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苯胺喹唑啉衍生物、其制備方法及其用途的制作方法

文檔序號(hào):1151918閱讀:342來(lái)源:國(guó)知局

專利名稱::苯胺喹唑啉衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域,具體地說(shuō),本發(fā)明涉及一種苯胺會(huì)唑啉衍生物、其制備方法及其用途。
背景技術(shù)
:腫瘤是一種嚴(yán)重危害身體健康的疾病,在各種疾病中,惡性腫瘤的死亡率高居第二位,僅次于心腦血管病。自20世紀(jì)70年代以后,惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)以每年3%至5%的速度遞增。據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界每年死于惡性肺瘤的病人超過(guò)600萬(wàn),每年有近600萬(wàn)人發(fā)生腫瘤。因此,尋找高效、低毒、廉價(jià)的抗癌藥物成為世界范圍內(nèi)醫(yī)藥工作者的研究熱點(diǎn)。蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,其參與一系列細(xì)胞功能過(guò)程,如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡,其家族成員包括HERl(EGFR/erbBl)、HER2(neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。這些受體及其配體在大部分惡性腫瘤中都有異常表達(dá),可以達(dá)到60%。過(guò)度表達(dá)的受體及其配體之間的同種或異種聚合可以活化酪氨酸激酶,從而傳遞給細(xì)胞錯(cuò)誤的酪氨酸激酶磷酸化信號(hào),產(chǎn)生異常的有絲分裂,引起失控的細(xì)胞增殖。因此,表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族的酪氨酸激酶作為新的抗腫瘤靶點(diǎn)而備受關(guān)注。近年來(lái),表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的酪氨酸激酶抑制劑發(fā)展較為迅速。在臨床試驗(yàn)中,一些小分子抑制劑在體內(nèi)也表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。其中,Iressa(如下述化學(xué)式表示)是由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)研制的小分子酪氨酸激酶抑制劑,其已于2003年在日本上市并用于治療非小細(xì)胞肺癌。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在對(duì)Iressa的進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn),苯胺喹唑啉結(jié)構(gòu)是Iressa具有良好生物活性的關(guān)鍵,而且4艮多合成的苯胺喹唑淋衍生物都具有類似的生物活性。另外,水溶性也4艮重要,藥物具有水溶性,在體液中才能易于轉(zhuǎn)運(yùn),這樣才能表現(xiàn)出生物活性。完全不溶于水的藥物是不容易表現(xiàn)出生物活性的,且毒性會(huì)變大。1.FortunatoC,GiampaoloT.Anovelapproachinthetreatmentofcancer:targetingtheepidermalgrowthfactorreceptor[J].C7/m'ca/Cawer/^earc/z,2001,10(7):2958-2970;2.FortunatoC,RosaC,RobertoB;Wa/.AntitumoreffectandpotentiationofcytotoxicdrugsactivityinhumancancercellsbyZD-1839(Iressa),anepidermalgrowthfactorreceptor-selectivetyrosinekinaseinhibitor[J].C7z'w'ca/Ca"cer及e化arc/z,2000,(6):2053-2063;3.RewcastleGW,DennyWA,BridgesAJ;"a/.Tyrosinekinaseinhibitors.5.synthesisandstructure-activityrelationshipsfor4-[(phenylmethyl)amino]-and4-(phenylamino)quinazolinesaspotentadenosine5'-triphosphatebindingsiteinhibitorsofthetyrosinekinasedomainoftheepidermalgrowthfactorreceptor[J]./Mec/C/iem,1995,38(18):3482-3487;4.BridgesAJ,ZhouH,CodyDR;Wa/.Tyrosinekinaseinhibitors.8.anunusuallysteepstructure-activityrelationshipforanaloguesof中:4-(3-Bromoanilino)-6,7-dimethoxyquinazoline(PD153035),apotentinhibitoroftheepidermalgrowthfactorreceptor[J].JMedC7^m,1996,39(1):267-276;5.RewcastleG"^^,PalmerBD,BridgesAJ;a/.Tyrosinekinaseinhibitors.9.synthesisandevaluationoffUsedtricyclicquinazolineanaloguesasATPsiteinhibitorsofthetyrosinekinaseactivityoftheepidermalgrowthfactorReceptor.[J]/MWO^m,1996,39(4):918-928;6.瘳斌,叢欣,瘳清江;2002年世界上市新藥。藥學(xué)進(jìn)展,2003,27(3):190-193;7.PiePA,GreenTP,HennequinLF;a/.Discoveryofanewclassofanilinoquinazolineinhibitorswithhighaffinityandspecificityforthetyrosinekinasedomainofc陽(yáng)Src[J].JMedC/zem,2004,47(4):871-887;8.LevitzkiA.Proteintyrosinekinaseinhibitorsasnoveltherapeuticagents[J].P/jarmaco/77zer'1999,82(2-3):231-9;9.ReeseDM,SlamonDJ.HER-2/neusignaltransductioninhumanbreastandovariancancer[J].S咖CW/s,1997,15(1):1-8。綜上所述,設(shè)計(jì)出并合成具有更高生物活性的苯胺-奎唑啉^"生物,并將其用于制備抗腫瘤的藥物,這對(duì)抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)具有非凡的意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有更高生物活性的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本發(fā)明的苯胺喹唑啉衍生物的制備方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有本發(fā)明的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具有抗腫瘤活性的藥物組合物。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供本發(fā)明的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為抗腫瘤藥物的用途。為了實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明提供了一種由下述通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中,Ri為(3R)-3-烷氧基吡咯烷基、(3S)-3-烷氧基吡咯烷基、3-烷氧基吡咯烷基、3,3-二烷氧基吡咯烷基或3-吡咯烷酮基,其中所述烷氧基為飽和或不飽和的、取代或非取代的、直鏈或支鏈的烷烴氧鏈,優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基或異己氧基,更優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基,最優(yōu)選為曱氧基;以及X為H、單取代或多取代的卣素或者乙炔基,優(yōu)選X與通式I的苯胺基團(tuán)中的苯基形成間氯對(duì)氟苯基、間溴苯基、間氯苯基、間氟苯基或間乙炔基苯基。本說(shuō)明書(shū)中所述的"藥學(xué)上可接受的鹽"具體地可列舉本發(fā)明所提供的苯胺會(huì)唑啉衍生物與無(wú)機(jī)酸,如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸;有機(jī)酸,如乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯曱酸、枸櫞酸、曱磺酸、對(duì)曱苯磺酸、酒石酸、乳酸;以及酸性氨基酸等形成的鹽。本發(fā)明才是供的由通(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4扁胺(TM曙1);(8)-^(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-2);(S)-N-(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)全唑啉-4-胺(TM-3);(S)-N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-4);(S)-N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4i(TM-5);(11)-!\1-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉一4-胺(TM-6);(11)-^(3-溴苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-7);(R)-N-(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-8);(R)-N-(3-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-9);(R)-N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉斗胺(TM-10);N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-11);N-(3-溴苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM陽(yáng)12);>1-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-13);N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-14);N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-15);N一(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)唾唑啉-4-胺(TM-16);>^-(3-溴苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-17);N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-18);N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-19);N-(3-乙炔基苯基>7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-20);N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-21);N-(3-澳苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-22);N-(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)咬唑啉-4-胺(TM-23);N-O氟苯基)_7_曱氧基_6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)會(huì)唑啉4-胺(TM-24);和N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-25)。本發(fā)明提供的苯胺喹唑啉衍生物具有以下優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明提供的笨胺喹唑啉衍生物側(cè)鏈中含有各種吡咯烷環(huán),用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)合成的化合物進(jìn)行研究表明該衍生物對(duì)酪氨酸激酶有很好的抑制作用;在抗腫瘤生物活性體外篩選試驗(yàn)中,該類衍生物對(duì)各種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)也呈現(xiàn)出一定的抑制作用,尤其是對(duì)P388小鼠白血病細(xì)胞和HL60人白血病細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用。2.本發(fā)明提供的苯胺喹唑啉衍生物側(cè)鏈中含有各種吡咯烷環(huán),成鹽后該衍生物具有很好的水溶性,在體液中也易于轉(zhuǎn)運(yùn),毒性也比較小。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面,提供了一種制備由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物的方法,該方法由l(-)、d(+)或dl蘋(píng)果酸通過(guò)縮合、烷基化、還原、胺烷基化、對(duì)曱苯磺酸化得化合物(Ia),再與化合物(II)由通式I所示的縮合制備(S)、(R)或消旋的苯胺喹唑啉衍生物(Ia)其中,Ri為(3R)-3-烷氧基吡咯烷基、(3S)-3-烷氧基吡咯烷基或3-烷氧基吡咯烷基;以及X的定義如上所述。上述方法的詳細(xì)步驟及相應(yīng)圖解如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(a)使l(-)、d(+)或dl蘋(píng)果酸(III)與節(jié)胺縮合生成化合物(IV);(b)將化合物(IV)的羥基用R2-Br或R2-C1或R2-I烷基化,然后經(jīng)還原、脫節(jié)得化合物(VII);(c)使化合物(VII)與3-溴丙醇縮合、對(duì)甲苯磺酸化得化合物(Ia);以及(d)使化合物(Ia)與化合物(II)在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿作為催化劑的條件下縮合而制備由通式U所示的苯胺喹唑啉衍生物,其中,W為飽和或不飽和的、取代或非取代的、直鏈或支鏈的烷烴鏈,優(yōu)選為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或異己基,更優(yōu)選為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基,最優(yōu)選為甲基;以及X的定義如上所述。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面,提供了一種制備由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物的方法,該方法由甘氨酸乙酯鹽酸鹽通過(guò)保護(hù)、Michael加成-Dickmann反應(yīng)環(huán)化、水解脫羧、用原甲酸三烷基酯烷基化、再脫羧、N-烷基化、對(duì)甲苯磺酸化得化合物(ib),再與化合物(n)縮合制備由通式i所示的苯胺會(huì)唑啉衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(II)其中,R1為3,3-二烷氧基吡咯烷基;以及X的定義如上所述。上述方法的詳細(xì)步驟及相應(yīng)圖解如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(a)由甘氨酸乙酯鹽酸鹽(IX)通過(guò)保護(hù)、Michael加成-Dickmann反應(yīng)環(huán)化,水解脫羧生成化合物(XI);(b)化合物(XI)用原曱酸三烷基酯烷基化、再脫羧得化合物(XIII);(c)化合物(XIII)與羥基丙醛縮合、對(duì)曱苯磺酸化得化合物(Ib);以及而制備由通式Ie所示的苯胺喹唑啉衍生物,其中,W為飽和或不飽和的、取代或非取代的、直鏈或支鏈的烷烴鏈,優(yōu)選為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或異己基,更優(yōu)選為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基,最優(yōu)選為曱基;以及X的定義如上所述。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面,提供了一種制備由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物的方法,該方法使上述方法制得的由通式lB所示的苯胺喹唑啉衍生物在酸性條件下經(jīng)脫縮酮反應(yīng)而制備由通式Ic所示的苯胺喹唑啉衍生物,其中,R1為3-吡咯烷酮基;以及X的定義如上所述。上述方法的相應(yīng)圖解如下其中,RS和X的定義如上所述。根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面,提供了一種預(yù)防和/或治療腫瘤疾病的藥物組合物,該藥物組合物包括由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽;和至少一種藥學(xué)上可接受的載體,其可用于體內(nèi)腫瘤治療并具有生物相容性。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面,提供了本發(fā)明提供的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。具體實(shí)施例方式下文,將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述。應(yīng)該理解,下列實(shí)施例僅用于例證性目的,而本發(fā)明并不受此限制。實(shí)施例1:(S)-N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-2)的制備(1)(33)-1-爺基-3-羥基吡咯烷-2,5-二酮的制備將26.8g(0.2mol)l(-)-蘋(píng)果酸溶于100ml乙醇中,加入26.5ml(0.243mol)節(jié)胺和40ml乙醇的混合溶液,攪拌加熱至170°C,2小時(shí)后加入140ml曱苯,于17(TC分水,l小時(shí)后冷卻停止反應(yīng),加入40ml曱苯,即析出大量固體,過(guò)濾,濾餅用曱苯重結(jié)晶,得到40.04g(收率97.7%)。具有如下結(jié)構(gòu)'H-NMR(CDCl3,300Hz):7.28-7.38(m,5H),4.66(s,2H),4.56-4.63(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H),3.02-3.11(dd,J-8.4Hz,18.3Hz,1H),2.64-2.71(dd,J=4.8Hz,18.3Hz,lH)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(2)(3S)-1-節(jié)基-3-甲氧基吡咯烷-2,5-二酮的制備將步驟(l)得到的化合物(3S)-l-芐基-3-羥基吡咯烷-2,5-二酮2.05g(10mmo1)溶于20ml乙腈中,加入氧化銀2.32g(10mmo1)、碘曱烷1.88ml(28.6mmo1),攪拌加熱至回流,1小時(shí)后反應(yīng)完全,冷至室溫,過(guò)濾,濾液減壓濃縮得黑紅色油狀物,殘余物柱層析(石油醚乙酸乙酯=5:i)分離純化濃縮得黃色油狀物1.625g(收率74.2%)。具有如下結(jié)構(gòu)'H-NMR(CDCl3,300Hz)7.26-7.42(m,5H),4.66(s,2H),4.18-4.22(dd,J=4.2Hz,8.1Hz,1H),2.93(s,3H),2.95-3.04(dd,J=8.1Hz:18.3Hz,IH),2.58-2,66(dd,J=4.2Hz,18.3Hz,lH)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(3)(38)-1-節(jié)基-3-甲氧基吡咯烷的制備在氬氣保護(hù)下,將四氫鋰鋁5g懸浮于80ml四氫呋喃中,攪拌下滴加步驟(2)得到的化合物(3S)-l-千基-3-曱氧基吡咯烷-2,5-二酮9.4g(43.8mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液,加好后加熱至回流,1小時(shí)后反應(yīng)完全,冷至室溫,冰浴下依次加入乙酸乙酯、水終止反應(yīng),過(guò)濾,濾液減壓濃縮,殘余物用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)層,用無(wú)水硫酸鈉千燥,濃縮得黃色油狀物6.934g(收率86.4%)。具有如下結(jié)構(gòu)'H-NMR(CDCl3,300Hz)7.25-7.36(m,5H),3.92-3.96(m,1H),3.58-3.69(dd,J=12.9Hz,18.6Hz,2H),3.26(s,3H),2.74-2.80(m,1H),2.64-2.72(m,1H),2.48-2.57(m,2H),2.06-2.13(m,1H),1.79-1.86(m,1H)。(4)(3S)-3-曱氧基吡咯烷的制備將步驟(3)得到的化合物(3S)-l-芐基-3-曱氧基吡咯烷3.3g(17.7mmol)溶于15ml曱醇中,加入0.6g20%的氫氧化鈀炭催化劑,加熱至回流,進(jìn)行常壓氫化,攪拌過(guò)夜反應(yīng)完全,過(guò)濾,濾液常壓蒸餾,先蒸出曱醇,再收集142-144°C的餾分得無(wú)色澄清液體1.37g(收率76.8%)。具有如下結(jié)構(gòu)tH-NMR(CDCl3,300Hz)3.85-3.90(m,1H),3.26(s,3H),2.97曙3.09(m,2H),2.74-2.83(m,2H),2.07-2.16(m,1H),1.76-1.87(m,1H)。0、(5)(S)-3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)-丙烷-1-醇的制備在氬氣保護(hù)下,將步驟(4)得到的化合物(3S)-3-曱氧基吡咯烷2g(19.8mmo1)溶于40ml乙腈中,加入碳酸鉀5.5g(39.6mmo1),攪拌下加入1.9ml(19.8mmol)3-溴丙醇,加熱至70。C,半小時(shí)后反應(yīng)完全,過(guò)濾,濾液減壓濃縮得黃色油狀物2.87g(收率91.3。/cO。具有如下結(jié)構(gòu)'H-NMR(CDCl3,300Hz)3.92-3.97(m,1H),3,79-3.82(t,2H,/=5.04Hz),3.26(s,3H),3.06-3.12(m,2H),2.66-2.91(m,4H)2,01-2.10(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.74-1.82(m,2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(6)(S)-3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)-丙基對(duì)甲苯磺酸酯的制備在氬氣保護(hù)下,于室溫將步驟(5)得到的化合物(S)-3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)-丙烷-l-醇0.65g(4.09mmol)與三乙胺0.68ml(4.9mmol)的混合物溶解在二氯曱烷10ml中,滴加對(duì)甲苯磺酰氯0.81g(4.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液,滴加完畢,回至室溫,繼續(xù)攪拌2小時(shí),反應(yīng)完成,反應(yīng)液直接濃縮,柱層析(二氯曱烷曱醇=40:l)分離純化,得到淡黃色油狀物0.65g(收率51%)。具有如下結(jié)構(gòu)'HNMR(CDC13,400MHz)7.77(d,/=8.55Hz,2H),7.35(d,/=8.55Hz,2H),4.09(t,聲5.8Hz,2H),4.07(m,1H),3.55-3.69(m,2H),3.27(s,3H),3.12(t,聲7.49Hz,2H),2.93-3.05(m,2H),2.44(s,3H),2.2-2.26(m,2H),2.14(m,2H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(7)(8)->1-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-2)的制備將化合物4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基壹唑啉-6-醇37mg(0.106mmo1)、步驟(6)得到的化合物(S)-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-丙基對(duì)甲苯磺酸酯40mg(0.128mmol)、碳酸鉀88mg(0.724mmol)與丙酮2ml的混合物加熱至回流,攪拌2小時(shí),混合物冷卻、抽率、減壓濃縮,殘余物柱層析(二氯曱烷曱醇=25:l)分離純化,得到白色固體38mg(收率72.9%)。具有如下結(jié)構(gòu)的標(biāo)題化合物..'HNMR(CD30D,400MHz)8.6(s,1H),8.19(s,1H),7.86(m,1H),7.77(m,1H),7.40(m,1H),7.31(m,2H),4.45(t,^5.3Hz,1H),4.29(m,IH),4.12(s,3H):3.73(m,IH),3.55(m,3H),3.47(s,3H),2.38(m,6H).實(shí)施例2:(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)全唑啉-4-胺(TM-l)的制備除了使用4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)'HNMR(CD30D,400MHz)8.56(s,1H),8.13(dd,J尸6,7Hz,J產(chǎn)2.7Hz,1H),7,83(s,1H),7.80(ddd,J尸9.0Hz,J尸4.2Hz,力-2.7Hz,1H),7.38(t,J-9.0Hz,1H),7.28(s,1H),4.36(t,《/=6.2Hz,2H),4.10(m,4H),3.40(s,3H),2.89(m,5H),2.69(m,1H),2.24(m,3H),1.97(m,1H)。實(shí)施例3:(S)-N-(3-氯笨基)-7-曱氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺(TM-3)的制備除了使用4-(3-氯苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)'HNMR(CD30D,400MHz)8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.84(m,1H),7.78(d,/=6.8他,1H),7.46(t,風(fēng)OHz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,風(fēng)2Hz,1H),4.35(t,風(fēng)2Hz,1H),4.10(m,4H),3.38(s,3H),2.88(m,5H),2.67(m,1H),2.22(m,3H),1.94(m,1H)。實(shí)施例4:(S)-N-(3-氟苯基)-;曱氧基-6-(3-p-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)全唑啉-4-胺(TM-4)的制備除了使用4-(3-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu))HNMR(CD30D,400MHz)8.58(s,1H),7.88(d,/=ll,5Hz,1H),7.86(s,1H),7.65(d,/=7.9Hz,1H),7'49(q,《/=8.2Hz,1H),7,29(s,1H),6.98(m,1H),4.36(t,^6.0Hz,1H),4.12(m,4H),3.40(s,3H),2.90(m,5H),2.69(m,1H)2.23(m,3H),1.96(m,1H)。實(shí)施例5:(S)-N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺(TM-5)的制備除了使用4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)NMR(CD30D,400MHz)8.56(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.87(d,/=9,3Hz,1H),7.48(dd',J尸8.1Hz,/尸7,7Hz,1H),7.36(d,《/=7.4Hz,1H),7.28(s,1H),4.43(t,聲5.6Hz,2H),4.30(m,1H),4.1(s,3H),3.77(m,2H),3.63(s,1H),3.58(m,4H),3.48(s,3H),2.44(m,2H),2.36(m,2H)。/實(shí)施例6:(R)-N-(3-溴苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)全唑啉-4-胺(TM-7)的制備除了使用d(+)-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)NMR(CD30D,■MHz)8.6(s,1H),8.19(s,1H),7.86(m,1H),7.77(m,1H),7.40(m,1H),7.31(m,2H),4.45(t,聲5.3Hz,1H),4.29(m,1H),4.12(s,3H),3.73(m,1H),3.55(m,3H),3.47(s,3H),2.38(m,6H)。實(shí)施例7:(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-6)的制備除了使用d(+)-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸,并使用4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之夕卜,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)NMR(CD30D,400MHz)8.56(s,1H),8.13(dd,J尸6.7Hz,J尸2.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(ddd,J尸9.0Hz,J產(chǎn)4.2Hz,力-2.7Hz,1H),7.38(t,/=9.0Hz,1H),7.28(s,1H),4.36(t,盧6.2Hz,2H),4.10(m,4H),3.40(s,3H),2.89(m,5H),2.69(m,實(shí)施例8:(R)-N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙猛)會(huì)唑啉-4-胺(TM-8)的制備除了使用d(+)-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸,并使用4-(3-氯苯基胺基)-7-曱氧基全唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)&NMR(CD30D,400MHz)8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.84(m,1H),7.78(d,/=6.8Hz,1H),7.46(t,聲8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,A8.2Hz,1H),4.35(t,聲6.2Hz,1H),4.10(m,4H),3.38(s,3H),2.88(m,5H),2.67(m,1H),2.22(m,3H),1.94(m,1H)。實(shí)施例9:(議)-1\-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)者唑啉-4-胺(TM-9)的制備除了使用d(+)-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸,并使用4-(3-氟苯基胺基)-7-曱氧基會(huì)唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)*H雨R(CD30D,400MHz)8.58(s,1H),7.88(d,J^11.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.65(d,7=7.9Hz,1H),7.49(q,/=8.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.98(m,1H),4.36(t,聲6.0Hz,1H),4.12(m,4H),3.40(s,3H),2.90(m,5H),2.69(m,1H)2.23(m,3H),1.96(m,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>實(shí)施例10:(R)墜N誦(3曙乙炔基苯基)-7-甲氧基國(guó)6-(3畫(huà)(3國(guó)甲ILij"比咯烷-l-基)丙氧基)奮唑啉-4-胺(TM-10)的制備除了使用d(+)-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸,并使用4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-曱氧基全唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)'HNMR(CD30D,400MHz)8.56(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.87(d,聲9.3Hz,1H),7.48(dd',J尸8.1Hz,J尸7.7Hz,1H),7.36(d,聲7.4Hz,1H),7.28(s,1H),4.43(t,J^5.6Hz,2H),4.30(m,1H),4.1(s,3H),3.77(m,2H),3.63(s,1H),3.58(m,4H),3.48(s,3H),2.44(m,2H),2.36(m,2H)。實(shí)施例11:N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-12)的制備除了使用dl-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)'HNMR(CD30D,400MHz)8.6(s,1H),8.19(s,1H),7.86(m,1H),7.77(m,1H),7.40(m,1H),7.31(m,2H),4.45(t,《/=5.3Hz,1H),4.29(m,1H),4.12(s,3H),3.73(m,1H),3.55(m,3H),3.47(s,3H),2.38(m,6H)。實(shí)施例12:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺(TM-ll)的制備除了使用dl-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸,并使用4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉_6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)〗H畫(huà)R(CD30D,400MHz)8.56(s,1H),8,13(dd,J尸6.7Hz,J尸2.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(ddd,J尸9.0Hz,J產(chǎn)4.2Hz,Jf2.7Hz,1H),7.38(t,/=9.0Hz,1H),7.28(s,1H),4.36(t,/=6.2Hz,2H),4.10(m,4H),3.40(s,3H),2.89(m,5H),2.69(m,1H),2.24(m,3H),1.97(m,1H)。實(shí)施例13:N-(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-13)的制備除了使用dl-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸,用4-(3-氯苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)&畫(huà)R(CD30D,400MHz)8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.84(m,1H),7.78(d,J-6.8Hz,1H),7.46(t,盧8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,/=8.2Hz,1H),4.35(t,>6.2Hz,1H),4.10(m,4H),3.38(s,3H),2.88(m,5H),2.67(m,1H),2.22(m,3H),1.94(m,1H)。實(shí)施例14:N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-14)的制備除了使用dl-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸,并使用4-(3-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)畫(huà)R(CD30D,400MHz)8.58(s,1H),7.88(d,戶11.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.65(d,聲7.9Hz,1H),7.49(q,風(fēng)2Hz,1H),7.29(s,1H),6,98(m,1H),4.36(t,聲6.0Hz,1H),4.12(m,4H),3.40(s,3H),2.90(m,5H),2.69(m,1H)2.23(m,3H),1.96(m,實(shí)施例15:N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺(TM-15)的制備除了使用dl-蘋(píng)果酸代替l(-)-蘋(píng)果酸,并使用4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-曱氧基會(huì)唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)畫(huà)R(CD30D,400顧z)8.56(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.87(d,J^9.3Hz,1H),7.48(dd',J尸8.1Hz,J產(chǎn)7.7Hz,1H),7.36(d,/=7.他,1H),7.28(s,1H),4.43(t,/=5.6Hz,2H),4.30(m,1H),4.1(s,3H),3.77(m,2H),3.63(s,1H),3.58(m,4H),3.48(s,3H),2.44(m,2H),2.36(m,2H)。實(shí)施例16:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)唾唑啉-4-胺(TM-16)的制備(1)N-曱氧羰基甘氨酸乙酯的制備將甘氨酸乙酯鹽酸鹽42.09g(0.3mol)溶解在60ml水中,外用冰水浴冷卻,使反應(yīng)溫度不超過(guò)10°C,緩慢依次滴加10mol*L"的氫氧化鈉水溶液30ml(0.3mo1)、氯曱酸曱酯23ml(0.3mo1),滴加完畢,反應(yīng)液繼續(xù)攪拌1小時(shí),然后滴加另一批10mol*L_1的氫氧化鈉水溶液30ml(0.3mo1),完畢,去掉冰水浴,暖至室溫,反應(yīng)液用乙醚(150mlx3)提取,有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥,濃縮,得到無(wú)色油狀物45.6g(收率93.8。/。)。具有如下結(jié)構(gòu)'HNMR(CDC13,400MHz):5.1(brs,1H),4.20(q,2H,^7.3Hz),3.90(d,2H,J-4.4Hz),3.70(s,3H),1.30(t,3H,/=7.3Hz)。NHCH2C02C2H56o2CH3(2)3-吡咯烷酮-1-曱酸曱酯的制備使60%氫化鈉11.3g(0.283mol)懸浮在300ml曱苯中,滴加步驟(l)得到的化合物N-曱氧羰基甘氨酸乙酯45.6g(0.283mol)的甲苯(60ml)溶液,滴加完畢,反應(yīng)混和物繼續(xù)回流攪拌30分鐘,滴加丙烯酸甲酯28.2ml(0.31mol)的曱苯(60ml)溶液,然后在繼續(xù)回流l小時(shí),TLC(石油醚乙酸乙酯=1:l)顯示反應(yīng)完全,將反應(yīng)混合物冷卻,加入100mlmol七"的稀鹽酸,分出有機(jī)相,水相繼續(xù)用二氯甲烷(100mlx2)提取,合并有機(jī)相,用無(wú)水硫酸鈉干燥,濃縮,得到的黃色油狀物,直接加入稀鹽酸(體積比為10。/。濃鹽酸)250ml,攪拌回流過(guò)夜,反應(yīng)液冷卻并用氯化鈉飽和,然后用二氯曱烷(200mlx3)提取,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉千燥,濃縮,柱層析(石油醚乙酸乙酯=3:l)分離純化,得到白色固體27.6g(收率63.9%)。具有如下結(jié)構(gòu)'HNMR(CDC13,400MHz)3.79-3.83(m,4H),3.75(s,3H),2.64-2.59(m,2H)。(3)3,3-二曱氧基吡咯烷-1-曱酸曱酯的制備將步驟(2)得到的化合物3-吡咯烷酮-l-甲酸甲酯2g(0.014mo1)、對(duì)曱恭璜酸0.36g(0.0021mol)、原曱酸三曱酯1.79g(0.0169mol)與曱醇60ml的混合物在室溫下攪拌i.5小時(shí)。TLC(石油醚乙酸乙酯=1:i)顯示反應(yīng)完全,加入飽和碳酸氫鈉水溶液40ml、水20ml,然后用乙醚(120mlx5)提取,乙醚層用無(wú)水硫酸鈉干燥,濃縮,得到淡黃色油狀物2.4g(收率91。/。)。(4)3,3-二曱氧基吡咯烷的制備將步驟(3)得到的化合物3,3-二曱氧基吡咯烷-1-曱酸甲酯5.0g(0.03mol)溶解在250ml曱醇中,攪拌下加入氫氧化鉀17g(0.3mo1),投料完畢,反應(yīng)液繼續(xù)回流10小時(shí),TLC(石油醚乙酸乙酯=1:l)顯示原料消失,冷卻至室溫,減壓蒸餾依次將曱醇,產(chǎn)物蒸出,得到淡黃色油狀物2.6g(收率840/。)。具有如下結(jié)構(gòu)!HNMR(CDC13,400MHz)3.23(s,6H),3.04(t,2H,J=7.2Hz),2.92(s,2H),1.91(t,2H,7.2Hz)。h3co、園3(5)3-(3,3-二甲氧基吡咯烷-1-基)-丙烷-1-醇的制備在氬氣保護(hù)下,硼氫化鈉2.2g(0.060mol)懸浮在50ml四氫呋喃中,滴加水醋酸10.4ml(0.18ml)的四氫呋喃(30ml)溶液,外用冰水浴使反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度不超過(guò)20°C,滴加完畢,反應(yīng)液加熱回流2小時(shí)至無(wú)氣泡冒出,冷卻至室溫,向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)滴加步驟(4)得到的化合物3,3-二甲氧基吡咯烷3.0g(0.0297mol)和羥基丙醛2.2g(0.0297mol)混合物的四氬呋喃(70ml)溶液,滴加完畢,反應(yīng)液在室溫下攪拌i小時(shí),TLC(二氯曱烷曱醇氨水=200:20:i)顯示反應(yīng)完成,向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加4mol丄-j氬氧化鈉水溶液使反應(yīng)液澄清,然后用二氯曱烷(150mlxl0)提取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,濃縮,殘余物用柱層析(二氯曱烷曱醇氨水=400:20:i)分離純化,得淡黃色油狀物4.0g(收率85%)。具有如下結(jié)構(gòu)!HNMR(CDC13,400MHz)3.99(m,1H),3.83(t,2H,J-5.04Hz),3.30(s,3H),3.12(m,2H),2.97(m,2H),2.72(m,2H),2.05(m,2H),1.83(m,2H)。(6)3-(3,3-二甲氧基吡咯烷-l-基)-丙基對(duì)曱苯磺酸酯的制備在氬氣保護(hù)下,外用冰水浴,將步驟(5)得到的化合物3-(3,3-二曱氧基吡咯烷隱l-基)-丙烷-l-醇0.65g(4.09mmol)與三乙胺0.68ml(4.9mmol)的混合物溶解在二氯曱烷10ml中,滴加對(duì)曱苯磺酰氯0.81g(4.25mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液,滴加完畢,回至室溫,繼續(xù)攪拌2小時(shí),反應(yīng)完成,反應(yīng)液直接濃縮,柱層析(二氯曱烷曱醇=40:l)分離純化,得到淡黃色油狀物0.65g(收率69。/c))。具有如下結(jié)構(gòu)'HNMR(CDC13,400MHz)7.78(d,2H,J-8.0Hz),7.31(d,2H,J=8.0Hz),4.08(t,2H,《/=6.4Hz),3.18(s,6H),2.6(s,2H),2.57(t,4H,",OHz),2.44(s,3H),1.93(t,2H,戶7.0Hz》1.83(m,2H)。(7)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基外匕咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺011^1-16)的制備除了使用3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)-丙基對(duì)曱苯磺酸酯代替(S)-3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)-丙基對(duì)甲苯磺酸酯,并使用4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-曱氧基壹唑啉-6-醇代替4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例1的步驟(7)中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)!HNMR(CDC13,400MHz)8.64(s,1H),7.95(dd,J尸6,6Hz,/2=2.7Hz,2H),7.64(ddd,力-8.8Hz,力-4.0Hz,^=2.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.24(s,1H),7.16(tJ:8.8Hz,1H),4.29(t,《/=6.9Hz,2H),4.0(s,3H),3,22(s,6H),2.8(s,2H),2.78(t7=7.7Hz,2H),2.73(t,《/=6.4Hz,2H),2.14(m,2H),2.04(t,《/=7,0Hz,2H)。實(shí)施例17:N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3,3-二甲H基吡咯烷-l-基)丙氧基)全唑淋-4-胺(TM-17)的制備除了使用4-(3-溴苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基*唑啉-6-醇之夕卜,按照與實(shí)施例16中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)'HNMR(CDCl3,400MHz)8.67(s,1H),8.07(s,1H),7.75(m,1H),7.39(s,1H),7.26(m,2H),7.24(s,1H),4.29(t,/=7.0Hz,2H),4.0(s,3H),3.22(s,6H),2.82(s,2H),2.79(t,J^6.9Hz,2H),2.74(t,J-6.7Hz,2H),2.14(m,2H),2.05(t,J-7.0Hz,2H)。[^]|實(shí)施例18:N-(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺(TM-18)的制備除了使用4-(3-氯苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-曱氧基會(huì)唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例16中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)&NMR(CDC13,400MHz)8.5(s,1H),7.83(t,聲2.0Hz,1H),7.67(m,1H),7.6(s,1H),7.26(t,聲8.0Hz,IH),7.13(s,1H),7.06(m,1H),4.21(t,《/=7.0Hz,2H),3.98(s,3H),3.17(s,6H),2.76-2.70(m,4H),2.66(t,《/=6.8Hz,2H),2.08(m,2H),1.98(t,聲7.1Hz,2H)。實(shí)施例19:N-(3-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-19)的制備除了使用4-(3-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基*唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例16中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)HNMR(CDC13,400MHz)8.68(s,1H),7.79(dt,J尸11.4Hz,J產(chǎn)2.2Hz,1H),7.48(d,/=8.2Hz,1H),7.34(q,J尸8.2Hz,力=8.2Hz,J產(chǎn)6.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(s,1H),6.84(dd,J尸7.4Hz,/2=9.2Hz,1H),4.28(t,^5.9Hz,2H),4.0(s,3H),3.23(s,6H),2.81(s,2H),2.82(t,風(fēng)5Hz,2H),2.72(t,^6.6Hz,2H),2.17(m,2H),2.05(t,異6.7Hz,2H)。實(shí)施例20:N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-20)的制備除了使用4-(3-乙炔基苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇代替4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-曱氧基喹唑啉-6-醇之外,按照與實(shí)施例16中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)!HNMR(CDCl3,400MHz)8.67(s,1H),7.91(s,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.37(t,J"-8.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(d,7=8.0Hz,1H),7.23(s,1H),4.28(t,/=7.0Hz,2H),4.0(s,3H),3.23(s,6H),3.09(s,1H),2.76(s,2H),2.73(t,J=7.0Hz,2H),2.69(t,異6.7Hz,2H),2.13(m,2H),2.03(t,7=7.0Hz,2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>實(shí)施例21:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氡基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺(TM-21)的制備將實(shí)施例16得到的化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)30mg(0.06mmo1)、對(duì)甲苯磺酸30mg(0.17mmol)和丙酮10ml的混合物加熱回流24小時(shí),TLC(二氯甲烷甲醇=20:l)顯示原料消失,冷卻,用3ml飽和碳酸氫鈉水溶液中和,二氯曱烷(15mlx3)提取,提取液用飽和食鹽水(30ml)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮,殘余物柱層析(二氯曱烷甲醇氨水=200:5:i)分離純化,得到白色固體19mg(收率70%)。得到具有如下結(jié)構(gòu)的標(biāo)題化合物NMR(DMCO-d6,400MHz)8.51(s,1H),8.22(dd,J產(chǎn)6.9Hz,J2=2.7Hz,1H),7.82(ddd,J產(chǎn)9.0Hz,J2=4.2Hz,J尸2.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),7.25(s,1H),4,27(t,J=5.4Hz,2H),4.00(s,3H),2.97(s,2H),2.96(t,J=7.0Hz,2H),2.79(t,J=7.0Hz,2H),2.34(t,J-7.0Hz,2H),2.10(m,2H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>實(shí)施例22:N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-22)的制備除了使用N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)會(huì)唑啉一4-胺(TM-l7)代替N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)之外,按照與實(shí)施例21中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)&NMR(DMCO-d6400MHz)8.53(s,IH),8.27(t,J=2.0Hz,IH),7.85(m,IH),7.79(s,IH),7.29(t:J=8,0Hz,IH),7.23(m,2H),4.26(t,J=6.4Hz,2H),4.0(s,3H),2.96(s,2H),2.95(tJ=7.0Hz,2H),2.78(t,J=7.0Hz,2H),2.33(t,J=7,0Hz,2H),2.09(m,2H)。實(shí)施例23:N-(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-23)的制備除了使用N-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉—4-胺(TM-l8)代替>^-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)之外,按照與實(shí)施例21中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)'HNMR(DMCO-d6,400MHz)8.49(s,1H),8.10(t,《/=2.0Hz,1H),7'76(s,1H),7.75(m,1H),7.30(t,7=8.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.05(m,1H),4.23(t,^6.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.92(s,2H),2.91(t,J:6.8Hz,2H),2.74(t,/=7.0Hz,2H),2.30(t,聲6.8Hz,2H),2.07(m,2H)。a實(shí)施例24:N-(3-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(1]\1-24)的制備除了使用N-(3-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺(TM-19)代替N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-16)之外,按照與實(shí)施例21中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)&NMR(DMCO-d6,400畫(huà)z)8.54(s,1H),7.98(dt,/尸12.1Hz,《/2=2.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.62(m,1H),7.35(m,1H),7,25(s,1H),6.82(m,1H),4.27(t,《/=6.4Hz,2H),4.0(s,3H),2.96(s,2H)2.95(t,^7.0Hz,2H),2.34(t,聲7.0Hz,2H),2.11(m,2H)。實(shí)施例25:N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-25)的制備除了使用N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-20)代替N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)p奎哇啉-4-胺(TM-16)之外,按照與實(shí)施例21中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)NMR(DMCO-d6,400MHz)8.47(s,1H),8.07(t,JH.8Hz,1H),7.85(m,1H),7.75(s,1H),7.31(t,J-8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7,15(dt,J尸7.6Hz,《/2=1.4Hz,1H),4.21(t,《/=6.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.65(s,1H),2.91(s,2H),2.90(t,風(fēng)9Hz,2H),2.73(t,J-7.1Hz,2H),2.28(t,盧7.1Hz,2H),2.04(m,2H)。實(shí)施例26:N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-12)酒石酸鹽的制備將L-酒石酸2.45g(16.3mmo1)溶于210ml四氫吹喃中,攪拌下加入實(shí)施例17得到的化合物N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-12)7.936g(16.3mmol)的四氫呋喃(130ml)溶液,攪拌1小時(shí)后,過(guò)濾,濾餅用四氫呋喃洗滌數(shù)次,然后減壓干燥得白色固體10.25g(收率98:7%)。得到具有如下結(jié)構(gòu)的標(biāo)題化合物的酒石酸鹽m.p.102-105°C。實(shí)施例27:N-(3-溴苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷小基)丙氧基)喹唑啉-4-胺(TM-12)富馬酸鹽的制備除了使用富馬酸代替L-酒石酸之外,按照與實(shí)施例26中所述相同的方法制備標(biāo)題化合物。制得的標(biāo)題化合物具有以下結(jié)構(gòu)試驗(yàn)實(shí)施例1:分子水平檢測(cè)合成的苯胺喹唑啉衍生物對(duì)酪氨酸激酶的抑制作用用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay,ELISA)對(duì)合成的化合物進(jìn)行酪氨酸激酶抑制作用的研究。將酶反應(yīng)底物Poly(Glu,Tyr)w用無(wú)鉀離子的PBS稀釋成100pg/ml,包被酶標(biāo)板,置37。C反應(yīng)1216h,棄去孔中液體,用T-PBS洗板三次,每次5min,然后置于37。C烘箱中干燥酶標(biāo)板。受試樣品先用DMSO配制成1(T2M的儲(chǔ)存液,分裝后存放于-20。C,臨用前用反應(yīng)緩沖液稀釋到所需濃度,加至包被好酶標(biāo)板實(shí)驗(yàn)孔內(nèi),使其在100jxl反應(yīng)體系的終濃度為10'5mol/L,同時(shí)設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照孔。加入用反應(yīng)緩沖液稀釋的ATP溶液(ATP終濃度4[xM),最后,加入用反應(yīng)緩沖液稀釋的受試?yán)野彼峒っ?。反?yīng)體系總體積為100pl。同時(shí)設(shè)立陰性對(duì)照孔和無(wú)酶對(duì)照孔。將反應(yīng)體系置于濕盒內(nèi),37°C搖床避光反應(yīng)1h,反應(yīng)結(jié)束后用T-PBS洗板三次。然后加入抗體PY99100pl/孔,37。C搖床反應(yīng)30min,用T-PBS洗板三次。再加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的羊抗鼠的IgG100p1/孔,37°C搖床反應(yīng)30min,用T-PBS洗板三次。加入2mg/ml的OPD顯色液100fil/孔,室溫避光反應(yīng)l-10min。加入2MH2S0450中止反應(yīng),用可調(diào)波長(zhǎng)式微孔板酶標(biāo)儀VERSAmax測(cè)」492值。樣品的抑制率通過(guò)下列公式求得化合物OD值-無(wú)酶對(duì)照孔OD值<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>試-驗(yàn)實(shí)施例2:抗腫瘤活性測(cè)定分別用磺酰羅丹明B蛋白染色法(sulforhodamineB,SRB)和四氮唑鹽(microculturetetrazolium,MTT)還原法對(duì)合成的衍生物進(jìn)行抗肺瘤活性的研究(CancerRes.1988,48(3),589)?;酋A_丹明B蛋白染色法SRB是一種蛋白結(jié)合染料,可與生物大分子中的堿性氨基酸結(jié)合,其在515nm的光密度(OD)讀數(shù)與細(xì)胞數(shù)成良好的線性關(guān)系,故可用作細(xì)胞數(shù)的定量。人肺癌細(xì)胞A-549或人肝癌細(xì)胞BEL-7402用含10%小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng),測(cè)定時(shí)將對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞配成細(xì)胞懸液,接種于96孔培養(yǎng)板上。實(shí)驗(yàn)組每孔分別加入10(il不同濃度的化合物,對(duì)照組加等體積含最高濃度溶劑(二曱亞砜)的RPMI-1640培養(yǎng)液,在37。C,5%二氧化碳條件下培養(yǎng)72小時(shí)后,用三氯乙酸固定,每孔加入lOOjilSRB液,洗去未結(jié)合的SRB,用自動(dòng)分光光度平板讀數(shù)計(jì)測(cè)定OD值。以不加藥物的腫瘤細(xì)胞組為對(duì)照,計(jì)算藥物對(duì)該腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率。抑制率=[(對(duì)照組-給藥組)/對(duì)照組]xlO(T/。四氮唑鹽還原法活細(xì)胞的線粒體中存在與NADP相關(guān)的脫氫酶,可將黃色的MTT還原為不溶性的藍(lán)色物質(zhì)曱臜(formazan),而死細(xì)胞此酶消失,MTT不^皮還原,用酶標(biāo)測(cè)定儀測(cè)定細(xì)胞培養(yǎng)物的OD值,可對(duì)活細(xì)胞計(jì)數(shù)。本法采用小鼠白血病P-388和人白血病HL60細(xì)胞系,實(shí)驗(yàn)方法同SRB法,培養(yǎng)時(shí)間為72小時(shí),數(shù)據(jù)分析同SRB法。測(cè)定的部分右f生物活性數(shù)據(jù)如下:表l:(結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)見(jiàn)實(shí)施例)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>濃度(M)BEL-7402樣品編號(hào)104TM-1496.715.8TM-1692,928.3TM-1792.926.6TM-1990.217.2TM-2093.041.0TM-2193.018.6TM-2293.426.5TM-2585.315.9Iressa(陽(yáng)性藥)91.933.4表3:(結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)見(jiàn)實(shí)施例)濃度(M)樣品編號(hào)if5TM-ll10012.1TM-1210017.6TM-131009.3TM-1481.755.7TM-1610010.9TM-1710018.6TM-1996.30TM-2010014.5HL6010-410-5100腦82.31009.834.138.80濃度(M)樣品編號(hào)TM-21TM-22TM-25Iressa(陽(yáng)性藥)表4:(結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)見(jiàn)實(shí)施例)濃度(M)樣品編號(hào)104105TM-ll1008.9TM-12100100TM-131000TM-14'1000TM-1682.338.8TM-1710012.1TM-191009.8TM-201009.3TM-2162.60TM-221000TM-2562.60Iressa(陽(yáng)性藥)10032.0如表14所示,與Iressa相比,本發(fā)明提供的苯胺喹唑啉衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞抹具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒活性,是有前途的抗腫瘤藥物。盡管參考優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述,但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解到,在不脫離如所附權(quán)利要求闡明的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下,可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行多種修改和替代。權(quán)利要求1、由下述通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中,R1為(3R)-3-烷氧基吡咯烷基、(3S)-3-烷氧基吡咯烷基、3-烷氧基吡咯烷基、3,3-二烷氧基吡咯烷基或3-吡咯烷酮基,其中所述烷氧基為飽和或不飽和的、取代或非取代的、直鏈或支鏈的烷烴氧鏈;以及X為H、單取代或多取代的鹵素或者乙炔基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中,所述烷氧基為曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基或異己氧基。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中,所述X與通式I的苯胺基團(tuán)中的苯基形成間氯對(duì)氟苯基、間渙苯基、間氯苯基、間氟苯基或間乙炔基苯基。4、根據(jù)權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中,所述烷氧基為曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或詐又丁氧基;以及所述X與通式I的苯胺基團(tuán)中的苯基形成間氯對(duì)氟苯基、間溴苯基、間氯苯基、間氟苯基或間乙炔基苯基。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯胺者唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中,所述苯胺會(huì)唑啉衍生物包括(8)-^(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;0^(3-溴苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;(5)-^(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;(5)->1-(3-氟笨基)-7-曱氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;(S)-N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;(11)->1-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;(11)-^(3-溴苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;(R)-N-(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;(R)-N-(3-氟笨基)-7-曱氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;(R)-N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;]^-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;N-(3-溴苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;N-(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉4-胺;N-(3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-曱氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;>^-(3-溴苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺;^(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二曱氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;N-(3-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3,3-二甲氧基吡咯烷-l-基)丙氧基)查唑啉-4-胺;N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)咬唑啉-4-胺;N-(3-溴苯基)-7-甲氧基-6-(3-(3-p比咯烷酮-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;N-(3-氯苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;N-(3-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺;和N-(3-乙炔基苯基)-7-曱氧基-6-(3-(3-吡咯烷酮-l-基)丙氧基)會(huì)唑啉-4-胺。6、一種制備權(quán)利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物的方法,該方法由l(-)、d(+)或dl蘋(píng)果酸通過(guò)縮合、烷基化、還原、胺烷基化、對(duì)甲苯石黃酸化得化合物(Ia),再與化合物(II)縮合制備由通式I所示的(S)、(R)或消旋的苯胺查唑啉衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中,R'為(3R)-3-烷氧基吡咯烷基、(3S)-3-烷氧基吡咯烷基或3-烷氧基吡咯烷基;以及X的定義如權(quán)利要求1中所述。7、一種制備權(quán)利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物的方法,該方法由甘氨酸乙酯鹽酸鹽通過(guò)保護(hù)、Michael加成-Dickmann反應(yīng)環(huán)化、水解脫羧、用原曱酸三烷基酯烷基化、再脫羧、N-烷基化、對(duì)曱苯磺酸化得化合物(Ib),再與化合物(II)縮合制備由通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物其中,R1為3,3-二烷氧基吡咯烷基;以及X的定義如權(quán)利要求1中所述。8、根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法,其中,所述化合物(Ia)或(Ib)與化合物(II)縮合時(shí),采用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿作為催化劑。9、一種制備權(quán)利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物的方法,該方法由權(quán)利要求7所述的方法制得的苯胺喹唑啉衍生物經(jīng)脫縮酮制備由通式I所示的苯胺會(huì)唑啉衍生物,其中W為3-吡咯烷酮基;以及X的定義如權(quán)利要求1中所述。10、一種預(yù)防和/或治療腫瘤疾病的藥物組合物,其包括權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的苯胺會(huì)唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽;和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。11、權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的苯胺喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域,具體地說(shuō),本發(fā)明涉及由下述通式I所示的苯胺喹唑啉衍生物、其制備方法及其用途。本發(fā)明提供的苯胺喹唑啉衍生物側(cè)鏈中含有各種吡咯烷環(huán),與Iressa相比,該衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞株具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒活性,是有前途的抗腫瘤藥物。文檔編號(hào)A61K31/506GK101289445SQ20071003961公開(kāi)日2008年10月22日申請(qǐng)日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日發(fā)明者健丁,段文虎,蔣華良,華謝,趙翠花,陳曉蓓申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
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