鈉或硫酸鎂，優(yōu)選硫酸鈉。
[0030] 所述醇類的混合溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正 戊醇、異戊醇、環(huán)己醇、苯甲醇中的兩種或多種，優(yōu)選乙醇、環(huán)己醇、苯甲醇的混合物，進一步 優(yōu)選為乙醇、環(huán)己醇、苯甲醇的重量比為1:1:0.8。
[0031] 在所述步驟(4)萃取時，每次萃取前溶液都用堿性物質水溶液調pH至6.5~7.5; [0032] 所述步驟(5)中的析晶時間為0.5~12小時，析晶溫度為10~30°C。
[0033]所述步驟(6)中醇類的混合溶劑的總用量為米格列醇粗品質量的10~60倍體積， 所述步驟(6)中的打漿溫度為10~30°C，打漿時間為1~6小時。
[0034] 本發(fā)明提供了一種高純度米格列醇的生產方法，能在穩(wěn)定的條件下實施整個生產 過程，且經濟實用、安全的高純度米格列醇生產方法。
【附圖說明】
[0035] 圖1是中間體1的1H-NMR圖。
[0036] 圖2是中間體2的1H-NMR圖。
[0037] 圖3是米格列醇的4-匪1?圖
【具體實施方式】
[0038] 以下通過【具體實施方式】的描述對本發(fā)明作進一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限 制，本領域技術人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內。
[0039] 實施例1
[0040] (1)在高壓反應釜中加入摩爾比1:1的葡萄糖和乙醇胺，在固體鎳催化劑的催化 下，進行氫化反應:溫度85~95°C，壓力為6~8MPa，攪拌反應2~4小時，然后濃縮得中間體 1;
[0042] 根據(jù)核磁共振譜圖1H-NMR:
[0043] 5 = 2.0 是NH 中 H吸收峰；5 = 3.53、5 = 3.37、5 = 3.38是-〇1-中11的吸收峰;5 = 2.70、 8 = 2.74是苯環(huán)中-順-〇12-中11的吸收峰;5 = 3.65、5 = 3.68是-〇12-中11的吸收峰;5 = 2.0是-OH-中H的吸收峰。
[0044] (2)用葡萄糖氧化桿菌，對中間體1進行生物轉化，控制條件為12~14°C，通氣量為 物料體積與空氣比1: 2，壓力0.1 MPa，轉化時間48~72小時，TLC跟蹤反應至中間體1轉化完 成90 %以上，離心得中間體2;
[0046] 根據(jù)核磁共振譜圖1H-NMR:
[0047] 5 = 2.0是順中抓及收峰；5 = 2.68、5 = 2.74、5 = 3.65、5 = 3.81、是-〇12-中11的吸收 峰;5 = 3.65、5 = 3.73、5 = 4.06是-〇1-中11的吸收峰;5 = 2.0是-011-中11的吸收峰。
[0048] (3)將中間體2投入高壓反應釜，加高活性固體鎳催化劑，40~50°C，壓力6~8MPa， 反應2小時，過濾，蒸干，得米格列醇粗品。
[0049]
[0050] 根據(jù)核磁共振譜圖1H-NMR:
[0051] 5 = 2.0是冊中抓及收峰；5 = 2.39、5 = 3.59、5 = 2.55、5 = 3.63是-〇12-中11的吸收 峰;5 = 3.39、5 = 3.31、5 = 3.30、5 = 2.40是-〇1-中11的吸收峰;5 = 2.0是-011-中11的吸收峰。 [0052] 實施例2
[0053] (1)將實施例1所得的米格列醇粗品10g及l(fā)g活性炭溶于100g純化水中，用氫氧化 鈉水溶液調節(jié)PH6.5，然后過濾，得濾液；
[0054] (2)用二氯甲烷萃取步驟(1)所得的濾液，用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥有機層， 過濾，濾液減壓濃縮，洗滌濾餅，干燥所得的固體；
[0055] (3)將步驟（2)所得的干燥固體加入到100ml乙醇、環(huán)己醇、苯甲醇的混合溶液中 (重量比為1:1:0.8)的混合溶劑中在10 °C下打漿6小時，在25 °C下結晶8小時，離心，干燥，得 米格列醇精品（純度99 ? 99 % )
[0056] 實施例3
[0057] (1)將實施例1所得的米格列醇粗品10g及l(fā)g活性炭溶于100g純化水中，用氨水調 節(jié)PH7.1，然后過濾，得濾液；
[0058] (2)用三氯甲烷萃取步驟(1)所得的濾液，用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥有機層， 過濾，濾液減壓濃縮，洗滌濾餅，干燥所得的固體；
[0059] (3)將步驟(2)所得的干燥固體加入到120ml乙醇、叔丁醇的混合溶液中（重量比為 2:0.5)的混合溶劑中在20 °C下打漿3小時，在30 °C下結晶4小時，離心，干燥，得米格列醇精 品（純度99.98%)。
[0060] 實施例4
[0061] (1)將實施例1所得的米格列醇粗品10g及l(fā)g活性炭溶于100g純化水中，用氫氧化 鈉水溶液調節(jié)PH7.5，然后過濾，得濾液；
[0062] (2)用二氯甲烷萃取步驟(1)所得的濾液，用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥有機層， 過濾，濾液減壓濃縮，洗滌濾餅，干燥所得的固體；
[0063] (3)將步驟(2)所得的干燥固體加入到130ml正丁醇、仲丁醇的混合溶液中（重量比 為1:1)的混合溶劑中在20 °C下打漿4小時，在30 °C下結晶12小時，離心，干燥，得米格列醇精 品（純度99.98%)。
[0064] 實施例5
[0065] (1)將實施例1所得的米格列醇粗品10g及l(fā)g活性炭溶于100g純化水中，用氫氧化 鈉水溶液調節(jié)PH6.8，然后過濾，得濾液；
[0066] (2)用1，2_二氯乙烷萃取步驟（1)所得的濾液，用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥有 機層，過濾，濾液減壓濃縮，洗滌濾餅，干燥所得的固體；
[0067] (3)將步驟(2)所得的干燥固體加入到100ml環(huán)己醇、叔丁醇的混合溶液中（重量比 為1:0.3)的混合溶劑中在30°C下打漿1小時，在15°C下結晶6小時，結晶，離心，干燥，得米格 列醇精品（純度99.99 %)
[0068] 試驗例
[0069]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以聚乙二醇(PEG-20M)(或極性相近)為固定液的毛 細管柱為色譜柱，柱溫110°C，檢測器溫度為250°C，進樣口溫度200°C。理論塔板數(shù)按甲醇、 乙醇峰計算不低于1000。
[0070] 測定法取本品約0.5g，精密稱定，置20ml頂空瓶中，精密加水5ml溶解，密封，作為 供試品溶液。另分別精密稱取甲醇、乙醇適量，用水稀釋制成每lml含甲醇600yg和乙醇1000 yg的混合對照溶液。精密量取5mr混合對照溶液置20ml頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。分 別取2份對照品溶液與供試品溶液采用頂空進樣方法進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積 計算，甲醇應不得過〇. 3%，乙醇應不得過0.5%。
[0071] 有關物質照高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0512)測定。
[0072] 有關物質I取本品適量，加流動相配制成每lml約含2mg的溶液作為供試品溶液。 精密量取lml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。照高效液相色譜法 (《中國藥典》2015年版四部通則0512)試驗，用氨基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水(80:20) 為流動相，檢測器為蒸發(fā)光散射檢測器，氣體流速2.8L/min，漂移管溫度95°C ;理論板數(shù)按 米格列醇峰計算，應不低于1500。量取對照溶液20iil，注入液相色譜儀，調節(jié)檢測器靈敏度， 使主成分峰約為滿量程的10 %~15%，再量取對照溶液與供試品溶液各20yl，分別注入液 相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，單 個雜質峰面積不得大于對照溶液主成分峰面積的1/2(0.5%)。
[0073]有關物質II取本品0.2g，精密稱定，置100ml量瓶中，加水適量使溶解，放冷，用水 稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液;精密量取供試品溶液適量，加水定量稀釋制成每lml中 約含20yg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0512) 試驗，用氨基鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.02mol/L磷酸二氫銨溶液(78: 22)為流動相;柱 溫30 °C;檢測波長為210nm。取米格列醇和異構體雜質B對照品適量，用水溶解并制成每lml 中約含米格列醇2mg和異構體雜質B 50yg的溶液，取20y 1注入液相色譜儀，調整色譜系統(tǒng)， 使米格列醇與異構體雜質B的分離度不小于1.5,理論板數(shù)按米格列醇峰計算不低于1000。 取對照溶液20iU注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使米格列醇峰的峰高約為滿量程的 20%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20iU，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成 分峰保留時間的3倍。
[0074] 有關物質III取本品0.2g，精密稱定，置100ml量瓶中，加乙腈-水(80:20)適量超 聲使溶解，放冷，用乙腈-水(80:20)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液;另取米格列醇對照 品適量，精密稱定，加乙腈-水(80:20)溶解并定量稀釋制成每lml中分別約含30yg、20yg、10 yg的溶液，作為對照品溶液（1 )、（2)、（3)。照高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版四部通 貝110512)試驗，用全多孔硅膠為填充劑(？1^11〇11161^^1^11 &5^11幾10 20(^色譜柱）；以0.1% 三氟乙酸乙腈溶液-0.1 %三氟乙酸水溶液(90:10)為流動相;流速為每分鐘1.0ml;用蒸發(fā) 光散射檢測器(參考條件:載氣流量每分鐘2.8L，漂移管溫度95°C，Gain值:8)檢測。量取對 照品溶液(2)20yl注入液相色譜儀，調整色譜系統(tǒng)，調節(jié)檢測靈敏度，使米格列醇峰的峰高 約為滿量程的20%。精密量取供試品溶液與對照品溶液（1 )、（2)、（3)各20iU，分別注入液相 色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。以對照品溶液濃度的對數(shù)值與相應的峰面 積對數(shù)值計算線性回歸方程，相關系數(shù)(r)應不小于0.99;供試品溶液色譜圖中如有雜質 峰，用米格列醇線性回歸方程計算。
[0075]含量測定取本品約0.15g，精密稱定，加冰醋酸25ml溶解，加結晶紫指示液1滴，用 高氯酸滴定液(〇. lmol/L)滴定至溶液顯藍色，并將滴定結果用空白試驗校正。每lml的高氯 酸滴定液(〇.lmol/L)相當于 20.
[0076]試驗結果見下表。
[0078]由上表可知，本發(fā)明制備的米格列醇具有99.9%以上的純度，且工藝簡單適合工 業(yè)生產。
【主權項】
1. 一種米格列醇的制備方法，包括W下步驟： (1) 在高壓反應蓋中加入摩爾比1:1的葡萄糖和乙醇胺，在固體儀催化劑的催化下，進 行氨化反應:溫度85~95°C，壓力為6~8MPa，攬拌反應2~4小時，然后濃縮得中間體1;(2) 用葡萄糖氧化桿菌，對中間體1進行生物轉化，控制條件為12~14Γ，通氣量為物料 體積與空氣比1: 2，壓力0.1M化，轉化時間48~72小時，TLC跟蹤反應至中間體1轉化完成 90% W上，離屯、得中間體2;(3) 將中間體2投入高壓反應蓋，加高活性固體儀催化劑，40~50°C，壓力6~8MPa，反應 2小時，過濾，蒸干，得米格列醇；(4) 將(3)所得的米格列醇粗品及1/10質量的活性炭溶于10~80倍質量的純化水中，用 堿性物質水溶液調節(jié)pH，然后過濾，得濾液； (5) 用萃取溶液萃取步驟(4)所得的濾液，用水洗涂有機相，用干燥劑干燥有機層，過 濾，濾液減壓濃縮，洗涂濾餅，干燥所得的固體； (6) 將步驟(5)所得的干燥固體加入到醇類的混合溶劑中打漿，結晶，離屯、，干燥，得米 格列醇精品。2. 根據(jù)權利要求1所述的米格列醇的制備方法，其特征在于，所述堿性物質選自氨水、 氨氧化鋼、氨氧化鐘、堿±金屬碳酸鹽或碳酸氨鹽。3. 根據(jù)權利要求1所述的米格列醇的制備方法，其特征在于，所述萃取溶劑選自二氯甲 燒、Ξ氯甲燒、1,2-二氯乙燒或甲苯中的一種或多種。4. 根據(jù)權利要求1所述的米格列醇的制備方法，其特征在于，所述萃取溶劑為二氯甲 燒。5. 根據(jù)權利要求1所述的米格列醇的制備方法，其特征在于，所述干燥劑選自硫酸鋼或 硫酸儀。6. 根據(jù)權利要求1所述的米格列醇的制備方法，其特征在于，所述醇類的混合溶劑選自 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正下醇、仲下醇、叔下醇、正戊醇、異戊醇、環(huán)己醇、苯甲醇中的 兩種或多種。7. 根據(jù)權利要求1所述的米格列醇的制備方法，其特征在于，所述醇類的混合溶劑為乙 醇、環(huán)己醇、苯甲醇的混合物，進一步優(yōu)選為乙醇、環(huán)己醇、苯甲醇的重量比為1:1:0.8。8. 根據(jù)權利要求1所述的米格列醇的制備方法，在所述步驟(4)萃取時，每次萃取前溶 液都用堿性物質水溶液調pH至6.5~7.5。9. 根據(jù)權利要求1所述的米格列醇的制備方法，所述步驟(5)中的析晶時間為0.5~12 小時，析晶溫度為10~30°C。10. 根據(jù)權利要求1所述的米格列醇的制備方法，所述步驟(6)中醇類的混合溶劑的總 用量為米格列醇粗品質量的10~60倍體積，所述步驟(6)中的打漿溫度為10~30°C，打漿時 間為1~6小時。
【文檔編號】C07D211/46GK105968042SQ201610556034
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年7月15日
【發(fā)明人】高帆
【申請人】四川維奧制藥有限公司