專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物及其制備，尤其涉及阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、紅霉胺及紅霉肟二聚體衍生物、制備方法及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯抗生素是一類可口服、對呼吸道感染致病菌有抗菌活性的抗生素。紅霉素作為第一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素，曾經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，然而由于對酸介質(zhì)不穩(wěn)定性致使其應(yīng)用受到限制。以阿奇霉素和克拉霉素為代表的第二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素解決了此問題，并在藥效和藥物動(dòng)力學(xué)方面有了極大改善。然而，抗生素的廣泛使用，特別是不當(dāng)使用，致使細(xì)菌的耐藥性逐年增加。細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的直接后果是削弱抗生素的有效性，限制治療方案的選擇，嚴(yán)重影響臨床療效，甚至導(dǎo)致治療失敗。因此，細(xì)菌的耐藥性已成為臨床上迫切需要解決的關(guān)鍵問題。
結(jié)構(gòu)拼合原理是指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)開發(fā)的重要原理之一。依據(jù)該理論，設(shè)計(jì)合成了許多結(jié)構(gòu)新穎、療效顯著的藥物，如貝諾酯(解熱鎮(zhèn)痛藥)由阿司匹林和撲熱息痛拼合而成；舒他西林(抗生素)由氨芐西林和舒巴坦拼合而成。Robert J.Kerns等合成了多個(gè)喹諾酮二聚體，并發(fā)現(xiàn)具有一定的抗耐藥菌活性(R.J.Kerns，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.13，2003)，大環(huán)內(nèi)酯與喹諾酮的結(jié)構(gòu)拼合物已有多篇專利報(bào)道，這類化合物也有較好的抗菌活性，參見WO2004101585、WO2004101587、WO2004101589、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943、WO2006050940和WO2006050942。
根據(jù)公知和確定的現(xiàn)有技術(shù)，迄今為止還沒有來自大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物、制備中間產(chǎn)物及藥物組合物的發(fā)明公開過。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物、制備方法及其藥物組合物。
本發(fā)明還提供大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物制備所涉及的中間產(chǎn)物衍生物。
本發(fā)明還提供大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物的藥物組合物的用途。
一、大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物，具有如下通式(I)及其與無機(jī)和有機(jī)酸形成的藥物上可接受的加成鹽
其中，A代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基、取代芳雜環(huán)脂肪烴基；X1、X2分別代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-，或-CH(NHOH)-；R1，R2分別代表H，或R1與R2一起代表-C(O)-，-C(O)NH-；R3，R4分別代表H，或R3與R4一起代表-C(O)NH-；R5、R6代表H或-CH3；通式(I)特別優(yōu)選的化合物為1)1，3-二(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；2)1，6-二(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；3)1，3-二(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；4)1，6-二(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；5)1-(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲?；?-3-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺；6)1-(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-6-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-己二胺；7)1-(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-3-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺；8)1-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-3-(紅霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺。
二、大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物制備所用的中間體中間體1具有如下通式(II) 式II中，X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-，或-CH(NHOH)-；R7代表乙?；虮郊柞；籖8代表H或-CH3。
中間體2具有如下通式(III)
式III中X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-或-CH(NHOH)-；R1，R2代表H，或R1與R2一起代表-C(O)-，-C(O)NH-；R7代表乙?；虮郊柞；?；R8代表H或-CH3。
中間體3具有如下通式(IV) 式IV中A代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基、取代芳雜環(huán)脂肪烴基；X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-或-CH(NHOH)-；R1，R2代表H，或R1與R2一起代表-C(O)-，-C(O)NH-；R7代表乙?；虮郊柞；籖8代表H或-CH3。
三、大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物的制備方法本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物的制備方法，步驟如下1.將以下通式(V)所代表的化合物的2′-OH?；Ｗo(hù)，?；噭┯么佐⒋姿?，乙酰氯，苯甲酸酐、苯甲酸、苯甲酰氯等，在無機(jī)或有機(jī)堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷的作為溶劑，于0～40℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，生成具有上述通式(II)的化合物。
式V中X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-或-CH(NHOH)-；R8代表H或-CH3。
2.將通式(II)的化合物與N，N′-二羰基咪唑(CDI)在惰性溶劑中，在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，于30～110℃反應(yīng)2～24h，生成具有通式(III)的化合物。
3.上述通式(III)的產(chǎn)物與脂肪二胺，在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或混合的溶劑中反應(yīng)，或加入催化劑1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反應(yīng)2～24h；生成通式(IV)的化合物；4.上述通式(IV)的產(chǎn)物與通式(III)的產(chǎn)物在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或混合的溶劑中反應(yīng)，或加入催化劑1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反應(yīng)2～24h，所得產(chǎn)物進(jìn)一步在低級醇類溶劑中醇解脫去2′-位上的酰基，產(chǎn)生通式(I)的化合物。
優(yōu)選的，上述步驟1中乙?；噭┡c通式(V)化合物的摩爾比1∶1～5，優(yōu)選1∶3。
上述步驟1中優(yōu)選的乙?；噭┦谴佐?。
上述步驟1中優(yōu)選的有機(jī)堿是三乙胺。
上述步驟1中優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。
上述步驟1優(yōu)選在25℃進(jìn)行反應(yīng)3～24小時(shí)。
優(yōu)選的，上述步驟1中產(chǎn)物后處理方法如下在堿性介質(zhì)中，優(yōu)選在pH8.0～10.0下萃取，通過分離有機(jī)層并蒸干溶劑來分離產(chǎn)物。必要時(shí)，使用二氯甲烷-甲醇(20∶1)系統(tǒng)的硅膠柱層析進(jìn)行純化，可產(chǎn)生色譜均相的通式(II)的化合物。
優(yōu)選的，上述步驟2中控制通式(II)的化合物與CDI(N，N′-二羰基咪唑)的摩爾1∶1～6，優(yōu)選1∶4摩爾比。
上述步驟2中優(yōu)選55℃反應(yīng)12h，可產(chǎn)生通式(III)的化合物。
上述步驟2中惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，優(yōu)選甲苯。
上述步驟2中所述的無機(jī)堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的有機(jī)堿選自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。優(yōu)選有機(jī)堿三乙胺。
上述步驟3中所述的反應(yīng)溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
上述步驟4中所述的低級醇類溶劑優(yōu)選甲醇。
上述通式(I)化合物至少與等摩爾量的無機(jī)或有機(jī)酸在惰性溶劑中反應(yīng)，獲得的藥物上可接受的加成鹽，也屬于本發(fā)明的目的化合物。
上述無機(jī)酸選自鹽酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
上述有機(jī)酸選自乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、富馬酸、乳糖酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、甲磺酸、苯甲磺酸、對苯甲磺酸或月桂基磺酸。
如果加成鹽在惰性溶劑中是可溶的，一般通過用非溶劑沉淀、溶劑蒸發(fā)或凍干法來分離加成鹽。
如果所得的加成鹽在惰性溶劑中是不溶的，可通過過濾來分離所述的加成鹽。
以上反應(yīng)中沒有限定用量的組分，均按該類反應(yīng)的現(xiàn)有技術(shù)即可。
四、藥物組合物本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物的藥物組合物，該組合物包括抗菌有效量的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的加成鹽，以及藥物上可接受的載體。其藥物組合物有效量以相應(yīng)通式(I)所代表的化合物折算。
五、應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物的藥物組合物用于制備抗細(xì)菌感染的藥物用途。
具體實(shí)施例方式
通過下列實(shí)施例來舉例說明本方法，它們不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1中間體1的制備a)2′-O-乙?；?阿奇霉素的制備將阿奇霉素(2.0g，2.67mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)，加入醋酐(0.75mL，7.96mmol)和三乙胺(3.00mL，21.6mmol)，室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)完畢后，加入等體積5％碳酸氫鈉溶液，分液，二氯甲烷提取(10mL×2)，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干，得白色泡沫狀固體，丙酮-水(2∶1)重結(jié)晶得白色目標(biāo)產(chǎn)物(1.84g)，收率92％。熔點(diǎn)167～170℃，Rf為0.522(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。MF為C40H74N2O13，分子量為791.0，MS為792.0(M+H+)。
b)2′-O-苯甲?；?阿奇霉素的制備將阿奇霉素(2.0g，2.67mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)，室溫下加入95％的苯甲酸酐(1.25g，5.34mmol)和三乙胺(0.74ml，5.33mmol)，室溫?cái)嚢?8h。加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，攪拌20min，靜置分層，有機(jī)層分別用水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，蒸至漿狀，加入熱的正己烷-乙酸乙酯(20∶1)，有白色固體析出，過濾，正己烷洗滌，真空干燥，得1.65g，收率87.1％。
其它更多的實(shí)施例可采用與實(shí)施例1相同的方法，但用通式(V)(其中X1、X2代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-，或-CH(NHOH)-；R8代表H或-CH3)所代表的其它化合物，代替實(shí)施例1中的阿奇霉素。
實(shí)施例2中間體2的制備a)4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備將2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.5g，1.90mmol)溶解于無水甲苯(20mL)，加入三乙胺(0.60mL，4.33mmol)和CDI(N，N′-二羰基咪唑)(1.23g，7.6mmol)，于110℃攪拌2h。反應(yīng)完畢后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)，分液，甲苯提取(6mL×2)，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干，得白色泡沫狀固體1.65g，收率95.5％。熔點(diǎn)117～120℃，Rf為0.610(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。MF為C45H74N4O15，分子量為911.1，MS為912.1(M+H+)。
b)4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素的制備將2′-O-乙?；?阿奇霉素溶解(1.5g，1.90mmol)于無水甲苯(20mL)，加入三乙胺(0.60mL，4.33mmol)和CDI(N，N′-二羰基咪唑)(0.672g，3.80mmol)，室溫?cái)嚢?8h。反應(yīng)完畢后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，分液，甲苯萃取(6mL×2)，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干，得白色泡沫狀固體1.6g，收率95.4％。熔點(diǎn)147～150℃，Rf為0.592(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C44H76N4O14，分子量為884.5，MS為885.5(M+H+)。
其它更多的實(shí)施例可采用與實(shí)施例2相同的方法，但用通式(II)(其中X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-，或-CH(NHOH)-；R7代表乙?；虮郊柞；?；R8代表H或-CH3)所代表的其它化合物代替實(shí)施例2中的2′-O-乙酰基-阿奇霉素。
實(shí)施例3中間體3的制備4″-O-(3-氨基丙基)-氨基甲?；?2′-O-乙酰基-阿奇霉素的制備將丙二胺(0.22mL，3.00mmol)和DBU(0.33mL，2.25mmol)溶解于DMF(15mL)，室溫?cái)嚢?，分次加?″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.33g，1.50mmol)，反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體1.22g，收率91.0％。熔點(diǎn)153～156℃，Rf為0.565(展開劑為二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝20∶100∶1)。分子式為C44H82N4O14，分子量為891.1，MS為892.0(M+H+)。
其它更多的實(shí)施例可采用與以上實(shí)施例3相同的方法，但用其它脂肪二胺、代替實(shí)施例3中的丙二胺；用通式(III)(其中X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-，或-CH(NHOH)-；R1，R2代表H，或R1與R2一起代表C(O)-，-C(O)NH-；R7代表乙?；虮郊柞；籖8代表H或-CH3)所代表的其它化合物代替實(shí)施例3中的4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素。
實(shí)施例4目標(biāo)產(chǎn)物1，3-二(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺的制備將4″-O-(3-氨基丙基)-氨基甲酰基-2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.22g，1.37mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)，加入DBU(0.45mL，3.08mmol)和4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.73g，2.05mmol)，室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)完畢后，加入水(45mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體。把該固體溶解于甲醇(15mL)中，55℃攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色泡沫狀固體(1.45g)收率65.2％。熔點(diǎn)為167～169℃，Rf＝0.611(展開劑為二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝20∶100∶1)。分子式為C81H150N6O26，分子量為1624.1，MS為1625.2(M+H+)。IR(KBr)3435，2972，2937，2877，2831，1726，1632，1509，1458，1379，257，1169，1109，1094，1073，1045，1014cm-1；1HNMR(600MHz，CDCl3，δppm)5.13(d，2H，1′-CH)，4.75(d，2H，1″-CH)，4.56(m，2H，13-CH)，4.53(d，2H，11-CH)，4.46(d，2H，4″-CH)，4.35-4.28(m，6H，5″-CH，2′-CH，5′-CH)，3.75(m，2H，10-CH)，3.65(dd，2H，3-CH)，3.34(s，6H，3″-OCH3)，3.26(m，6H，5-CH，-NHCH2CH2CH2NH-)，2.80(m，4H，2-CH and 3′-CH)，2.42-2.39(m，14H，″-N(CH3)2，9b-CH)，2.37(s，6H，9a-NCH3)，2.05-2.00(m，8H，4-CH，9a-CH，2″b-CH and8-CH)，1.92(m，2H，-NHCH2CH2CH2NH-)，1.85(m，2H，2″a-CH)，1.82(m，4H，4′b-CH and7a-CH)，1.67-1.64(m，8H，7b-CH and 4′a-CH，13-CH2CH3)，1.45(s，6H，12-CH3)，1.32(s，6H，3″-CH3)，1.23-1.20(m，18H，2-CH3，5′-CH3and 5″-CH3)，1.17(s，6H，6-CH3)，1.10(m，12H，10-CH3and 8-CH3)，0.93(m，12H，4-CH3and 13-CH2CH3)；MSm/z calcd.for C81H150N6O261624.1；found(M+1)+1625.9。
采用與實(shí)施例4相同的方法，但用通式(N)(其中A代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基、取代芳雜環(huán)脂肪烴基；X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-，或-CH(NHOH)-；R1，R2代表H，或R1與R2一起代表C(O)-，-C(O)NH-；R7代表乙?；虮郊柞；?；R8代表H或-CH3)所代表的其它化合物代替實(shí)施例4中的4″-O-(3-氨基丙基)-氨基甲?；?2′-O-乙酰基-阿奇霉素；用通式(III)(其中X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-，或-CH(NHOH)-；R1，R2代表H，或R1與R2一起代表C(O)-，-C(O)NH-；R7代表乙?；虮郊柞；?；R8代表H或-CH3)所代表的其它化合物代替實(shí)施例3中的4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙酰基-阿奇霉素?？煞謩e制備獲得如下目標(biāo)產(chǎn)物1，6-二(阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；1，3-二(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺；1，6-二(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-己二胺；1-(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲?；?-3-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺；1-(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-6-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-己二胺；1-(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲?；?-3-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺；1-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-3-(紅霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 及其與無機(jī)和有機(jī)酸形成的藥物上可接受的加成鹽，其中，A代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基、取代芳雜環(huán)脂肪烴基；X1、X2代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-，或-CH(NHOH)-；R1，R2代表H，或R1與R2一起代表C(O)-，-C(O)NH-；R3，R4代表H，或R3與R4與一起代表C(O)-，-C(O)NH-；R5、R6代表H或-CH3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，是如下化合物1)1，3-二(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺；2)1，6-二(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-己二胺；3)1，3-二(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺；4)1，6-二(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲?；?-己二胺；5)1-(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲酰基)-3-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺；6)1-(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲?；?-6-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-己二胺；7)1-(11，12-環(huán)碳酸酯阿奇霉素-4″-O-甲?；?-3-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-丙二胺；8)1-(阿奇霉素-4″-O-甲?；?-3-(紅霉素-4″-O-甲酰基)-丙二胺。
3.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，步驟如下(1)將以下通式(V)所代表的化合物的2′-OH?；Ｗo(hù)，?；噭┯么佐⒋姿?，乙酰氯，苯甲酸酐、苯甲酸、苯甲酰氯等，在無機(jī)或有機(jī)堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷的作為溶劑，于0～40℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，生成具有通式(II)的化合物， 式(V)中X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-或-CH(NHOH)-；R8代表H或-CH3；式(II)中X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-或-CH(NHOH)-；R7代表乙酰基或苯甲?；?；R8代表H或-CH3；(2)將上述通式(II)的化合物與N，N′-二羰基咪唑(CDI)在惰性溶劑中，在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，于30～110℃反應(yīng)2～24h，生成具有通式(III)的化合物 式(III)中X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-或-CH(NHOH)-；R1，R2代表H，或R1與R2一起代表-C(O)-，-C(O)NH-；R7代表乙?；虮郊柞；?；R8代表H或-CH3；(3)上述通式(III)的產(chǎn)物與脂肪二胺，在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或混合的溶劑中反應(yīng)，或加入催化劑1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反應(yīng)2～24h；生成通式(IV)的化合物； 式IV中A代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基、取代芳雜環(huán)脂肪烴基；X1代表-C(O)-，-CH2-N(CH3)-，-CH(NH2)-或-CH(NHOH)-；R1，R2代表H，或R1與R2一起代表-C(O)-，-C(O)NH-；R7代表乙?；虮郊柞；?；R8代表H或-CH3；(4)上述通式(IV)的產(chǎn)物與通式(III)的產(chǎn)物在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或混合的溶劑中反應(yīng)，或加入催化劑1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反應(yīng)2～24h，所得產(chǎn)物進(jìn)一步在低級醇類溶劑中醇解脫去2′-位上的?；?，產(chǎn)生通式(I)的化合物。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中乙酰化試劑與通式(V)化合物的摩爾比1∶1～5，優(yōu)選1∶3。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中乙?；噭┦谴佐?；有機(jī)堿是三乙胺；溶劑是二氯甲烷；在25℃進(jìn)行反應(yīng)3～24小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中產(chǎn)物后處理方法如下在堿性介質(zhì)中，pH8.0～10.0下萃取，通過分離有機(jī)層并蒸干溶劑來分離產(chǎn)物，必要時(shí)，使用二氯甲烷-甲醇(20∶1)系統(tǒng)的硅膠柱層析進(jìn)行純化，可產(chǎn)生色譜均相的通式(II)的化合物。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中通式(II)的化合物與CDI的摩爾比1∶1～6，優(yōu)選1∶4摩爾比。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，優(yōu)選甲苯。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的無機(jī)堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的有機(jī)堿選自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選有機(jī)堿三乙胺。
10.用于治療人體和動(dòng)物中細(xì)菌感染的藥物組合物，包括抗菌有效量的權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其藥物上可接受加成鹽，和藥物上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的大環(huán)內(nèi)酯二聚體衍生物類。其中，A代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基、取代芳雜環(huán)脂肪烴基；X
文檔編號A61P31/04GK101074253SQ20071001505
公開日2007年11月21日 申請日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日
發(fā)明者馬淑濤, 咸瑞卿, 馬瑞欣, 鄭滿結(jié) 申請人:山東大學(xué)