專利名稱：一種新型hiv－1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制備及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及以非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑1-〔(2-羥基乙氧基)-甲基〕-6-(苯硫代)胸腺嘧啶(HEPT)和4-苯硫代吡啶酮為參照物，將其各自的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系聯(lián)系起來，并融合在一起，設(shè)計出一類具有HEPT和吡啶酮相關(guān)結(jié)構(gòu)的新分子。新分子因加合作用兼具兩種化合物的藥理活性。使合成出的新化合物的構(gòu)象更有利于與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，從而更有利于其抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而成為新一類高活性的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。其中，增大5位取代基的體積更有利于發(fā)揮它的立體位阻作用使得化合物6位芳環(huán)轉(zhuǎn)位，從而更好地與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的疏水性口袋上部的芳香族氨基酸的芳環(huán)相互作用，影響酶的構(gòu)象而更好地產(chǎn)生對酶的抑制作用。進一步涉及對化合物的逆轉(zhuǎn)錄酶活性評價及此類化合物作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應用。
背景技術(shù)：
艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，是由于感染人類免疫缺陷病毒(HIV)所導致的以CD4+T淋巴細胞減少為特征的免疫衰竭，患者常于感染后10-15年因并發(fā)各種機會性感染或惡性腫瘤而死亡。自1981年美國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病患者以來，HIV蔓延十分迅速，目前已在全球范圍內(nèi)迅速蔓延，直接威脅著人類的生命和健康，是當今最危險的流行病之一。到目前為止，還沒有能治愈艾滋病的藥物。而且，國內(nèi)臨床上所用的抗艾滋病藥物幾乎全部是進口藥，價格十分昂貴。因此，研發(fā)具有自主產(chǎn)權(quán)的高效低毒的價格便宜的抗HIV藥物是擺在我國政府和科學家面前的一個十分迫切和重要的課題。
目前發(fā)現(xiàn)的HIV有HIV-1和HIV-2兩種類型，其中，HIV-1是艾滋病的主要致病原。現(xiàn)有的藥物主要是針對HIV-1，按其作用機制分為四類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白水解酶抑制劑和融合抑制劑?，F(xiàn)有這些藥物可以在一定程度上延緩病人病情的惡化，但不能徹底清除患者體內(nèi)的病毒，大部分病人一直生活在病毒低水平復制的狀態(tài)中，長期用藥患者易產(chǎn)生耐藥性，而且一旦停止用藥，病人體內(nèi)的病毒水平很快又恢復到甚至超過用藥前的水平。同時這些藥物在殺傷病毒的同時，也破壞了身體內(nèi)正常的生理機能，使病人產(chǎn)生很大的藥物反應。且這些藥物價格不菲，很多患者沒有能力負擔。目前，抗病毒組合療法(又稱雞尾酒療法)是臨床上較為有效的療法。該療法是讓病人同時服用作用于不同靶點的多種藥物，主要為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白水解酶抑制劑，從而對病毒的復制產(chǎn)生更有效的抑制。其療效明顯優(yōu)于單藥處方，并能延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生。但它用藥劑量大，藥物與藥物之間相互作用而產(chǎn)生的副作用往往使病人難以忍受；更重要的是昂貴的價格使得病人特別是發(fā)展中國家的病人難以忍受。
在HIV的復制循環(huán)中，逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在完成RNA指導的DNA合成、RNA水解反應和DNA指導的DNA合成過程中起著十分重要的作用。因此，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶是抗艾滋病藥物發(fā)展中的一個重要生物靶點。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑兩類。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是合成DNA的天然底物的衍生物，通過阻斷病毒RNA的逆轉(zhuǎn)錄，即阻止病毒雙鏈DNA形成，病毒失去復制的模板而起作用。它們首先進入被感染的細胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。這些三磷酸化合物是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的競爭抑制劑，當插入長的DNA鏈時，可導致病毒DNA合成受阻，從而抑制病毒復制，長期大劑量使用可使CD4+細胞計數(shù)升高。屬于NRTIs的抗人免疫缺陷綜合征病毒藥物共有9個品種，即齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddI)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋(abacavir)、泰諾福韋(tenofovir)及復合制劑雙肽芝-combivir(AZT+3TC)和三協(xié)維-trivizir(AZT+3TC+ABC)。它們作用于逆轉(zhuǎn)錄酶與天然底物核苷結(jié)合的活性部位，但這些核苷類藥物也抑制宿主細胞DNA的多聚酶活性，因此具有依賴劑量的特異毒性。
非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)是一組與核苷無關(guān)、化學結(jié)構(gòu)完全不同的特異性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的化合物，但對HIV-2無活性。這組化合物的共同特點是可高度抑制HIV-1，但并不抑制HIV-2和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒；不是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物競爭抑制劑，而是通過與酶活性點附近的p66疏水區(qū)結(jié)合，并取代聚合酶結(jié)合位點的具有催化作用的天門冬氨酸殘基，而達到抑制HIV-1復制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒選擇指數(shù)，體內(nèi)外使用迅速產(chǎn)生耐藥毒株。這類藥物多半與核苷類藥物聯(lián)合應用。屬于NNRTIs的抗人免疫缺陷綜合征毒藥物共有3個，即奈韋拉平(Neviapine)、地拉韋啶(Delavirdine)及依非韋倫(Efavirenz)，它們抑制HIV-1的作用很強，但對HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均無抑制活性。這類藥物易產(chǎn)生耐藥性，只需一個核苷酸變異，即產(chǎn)生耐藥，且與其他NNRTIs產(chǎn)生交叉耐性。由于抑制HIV-1作用強，依非韋倫被選為一線藥物，與其他NRTIs聯(lián)合用藥。
非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具有結(jié)構(gòu)多樣、高效、低毒以及與其他藥物的協(xié)同作用等特性，加之藥物作用位點明確，酶的結(jié)構(gòu)清楚，因而一直是尋找新的抗艾滋病毒藥物的重要方向之一。1-〔(2-羥基乙氧基)-甲基〕-6-(苯硫代)胸腺嘧啶(HEPT)類化合物作為NNRTIs的典型代表，顯示出較強的抗交叉耐藥性，已成為國內(nèi)外藥物研究的重點。而吡啶酮也具有很好的對HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用。發(fā)明人以非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HEPT和4-苯硫代吡啶酮為參照物，將其各自的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系聯(lián)系起來，根據(jù)生物電子等排原理等設(shè)計出了一類兼具有HEPT和吡啶酮相關(guān)結(jié)構(gòu)的新分子。使所設(shè)計的化合物兼具有HEPT和吡啶酮的結(jié)構(gòu)，且使化合物的嘧啶環(huán)5位取代基的體積增大，更有利于發(fā)揮它的立體位阻作用使得化合物6位芳環(huán)轉(zhuǎn)位，從而更好地與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的疏水性口袋上部的芳香族氨基酸Tyr181、Tyr188、Trp229等的芳環(huán)相互作用，影響酶的構(gòu)象而產(chǎn)生對酶的抑制作用，而使合成的化合物抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性更高。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人以非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HEPT和4-苯硫代吡啶酮為先導化合物，按照藥物合理設(shè)計中先導化合物優(yōu)化的方法，將其各自的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系聯(lián)系起來，根據(jù)生物電子等排原理等設(shè)計了一類新型化合物，從而得到一類生物活性更好的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
本發(fā)明涉及以非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HEPT和4-苯硫代吡啶酮為參照物，設(shè)計出了一類新型結(jié)構(gòu)化合物，并對其進行結(jié)構(gòu)修飾，制備出一系列兼具HEPT和4-苯硫代吡啶酮結(jié)構(gòu)的新化合物，使新化合物的構(gòu)象與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合后，更有利于其抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而成為活性更好的新一類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。且使新化合物的嘧啶環(huán)5位取代基的體積增大，更有利于發(fā)揮它的立體位阻作用使得化合物6位芳環(huán)轉(zhuǎn)位，從而更好地與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的疏水性口袋上部的芳香族氨基酸的芳環(huán)相互作用，影響酶的構(gòu)象而更好地產(chǎn)生對酶的抑制作用。進一步涉及對化合物的逆轉(zhuǎn)錄酶活性評價及此類化合物作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應用。
本發(fā)明的部分化合物可按照

圖1的合成路線制備，通過下圖將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。

具體實施例方式
為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應當理解為對本發(fā)明的限制。如無特殊說明，下述實施例中“減壓旋干溶劑”一般指“水泵減壓條件下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑。
實施例13-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制備(化合物1)將活化了的鋅粉(依次用3N的鹽酸、蒸餾水、無水乙醇、無水乙醚洗滌，后真空干燥，18g，275mmol)，混懸于干燥的THF(125ml)中加熱回流，滴入幾滴溴代乙酸乙酯來激發(fā)反應，當出現(xiàn)綠色(約45分鐘)時，一次性加入芐腈(1.56ml，13.5mmol)，再在大約1小時的時間里慢慢地滴加溴代乙酸乙酯(3.33ml，30mmol)，滴加完畢后再回流10分鐘。用四氫呋喃(375ml)稀釋，碳酸鉀(50％，54ml)破壞鋅試劑，快速攪拌45分鐘，形成兩相。分出四氫呋喃相，剩下的相用四氫呋喃(2×100ml)洗滌，合并四氫呋喃相加入10％的鹽酸50ml在室溫下攪拌45分鐘，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去THF，用二氯甲烷300ml稀釋，取有機相。有機相用飽和NaHCO3洗滌，無水Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸干二氯甲烷，得到液體產(chǎn)物3-氧代-4-苯基丁酸乙酯2.58g，產(chǎn)率92.8％。
ESIMSm/z＝207[M+H]+實施例2 6-芐基尿嘧啶的制備(化合物2)將4g(174mmol)金屬鈉溶于無水乙醇90ml中，加入9.28g(120mmol)硫脲，和1.64g(8.0mmol)3-氧代-4-苯基丁酸乙酯，反應混合物加熱回流6小時。在40-50℃減壓至幾乎全干，剩余物溶于水(80ml)中。加入濃鹽酸(14ml)析出沉淀，加冰醋酸調(diào)節(jié)直到pH4，用抽濾漏斗過濾出沉淀，得到白色固體2-硫-6-芐基尿嘧啶1.53g，產(chǎn)率87.5％，將該產(chǎn)物溶于10％的氯乙酸(200ml)中，加熱回流24小時。冷卻至室溫，析出白色針狀固體，用抽濾漏斗過濾出此固體，依次用冷乙醇和冷乙醚洗滌，干燥，得到6-芐基尿嘧啶1.08g，產(chǎn)率76.0％，mp 224～226℃。
ESIMSm/z＝203.0[M+H]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H，N3-H)，10.96(s，1H，N1-H)，7.37～7.27(s，5H，Ph-H)，5.23(s，1H，C5-H)，4.63(s，2H，CH2).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ37.4(CH2Ph)，98.8(C-5)，151.6(C-2)，155.6(C-6)，164.1(C-4)127.0，128.6，129.0，136.2(Carom).
實施例3 5-碘-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物3)
將101mg(0.5mmol)6-芐基尿嘧啶溶于3ml冰醋酸中，加入66mg(0.275mmol)PbO2，70mg(0.275mmol)I2，50℃加熱反應9小時，后向反應液中加入6ml冰醋酸，使反應液澄清，用抽濾漏斗過濾出PbO2，并用少量冰醋酸洗滌PbO2，向濾液中加入120ml H2O，立即有白色棉絮狀物質(zhì)出現(xiàn)，用抽濾漏斗過濾出白色物質(zhì)，并用H2O洗滌數(shù)次，最后用冷的乙醚洗滌，使之置于真空干燥器中干燥，得標題化合物152mg，產(chǎn)率92.7％，mp 247-249℃。
ESIMSm/z＝387.3[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.531(s，1H，N3-H)，11.494(s，1H，N1-H)，7.343～7.277(s，5H，Ph-H)，3.900(s，2H，CH2Ph).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ41.64(CH2Ph)，73.44(C-5)，151.00(C-2)，155.57(C-6)，161.94(C-4)，127.04，128.42，128.70，135.45(Carom).
實施例4 5-溴-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物4)將101mg(0.5mmol)6-芐基尿嘧啶溶于3ml冰醋酸中，加入66mg(0.275mmol)PbO2，0.24ml Br2和甲醇的混合液(其中含21ul，0.41mmol Br2)，室溫反應10小時后向反應液中加入6ml冰醋酸，使反應液澄清，用抽濾漏斗過濾出PbO2，并用少量冰醋酸洗滌PbO2，向濾液中加入120ml H2O，立即有白色棉絮狀物質(zhì)出現(xiàn)，用抽濾漏斗濾出白色物質(zhì)，并用H2O洗滌數(shù)次，最后用冷的乙醚洗滌，使之干燥，置于真空干燥器中保存，最后得標題化合物131mg，產(chǎn)率93.6％，mp 233-235℃。
ESIMSm/z＝281.0，283.0[M+H]+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.531(s，1H，N3-H)，11.494(s，1H，N1-H)，7.343～7.277(s，5H，Ph-H)，3.900(s，2H，CH2Ph).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ38.49(CH2Ph)，96.55(C-5)，150.86(C-6)，152.95(C-2)，160.69(C-4)，127.50，128.85，129.13，135.69(Carom).
實施例5 1-芐氧甲基-5-碘-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物5)將98mg(0.3mmol)5-碘-6-芐基尿嘧啶溶于5ml無水氯仿中，后加入0.31ml(1.05mmol)BSA，室溫反應40分鐘后加入91.3ul(0.45mmol)ClCH2OCH2Ph和40mg(0.3mmol)LiI，室溫再反應50分鐘后向反應液中加入8ml飽和NaHCO3終止反應，后加入12ml CH2Cl2進行萃取，H2O層再用2×12ml CH2Cl2進行萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，最后得標題化合物120mg，產(chǎn)率89.3％，mp 165-166℃。
ESIMSm/z＝449.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.893(s，1H，N3-H)，7.402～7.301(m，10H，Ph-H)，5.323(s，2H，NCH2)，4.680(s，2H，OCH2)，4.572(s，2H，CH2Ph).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ42.11(CH2Ph)，72.12(OCH2)，74.00(NCH2)，79.32(C-5)，151.46(C-2)，155.85(C-6)，159.94(C-4)，127.49，127.68，127.89，128.21，128.58，129.38，133.49，136.92(Carom).
實施例6 1-芐氧甲基-5-溴-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物6)將98mg(0.35mmol)5-溴-6-芐基尿嘧啶溶于5ml無水乙腈中，加入0.36ml(1.23mmol)BSA，室溫反應40分鐘后加入85ul(0.45mmol)ClCH2OCH2CH3和46mg(0.35mmol)LiI，室溫反應1小時后向反應液中加入15ml飽和NaHCO3溶液終止反應，后加入20ml乙酸乙酯進行萃取，H2O層再用2×15ml乙酸乙酯進行萃取，合并有機層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓旋干溶劑，后加入少許乙醇旋至徹底干燥，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，得標題化合物89mg，回收原料11mg，產(chǎn)率71.6％，mp 168-170℃。
ESIMSm/z＝401.0，403.0[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.093(s，1H，N3-H)，7.402～7.269(m，10H，Ph-H)，5.559(s，2H，NCH2)，4.686(s，2H，O CH2)，4.476(s，2H，CH2Ph).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ37.52(CH2Ph)，72.12(OCH2)，73.70(NCH2)，101.99(C-5)，127.56，127.70，127.89，128.25，128.31，128.58，129.38，133.51，136.87(Carom)，150.89(C-6)，152.96(C-2)，158.57(C-4).
實施例7 1-芐氧甲基-5-N，N-二甲基氨基-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物7)將115mg(0.26mmol)1-芐氧甲基-5-碘-6-芐基尿嘧啶溶于0.5ml 1，4-二氧六環(huán)中，后加入1ml33％NH(CH3)2水溶液，60℃加熱反應67小時，期間共補加了3ml NH(CH3)2水溶液到反應液中(約隔12小時補加一次，每次補加1ml)。停止反應后，向反應液中加入少許乙醇減壓蒸干溶劑，后加入15ml乙酸乙酯，8ml H2O進行萃取，H2O層再用2×15ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，減壓除去溶劑，加入少許乙醇，旋蒸至徹底干燥，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，最后得標題化合物52mg，產(chǎn)率55.5％，mp 87-88℃。
ESIMSm/z＝366.2[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.168(s，1H，N3-H)，7.393～7.247(m，10H，Ph-H)，5.206(s，2H，NCH2)，4.672(s，2H，OCH2)，4.432(s，2H，CH2Ph)，2.722(s，6H，N(CH3)2).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ32.27(CH2Ph)，43.63(N(CH3)2)，71.94(OCH2)，73.29(NCH2)，126.76(C-5)，127.48，127.77，128.03，128.35，128.52，129.10，136.34，137.39(Carom)，151.57(C-6)，152.64(C-2)，161.12(C-4).
實施例8 1-乙氧甲基-5-碘-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物8)將130mg(0.4mmol)5-碘-6-芐基尿嘧啶溶于5ml無水乙腈中，后加入0.41ml(1.4mmol)BSA到上述溶液中，室溫反應50分鐘后加入45ul(0.48mmol)ClCH2OCH2CH3和53mg(0.4mmol)LiI，室溫再反應45分鐘后向反應液中加入10ml飽和NaHCO3終止反應，后加入15ml乙酸乙酯進行萃取，H2O層再用2×15ml乙酸乙酯進行萃取，合并有機層，減壓旋干溶劑，后加入少許乙醇旋蒸至徹底干燥，最后常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，得標題化合物138mg，產(chǎn)率90.2％，mp 175-177℃。
ESIMSm/z＝387.3[M+H]+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H，N3-H)，7.41～7.28(m，5H，Ph-H)，5.46(s，2H，NCH2)，4.58(s，2H，CH2Ph)，3.62(q，2H，J＝6Hz，OCH2)，1.22(t，3H，J＝6Hz，CH3).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ15.01(CH3)，42.05(CH2Ph)，65.39(OCH2)，74.05(NCH2)，79.17(C-5)，151.45(C-2)，156.07(C-6)，160.00(C-4)，133.56，129.38，127.66，127.49(Carom).
實施例9 1-乙氧甲基-5-溴-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物9)將98mg(0.35mmol)5-溴-6-芐基尿嘧啶溶于5ml無水乙腈中，加入0.36ml(1.23mmol)BSA到上述溶液中，室溫反應50分鐘后加入40ul(0.42mmol)ClCH2OCH2CH3和46mg(0.35mmol)LiI，室溫反應75分鐘后向反應液中加入15ml飽和NaHCO3終止反應，后加入20ml乙酸乙酯進行萃取，H2O層再用2×15ml乙酸乙酯進行萃取，合并有機層，減壓蒸干溶劑，后加入少許乙醇旋蒸至徹底干燥，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，得標題化合物82mg，回收原料6mg，產(chǎn)率73.8％，mp 170-172℃。
ESIMSm/z＝339.0，340.9[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.224(s，1H，N3-H)，7.396～7.211(m，5H，Ph-H)，5.26(s，2H，NCH2)，4.490(s，2H，CH2Ph)，3.651(q，2H，J＝7Hz，OCH2)，1.224(t，3H，J＝7Hz，CH3).13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ15.02(CH3)，37.49(CH2Ph)，65.41(OCH2)，73.76(NCH2)，101.94(C-5)，150.99(C-6)，153.18(C-2)，158.76(C-4)，133.61，129.38，127.68，127.56(Carom).
實施例10 1-乙氧甲基-5-N，N-二甲基氨基-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物10)將70mg(0.18mmol)1-乙氧甲基-5-碘-6-芐基尿嘧啶溶于0.5ml 1，4-二氧六環(huán)中，后加入1ml 33％NH(CH3)2水溶液，60℃加熱反應48小時，期間共補加了3ml 33％NH(CH3)2水溶液到反應液中(約隔12小時補加一次，每次補加1ml)。停止反應后，向反應液中加入少許乙醇減壓旋干溶劑，后加入15ml乙酸乙酯，8ml H2O進行萃取，H2O層再用2×12ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，減壓蒸干，加入少許乙醇，減壓蒸至徹底干燥，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，得標題化合物(油狀物)29mg，回收原料6mg，產(chǎn)率57.7％。
ESIMSm/z＝304.1[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.442(s，1H，N3-H)，7.359～7.135(m，5H，Ph-H)，5.105(s，2H，NCH2)，4.434(s，2H，CH2Ph)，3.617(q，2H，J＝7Hz，OCH2)，1.209(t，3H，J＝7Hz，CH2CH3)，2.733(s，6H，N(CH3)2).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ15.07(CH3)，32.28(N(CH3)2)，43.64(CH2Ph)，65.03(OCH2)，73.13(NCH2)，126.75(C-5)，151.68(C-6)，152.85(C-2)，161.42(C-4)，136.48，129.07，127.47，126.88(Carom).
實施例11 1-芐氧甲基-5-甲基氨基-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物11)將80mg(0.2mmol)1-芐氧甲基-5-溴-6-芐基尿嘧啶加入到2ml 30％NH2CH3水溶液中，70℃加熱反應46小時，停止反應后，向反應液中加入少許乙醇減壓旋干溶劑，后加入20ml乙酸乙酯，15ml H2O進行萃取，H2O層再用2×15ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，減壓蒸除溶劑后，加入少許乙醇，旋蒸至徹底干燥，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，最后共得標題化合物26mg，回收原料8mg，產(chǎn)率41.2％，mp 131-132℃。
ESIMSm/z＝352.1[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.536(s，1H，N3-H)，7.389～7.128(m，10H，Ph-H)，5.214(s，2H，NCH2)，4.656(s，2H，OCH2)，4.330(s，2H，CH2Ph)，3.320(s，1H，NHCH3)，2.579(s，3H，CH3).13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ32.30(NHCH3)，37.15(CH2Ph)，71.85(OCH2)，72.99(NCH2)，125.34(C-5)，143.34(C-6)，137.31，136.11，129.12，128.49，128.01，127.82，127.52，127.12(Carom)，151.04(C-2)，162.03(C-4).
實施例12 1-乙氧甲基-5-甲基氨基-6-芐基尿嘧啶的制備(化合物12)將80mg(0.24mmol)1-乙氧甲基-5-溴-6-芐基尿嘧啶后加入2ml 30％NH2CH3水溶液中，70℃加熱反應36小時，停止反應后，向反應液中加入少許乙醇減壓蒸干溶劑，后加入20ml乙酸乙酯，15ml H2O進行萃取，H2O層再用2×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，減壓除去溶劑，加入少許乙醇，旋蒸至徹底干燥，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，得標題化合物28mg，回收原料6mg，產(chǎn)率44.3％，mp 112-113℃。
ESIMSm/z＝290.1[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.086(s，1H，N3-H)，7.368-7.185(m，5H，Ph-H)，5.115(s，2H，NCH2)，4.339(s，2H，CH2Ph)，3.610(q，2H，J＝7Hz，OCH2)，3.335(s，1H，NHCH3)，1.204(t，3H，J＝7Hz，CH2CH3)，2.593(s，3H，NHCH3).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ15.05(CH2CH3)，32.30(NHCH3)，37.14(CH2Ph)，65.00(OCH2)，72.90(NCH2)，125.31(C-5)，143.45(C-6)，150.89(C-2)，161.93(C-4)，136.24，129.12，127.50，127.10(Carom).
實施例13 1，3，6-三芐基-5-碘尿嘧啶的制備(化合物13)將147mg(0.45mmol)5-碘-6-芐基尿嘧啶溶于3ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，后加入165mg(1.2mmol)K2CO3，室溫反應75分鐘后反應液變?yōu)槿榘咨吵硪后w，此時向上述溶液中加入0.13ml(0.99mmol)溴芐，室溫反應過夜后停止反應，向反應液中加入10ml H2O減壓蒸除溶劑，后加入20ml乙酸乙酯，15ml H2O進行萃取，H2O層再用2×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，用30ml飽和NaCI溶液洗滌，減壓旋干有機層，加入少許乙醇，旋蒸至徹底干燥，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，最后共得標題化合物169mg，產(chǎn)率73.9％，mp113-114℃。
ESIMSm/z＝509.3[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.598～7.092(m，15H，Ph-H)，5.302(s，2H，NCH2Ph)，5.088(s，2H，NCH2Ph)，4.281(s，2H，CCH2Ph).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ43.29(CCH2Ph)，46.94(NCH2Ph)，49.63(NCH2Ph)，78.49(C-5)，152.16(C-2)，154.13(C-6)，159.82(C-4)，125.69，127.37，127.77，127.89，127.93，128.50，129.21，129.49，129.51，133.30，135.93，136.42(Carom).
實施例14 1，3，6-三芐基-5-溴尿嘧啶的制備(化合物14)將98mg(0.35mmol)5-溴-6-芐基尿嘧啶溶于3ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，后加入131mg(0.95mmol)K2CO3，室溫反應35分鐘后反應液變?yōu)槿榘咨吵硪后w，此時向上述溶液中加入0.1ml(0.77mmol)溴芐，室溫反應2小時后停止反應，向反應液中加入10mlH2O旋干反應液，后加入20ml乙酸乙酯，15ml H2O進行萃取，H2O層再用2×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，用30ml飽和NaCl溶液洗滌，減壓蒸除乙酸乙酯，加入少許乙醇，旋蒸至徹底干燥，硅膠柱層析分離產(chǎn)物，最后共得標題化合物144mg，產(chǎn)率89.4％，mp119-120℃。
ESIMSm/z＝461.0，462.9[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.598～7.098(m，15H，Ph-H)，5.291(s，2H，NCH2Ph)，5.146(s，2H，NCH2Ph)，4.182(s，2H，CCH2Ph).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ38.55(CCH2Ph)，46.49(NCH2Ph)，49.06(NCH2Ph)，101.33(C-5)，151.32(C-6)，151.72(C-2)，158.81(C-4)，125.70，127.45，127.77，127.93，127.96，128.51，129.23，129.48，129.50，133.36，135.84，136.34(Carom).
實施例15 1，3，6-三芐基-5-N，N-二甲基氨基尿嘧啶的制備(化合物15)將165mg(0.32mmol)1-芐氧甲基-5-碘-6-芐基尿嘧啶溶于1ml 1，4-二氧六環(huán)中，后加入1ml33％NH(CH3)2水溶液，室溫反應24小時后，60℃加熱反應24小時，期間共補加了1ml33％NH(CH3)2水溶液，1ml 1，4-二氧六環(huán)到反應液中。停止反應后，向反應液中加入少許乙醇，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，后加入20ml乙酸乙酯，15ml H2O進行萃取，H2O層再用2×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，加入少許乙醇，旋蒸至徹底干燥，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，得標題化合物76mg，產(chǎn)率55.1％，mp 91-92℃。
ESIMSm/z＝426.5[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.529～7.069(m，15H，Ph-H)，5.250(s，2H，NCH2Ph)，4.961(s，2H，NCH2Ph)，4.193(s，2H，CCH2Ph)，2.757(s，6H，N(CH3)2).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ33.12(CCH2Ph)，43.74(N(CH3)2)，44.72(NCH2Ph)，48.17(NCH2Ph)，125.91(C-5)，151.25(C-6)，152.18(C-2)，160.83(C-4)，126.99，127.52，127.58，128.44，129.00，129.11，129.21，136.22，136.77，137.17(Carom).
實施例16 1，3，6-三芐基-5-甲基氨基尿嘧啶的制備(化合物16)將120mg(0.26mmol)1，3-二芐基-5-溴-6-芐基尿嘧啶溶于1ml 1，4-二氧六環(huán)和1ml四氫呋喃中，后加入2ml 30％NH2CH3水溶液中，60℃加熱反應27小時，停止反應后，向反應液中加入少許乙醇用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，再加入20ml乙酸乙酯，12ml H2O進行萃取，H2O層再用2×15ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，加入少許乙醇，旋蒸至徹底干燥，硅膠柱層析分離產(chǎn)物，最后得標題化合物72mg，回收原料8mg，產(chǎn)率71.9％，mp 115-116℃。
ESIMSm/z＝412.2[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.599～7.054(m，15H，Ph-H)，5.280(s，2H，NCH2Ph)，4.944(s，2H，NCH2Ph)，4.072(s，2H，CCH2Ph)，2.550(s，3H，CH3).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ33.21(CCH2Ph)，37.50(CH3)，45.50(NCH2Ph)，47.85(NCH2Ph)，124.49(C-5)，142.52(C-6)，151.57(C-2)，161.86(C-4)，125.75，127.21，127.43，127.61，127.68，128.48，129.01，129.09，129.25，130.11，136.00，136.73，136.88(Carom).
實施例17 1，6-二芐基-5-N，N-二甲基氨基尿嘧啶的制備(化合物17)將60mg(0.14mmol)1，3，6-三芐基-5-甲基氨基尿嘧啶溶于10ml無水甲醇里，后向上述溶液中加入204mg 10％的Pd/C和242mg(3.84mmol)無水HCOONH4，80℃加熱回流45分鐘后停止反應，過濾出Pd/C，并用乙酸乙酯反復洗滌Pd/C，合并濾夜，減壓旋干，用常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，最后共得標題化合物42mg，產(chǎn)率62.7％，mp 179-180℃。
ESIMSm/z＝336.7[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.791(s，1H，N3-H)，7.485～7.287(m，10H，Ph-H)，5.069(s，2H，NCH2Ph)，3.958(s，2H，CCH2Ph)，2.764(s，6H，N(CH3)2).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ34.76(CCH2Ph)，43.45(N(CH3)2)，43.73(NCH2Ph)，123.44(C-5)，149.04(C-6)，152.19(C-2)，161.68(C-4)，127.32，127.53，128.39，128.96，129.02，129.15，135.73，136.91(Carom).
實施例18 1，6-二芐基-5-甲基氨基尿嘧啶的制備(化合物18)將75mg(0.18mmol)1，3，6-三芐基-5-甲基氨基尿嘧啶溶于10ml無水甲醇中，后向上述溶液中加入180mg 10％的Pd/C和209mg(3.32mmol)無水HCOONH4，80℃加熱回流40分鐘后停止反應，用抽濾漏斗過濾出Pd/C，并用乙酸乙酯反復洗滌Pd/C，合并濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，用硅膠常壓柱層析分離產(chǎn)物，最后共得標題化合物24mg，回收原料9mg，產(chǎn)率46.6％，mp 170-171℃。
ESIMSm/z＝322.0[M+H]+1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.265(s，1H，N3-H)，7.511～7.284(m，10H，Ph-H)，5.087(s，2H，NCH2Ph)，3.930(s，2H，CCH2Ph)，3.930(s，1H，NH)，2.659(s，3H，CH3).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ34.51(CCH2Ph)，36.90(NHCH3)，44.45(NCH2Ph)，122.36(C-5)，139.63(C-6)，152.25(C-2)，162.67(C-4)，127.55，127.68，128.43，129.03，129.09，135.17，136.65(Carom).
實施例19 1，3，6-三芐基尿嘧啶的制備(化合物19)將151mg(0.75mmol)6-芐基尿嘧啶溶于3ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，后加入258mg(1.87mmol)K2CO3，室溫反應1小時后反應液變?yōu)槿榘咨吵硪后w，此時向上述溶液中加入0.22ml(1.65mmol)溴芐，室溫再攪拌過夜后停止反應，向反應液中加入10ml H2O，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸干反應液，后加入20ml乙酸乙酯，15ml H2O進行萃取，H2O層再用2×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機層，用30ml飽和NaCl溶液洗，分出有機層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑，加入少許乙醇，旋蒸至徹底干燥，常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，最后共得標題化合物187mg，產(chǎn)率65.3％，mp 119-120℃。
ESIMSm/z＝383.7[M+H]+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.515～7.101(m，15H，Ph-H)，5.551(s，1H，C5-H)，5.261(s，2H，NCH2Ph)，5.060(s，2H，NCH2Ph)，3.701(s，2H，CCH2Ph).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ38.50(CCH2Ph)，44.64(NCH2Ph)，47.36(NCH2Ph)，103.41(C-5)，152.75(C-2)，153.77(C-6)，162.14(C-4)，125.80，127.57，127.77，128.39，128.64，128.95，129.10，129.48，129.21，134.12，136.17，136.86(Carom).
實施例20 1，6-二芐基尿嘧啶的制備(化合物20)將165mg(0.43mmol)1，3，6-三芐基尿嘧啶溶于10ml無水甲醇中，后向上述溶液中加入0.43g10％的Pd/C和0.49g(7.8mmol)無水HCOONH4，80℃加熱回流40分鐘后停止反應，用抽濾漏斗過濾出Pd/C，并用乙酸乙酯反復洗滌Pd/C，合并濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去溶劑，用常壓硅膠柱層析分離產(chǎn)物，最后共得標題化合物72mg，產(chǎn)率57.1％，mp 214-216℃(dec)。
ESIMSm/z＝293.1[M+H]+實施例21 1，6-二芐基-5-碘尿嘧啶的制備(化合物21)將38mg(0.13mmol)1，6-二芐基尿嘧啶溶于3ml冰醋酸中，后加入17mg(0.072mmol)PbO2，18mg(0.072mmol)I2，50℃攪拌反應8小時，過濾出PbO2，并用少量冰醋酸洗滌PbO2，向濾液中加入60ml H2O，立即有白色棉絮狀物質(zhì)出現(xiàn)，抽濾出白色物質(zhì)，并用H2O洗滌數(shù)次，最后用冷的乙醚洗滌，使之置于真空干燥器中干燥保存，最后得標題化合物46mg，產(chǎn)率84.7％，mp 186-188℃。
ESIMSm/z＝419.1[M+H]+1H-NMR(300MHZ，DMSO-d6)δ11.84(s，1H，N3-H)，7.35～7.23(m，10H，Ph-H)，5.00(s，2H，NCH2Ph)，3.99(s，2H，CCH2Ph).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ42.17(CCH2Ph)，44.88(NCH2Ph)，73.21(C-5)，151.35(C-2)，154.78(C-6)，161.18(C-4)，127.46，127.68，128.14，128.81，128.86，129.11，135.74，137.47(Carom).
實施例22 1，6-二芐基-5-溴尿嘧啶的制備(化合物22)1，6-二芐基尿嘧啶(29mg，0.1mmol)溶于3ml冰醋酸中，加入14mg(0.055mmol)PbO2，0.12ml Br2和甲醇的混合液(其中含10ul，0.21mmol Br2)，室溫反應10小時后向反應液中加入2ml冰醋酸，用抽濾漏斗過濾出PbO2，并用少量冰醋酸洗滌PbO2，向濾液中加入70ml H2O，立即有白色棉絮狀物質(zhì)出現(xiàn)，用抽濾漏斗過濾出白色物質(zhì)，并用H2O洗滌數(shù)次，最后用冷的乙醚洗滌，使之置于真空干燥器中干燥，最后得標題化合物31mg，產(chǎn)率83.8％，mp 201-203℃。
ESIMSm/z＝371.0，373.0[M+H]+1H-NMR(500MHZ，DMSO-d6)δ11.979(s，1H，N3-H)，7.713～7.906(m，10H，Ph-H)，4.982(s，2H，NCH2Ph)，3.931(s，2H，CCH2Ph).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ38.50(CCH2Ph)，44.70(NCH2Ph)，96.12(C-5)，150.88(C-6)，151.92(C-2)，159.88(C-4)，127.54，127.72，128.13，128.44，128.70，128.83，128.91，129.15，135.57，137.31(Carom).
實施例23 對所合成的化合物進行HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的生物活性評價一實驗原理1.逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶是以單鏈RNA為模板，合成雙鏈DNA的DNA聚合酶。是多功能酶，擁有分別以RNA或DNA為模板合成聚合酶及核糖核酸酶H活性。
2.核苷酸微孔板共價鍵交聯(lián)核酸分子雜交按作用環(huán)境分為固相雜交和液相雜交兩種類型。固相雜交是將參加反應的一條核酸固定在固相支持物上，另一條核酸反應鏈游離在溶液中。本實驗將作為引物的oligo(dT)15的5’端磷酸化后與NUNC公司的96孔氨基板的表面發(fā)生共價交聯(lián)，從而使反應在固相支持物上進行。
CovaLinkTMNH是一種在聚苯乙烯的表面附有NH2基團的微孔板。在微孔表面大約含有1014個NH2基團/cm2，蛋白質(zhì)和多肽可以通過C端或N端結(jié)合到微孔板上，核苷酸的5’端磷酸化后可以結(jié)合到微孔板表面上，使得整個反應在固相支持物上進行。
3.反應原理以oligo(dT)15為引物，poly A(mRNA 3’端聚腺苷酸)為模板，dTTP和生物素標記的dUTP為底物，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，摻入合成DNA。生物素標記的dUTP和堿性磷脂酶(ALP)標記的鏈親合素(SA)特異性結(jié)合，而與鏈親和素共軛的堿性磷脂酶與PNPP能發(fā)生顯色反應，在405nm可根據(jù)吸光度的大小，判定逆轉(zhuǎn)錄酶的反應活性。
二材料與方法2.1材料與儀器HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶HIV-1 RT為基因工程重組酶；AMV逆轉(zhuǎn)錄酶(AMV-RT)由SIGMA公司提供；膦甲酸鈉(PFA，由江蘇正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，批號0406012)；奈韋拉平(NVP，上海迪賽諾制藥有限公司，批號DH027-4-0409016)。Oligo(dT)15(5’末端磷酸化的寡聚胸苷，由大連寶生物工程有限公司合成)；96孔酶標板(CovaLink NH，丹麥NUNC公司)；biotin-11-dUTP(生物素標記的三磷酸脫氧尿苷，上海申友)，其它試劑均為進口試劑。酶標儀(Bio-Rad，BenchmarkPlus，USA)。
2.2實驗方法2.2.1 Oligo(dT)15包被板的制備將Oligo(dT)15溶于100mM的1-甲基-咪唑的鹽酸緩沖液中(pH 7.4)，加入96孔酶標板中，與水溶性碳化二亞胺混勻，于50℃水浴中反應4小時，反應結(jié)束后用洗液(50mmol/LTris-HCl，pH 7.5)洗三遍，除去未結(jié)合的Oligo(dT)15，將包被后的96孔板置4℃保存。
2.2.2 HIV-1 RT活性檢測反應系統(tǒng)總體積為100ul，含50mmol/L Tris-HCl，pH8.3，3mmol/L MgCl2，75mmol/LKCl，5mmol/L DTT，0.13mg/ml BSA(小牛血清白蛋白)，10ug/ml poly(A)，0.75μMbiotin-11-dUTP，1.5μM dTTP及適量酶，37℃水浴1小時，用洗液(50mmol/L Tris-HCl，pH 7.5，0.15mol/L NaCl，0.05mmol/L MgCl2，0.02％Tween20)洗三次，除去未結(jié)合的游離底物；每孔加入100ul 1％BSA，室溫封閉30分鐘，阻止生物素與鏈親和素蛋白的非特異性結(jié)合，洗板；每孔加入50μl的SA-ALP稀釋液(100ng/ml)，37℃水浴1小時，洗板；每孔加入50μl PNPP(1mg/ml，pH＝9.5)，37℃水浴30分鐘；每孔加入0.5mol/L的NaOH終止反應，酶標儀測定405nm波長處A值，以確定HIV-1 RT的活性；同時設(shè)置不加酶的陰性對照，計算實驗孔A值/陰性孔A值(P/N值)。
三實驗結(jié)果(見表1)表1



由上表實驗結(jié)果可看出，在C5位上的取代基相同時，N1位連有芐氧甲基的化合物對HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制率最高，其次是N1乙氧甲基化合物，活性最差的是N1芐基取代化合物，分析原因可能是芐基的脂肪碳鏈長度較短，不利于與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合；而當N1位上的取代基相同時，C5位連有碘或二甲氨基時化合物的活性最高，溴次之，甲氨基活性最弱。在上述化合物中，化合物5、6、7、8、9、10這六個化合物的活性比奈韋拉平(NVP)高出3.6-627倍?？缮钊胙芯看祟惢衔锏臉?gòu)效關(guān)系，以便合成出活性更高的抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的化合物。
權(quán)利要求
1.通式I化合物 其中，R1為NO2，X，NH2，NHCH3、N(CH3)2等取代氨基；R2為H、Ph、取代芳烴；R3為CH3，C2H5，X，NO2，NH2，NHCH3、N(CH3)2等取代氨基；R為O、CH2.某些所保護的化合物名稱舉例為1-芐氧甲基-5-碘-6-芐基尿嘧啶，1-芐氧甲基-5-溴-6-芐基尿嘧啶，1-芐氧甲基-5-N，N-二甲基氨基-6-芐基尿嘧啶，1-乙氧甲基-5-碘-6-芐基尿嘧啶，1-乙氧甲基-5-溴-6-芐基尿嘧啶，1-乙氧甲基-5-N，N-二甲基氨基-6-芐基尿嘧啶，1-芐氧甲基-5-甲基氨基-6-芐基尿嘧啶，1-乙氧甲基-5-甲基氨基-6-芐基尿嘧啶，1，6-二芐基-5-N，N-二甲基氨基尿嘧啶，1，6-二芐基-5-甲基氨基尿嘧啶，1，6-二芐基-5-碘尿嘧啶，1，6-二芐基-5-溴尿嘧啶。
2.合成上述化合物的圖1描述的方法。(圖1見第2頁)
3.對上述化合物進行HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶生物活性評價方法。
4.權(quán)力要求上述化合物作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及以非核苷類HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑1－〔(2－羥基乙氧基)－甲基〕－6－(苯硫代)胸腺嘧啶(HEPT)和4－苯硫代吡啶酮為先導物，將其各自的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系聯(lián)系起來，并融合在一個分子中，設(shè)計出一類具有HEPT和吡啶酮相關(guān)結(jié)構(gòu)的新分子，見通式I，式中各個基團的定義如權(quán)利要求書所述。使合成出的新化合物的構(gòu)象更有利于與HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，從而更有利于其抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而成為新一類高活性的HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。進一步涉及對化合物的逆轉(zhuǎn)錄酶活性評價及此類化合物作為HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應用。
文檔編號A61P31/18GK101016265SQ20071008656
公開日2007年8月15日 申請日期2007年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月15日
發(fā)明者劉俊義, 王瑞平 申請人:首都醫(yī)科大學