專利名稱：含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化合物合成，主要涉及苯氧茚酮類衍生物，及其制備方法和用途。
技術(shù)背景阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)，即老年性癡呆，是以記憶， 認知，及神經(jīng)功能受損為主要特征的神經(jīng)退行性疾病，目前己經(jīng)成為老年人群 中繼心血管，癌癥，腦血管疾病之后的第四大殺手。隨著老齡化時代的到來， AD的發(fā)病率日益增高，對于AD的藥物治療引起人們越來越多的關(guān)注。目前，治療AD的藥物主要有乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，Ml受體激動 劑，抗氧化藥物，消炎鎮(zhèn)痛藥物，抑制AP形成的藥物，神經(jīng)生長因子等。其 中乙酰膽堿酯酶抑制劑是療效最為確切，應用范圍最廣的藥物，可以通過選擇 性抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的活性，延長乙酰膽堿(Acetylcholine, Ach)在腦 內(nèi)的存留時間，從而提高AD病人的膽堿神經(jīng)功能，減輕病人認知能力的下降。 目前已經(jīng)上市的該類藥物有他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Don印ezil)、加蘭 他敏(Galanthamine)、利伐司替明(Rivastigmine)。另據(jù)研究，乙酰膽堿酯 酶抑制劑除了具有抑制乙酰膽堿水解這種經(jīng)典作用之外，它還具有一些非經(jīng)典 作用，例如通過與乙酰膽堿酯酶的外周位點結(jié)合從而抑制Ae的聚集，防止老 年斑的形成；對醒DA受體具有拮抗作用，可以保護神經(jīng)免遭谷氨酸過量導致 的毒害作用。但是目前用于臨床的這些藥物仍存在作用時間短、中樞選擇性差， 生物利用度低等缺點，因此研究療效確切、中樞選擇性高的AChE抑制劑仍然 是人們尋找治療AD藥物的主要途徑。中國專利號ZL 200410016180. 9，名稱為"苯氧基茚酮類化合物及其制備 方法和用途".和中國專利申請?zhí)?00510016180. 9，名稱為"含氮苯氧茚酮類 衍生物及制備方法和用途"，設(shè)計合成了苯氧茚酮類衍生物，并進行了初步的 藥理學試驗，結(jié)果表明該類化合物具有明顯的抑制乙酰膽堿酯酶活性，是有前 景的乙酰膽堿酯酶抑制劑，為AD治療藥物的研究提供了新的思路。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供含烷胺基側(cè)鏈的茚酮類衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式
<formula>formula see original document page 5</formula>其中X為CH2CH2, CH2CH2CH2， CH2CH2CH2CH2, C0CH2, C0CH線，0)012012(^2基團;
<formula>formula see original document page 5</formula> CH2CH3等基團；
N、位于苯環(huán)的對位或間位。
當X= CH2 CH2或COCH2，且X在苯環(huán)氧原子的對位或間位取代時， N(RiR2)為二甲胺基，甲乙胺基，二乙胺基，吡咯烷基或哌啶基，
當X= CH2 CH2 CH2或CO CH2 CH2，且X在苯環(huán)氧原子的對位取代時， N(R^2)為二甲胺基，甲乙胺基，二乙胺基，吡咯烷基或哌啶基，
當X= CH2 CH2 CH2 CH2或CO CH2 CH2 CH2，且X在苯環(huán)氧原子的對位取 代時，N(R!R2)為二乙胺基或吡咯垸基。
本發(fā)明的另一個目的是提供含垸胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物的制備方 法，通過以下步驟實現(xiàn)
(1) 羥基苯基醇(化合物IV)經(jīng)過氯代，胺化等過程制得中間體化合物IIIa，
(2) 羥基苯乙酮(化合物VI)經(jīng)過溴代，胺化得到中間體化合物IIIb，
(3) 羥基苯乙酮(化合物VI)經(jīng)過曼尼西反應得到中間體化合物IIIc，
(4) 化合物WI經(jīng)胺化，脫甲基得到化合物IIId，
(5) 溴代茚酮(化合物n)分別與中間體化合物nia、 nib、 nic或nid在堿 性條件下，經(jīng)威廉穆森反應得到目標化合物i。
本發(fā)明的反應式
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中(1)當n=l， 2時，化合物IV可參照文獻方法制得(Guiso，Marcellaet al， European Journal of Organic Chemistry 2003， 17， 3407-3411);
當『3時，化合物IV可由苯甲醚與丁二酸酐經(jīng)F-C反應制得對甲氧基 苯丁酸，經(jīng)水合阱還原得到4-對甲氧基苯基-l-丁醇，再經(jīng)脫甲基 得到。
(2) 化合物VI可由商品購得。
(3) 原料VOI可參照文獻方法制得(Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 37(4)， 958-61; 1989)。
(4) 化合物IV經(jīng)氯化生成化合物V，所用氯化試劑為二氯亞砜，三氯化磷， 五氯化磷，氯化氫等，所用溶劑為苯，二氯甲烷，三氯甲烷等，所用堿為吡啶， 三乙胺等，反應溫度通常在0 — 10(TC之間，反應時間為1-8小時；化合物V與 哌啶，四氫吡咯，二乙胺，甲乙胺等二級胺發(fā)生取代反應，得到關(guān)鍵中間體化 合物IIIa。在此反應中，所用溶劑主要為丙酮，乙腈，二氯甲烷等，所加入催 化劑主要為碳酸氫鈉，三乙胺等，可以采用回流反應或在封管中進行，反應溫 度為50-150'C之間。
(5) 化合物VI在溴化試劑，如氫溴酸吡啶過溴化物，四丁基銨過溴化物
或液溴的作用下生成溴化物W，所用溶劑有四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷等；化合物vn與哌啶，四氫吡咯，二乙胺，甲乙胺等二級胺發(fā)生取代反應，得到關(guān)鍵 中間體化合物nib。在此反應中，所用溶劑主要為丙酮，乙腈，二氯甲烷等，催化劑主要為碳酸氫鈉，三乙胺，碳酸鉀等，反應溫度為0-10(TC之間。(6) 化合物VI與多聚甲醛(或甲醛水溶液)、二級胺經(jīng)曼尼西反應 (Mannich)得到關(guān)鍵中間體化合物mc， 二級胺為哌啶，四氫吡咯，二乙胺，甲乙胺或者這些胺的鹽酸鹽，所用溶劑為極性溶劑，如乙醇，水，N, N-二甲 酰胺，醋酸等?？梢圆捎没亓鞣磻蛟诜夤苤羞M行，反應溫度為50-15(TC之間。(7) 化合物WI與哌啶，四氫吡咯，二乙胺，甲乙胺等二級胺發(fā)生取代反 應，得到化合物IX，在此反應中，所用溶劑主要為丙酮，乙腈，二氯甲烷等， 所加入催化劑主要為碳酸氫鈉，三乙胺，碳酸鉀等，可以采用回流反應或在封 管中進行，反應溫度為50-IO(TC之間。化合物IX脫甲基得到關(guān)鍵中間體化合物nid，所用脫甲基試劑為氫溴酸，氫溴酸-醋酸，三溴化硼等，反應溫度為10-100。C之間。(8) 化合物II (2-溴-5， 6-二甲氧基-l-茚酮)可按文獻方法(John K， J. Am. Chem. Soc. 1953，75，1891-1894 和 Nripendra K Jour. Indian. Chem. Soc. ， 1965， 42(4)， 211-214)制得，化合物II與化合物III(含IIIa、 IIIb、 IIIc、 IIId)在堿性條件下發(fā)生威廉穆森反應(Willamson)得 到目標化合物I。在此反應中，所用的溶劑為極性溶劑，例如乙腈，丙酮，四 氫呋喃等，所用的堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫化鈉等，反 應溫度通常為10-IO(TC之間，所得產(chǎn)物經(jīng)過柱層析可得純產(chǎn)物。然后再制成鹽 酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽等生理可接受的鹽。本發(fā)明的再一個目的是提供含垸胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物及其生理 可接受的鹽在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。本發(fā)明具有以下特點(1)是在上述2個中國專利《苯氧基茚酮類化合物 及其制備方法和用途》和《含氮苯氧茚酮類衍生物及制備方法和用途》的基礎(chǔ) 上，對化合物作進一步的結(jié)構(gòu)改造，延長苯環(huán)與叔胺氮之間的距離，并增加可 能與酶產(chǎn)生結(jié)合的官能團，從而增加配體分子與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合位點，以 得到活性更佳的侯選化合物。(2)本發(fā)明對苯氧茚酮類化合物分子中苯環(huán)與叔 胺氮之間的連接鏈的改變主要是從原專利中的一碳單位(亞甲基)連接鏈改 變?yōu)楹?-4個碳原子的連接鏈(CH2CH2， CH2CH2CH2， CH2CH2CH2CH2)，或改變?yōu)楹?羰基的連接鏈(COCH2,COCH2CH2， COCH2CH2CH2)，從而得到了一系列新的苯環(huán)上
含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物，并對合成的目標化合物進行了乙酰膽堿酯
酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BuChE)抑制活性測試，結(jié)果顯示，新合成的苯 氧茚酮類衍生物都擁有較強的抑制AChE活性，對BuChE的抑制作用非常弱， 選擇性高。(3)本發(fā)明方法設(shè)計合理，操作簡便，實用性強。
具體實施例方式
本發(fā)明結(jié)合實施例作進一步的說明。 實施例1 4- [2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯酚
將O. 157g (O.OOlmol) 4- (2-氯乙基)苯酚溶于2ml乙腈，加入0. 41ml (0.003 mol)三乙胺，冰浴滴加0.35ml (0.0042 mol)四氫吡咯。升溫至回 流，反應IO h。減壓蒸干溶劑，殘留物中加入2ml 2N鹽酸和2ml乙酸乙酯， 分出有機層，棄去。水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯(2mlX3)提取， 合并有機層，飽和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，回收溶劑，用硅膠柱層析(石 油醚乙酸乙酯=1: 1， 1%三乙胺)，得到油狀物O. 139g，收率72.4%。 1H-NMR (S ， CDC1》6. 99-7. 01 (d， 2H， J=8. 4Hz) ， 6. 63-6. 65 (d， 2H， J=8. 4Hz), 2. 73-2. 78(m， 4H), 2.65(m， 4H)， 1.82-1. 85 (m, 4H).
同法可以制得下列化合物 4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯酚
操作過程同實施例l，只是用哌啶代替四氫吡咯，收率71%; 1H-NMR(S， CDC13) : 6.99-7.01(d, 2H， J=8.4Hz)， 6.63-6.65(d, 2H， J=8.4Hz)， 2.80—2.84 (t, 2H， J=6Hz)， 2. 54-2.67(m， 6H，)， 1.66—1. 69 (m， 4H)， 1.49(s, 2H).
4-[2-(二乙胺基乙基)]苯酚
操作過程同實施例1，只是用二乙胺代替四氫吡咯，收率63X;1H-NMR (S， CDC13) : 6.93-6.94(dd， 2H， J:8.0Hz)， 6.61-6.64(dd， 2H， J=8.0Hz)， 2. 58—2. 63(q， 4H， 7. 6Hz)， 2. 50—2.53(m， 4H)， 0. 10—1. 034(t， 6H). 4_[2-(甲乙胺基乙基)]苯酚
操作過程同實施例1，只是用甲乙胺代替四氫吡咯，收率61X;1H-NMR (S, CDC13): 6.90-6.93 (d， 2H, J二8.4Hz)， 6.62-6.64 (d， 2H， J二8.4Hz)， 2.59-2.83 (m， 6H), 2.37(S， 3H)， 1. 10-1. 14(t， 3H). 4-[3-(吡咯烷-基)丙基]苯酚
操作過程同實施例1，只是用4- (3-氯丙基)苯酚代替4- (2-氯乙基)苯 酚，收率64%; 1H-匪R ( 5 ， CDCL): 6. 90—6. 92 (d， 2H， J=8. 40Hz) ， 6. 55—6. 57 (d
2H， J=8.40Hz)， 2. 56-2. 58(m， 4H)， 2.48-2.54 (m, 4H)， 1. 85-1. 88(m， 2H)， 1.78-1. 82 (m， 4H). 4-[3-(哌啶-基)丙基]苯酚
操作過程同實施例1，只是用4- (3-氯丙基)苯酚代替4- (2-氯乙基)苯 酚，哌啶代替吡咯烷，收率70%; 1H-麗R (S， CDC13): 6.99-7.01 (d， 2H， J=8.4Hz)，6.63-6.65 (d,2H，J=8.4Hz) ，2.80-2.84 (t，2H， J=6Hz)， 2.54-2.67(m， 6H) ， 1. 80-1. 82 (m， 2H)， 1.60-1.65 (m， 4H)， 1.49(s， 2H). 4-[3-(二乙胺基丙基)]苯酚
操作過程同實施例1，只是用4- (3-氯丙基)苯酚代替4- (2-氯乙基)苯 酚，而乙胺代替吡咯垸，收率58%; 1H-麗R (S， CDC13): 6.92-6.94(d， 2H， J=8.0Hz),6.62-6.64(d，2H，J=8. OHz)，2,58-2.63(q，4H， 7.6Hz)， 2.48-2.53 (m， 4H)， 1.74-1.82 (m， 2H)， 0. 99-1.03(t， 6H). 4_[4-(吡咯烷-基)丁基]苯酚
操作過程同實施例1，只是用4- (4-氯丁基)苯酚代替4- (2-氯乙基)苯 酚，收率63%; 1H-NMR (S, CDC13) : 6.90-6.92(d， 2H， J=8.40Hz)， 6. 55—6. 57(d， 2H， J二8.40Hz)， 2. 64—2.68(m， 4H)， 2. 54—2. 59(m， 4H)， 1.85—1.88 (m， 2H)， 1.78—1.82 (m, 4H) ， 1.60—1. 62 (m， 4H)。 4-[4-(二乙胺基)丁基]苯酚
操作過程同實施例l，只是用4- (4-氯丁基)苯酚代替對4- (2-氯乙基) 苯酚，二乙胺代替吡咯垸，收率49%; 1H-NMR(S， CDC1》:6.90-6.92(d， 2H， J=8. OHz)， 6.60—6.62 (d， 2H， J=8. OHz)， 2.63—2.68 (m， 4H) ， 2. 52—2. 57(m， 4H)， 1.60-1.62(m， 4H， J二7.2Hz)， 1.10-1. 14(m, 6H， J= 7. 2Hz)。 3-[2-(吡咯垸-基)乙基]苯酚
操作過程同實施例1，只是用3- (2-氯乙基)苯酚代替4- (2-氯乙基)苯 酚，收率52X;1H-NMR (S， CDC13): 7. 14-7. 16(t， 1H， J=7. 6Hz)， 6.68-6. 72(m， 3H)， 2.88-2.90(m， 4H) ， 2.807(m, 4H) ， 1.89-1. 90 (m， 4H)。 3-[2-(哌啶-基)乙基]苯酚
操作過程同實施例1，只是用3- (2-氯乙基)苯酚代替4- (2-氯乙基)苯 酚，哌啶代替吡咯垸，收率60%; 1H-NMR (S， CDC1》7. 12-7. 16(t， 1H， J=7.6Hz)， 6.66—6. 70 (m， 3H)， 2.80-2.84(t， 2H, J二8Hz)， 2.63—2.67 (t， 2H， J=8Hz)， 2. 53(m， 4H)， 1. 65-1. 70 (m, 4H)， 1.48-1.49 (m， 2H). 3-[2-(二乙胺基)乙基]苯酚 操作過程同實施例1,只是用3- (2-氯乙基)苯酚代替4- (2-氯乙基)苯 酚，二乙胺代替吡咯烷，收率52%; 1H-麗R (S， CDC1》:'7. 16-7. 18(t， 1H, J=7.6Hz， H-5)， 6.69-6. 73(m, 3H)， 2.63(m， 4H)， 2.63-2.69(q， 4H， J二 7.6Hz)， 1.08-l.ll(t, 6H， J= 7. 6Hz)。 3-[2-(甲乙胺基)乙基]苯酚操作過程同實施例1，只是用3- (2-氯乙基)苯酚代替4- (2-氯乙基)苯 酚，甲乙胺代替吡咯烷,收率50%; 1H-NMR (S， CDC1》:7. 15-7. 17(t， 1H， J二7. 6Hz)， 6. 69-6. 73(m， 3H)， 2. 75-2. 79(t， 2H， J=6Hz)， 2. 60-2.64(t， 2H， J=6Hz)， 2. 46-2. 52(q， 2H， J=7. 6Hz), 1.07-1. 10 (t， 3H, J= 7. 6Hz)。 實施例2 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酮將O. 108 g (0.5m mol) a -溴代-對羥基苯乙酮溶于4ml無水乙腈，加入 0.21g (2. 5mmo1) K2C03，冰浴滴加0. 205ml C0.0025mo1)四氫吡咯，保持溫 度在0-10°C，反應0.5h。過濾，濾液減壓濃縮至干，用硅膠柱層析(石油醚 乙酸乙酯=1: 2， 1%三乙胺和1%甲醇)，得到90mg黃色粉末狀固體，收率87.3 %。 1H-腿(S，師D): 7.85-7.87(d， 2H， J=8.8Hz)， 6.80-6.82 (d， 2H, J=8.8Hz), 4.94(s， 2H)， 2.80(m， 4H)， 1.87(m， 4H).同法可制得下列化合物1_(4-羥基苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酮操作過程同實施例2，只是用哌啶代替四氫吡咯，收率84%。 l- (4-羥基苯基)-2- (二乙胺基)-乙酮操作過程同實施例2，只是用二乙胺代替四氫吡咯，收率75%。 1- (4-羥基苯基)-2-(甲乙胺基)-乙酮操作過程同實施例2，只是用甲乙胺代替四氫吡咯，收率67%。 實施例3 1- (4-羥基苯基)-3-吡咯垸基-l-丙酮將0.63g C0.0046mo1)對羥基苯乙酮，0. 504 g C0.0168mo1)多聚甲醛， L26ml (0.015 mol)四氫吡咯，4.2ml無水乙醇投入反應瓶中，冰浴下滴加 0.21ml濃鹽酸，升溫至回流，反應10h。減壓蒸去溶劑，殘留物中加入5ml2N 鹽酸和5ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去。水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，有大 量沉淀生成，過濾，洗滌，濾餅干燥后得到類白色粉末0.324g，收率32.3%。 熔點148°C。 1H-NMR (S, CDC13): 7.83-7.85(d， 2H， J二8. 8Hz), 6. 82-6. 84(d， 2H， J=8.8Hz), 3.04-3. 08 (t， 2H， J二7. 6Hz)， 2. 70-2. 73(t， 2H， J=7. 6Hz)， 2.41-2.44(m， 4H) ， 1.63-1.66 (m， 4H).
同法可制得下列化合物1- (4-羥基苯基)-3-哌啶基-l-丙酮操作過程同實施例3，只是用哌啶代替四氫吡咯，收率46%; 1H-NMR(S， CDC13) : 7.83-7.85(d，2H， J:8.8Hz)，6.82-6.84 (d，2H， J=8.8Hz)， 3. 04-3. 08 (t， 2H， J=7. 6Hz) ， 2. 90-2. 94 (t， 2H, J=7. 6Hz) ， 2. 46-2. 48 (m， 4H) 1.63-1.66 (m， 4H), 1.48-1.49 (m， 2H). 1- (4-羥基苯基)-3-二乙胺基-l-丙酮操作過程同實施例3，只是用二乙胺代替四氫吡咯，收率45%; 1H-NMR (S， CDC1》7.72-7.74(d， 2H， J:8,8Hz)， 6.72-6.74(d， 2H， J:8.8Hz)， 3. 10—3. 14(t， 2H， J二7. 2Hz)， 3.02—3,06 (t， 2H， J=7. 2Hz)， 2. 72—2. 77(q， 4H， J:6.8Hz)， 1.12-1. 16 (t， 6H， J=6. 8Hz)。 1- (4-羥基苯基)-3-甲乙胺基-1-丙酮操作過程同實施例3，只是用甲乙胺代替四氫吡咯，收率31%; 1H-腿R (S， CDC13): 7. 73-7. 76(d， 2H， J=8. 4Hz)， 6. 71-6. 73(d, 2H， J=8. 4Hz)， 3. 10-3. 14(t， 2H， J=7. 2Hz)， 2.94—2.98 (t， 2H, J=7. 2Hz)， 2. 63—2.68(q， 2H， J=7. 6Hz)， 2. 38(s， 3H) ， 1. 14—1. 18(t， 3H， J=7. 2Hz)。 l- (3-羥基苯基)-3-吡咯烷基-l-丙酮操作過程同實施例3，只是間羥基苯乙酮代替對羥基苯乙酮，收率40%; 1H-腿(S， CDC13): 7. 39-7. 41 (d， 1H， J=7. 6Hz), 7. 33(s， 1H)， 7. 23-7. 27 (dd， 2H, Jl=8Hz， J2=5.2Hz),6.96-6.99(dd， 2H， ^8Hz， J2=2.4Hz, H-6), 3.20—3. 33 (t， 2H， J=7. 2Hz)， 2. 97—3. 01 (t， 2H， J=7. 2Hz)， 2. 67-2.68(m， 4H)， 1.84-1.86 (m， 4H).l- (3-羥基苯基)-3-二乙胺基-l-丙酮操作過程同實施例3，只是間羥基苯乙酮代替對羥基苯乙酮，二乙胺代替 吡咯烷，收率35%。實施例44-氯-1- (4-甲氧基苯基)-l-丁酮將0.22 g (0.002 mol)苯甲醚投入反應瓶中，加入3ml二氯甲烷，冰浴條 件下加入O. 22ml (0.002 mol) 4-氯丁酰氯和O. 286 g (0.0022 mol)無水三氯 化鋁。室溫攪拌，反應8h，體系變?yōu)榧t棕色。冰浴下慢慢滴加冰水，體系漸漸 變?yōu)榘咨７殖鲇袡C層，水層用二氯甲院提取2次，合并有機層，飽和NaCl洗 滌，無水Na2S04干燥，回收溶劑，用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯=20; 1)， 得到淺黃色油狀物O. 343g，收率80%。 1H-NMR(S， CDC13): 7.96-7.98 (d, 2H, J二8.8Hz)， 6.94-6.96 (d, 2H， J=8.8Hz)， 3.88(s, 3H)， 3.66-3. 70(t， 2H， J二6Hz)， 3. 12—3. 15((t， 2H， J=6. 8Hz)， 2. 19—2. 26(m, 2H)。 實施例5 4-(吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丁酮將0. 55 g (0. 0026 mol) 4-氯_1- (4-甲氧基苯基)-1-丁酮，1. 76ml (0. 013 mol)三乙胺和20ml乙腈投入反應瓶中，冰浴條件下滴加1. 05ml (0.013mol) 四氫吡咯，升溫至回流，反應5h。減壓蒸干溶劑，殘留物中加入10ml2N鹽酸 和10ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去。水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至lO，乙酸乙酯 (10mlX3)提取，合并有機層，飽和NaCl洗滌，無水化2304干燥，回收溶劑， 用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯=1: 1， 1%三乙胺)，得到油狀物0.5g,收 率78. 1%。同法可制得下列化合物4-(哌啶-l-基)-卜(4-甲氧基苯基)-l-丁酮操作過程同實施例5，只是哌啶代替吡咯烷，收率82%。 4_ (二乙胺基)-1- (4-甲氧基苯基)-l-丁酮操作過程同實施例5，只是二乙胺代替吡咯烷，收率74%。 4-(甲乙胺基)-1- (4-甲氧基苯基)-1-丁酮操作過程同實施例5，只是甲乙胺代替吡咯烷，收率71%。 實施例6 1-(4-羥基苯)-4-吡咯烷基-l-丁酮將0.5 g (0.002 mol) 4-(吡咯垸-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丁酮溶于 3. 5ml氫溴酸和3. 5ml冰醋酸的混合物中，升溫至回流，反應llh。體系中有 大量沉淀生成，抽濾，洗滌，干燥后得到約0. 31g類白色粉末，收率66%。 1H-NMR (S , CDC13) : 7. 85-7. 87 (d， 2H， J=8. 8Hz) ， 6. 80-6. 82 (d， 2H， J=8. 8Hz), 2.90—2.92 (t， 2H， J=7. 2Hz)， 2. 66—2. 68(t， 2H, J=7. 2Hz) ， 2.40-2.43(m， 4H): 1.61-1.67 (m， 6H).同法可制得下列化合物1-(4-羥基苯)-4哌啶基-l-丁酮操作過程同實施例6，只是4-(哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丁酮代 替4-(吡咯垸-l-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丁酮，收率71%。 1-(4-羥基苯)-4-二乙胺基-l-丁酮操作過程同實施例6，只是4-(二乙胺基)-l-(4-甲氧基苯基)-l-丁酮代替 4-(吡咯烷-l-基)-1- (4-甲氧基苯基)-1-丁酮，收率63% 。 1-(4-羥基苯)-4-甲乙胺基-l-丁酮
操作過程同實施例6，只是4-(甲乙胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-l-丁酮代替 4-(吡咯烷-l-基)-1- (4-甲氧基苯基)-l-丁酮，收率61 % 。 實施例7 5， 6-二甲氧基-2-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯氧基}-1-茚酮將0.0605g (0.32mmo1) 4-[2-(吡咯烷-l-基)乙基]苯酚，0. 053 g (0. 38m mol)碳酸鉀，3 ml四氫呋喃投入反應瓶，升溫至回流，慢慢滴加0. 103 g(O. 38m mol)溴代茚酮的3 ml四氫呋喃溶液。滴加完畢后，回流反應3 h。減壓蒸干 溶劑，殘留物中加入4ml 2N鹽酸和4ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去。水層 用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯(5mlX3)提取，合并有機層，飽和NaCl 洗滌，無水Na2S04干燥，回收溶劑，用硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯=1: 1， 1%三乙胺)，得到固體0.082g，收率67.8%。熔點112 114°C。 1H-NMR ( S , CDC1》7.27(s， 1H, H-7)， 7. 18-7.20(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8.4Hz)， 7.00-7. 02 (d， 2H， H-3， ， H-5， ， J=8. 4Hz)， 6. 89(s， 1H， H_4)， 5. 02-5. 05 (dd, 1H， H-2，7.6Hz， J2=4.4Hz), 4.01 (s， 3H， 0CH3) ， 3.96(s， 3H， 0CH3)， 3.60—3.66 (dd， 1H, H-3， J嚴16. 8Hz， J2=7.6Hz)， 3. 06—3. 11 (dd， 1H， H—3, J產(chǎn) 16.8Hz， J2=4.4Hz)， 2.84—2.88 (t， 2H， CH2， J=6Hz)， 2. 74—2. 78(t， 2H， CH2， J=6Hz)， 2. 67(m， 4H， N^12CH2)， L87(m， 4H， NCH2^2) 。 IR (KBr) : 3008， 2936， 2786， 1711， 1605， 1504， 1461， 1234， 1081， 1012， 824。 實施例8 5， 6-二甲氧基-2-{4-[2-(哌啶-l-基)乙基]苯氧基)-l-茚酮操作過程同實施例7，只是用4-[2-(哌啶-l-基)乙基]苯酚代替4-[2-(吡 咯烷-1-基)乙基]苯酚，收率71.5%;熔點151 153°C; 1H-麗R ( S ， CDC13): 7.25(s， 1H， H-7)， 7. 13-7. 16(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J二8.4Hz)， 6.96-6.98(d: 2H， H-3， ， H-5， ， J=8. 4Hz), 6. 85(s， 1H, H-4), 5. 00-5. 02 (dd， 1H， H-2, J產(chǎn)7. 6Hz, J2=4. 4Hz), 3. 98 (s， 3H， 0CH3) ， 3. 93 (s， 3H， 0CH3) ， 3. 57-3. 63 (dd， 1H， H-3， 16.8Hz， J2=7.6Hz)， 3.03-3.08 (dd， 1H， H_3， J產(chǎn)16.8Hz，J2=4.4Hz)， 2.80—2.84 (t, 2H， CH2， J=6Hz)， 2. 54—2. 67 (m， 6H， NQi2CH2， CH2)， 1.66-1.69(m， 4H， NCH￡H2)， 1.49(s， 2H， NCH2CH￡M2). IR (KBr): 3018， 2930， 1701， 1587， 1513， 1358， 1269， 1120， 920， 861， 827， 689。 實施例9 5， 6-二甲氧基-2-[4-(2-二乙胺基乙基)苯氧基]-l-茚酮操作過程同實施例7，只是用4-(2-二乙胺基乙基)苯酚代替4-[2-(吡咯烷 -1-基)乙基]苯酚，收率65%;熔點84 86。C; 1H-臓(S， CDC1》7.24(s, 1H， H-7)， 7. 12-7. 15(d， 2H， H_2， ， H-6， ， J=8.4Hz)，6.96_6.98(d， 2H， H-3， ， H—5， ， J二8.4Hz)， 6.85(s， 1H， H—4)， 4.99—5.02 (dd， 1H， H—2， Jp7.6Hz，2二4. 4Hz)， 3.98(s， 3H， OCH3)， 3.92(s， 3H， 0CH3)， 3. 57—3. 63 (dd， 1H， H-3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2=7.6Hz)， 3. 04—3. 09 (dd， 1H， H-3， J產(chǎn)16. 8Hz, J2=4. 4Hz), 2. 72(m， 4H， CH2CH2)， 2.61—2.67 (q， 4H， N^2CH3， J=7. 2Hz)， 1.06—1.10 (t， 6H， NCH￡H3， J二7.2Hz)。 IR(KBr): 3075， 2964， 2803， 1710， 1589， 1512， 1468， 1011, 829。實施例IO 5， 6-二甲氧基-2-[4-(2-甲乙胺基乙基)苯氧基]-1-茚酮操作過程同實施例7，只是用4-(2-甲乙胺基乙基)苯酚代替4-[2-(吡咯垸 -l-基)乙基]苯酚，收率78%;熔點75 77。C; 1H-腿(S, CDC13): 7.24(s， 1H， H-7), 7.14-7. 16(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J二8.4Hz)，6. 97-6.99(d， 2H， H-3， ， H—5， ， J=8. 4Hz)， 6. 86(s， 1H， H—4), 5. 00—5.03(dd， 1H， H—2， Jp 7.6Hz, J2=4. 4Hz)， 3.98(s， 3H， 0CH3) ， 3.93(s， 3H， 0CH3)， 3. 57-3. 63 (dd, 1H， H-3， J產(chǎn)16.8Hz， J2=7. 6Hz)， 3. 03-3. 08 (dd, 1H， H-3， 1= 16. 8Hz， J2=4. 4Hz), 2.79—2.83(t， 2H， CH￡M2N， J=6Hz)， 2.65—2.69(t， 2H， Oi2CH2N， J=6Hz)， 2. 57—2. 62(q， 2H， NQi2CH3， J= 7. 6Hz )， 2. 37(s， 3H)， 1.12—1. 16(t， 3H, NCH2Q13， J=7.6Hz). IR (KBr):3010， 2967， 2840， 2803， 1702， 1606， 1509， 1469， 1011， 861。實施例ll 5， 6-二甲氧基-2-{3_[2-(吡咯垸-l-基)乙基]苯氧基卜l-茚酮操作過程同實施例7，只是用3-[2-(吡咯烷-l-基)乙基]苯酚代替 4-[2-(吡咯烷-l-基)乙基]苯酚，收率75%; 1H-NMR ( S ， CDC13): 7. 20-7. 24(m， 2H， H-7， H-5， )， 6.86-6.93(m， 4H， H-4， H-2， ， H-4， ， H-6，)， 5.02-5.05(dd， 1H， H—2, 1= 7.6Hz， J2=4.4Hz)， 3.98(s， 3H, 0CH3)， 3.92(s， 3H， 0CH3)， 3. 60—3. 66(dd， 1H， H-3, Jf 16. 8Hz， J2=7. 6Hz)， 3. 01—3. 06(dd， 1H， H-3, J產(chǎn)16. 8Hz， J2=4. 4Hz)， 2.88—2.90 (m， 4H, PhQi2Qi2N) ， 2.807(m， 4H， 曙CH2), 1.89-1.90 (m, 4H, NC,2) 。 IR (KBr): 3018， 2959， 2876， 2780， 1707， 1588， 1501， 1455， 1012， 862， 782。實施例12 5， 6-二甲氧基-2-{3-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯氧基}-1-茚酮操作過程同實施例7，只是用3-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯酚代替4-[2-(吡 咯垸-l-基)乙基]苯酚，收率71%; 1H-臓(S， CDC1》:7.20-7. 25(m， 2H， H-7， H-5， )， 6. 85-6. 92(m, 4H， H-4, H-2， ， H_4， ， H-6， )， 5. 02-5. 05(dd， 1H， H-2， Jp 7.6Hz, J2=4.4Hz)， 3.98(s， 3H， 0CH3)， 3.92(s, 3H， 0CH3)， 3.60—3.65 (dd， 1H， H—3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2=7.6Hz)， 3. 04—3. 09 (dd， 1H， H—3, J,二 16.8Hz， J2=4.4Hz)， 2.81-2.86(t， 2H， Ph@2CH2N) ， 2.59-2.63(t， 2H，
PhCH￡M2N)， 2. 515(m， 4H)， 1.63-1.68 (m， 4H)， 1.47—1.48 (m， 2H). 實施例13 5， 6-二甲氧基-2-[3-(2-二乙胺基乙基)苯氧基]-1-茚酮操作過程同實施例7，只是用3-(2-二乙胺基乙基)苯酚代替4-[2-(吡咯烷 -l-基)乙基]苯酚，收率64%; 熔點59 63°C;1H-NMR (S， CDC13): 7.09-7. 15 (m， 2H， H-7， H-5， )， 6. 75-6. 80(m， 4H， H_4， H-2， ， H-4， ， H-6，), 4.91-4. 92 (dd， 1H， H-2， J產(chǎn)7. 6Hz， J2=4. 4Hz)， 3. 85(s， 3H， 0CH3)， 3. 80(s, 3H， 0CH3)， 3. 46—3. 52(dd， 1H， H—3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2=7. 6Hz) ， 2. 89—2. 94(dd， 1H， H—3， Jp 16. 8Hz， J2=4.4Hz)， 2. 62(m， 4H, PhCH2CH2N)， 2. 61—2. 67(q， 4H， N^2CH3， J=7. 6Hz)， 1.06-1.10 (t， 6H， N^2CH3， J= 7. 6Hz)。 實施例14 5， 6-二甲氧基-2-[3-(2-甲乙胺基乙基)苯氧基]-1-茚酮操作過程同實施例7，只是用3-(2-甲乙胺基乙基)苯酚代替4-[2-(吡咯烷 -l-基)乙基]苯酚，得到油狀物，收率64%; 1H-NMR ( S ， CDC13): 7. 19-7. 23(m， 2H， H-7， H-5， )， 6.84-6.91 (m， 4H， H-4， H-2， ， H-4， ， H-6，)， 5.00-5.03(dd, 1H， H-2， J產(chǎn)7.6Hz， J2=4.4Hz)， 3.96(s, 3H， OCH3)， 3.91(s， 3H, 0CH3)， 3. 58—3. 64(dd， 1H， H—3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2=7. 6Hz)， 3. 01—3. 06(dd， 1H， H-3， J產(chǎn)16.8Hz， J2=4.4Hz)， 2.75-2.79(t， 2H， CH￡M2N， J二6Hz), 2.60-2.64(t， 2H，辺2師，J=6Hz)， 2.46-2.52 (q, 2H，曙線，J=7.6Hz)， 1.07-1. 10(t， 3H， NCH2CH3. J= 7. 6Hz) 。 IR (KBr): 2967， 2873， 2781， 1709， 1589， 1501， 1459， 1012， 862， 782。實施例15 5， 6-二甲氧基-2-{4-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]苯氧基}-1-茚酮操作過程同實施例7,只是用4-[3-(吡咯垸-l-基)丙基]苯酚代替 4-[2-(吡咯垸-l-基)乙基]苯酚，收率59%;熔點98 100°C; 1H-NMR ( S , CDC1》7. 24(s， 1H， H—7)， 7. 11-7. 13(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8. 4Hz)， 6.95 -6. 97(d， 2H， H—3， ， H—5, ， J=8.4Hz)， 6.85(s， 1H, H—4)， 4. 99—5. 02 (dd， 1H， H—2， J產(chǎn)7.6Hz， J2=4.4Hz)， 3.98(s， 3H， 0CH3)， 3.92(s， 3H, 0CH3), 3. 56-3.62(dd， 1H, H—3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2=7.6Hz)， 3. 04—3. 09(dd， 1H， H-3， J產(chǎn) 16.8Hz， J2=4.4Hz)， 2.59-2.63(t， 2H， J=6Hz)， 2.45-2.51 (m, 6H)， 1.78-1.87(m， 6H)。 IR (KBr): 3008， 2934， 2803， 1710， 1605， 1503， 1456， 1010， 838， 774。實施例16 5， 6-二甲氧基-2-{4-[3-(哌啶-1-基)丙基]苯氧基}-1-茚酮操作過程同實施例7，只是用4-[3-(哌啶-1-基)丙基]苯酚代替4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯酚，收率63%;熔點110 112°C;1H-薩(S , CDC13): 7.23(s， 1H， H-7)， 7.09-7. ll(d， 2H， H-2， ， H-6，， J=8.4Hz)， 6.94—6. 96 (d， 2H， H—3， ， H—5， ， J=8.4Hz)， 6.84(s， 1H， H—4), 4. 98—5. 00 (dd: 1H， H-2, 7.6Hz， J2=4.4Hz)，3.96(s， 3H， 0CH3) ， 3.91(s, 3H， 0CH3), 3. 55—3. 61 (dd， 1H， H-3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2=7. 6Hz), 3. 02—3. 07 (dd, 1H， H—3， J產(chǎn) 16.8Hz, J2=4. 4Hz)， 2. 55—2. 58 (t， 2H， Ph辺2， J=6Hz)， 2. 32—2. 39 (m， 6H, piperidin—CH2， CH2)， 1.79—1.83 (m， 2H， PhCH￡H2CH2N ) ， 1.57—1. 62 (m， 4H， piperidin-CH2)， 1.43(s， 2H， piperidin_CH2) 。 IR (KBr): 3005， 2935， 2830， 1710， 1605， 1512， 1452， 1010， 838。實施例17 5, 6-二甲氧基-2-[4-(3-二乙胺基丙基)苯氧基]-1-茚酮操作過程同實施例7，只是用4-(3-二乙胺基丙基)苯酚代替4-[2-(吡咯烷 -l-基)乙基]苯酚，收率57%;熔點88 90。C; 1H-醒R ( S ， CDC13): 7. 24 (s， 1H， H—7)， 7. 11—7. 13(d, 2H， H-2， ， H-6， ， J=8.4Hz)， 6.95-6. 97(d， 2H, H-3， ， H-5， ， J=8.4Hz)， 6.85(s， 1H， H-4)， 4.99-5.01 (dd， 1H， H-2, 1= 7.6Hz， J2=4.4Hz)， 3.97(s， 3H， 0CH3)， 3.92(s， 3H， 0CH3), 3. 56-3. 62 (dd， 1H， H-3， J產(chǎn)16.8Hz， J2=7. 6Hz)， 3. 03-3. 08 (dd， 1H， H-3，衛(wèi)二 16. 8Hz， J2=4.4Hz)， 2.45-2.59 (m， 4H， CH2CH2), 1.73-1.78 (m， 2H， PhCH￡M2CH2N， J= 7.6Hz)， 0.99-1.03(t， 6H， CH3*2, J= 7.6Hz) 。 IR (KBr): 3067， 2968， 2801， 1707， 1606， 1503， 1451, 1011， 838。實施例18 5， 6-二甲氧基-2-{4-[4-(吡咯垸-1_基)丁基]苯氧基}-1-茚酮操作過程同實施例7，只是用4-[4-(吡咯烷-l-基)丁基]苯酚代替 4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯酚，收率62%; 1H-醒R (5， CDC13): 7. 24(s, 1H， H-7)， 7.09-7.11 (d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8.4Hz)，6.95_6.97(d， 2H， H-3， ， H-5， ， J二8.4Hz)， 6.86(s， 1H， H-4)， 4.99—5.02 (dd， 1H， H—2， Jp 7.6Hz， J2=4. 4Hz)， 3. 98(s, 3H， 0CH3)， 3.92(s， 3H, 0CH3) ， 3. 57—3. 63 (dd, 1H， H-3， 1=16. 8Hz， J2=7. 6Hz)， 3. 03-3. 09 (dd， 1H， H-3， 1= 16. 8Hz， J2=4. 4Hz), 2.72 (m， 4H, N^i2CH2) ， 2.58_2.63(m， 4H， Ph^2CH2CH2gi2N) ， 1.86—1.90 (m, 4H， PhCH2Qi2gi2CH2N) ， 1.64—1.66 (m， 4H， N^2CH2) 。 IR (KBr): 2934， 2790， 1709， 1598， 1504， 1463， 1013， 826。實施例19 5， 6-二甲氧基-2-[4-(4-二乙胺基丁基)苯氧基]-1-茚酮操作過程同實施例7，只是用4-(4-二乙胺基丁基)苯酚代替4-[2-(吡咯烷 -l-基)乙基]苯酚，收率59%; 1H-NMR (S， CDC13): 7.25(s， 1H， H-7)， 7.09-7. 11 (d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8. 4Hz)， 6. 95 - 6. 97(d， 2H， H-3，，
H-5, ， J=8.4Hz)， 6. 86(s, 1H， H—4), 5.00-5. 03 (dd， 1H， H_2， J產(chǎn)7.6Hz， J2=4.4Hz)， 3.98(s， 3H， OCH3)， 3.93(s， 3H， 0CH3), 3. 58—3.64(dd， 1H， H-3， 1= 16.8Hz， J2=7.6Hz)， 3.04-3. 10(dd， 1H， H_3， J產(chǎn)16.8Hz， J2=4.4Hz)， 2. 70—2.75 (m， 4H， N^2CH3)， 2. 61—2. 63 (m， 4H， Ph^2CH2CH￡H2N) ， 1.62—1. 63 (m, 4H， PhCH￡M￡M2CH2N， J=7. 2Hz)， 1.13-1.17 (m, 6H， 1n^12CH3， J= 7. 2Hz) 。 IR (KBr): 2930， 2862， 1707， 1604， 1506， 1468， 1011， 837。 實施例20 5， 6-二甲氧基_2-{4-[2-(吡咯烷-l-基)乙?；鵠苯氧基}-1-茚酮 將0.041 g (0. 2畫1) 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酮，0.065g (0. 24mmol)溴代茚酮投入反應瓶中，加入2ml四氫呋喃和0. 033g(0. 24 ramol) 碳酸鉀，升溫至回流，反應0.5h。停止反應，減壓蒸干溶劑，殘留物中加入水 和乙酸乙酯分層，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，回收溶劑， 用硅膠柱層析(CH2C12:CH30I"M5:1)，得到淺黃色固體35mg，收率44%。； 1H-NMR (S， CDC13): 7. 98-8. Ol(d， 2H， H-3， ， H5， ， J=9. 2Hz), 7.23(s， 1H, H-7)， 7.06—7.09(d, 2H， H—2， ， H—6， ， J=9. 2Hz)， 6. 87(s， 1H， H—4)， 5. 11—5. 14(dd， 1H， H-2， J產(chǎn)7.2Hz， J2=3.6Hz), 3.99(s， 2H, C0Q12N), 3.98(s， 3H， 0CH3)， 3.92(s， 3H， 0CH3)， 3.63—3.69 (dd， 1H， H—3, 1= 16.8Hz， J2=7.2Hz)， 3.05-3. 10(dd， 1H， H-3， Jp 16. 8Hz， J2=3.6Hz)， 2. 70—2.75(m， 4H， ,CH2)， 1.84-1.90 (m， 4H， NC,2)。實施例21 5, 6-二甲氧基-2- {4- [2-(哌啶-l-基)乙?；鵠苯氧基} -1-茚酮操作過程同實施例20，只是用1-(4-羥基苯基)-2-(哌啶-l-基)乙酮代替 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酮，收率72%; 1H-臓(S， CDC13): 8.03-8. 05 (d， 2H, H-3， ， H5， ， J二8. 8Hz)， 7. 24(s， 1H, H-7)， 7.06-7.08(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8.8Hz)， 6.88(s， 1H， H-4)， 5. 11-5. 14(dd， 1H, H-2， J產(chǎn)7.2Hz， j2二3.6Hz)， 3.99(s， 3H， 0CH3), 3.93(s， 3H， 0CH3)， 3.73(s， 2H， CO迅N)， 3.63-3.69(dd， 1H， H-3， 1= 16. 8Hz, J2=7.2Hz)， 3. 06-3. 11 (dd， 1H， H—3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2=3.6Hz)， 2. 53—2. 57(m， 4H， N@2CH2)， 1.62—1.67 (m， 4H， 賜逃),1.46-1.47 (m, 2H， CH2) 。 IR (KBr): 2935， 2849， 1711， 1677， 1597， 1502， 1467， 1011， 837， 753。實施例22 5, 6-二甲氧基-2-[4-(2-乙胺基乙?；?苯氧基]-l-茚酮操作過程同實施例20，只是用1-(4-羥基苯基)-2-二乙胺基乙酮代替 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酮，收率74%;熔點H8 120。C; 1H-NMR (S, CDC13): 8. 03—8. 06(d， 2H， H—3， ， H5， ， J=8. 8Hz)， 7. 22(s， 1H, H-7),
7.06- 7. 09(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8. 8Hz), 6. 88(s， 1H， H-4)， 5. 12-5. 14(dd, 1H， H—2， J產(chǎn)7. 2Hz， J2=3. 6Hz)， 3. 99(s， 3H， 0CH3)， 3. 93(s， 3H， OCH3)， 3. 89(s， 2H， C0^2N)， 3.63-3.69 (dd， 1H， H_3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2=7.2Hz)， 3. 04-3. 09 (dd， 1H， H-3， 1= 16.8Hz， J2=3.6Hz)， 2.68-2.74 (q, 4H， N^2CH3， J= 6.8Hz )，1.07- 1.11 (t, 6H，線迅，J=6. 8Hz).實施例23 5， 6-二甲氧基_2- [4- (2-甲乙胺基乙?；?苯氧基]-1-茚酮操作過程同實施例20，只是用l-(4-羥基苯基)-2-甲乙胺基乙酮代替 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯垸-1-基)乙酮，收率70%;熔點U0 112。C; 1H-NMR (S, CDC13): 8. 00-8.02(d, 2H, H-3， ， H5， ， J=8. 8Hz) ， 7. 21(s， 1H, H-7)， 7.05-7. 07(d, 2H, H-2， ， H-6， ， J=8.8Hz)， 6,86(s， 1H， H-4)， 5. 10-5. 12(dd， 1H， H—2， J產(chǎn)7. 2Hz， j2二3.6Hz)， 3.97(s， 3H， 0CH3)， 3. 91(s， 3H， 0CH3)， 3. 77(s， 2H， CO，)， 3.6卜3.67(dd, 1H， H—3, J,二 16. 8Hz， J2=7. 2Hz)， 3. 03—3. 08 (dd， 1H， H-3， J產(chǎn)16.8Hz， J2=3.6Hz)， 2.56—2.61 (q， 2H， N^M2CH3， J= 7.2Hz), 2.34(s， 3H， NCH3)， 1.09—1.13(t， 3H， NCH￡M3， J二7.2Hz). IR (KBr): 3072， 2966， 2935， 2836， 1700， 1675， 1601， 1502， 1011， 829。 實施例24 5, 6-二甲氧基_2- {4-[3-(吡咯垸-1-基)丙?；鵠苯氧基}-1-茚酮操作過程同實施例20，只是用1-(4-羥基苯基)-3-(吡咯垸-l-基)丙酮代 替l-(4-羥基苯基)-2-(卩比咯烷-l-基)乙酮，收率66%; 1H-NMR ( S ， CDC13): 7. 97—7.99(d， 2H, H—3， ， H5， ， J=8Hz)， 7. 24(s， 1H， H—7)， 7.08—7. 10(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8Hz)， 6. 88(s, 1H， H-4), 5. 13-5. 15 (dd， 1H， H-2， J產(chǎn) 7.6Hz, J2=4.4Hz)， 3.99(s， 3H， 0CH3) ， 3.93(s， 3H， 0CH3) ， 3. 64—3. 70(dd， 1H， H-3， Jf 16.8Hz，2二7.6Hz)， 3.25-3.28 (t, 2H， C0Qi2CH2N), 3. 06-3. 11 (dd， 1H， H-3， J產(chǎn)16. 8Hz，2二3. 2Hz)， 2.99-3. 03 (t， 2H， C0C,2N), 2. 69(m， 4H， N^i2CH2) ， 1.86(m， 4H， NCH2Qi2). IR (KBr): 2961， 2835， 1709， 1674， 1598， 1502， 1461， 1011， 842。實施例25 5,6-二甲氧基-2-{4-[3-(哌啶-l-基)丙?；鵠苯氧基}-1-茚酮操作過程同實施例20，只是用1-(4-羥基苯基)-3-(哌啶-1-基)丙酮代替 l-(4-羥基苯基)-2-(卩比咯烷-l-基)乙酮，收率66%; 1H-NMR (S, CDC13): 7.97-7.99 (d， 2H， H-3， ， H5， ， J二8Hz)， 7. 24(s， 1H， H-7)， 7.08-7.10 (d， 2H， H-2， ， H—6， ， J=8Hz)， 6.88(s， 1H, H-4), 5. 12—5. 15 (dd， 1H， H-2， Jf 7.6Hz， J2=4.4Hz)， 3.99(s， 3H， 0CH3)， 3. 93(s, 3H, 0CH3)， 3. 64-3. 70(dd, 1H, H-3， Jf 16.8Hz,2二7.6Hz), 3.15-3. 19(t, 2H， C0Q12CH2N)， 3. 06-3. 11 (dd，
1H， H—3， J產(chǎn)16.8Hz， J2=3. 2Hz)， 2, 78-2.81(t， 2H， COCH^^N), 2.46(m， 4H， N逃CH2) ， 1.58—1.63 (m, 4H, NCH2QM2), 1.45—1.46 (m， 2H， NCH2CH2Qi2) 。 IR (KBr): 2934， 2840， 1711， 1676， 1598， 1502， 1467， 1011， 840， 753。 實施例26 5， 6-二甲氧基-2-[4-(3-乙胺基丙?；?苯氧基]-l-茚酮操作過程同實施例20,只是用1-(4-羥基苯基)-3-二乙胺基丙酮代替 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酮，收率58%; 1H-麗R (S, CDC1》: 7.96-7.98(d， 2H， H-3， ， H5， ， J二8.8Hz)， 7. 24(s， 1H， H-7), 7.08-7. 10(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8.4Hz), 6.88(s, 1H, H-4)， 5. 12-5. 15(dd， 1H， H-2， J產(chǎn)7. 2Hz， J2=3. 6Hz)， 3. 99(s， 3H， 0CH3), 3. 93(s， 3H， 0CH3), 3. 63—3. 69(dd， 1H， H-3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2二7. 2Hz)， 3. 12—3. 16(t， 2H， C0Qi2CH2N)， 3. 06—3. 11 (dd， 1H， H-3， Jf16. 8Hz， J2=3.6Hz)， 2.94-2.98 (t, 2H， C0CH2^12N)， 2.60-2.65 (q， 4H， N^2CH2, J二6.8Hz) ， 1.06-1.10 (q， 6H， NCH2^3， J二6.8Hz). IR (KBr): 2967， 2933， 2835， 1709， 1673， 1598， 1503， 1464， 1009， 839。 實施例27 5， 6-二甲氧基-2-[4-(3-甲乙胺基丙?；?苯氧基]-1-茚酮操作過程同實施例20，只是用1-(4-羥基苯基)-3-甲乙胺基丙酮代替 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酮，收率49%; 1H-麗R (S, CDC13): 7.96-7.98(d， 2H， H-3， ， H5, ， J二8.8Hz)， 7.24(s， 1H， H-7)， 7.08-7. 10(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8. 8Hz)， 6. 88(s， 1H， H-4), 5. 12-5. 15(dd， 1H， H-2， J產(chǎn)7.2Hz， j2二4.0Hz), 3.99(s， 3H， 0CH3), 3.93(s， 3H, 0CH3) ， 3.64-3. 70(dd， 1H， H-3， Jl二16. 8Hz， J2=7. 2Hz)， 3. 12—3. 16(t， 2H， 03 ， 3, 06—3. 11 (dd, 1H， H-3， J,二16. 8Hz， j2二3.6Hz), 2.82—2. 86 (t， 2H， C0CH2Qi2N), 2. 47—2. 52(q， 2H，曙CH2， J二7.2Hz) ， 2.90(s， 3H,廳3)， 1.07-1. 10 (t， 3H， NC,3， J二7. 2 Hz). IR (KBr): 2968， 2838， 2790， 1711， 1672， 1598， 1502, 1467， 1011， 840， 753。實施例28 5，6-二甲氧基-2-{3-[3-(吡咯垸-l-基)丙?；鵠苯氧基}-卜茚酮操作過程同實施例20，只是用1-(3-羥基苯基)-3-(吡咯垸-l-基)丙酮代 替1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酮，收率53%; 1H-NMR ( S ， CDC13): 7.60-7.63(m， 2H， H-7， H-2， )， 7. 38-7.42(t, 1H， H_5， ， J二8.4Hz)， 7. 24—7. 28(m， 2H， H-4， ， H-6， )， 6.86(s， 1H, H-4)， 5. 08—5. 11 (dd， 1H， H—2， J產(chǎn)6.8Hz， J2=3. 6Hz)， 3.98(s， 3H， 0CH3)， 3. 92(s， 3H， 0CH3)， 3. 64-3. 70 (dd， 1H， H-3， Jf 16.8Hz， J2=6.8Hz)， 3.21-3.25(t， 2H, C0￡H2CH2N， 7.6 Hz)， 3.03-3.08(dd, 1H， H—3,丄二 16. 8Hz， J2=3. 6Hz) ， 2.92-2.96(t， 2H， C0CH2Q12N:7.6Hz)， 2.60 (m， 4H， Ngj2CH2) ， 1.81(m， 4H， NCH￡M2). IR (KBr): 2960，2800， 1706， 1690， 1589， 1501， 1456， 1012， 753。實施例29 5，6-二甲氧基-2-[3-(3-乙胺基丙?；?苯氧基]-l-茚酮操作過程同實施例20，只是用1-(3-羥基苯基)-3-二乙胺基丙酮代替 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酮，收率57%; 熔點101 103。C; 1H-NMR (S， CDC13): 7. 60—7. 64 (m， 2H, H—7， H-2， )， 7. 38—7. 42(t， 1H， H—5，， J二8.4Hz)， 7.25-7.29 (m， 2H， H-4， ， H—6， )， 6.87 (s， 1H， H-4)， 5.09-5. 12 (dd， 1H， H—2, J尸6. 8Hz， J2=3. 6Hz) ， 3. 99(s， 3H， 0CH3)， 3. 93(s， 3H， OCH3)， 3.65—3. 71 (dd, 1H， H—3， J產(chǎn)16. 8Hz， J2=6.8Hz)， 3. 14—3. 18(t， 2H， C0^2CH2N， 6.8 Hz)， 3.04—3.09 (dd， 1H， H—3, J產(chǎn)16.8Hz， J2=3.6Hz), 2.94—2.98 (t， 2H, CO@2CH2N， 7. 6Hz)， 2, 58—2. 64(q， 4H， N^2CH3， J二7. 2Hz)，1.05- 1.09 (t， 6H， NC,3, J=7. 2Hz)。實施例30 5， 6-二甲氧基-2-{4-[4-(吡咯烷-1-基)丁酰基]苯氧基}-1-茚酮操作過程同實施例20，只是用1_(4-羥基苯基)-4-(吡咯烷-1-基)丁酮代 替1- (4-羥基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酮，收率58%;熔點71 73°C; 1H-NMR (S， CDC13): 7.96-7.99 (d， 2H， H_3， ， H5， ， J=8Hz)， 7.24(s， 1H， H-7)， 7.08-7. 10(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J=8Hz)， 6.88(s， 1H， H-4) ， 5. 12-5. 15 (dd， 1H， H-2， J產(chǎn)7,6Hz， J2=4,4Hz), 3.99(s， 3H， 0CH3)， 3.93(s, 3H， 0CH3)， 3.63-3.69(dd, 1H， H-3， J產(chǎn)16.8Hz， J2=7.6Hz)， 3. 11—3. 14(t， 2H， COQi2CH2CH2N)， 3.06-3. ll(dd， 1H， H—3， J產(chǎn)16. 8Hz, J2=3.2Hz), 2.97—2. 99(m， 4H，曙CH2)， 2.88—2.92 (t， 2H， COCH2C,2N)， 2. 12—2. 19(m， 2H, CH￡M2CH2)， 1.98—2.01 (m， 4H， NCH￡M2). IR (KBr): 3071， 2940， 1714， 1603， 1504， 1010， 834. 770。實施例31 5，6-二甲氧基-2-{4-[4-(哌啶-1-基)丁?；鵠苯氧基卜l-茚酮操作過程同實施例20，只是用1_(4-羥基苯基)-4-(哌啶-l-基)丁酮代替 l-(4-羥基苯基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酮，收率59%;熔點52 54°C; 1H-NMR (S， CDC1》7.95-7.98(d, 2H， H_3， ， H5， ， J=9.2Hz)， 7. 24(s， 1H, H_7)，7.06- 7. 09(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J二9.2Hz)， 6.87(s， 1H， H-4)， 5. 11-5. 14(dd: 1H， H-2， J產(chǎn)7.6Hz，2二3.6Hz)， 3.98(s， 3H， OCH3)， 3.92(s, 3H， OCH3), 3.62—3.68 (dd， 1H， H—3， Jf 17. 2Hz， J2=7.6Hz), 3. 05-3. 10 (dd, 1H， H-3， 1= 16.8Hz， J2=3.6Hz)， 2.96—2.99 (t， 2H， CO^CH2CH2N)， 2.43—2.47(m， 6H， NQH2CH2， COCH2CH￡M2N) ， 1.96—2.04 (m, 2H， CH￡M2CH2)， 1.59—1.65 (m， 4H，NCH2辺2)， 1.44-1. 46 (CH2)。 IR (KBr): 3010， 2933， 2840， 1711， 1675， 1597， 1502， 1467， 1012， 835。實施例32 5， 6-二甲氧基-2-[4-(4-乙胺基丁?；?苯氧基]-1-茚酮操作過程同實施例20，只是用1-(4-羥基苯基)-4-二乙胺基丁酮代替 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酮，收率57%; 1H-麗R (5， CDC13): 7.96-7. 98(d， 2H， H-3， ， H5， ， J=8.8Hz), 7. 24(s， 1H， H-7)， 7.08-7. 10(d， 2H， H—2， ， H—6， ， J=9. 2Hz)， 6. 88(s， 1H， H—4) ， 5. 12-5. 14(dd， 1H, H-2， J廣6.8Hz， J2=3.6Hz), 3. 99(s, 3H， 0CH3)， 3.93(s, 3H, 0CH3)， 3.63—3.69 (dd， 1H， H-3， 1= 16.8Hz， J2=7.2Hz)， 3.06-3. 12 (dd， 1H, H—3， Jp 16.8Hz, J2=3.6Hz)， 3.00—3.03 (t， 2H， C0^12CH2CH2N) ， 2.63-2.72 (m， 6H， NQJ2CH2， C0CH2CH￡^2N) ， 1. 96—2. 00 (m, 2H， CH￡HgCH2) ， 1.10—1.14 (q， 6H， NCH￡M3, J=7.2Hz). IR (KBr): 2967， 2935， 1711， 1676， 1598， 1502， 1467， 1012， 835。實施例33 5， 6-二甲氧基-2- [4- (4-甲乙胺基丁?；?苯氧基]-l-茚酮操作過程同實施例20，只是用l-(4-羥基苯基)-4-甲乙胺基丁酮代替 1-(4-羥基苯基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酮，收率49%; 1H-麗R (S， CDC13): 7.96-7.98 (d， 2H， H_3， ， H5， ， J=8.8Hz)， 7. 24(s， 1H, H-7)， 7. 08-7. 10(d， 2H， H-2， ， H-6， ， J二9. 2Hz)， 6. 88(s， 1H， H-4) ， 5. 12-5. 14(dd， 1H， H-2， J產(chǎn)6.8Hz, J2=3.6Hz)， 3.99(s， 3H， 0CH3)， 3.93(s， 3H, 0CH3)， 3. 63-3. 69 (dd， 1H， H-3， J產(chǎn) 16.8Hz，J2=7.2Hz)，3. 12—3. 16(t，2H，C0Qi2CH2CH2N)， 3. 06-3. 11 (dd，1H， H-3， 1= 16. 8Hz， J2=3. 6Hz) ， 2. 82-2. 86 (t， 2H， C0CH2CH2gi2N) ， 2.47-2.52 (q， 2H， N^2CH3， J=7.2Hz)， 2.90(s， 3H, NCH3), 1.96—2.00 (m， 2H， CH2gi2CH2) ， 1. 07—1. 10(t， 3H,腦2迅，J=7. 2Hz). IR (KBr): 3015， 2941， 1710， 1676， 1598， 1504， 1465， 1011， 838。 實施例34體外抑制乙酰膽堿酯酶活性的測定乙酰膽堿酯酶源采自大鼠大腦皮層，以多奈哌齊為陽性對照，采用Ellman 方法(Ellman， G丄 Courtney, K. D. Andres, V. Featherstone， R. M. Anew and rapid colormetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol. 1961， 7， 88-95.)進行乙酰膽堿酯酶抑制活性測定，實 驗結(jié)果(為三次測試的平均值)參見表.l。 表1 苯環(huán)上含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物的抑制乙酰膽堿酯酶活性數(shù)據(jù)compdspositionR2IC50 (nm)AChE BChESelectiv ity for AChE2a2bpara-o50.25114 101.937. 3 30450 816. 32cpara-N(CH2CH3)2 42.116580 393.82d2e2fpara _N(CH3)CH2CH351.6 22030 426.9CH2CH2-o -o15507002 4.521770 15380 8.692g 2h—N(CH2CH3)2 2090 11100 5.31meta—N(CH3)CH2CH3 710 8645 12.22i2gCH2CH2CH3parspara1640 27940 17.0209 2337 11.22kpars-N(CH2CH3)2 577 3986 6.9121CH2CH2CH2CH2 para N〇415 3224 7.76
2mpara —N(CH2CH3)2 481 3256 6.773a3b3c 3d3e3f3g 3h3i3j3kC0CH2C0CH2CH2paraparsmetapara31 para C0CH2CH2CH2—N26401663 0.6324001722 0.72-N(CH2CH3)2 280 2428 8.7—N(CH3)CH2CH331.6 588 18.6—N-o17.33239 187.24.166039 1451.6-N(CH2CH3)2 0.785520 7076para—N(CH3)CH2CH31.854509 2437-O83211110 13.35-N(CH2CH3)2 23701519 0.64—N-o5298973 16.9662 2930 47.23mpara —N(CH2CH3)2 40.6 37650 927.33npara—N(CH3)CH2CH337.6 26870 714.6Donepe zil26.82268.4權(quán)利要求
1. 一種含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為:<formula>see original document page 2</formula>當X= CH2 CH2或COCH2，且X在苯環(huán)氧原子的對位或間位取代時， N(R^)為二甲胺基，甲乙胺基，二乙胺基，吡咯垸基或哌啶基，當X= CH2 CH2 CH2或CO CH2 CH2，且X在苯環(huán)氧原子的對位取代時， N(RiR2)為二甲胺基，甲乙胺基，二乙胺基，吡咯垸基或哌啶基，當X= CH2 CH2 CH2 CH2或CO CH2 CH2 CH2，且X在苯環(huán)氧原子的對位取 代時，N(R^2)為二乙胺基或吡咯烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物的制備方法， 其特征是通過以下步驟實現(xiàn)(1) 化合物IV羥基苯基醇經(jīng)過氯代、胺化制得中間體化合物IIIa;(2) 化合物VI羥基苯乙酮經(jīng)過溴代，胺化得到中間體化合物IIIb;(3) 化合物VI羥基苯乙酮經(jīng)過曼尼西反應得到中間體化合物IIIC;(4) 化合物VDI經(jīng)胺化，脫甲基得到化合物IIId;(5) 化合物II溴代茚酮分別與中間體化合物IIIa、 IIIb、 IIIc或IIId在堿性條件下，經(jīng)威廉穆森反應得到目標化合物I。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物的制備方法，其特征是步驟(1)氯代所用氯化試劑為二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷或氯化氫，所用溶劑為苯、二氯甲垸或三氯甲烷，所用堿為吡啶或三乙胺，反應溫度在0—10(TC之間，反應時間為l-8小時；胺化所用溶劑為丙酮、乙腈或二 氯甲烷，所用催化劑為碳酸氫鈉或三乙胺，采用回流反應或在封管中進行，反 應溫度為50-15(TC。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含垸胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物的制備方法， 其特征是步驟(2)溴代所用溴化試劑為氫溴酸吡啶過溴化物、四丁基銨過 溴化物或液溴，所用溶劑為四氫呋喃、乙腈或二氯甲垸；胺化選用二級胺反應， 所用溶劑為丙酮、乙腈或二氯甲垸，催化劑選用碳酸氫鈉，三乙胺或碳酸鉀， 反應溫度為0-10(TC。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含垸胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物的制備方法， 其特征是步驟(3)化合物VI與多聚甲醛或甲醛水溶液、二級胺反應，所用 溶劑為極性溶劑，采用回流反應或在封管中進行，反應溫度為50-15(TC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物的制備方法， 其特征是步驟(4)與二級胺發(fā)生胺化反應，所用溶劑為丙酮、乙腈或二氯 甲烷，所用催化劑為碳酸氫鈉、三乙胺或碳酸鉀，采用回流反應或在封管中進 行，反應溫度為50-100。C;所用脫甲基試劑為氫溴酸、氫溴酸-醋酸或三溴化 硼，反應溫度為10-100。C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物的制備方法， 其特征是步驟(5)所用溶劑為極性溶劑，反應溫度為IO-IO(TC。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物及其生理可 接受的鹽在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含烷胺基側(cè)鏈的茚酮類衍生物，是對苯氧茚酮類化合物分子中苯環(huán)與叔胺氮之間的連接鏈的改變，延長苯環(huán)與叔胺氮之間的距離，從原一碳單位(亞甲基)連接鏈改變?yōu)楹?-4個碳原子的連接鏈，或改變?yōu)楹驶倪B接鏈，從而得到了一系列新的苯環(huán)上含烷胺基側(cè)鏈的苯氧茚酮類衍生物。新合成的苯氧茚酮類衍生物都擁有較強的抑制AChE活性，對BuChE的抑制作用非常弱，選擇性高，可在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。本發(fā)明方法設(shè)計合理，操作簡便，實用性強。本發(fā)明含烷胺基側(cè)鏈的茚酮類衍生物的結(jié)構(gòu)通式為(見圖)。
文檔編號A61P25/00GK101121702SQ200710070449
公開日2008年2月13日 申請日期2007年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月30日
發(fā)明者何俏軍, 晶 張, 波 楊, 申艷紅, 榮 盛, 胡永洲 申請人:浙江大學