專利名稱：：8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬化合物的醫(yī)藥用途，主要涉及喹唑啉類衍生物對多種腫瘤癌細胞株的抑制增殖作用，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：喹唑啉類衍生物具有廣泛的生物活性，例如鎮(zhèn)靜催眠、抗抑、抗炎、抗菌、抗高血壓、抗腫瘤等。目前市場上銷售的藥物中有10種左右含有喹唑啉結(jié)構(gòu)。例如國家基本藥物高血壓降亞藥一一脈寧平和多唑嗪。與此同時，還有IO多種的喹唑啉類衍生物正在進行臨床研究。近年來對磷酸激酶的研究更加顯示了喹唑啉類衍生物的特殊地位，特別是在抗癌藥物的研究方面。目前，許多國外制藥大公司和研究所積極研究喹唑啉衍生物，以希望開發(fā)出含該類結(jié)構(gòu)藥物的新化學(xué)實體。例如抗肺癌新藥易瑞沙就是美國AstraZeneca開發(fā)的，用于治療非小型細胞肺癌的新藥。2005年，該藥在中國上市。Genentech公司的治療肺癌新藥Tarceva也正在進行臨床三期的研究工作。它們都具有喹唑啉母環(huán)的結(jié)構(gòu)。此外，該類藥物對其他癌癥治療(例如乳腺癌，直腸癌，胃癌和前列腺癌)的研究也在進行中。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供喹唑啉類化合物8-芳胺基-3/Z-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。8-芳胺基-3/f-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物具有以下結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W可為無取代，單取代或多取代，Ri為垸氧基、烷巰基、氫、烷基、CrC7的環(huán)烷基或Q-Cu)的連有其它取代基團的垸基、氟、氯、溴、碘、氰基；W為氫、d-Cu)的垸基、d-do的連有其它取代基團的烷基、CVCu)的芳烷基、C3-do連有其它取代基團的芳烷基、CrC7的環(huán)垸基或C3-C7連有其它取代基團的環(huán)烷基；W為氫、Crdo的烷基、d-Cu)的連有其它取代基團的烷基、C3-do的芳烷基、C3-d。連有其它取代基團的芳烷基、C3-C7的環(huán)垸基或C3-C7連有其它取代基團的環(huán)垸基。本發(fā)明的有益之處是該類衍生物對多種腫瘤癌細胞株具有抑制增殖作用，特別對人肺癌A549細胞、人白血病K562細胞、人前列腺癌PC-3細胞、人白血病Molt-4細胞、人乳腺癌MDA-MB-231細胞和人乳腺癌MCF-7細胞等多種腫瘤細胞株的抑制作用較顯著，抗瘤譜較廣，其抗腫瘤活性明顯大于母體化合物陽性對照藥Gefitinib(吉非替尼，抗癌新藥易瑞沙的主要成分)。具體實施方式本發(fā)明結(jié)合實施例做進一步的說明。實施例1:8-芳胺基-3/Z-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物對不同腫瘤細胞的體外抑制作用(1)實驗材料細胞株人肺癌A549細胞、人白血病K562細胞、人前列腺癌PC-3細胞、人白血病Molt-4細胞、人乳腺癌MDA-MB-231細胞和人乳腺癌MCF-7細胞。培養(yǎng)基RPMI1640培養(yǎng)基，含10%小牛血清。藥物及配制藥物為上述所合成的8-芳胺基-37Z-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物溶于DMSO?；衔锝Y(jié)構(gòu)見表1。陽性對照藥物為Gefitinib(吉非替尼，抗癌新藥易瑞沙的主要成分)。(2)實驗方法將上述處于對數(shù)生長期的腫瘤細胞，以5X103/孔的密度接種于96孔板中，每孔加細胞懸液200^，在培養(yǎng)24h后，分別加入5種濃度的8-芳胺基-3/f畫咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物(3、5、10、20、30umol/L共5個濃度梯度)，每個濃度設(shè)3個復(fù)孔。細胞在37°C，5%(:02培養(yǎng)箱中孵育96小時后，加入濃度為5mg/ml的MTT溶液20pl，繼續(xù)培養(yǎng)4小時。吸去上清液，加入150plDMSO，輕微振蕩板使甲瓚完全溶解，用酶聯(lián)免疫檢測儀于570nm處測定每孔吸光度(OD值)，取3復(fù)孔OD值求平均值，計算細胞抑制率抑制率(IR%)二(l-TOD/COD)X100%TOD:給藥組OD均值COD:溶劑對照組OD均值將所得數(shù)據(jù)用LOGIT法計算IC5()值，重復(fù)3次實驗。(3)實驗結(jié)果8-芳胺基-3/f-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物作用72小時后，分別測定IC5o值。結(jié)果表明，多數(shù)化合物對6種腫瘤細胞均有不同程度的體外抑制作用，其中IC50值小于10pg/ml有化合物I、II、III、VII、VIII、IX、XI、XII對人肺癌A549細胞；化合物I、XI對人白血病K562細胞；化合物XI對人前列腺癌PC-3細胞；化合物VII、XII、XVI對人白血病Molt-4細胞。它們對癌細胞的體外抑制作用結(jié)果見表2、3。綜合測試此類化合物對不同腫瘤細胞的體外抑制作用，化合物XI對6種腫瘤細胞株的抑制作用較顯著，抗瘤譜較廣，其抗腫瘤活性明顯大于母體化合物陽性對照藥Gefitinib(吉非替尼，抗癌新藥易瑞沙的主要成分)。表18-芳胺基-3/7-咪唑[4，5-g]喹唑啉類單個化合物結(jié)構(gòu)與編號對照<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>VI4-OCH3C2H50(CH2)2CH2CH3(CH2)4CH:VII4-OCH3(CH3)2CHvm4-OCH3(CH3)2CH(CH3)2CHIX4-OCH3CH3(CH2)2CH2(CH3)2CHX4-OCH3CH30(CH2)2CH2(CH3)2CHXI4-FCH3(CH2)2CH2(CH3)2CHXII3，4-A-OCH3CH3(CH2)2CH2(CH3)2CHXIII4-CH3CH3(CH2)2CH2(CH3)2CHXIV4國C1CH3(CH2)2CH2(CH3)2CHXV3，4-c//-OCH3CH30(CH2)2CH2CH3CH2CH2XVIHCH3CH2CH2-2表28-芳胺基-3/7-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物作用96小時對腫瘤細胞的體外抑制作用IC50值及標準方差(nmol/L)化合物-A549K562MCF-7I4.59±1.445.18±1.22>50II2.81±2.4614.40±0.15>50III6.05±0.49>50>50IV18.33±5.45>50>50V22.09±5.1712.88±0.73>50VI38.98±3.9940.88±6.61>50VII7.31±3.6319.31±0.7634.36±7.97vm6.26±3.25>50>50IX8.29±0.97>50>50X15.76±1.69>50>50XI4.25±1.595.55±0.3419.84±1.67XII5.58±0.7618.51±0.1045.59±7.60XIII12.14±6.06>50>50XIVXVXVIGefitinib40.37±12.3911.46±4.3622.05±4.3413.59±2.05>5014.33±0.3217.35±0.169.36±1.13>5029.48±10.4325.32±4.9315.86±1.51注Gefitinib(Iressa,ZD1839)為陽性對照藥表38-芳胺基-3/7-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物作用96小時對腫瘤細胞的體外抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注Gefitinib(Iressa,ZD1839)為陽性對照藥權(quán)利要求1.8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物，具有以下的結(jié)構(gòu)通式:<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1可為無取代，單取代或多取代，W為烷氧基、垸巰基、氫、垸基、C3-C7的環(huán)烷基或C1-C10的連有其它取代基團的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基；R2為氫、C1-C10的烷基、C1-C10的連有其它取代基團的烷基、C3-C10的芳烷基、C3-C10連有其它取代基團的芳烷基、C3-C7的環(huán)垸基或C3-C7連有其它取代基團的環(huán)烷基；R3為氫、C1-C10的垸基、C1-C10的連有其它取代基團的垸基、C3-C10的芳垸基、C3-C10連有其它取代基團的芳烷基、C3-C7的環(huán)烷基或C3-C7連有其它取代基團的環(huán)烷基，其特征是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物在制備抑制人肺癌A549細胞活性藥物中的應(yīng)用。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物在制備抑制人白血病K562細胞活性藥物中的應(yīng)用。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物在制備抑制人前列腺癌PC-3細胞活性藥物中的應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物在制備抑制人白血病Molt-4細胞活性藥物中的應(yīng)用。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物在制備抑制人乳腺癌MDA-MB-231細胞活性藥物中的應(yīng)用。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物在制備抑制人乳腺癌MCF-7細胞活性藥物中的應(yīng)用。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物的用途，其特征是所制備的藥物還含有制劑允許的藥物賦形劑或載體。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物的用途，其特征是所述藥物的制劑形式包括液體制劑、顆粒劑、片劑或膠丸。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-芳胺基-3/7-咪唑[4,5-g]喹唑啉類衍生物的用途，其特征是所述藥物的給藥方式包括口服給藥或注射給藥。全文摘要本發(fā)明提供8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉類衍生物在制備抗腫瘤藥物中應(yīng)用。經(jīng)研究證實，對多種腫瘤癌細胞株具有抑制增殖作用，特別對人肺癌A549細胞、人白血病K562細胞、人前列腺癌PC-3細胞、人白血病Molt-4細胞、人乳腺癌MDA-MB-231細胞和人乳腺癌MCF-7細胞等多種腫瘤細胞株的抑制作用較顯著，抗瘤譜較廣，其抗腫瘤活性明顯大于母體化合物陽性對照藥Gefitinib。文檔編號A61P35/00GK101120945SQ200710070448公開日2008年2月13日申請日期2007年7月30日優(yōu)先權(quán)日2007年7月30日發(fā)明者俞永平,樓宜嘉,章硯東,哲陳申請人:浙江大學(xué)