專利名稱：：作為mek抑制劑用于治療癌癥的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-n-(2-羥基乙氧基)-3-甲...的制作方法作為MEK抑制劑用于治療癌癥的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-N-(2-羥基乙氧基)-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-曱酰胺的曱苯磺酸鹽本發(fā)明涉及新的鹽，更特別是，涉及6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-曱基-31!-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(下文中稱為"化合物1")的新的鹽，其是MEK抑制劑，可用于治療和/或預防人或動物體內增殖性病癥例如癌癥。更具體來說，本發(fā)明涉及化合物1的曱苯石黃酸鹽以及制備所述鹽的方法。本發(fā)明還提供了包含化合物1的甲苯磺酸鹽的藥物組合物，以及所述鹽在制備用于治療和/或預防人或動物體內增殖性病癥例如癌癥的藥物中的應用，以及通過施用治療有-丈量的化合物1的曱苯磺酸鹽來治療哺乳動物中增殖性病癥例如癌癥的方法。經(jīng)由生長因子受體和蛋白激酶的細胞信號傳導是細胞生長、增殖和分化的重要調節(jié)物。在正常細胞生長中，生長因子經(jīng)由受體激活(即PDGF或EGF等)而激活MAP激酶途徑。涉及正常和失控細胞生長的最重要和最眾所周知的MAP激酶途徑之一是Ras/Raf激酶途徑?；钚訥TP結合的Ras導致Raf激酶的激活以及間接磷酸化。之后Raf將兩個絲氨酸殘基上的MEK1和2磷酸化(對于MEK1,是S218和S222,對于MEK2,是S222和S226)(Ahn等人，淑/zoA五^膨/ogy,2001,332:417-431)。激活的MEK將其唯一已知底物MAP激酶ERK1和2磷酸化。通過MEK的ERK磷酸化，對于ERK1,在Y204和T202上發(fā)生，對于ERK2,在Y185和T183上發(fā)生(Ahn等人，A/W/zody&E"^mo/ogy2001,332:417-431)。磷酸化的ERK二聚化，然后轉移到細胞核中，其在細胞核中積聚(Khokhlatchev等人，Ce〃1998，93:605-615)。在細胞核中，ERK涉及幾個重要的細胞功能，包括^旦不限于核轉運、信號傳導、DNA修復、核小體裝配以及轉運和mRNA加工與反應(Ahn等人,7Wo/ecw/wCe//,2000,6:1343-1354)?？傮w上，用生長因子處理細胞致使ERK1和2活化，而這導致增殖，以及在某些情況下，分化(Lewis等人，爿t/v.Omceri^s.1998,74:49-139)。在增殖性疾病中，生長因子受體、下游信號傳導蛋白或涉及ERK激酶途徑的蛋白激酶基因的基因突變和/或過度表達導致失控的細胞增殖以及最終腫瘤形成。例如，某些癌癥含有突變，由于連續(xù)產(chǎn)生生長因子，所述突變導致該途徑連續(xù)激活。其他突變可導致激活的GTP-結合的Ras復合物的去活化中出現(xiàn)缺陷，同樣導致MAP激酶途徑^t活。在50%結腸癌和>90%胰腺癌以及很多其他類型癌癥中發(fā)現(xiàn)了Ras的突變的致癌形式(Kohl等人，Sc固ce,1993,260:1834-1837)。最近，已經(jīng)在超過60%的惡性黑素瘤中鑒定出了bRaf突變(Davies，H.，等人，Atowe2002，417:949-954)。bRaf中的這些突變導致組成型活性MAP激酶級聯(lián)。原發(fā)性肺瘤樣本和細胞系的研究還已經(jīng)表明了在胰腺、結腸、肺、卵巢和腎中MAP激酶途徑的組成型激活或過度激活(Hoshino,R.,等人，(9腳g隱1999,18:813-822)。因此，在癌癥與基因突變導致的高度活性MAP激酶途徑中有密切關系。因為MAP激酶級聯(lián)的組成型激活或過度激活在細胞增殖4艮分化中起關鍵作用，所以據(jù)信，抑制該途徑將有益于高增殖疾病。MEK是該途徑中的關鍵成分，因為其位于Ras和Raf的下游。此外，其是有吸引力的治療耙，因為MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和2。已經(jīng)在幾個研究中表明了抑制MEK具有可能的治療作用。例如，已經(jīng)表明小分子MEK抑制劑能夠在棵小鼠異種移植物中抑制人腫瘤生長(Sebolt-Leopold等人，M^^e-A/e&c/"e1999,5(7):810-816;Trachet等人，AACRApril6-10,2002，Poster#5426;Tecle,H.,IBC2ndInternationalConferenceofProteinKinases,September9-10,2002),在動物中阻斷靜止allodynia(WO01/05390)以及抑制急性骨髓白血病細胞的生長(Milella等人，J.C""./"veW.2001,108(6):851-859)。已經(jīng)公開了MEK的小分子抑制劑。在過去幾年，至少出現(xiàn)了13篇專利申請US5,525,625;WO98/43960;WO99/01421;WO99/01426;WO00/41505;WO00/42002;WO00/42003;WO00/41994;WO00/42022;WO00/42029;WO00/68201;WO01/68619;和WO02/06213.MEK的抑制劑還描述在WO03/077914中。6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)_7-氟-3-曱基-311-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺或"化合物1"在WO03/077914中舉例描述，并且具有以下結構式化合物1已經(jīng)證明了化合物具有抗MEK的抑制活性，因此可用于治療高增殖疾病例如癌癥。WO03/077914公開了一些其中公開的4乜合物的可藥用鹽。WO03/077914中具體指出，具有足夠i咸性部分的其中所公開的化合物的可藥用鹽可以形成含有可藥用陰離子的酸加成鹽，并且列出了這樣的陰離子的一定范圍。類似地，具有酸性部分的化合物的合適的鹽是通過用堿性化合物，特別是無機堿處理化合物而形成的。在藥物中使用的藥物活性化合物的形式適當?shù)厥悄軌蛱峁┖侠淼募庸ば阅埽瑥亩菰S其被加工和配制的形式。然而，還需要^f呆i正最終制劑的生物性質，例如將片劑的溶解速度以及活性組分的生物利用度優(yōu)化，并且經(jīng)常在選擇能最好地滿足所有這些不同需求方面進行折衷。然而，在某些情況下，鹽不容易形成和/或不穩(wěn)定，這可能是由于具有低的pKa值。pKa值表示酸和堿的強度，即酸失去質子或者石咸加上質子的傾向(BronstedJ.N.,Aec.7WmC/z,m.(1923)47:718)。對于化合物1,這是特別真實情況。本發(fā)明提供了化合物1的對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)及其多種不同形式，所有這些形式都包括在本發(fā)明范圍內。這些形式包括該鹽的無水形式以及多晶型物和不同的化學計量形式。此外，本發(fā)明提供了化合物1的甲苯磺酸鹽形式，其表現(xiàn)出獨特的物理和藥物性質，使得其特別適用于藥物。在另一個方面，本發(fā)明提供了使用化合物1的曱苯磺酸鹽作為藥物來治療高增殖疾病或病癥的方法。本發(fā)明的另一個方面是化合物1的甲苯磺酸鹽在制備用于治療或預防高增殖性疾病或病癥的藥物中的應用。本發(fā)明的另外的優(yōu)點和新的特征在下面的說明書中部分i也4葛述，并且在閱讀了下面的說明書后，對于本領域技術人員來說是顯而易見的，或者看通過實施本發(fā)明來獲悉。通過利用在權利要求書中特別指出的手段、組合、組合物和方法可以實現(xiàn)和達到本發(fā)明的優(yōu)點。引入到本文中并且形成說明書一部分的附圖以圖解方式i兌明了本發(fā)明的非限制性實施方案，并且與說明書一起來解釋本發(fā)明的原理。在附圖中圖1表明了化合物1的1:1化學計量(化合物l:抗衡離子)曱苯磺酸鹽多晶型物1的XRPD;圖2表明了化合物1的l:l化學計量(化合物l:抗衡離子)曱苯磺酸鹽多晶型物2的XRPD;圖3表明了化合物1的2:1化學計量(化合物l:抗衡離子)甲苯磺酸鹽的XRPD;圖4表明了化合物1的1:1化學計量(化合物l:抗衡離子)曱苯磺酸鹽多晶型物1的DSG;圖5表明了化合物1的1:1化學計量(化合物l:抗衡離子)曱苯磺酸鹽多晶型物2的DSG;圖6表明了在微粉化后化合物1的1:1化學計量(化合物l:抗衡離子)曱苯磺酸鹽多晶型物2的XRPD;圖7-9表明了，在于緩沖液pH6.5中進行的歧化實驗期間，在0、15和60分鐘，化合物1的l:l化學計量(化合物l:抗衡離子)甲苯磺酸鹽的XRPD;圖10表明了游離石咸形式化合物1的XRPD;和圖11是表明化合物1的平均血漿濃度曲線的圖，所述血漿濃度是在如后文所述對狗口服給藥后測定的。下面詳細描述本發(fā)明的一些實施方案，在所附的結構和式中舉例說明了其實例。雖然結合列舉的實施方案描述了本發(fā)明，但是應當理解，不是意欲將本發(fā)明限定為這些實施方案。相反，本發(fā)明包4舌可以包含在由權利要求書限定的本發(fā)明范圍內的所有替代方案、變型和等同方案。本領域技術人員將認識可用于實施本發(fā)明的類似于或等同于本文所述方法和材料的很多方法和材料。本發(fā)明不以任何方式限于所述方法和材料。當一個或多個引用的文獻、專利和類似治療不同于本申請或者與本申請相抵觸時，包括但不限于定義的術語、術語用法、描述的技術等，則由本申請控制。本發(fā)明提供了化合物1的對甲苯磺酸鹽(曱苯磺酸鹽)及其多種不同形式，所有這些形式都包括在本發(fā)明范圍內。這些形式包括該鹽的無水形式以及多晶型物和不同的化學計量形式。根據(jù)結晶的溶劑和條件，化合物可以與多個不同化學計量的對甲苯磺酸形成鹽。在一個實施方案中，該鹽是化學計量1:1(藥物:抗衡離子)的無水形式。在一個具體實施方案中，該鹽是化學計量1:1(藥物:抗;斷離子)的無水形式，并且作為如下文所定義的多晶型物l或多晶型物2存在。當從如本文所述的溶劑中結晶時，形成了2:1(藥物:抗衡離子)鹽，其似乎是該鹽的不常見特征。形成2:1鹽可能是有益的，因為其具有降低的抗衡離子負載。沒有在本文中描述的其他溶劑也可以產(chǎn)生2:1鹽。此外，本發(fā)明才是供了化合物1的曱苯磺酸鹽形式，其表現(xiàn)出獨特的物理和藥物性質，使得其特別適用于藥物。在一些實施方案中，化合物1的鹽是晶態(tài)的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，從生產(chǎn)的角度來看，晶體鹽在其加工性能方面優(yōu)于游離堿，特別是在其晶態(tài)性和流動性方面。形成鹽可以提供純化手段，因為雜質可以^皮分離，并且鹽通常比游離堿容易被分離。在一些實施方案中，化合物1的曱苯磺酸鹽是晶體鹽，已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，與化合物1游離堿相比，其具有改善的藥物性質。特別是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與游離堿相比，該鹽的溶解速度以及生物利用度更高，這如下文中的實施例所示。當提及本發(fā)明涉及是晶體鹽的化合物1的鹽時，則結晶度適宜地大于約約60%,更適宜地大于約80%，優(yōu)選大于約90%,更^尤選大于約95%。結晶度最優(yōu)選大于約98%。甲苯磺酸鹽所帶來的提高的生物利用度是令人驚奇的，并且是特別有用的，因為游離^5威形式的化合物1已經(jīng)-故歸類為BCSClass4化合物。BCSClass4化合物通常由于低的溶解速度和滲透性而具有低的生物利用度，并且滲透對于吸收的限制意味著通常預計這樣的鹽不能對吸收施加顯著影響(參見例如Dressman等人(2001)尸/mw27fec/z.July:68)。化合物1的甲苯磺酸鹽在制劑中的性能是令人關注的。在緩沖介質內的懸浮液中，化合物1的曱苯磺酸鹽的多晶型物2對于歧化具有某些動力學抗性，而進行實驗的其他鹽在水環(huán)境中于類似時間易于歧化成游離形式。曱苯磺酸鹽還表現(xiàn)出對于在研磨和微粉化時變?yōu)榉蔷蔚莫毺乜剐?，對于其他鹽，沒有觀察到這樣的性質。這些性質似乎是該特定鹽所獨有的，并且可以解釋如下文指出和證實的提高的藥物作用。特別是，該鹽的一個實施方案是具有1:1化學計量的化合物1的無水曱苯磺酸鹽。已經(jīng)鑒定了該無水鹽的兩個多晶型物(參見下文的實施例)，其分別稱為"多晶型物l"和"多晶型物2"。在一個實施方案中，該鹽呈多晶型物2的形式。在另一個實施方案中，該鹽呈多晶型物2的形式。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多晶型物2形式的鹽比多晶型物1形式的鹽更穩(wěn)定。鹽的制備可以這樣進行將化合物1在有機溶劑中的漿液與至少1化學計量的對曱苯磺酸反應。因此，在另一個方面，本發(fā)明提供了制備化合物1的曱苯磺酸鹽的方法，所述方法包括(i)將化合物1在有機液體中的漿液與對甲苯^f黃酸反應；和(ii)從所得溶液中沉淀出鹽。對于制備1:1化學計量鹽，化合物l:曱笨磺酸的摩爾比適當?shù)貫?.95:1至1.05:1,并且適當?shù)貫?:1的化學計算量。在一些實施方案中，獲得的鹽具有1:1化學計量的化合物l:抗衡離子，雖然在如下文所述的一些環(huán)境下，可以獲得具有2:1的藥物(化合物l):抗衡離子化學計量的鹽。存在一些形式，特別是2:1鹽的原因沒有完全研究清楚，因為化合物1似乎僅具有一個可電離中心，并且與一元酸形成半鹽是非常不常見的。步驟(i)適當?shù)卦趯挼臏囟确秶鷥?，例?0-100。C溫度下進行，作為進一步的實例，可以采用20-40。C的中等溫度，以及作為進一步實例，可以采用室溫。在另一個實施方案中，可以采用高溫例如60-100。C,并且適宜地可以使用溶劑的回流溫度。在步驟(i)期間，化合物1和抗衡離子易于溶解形成溶液。在該反應期間形成的鹽容易沉淀。合適的有機溶劑包括其中化合物1及其鹽難溶的有機溶劑。本文所用的詞語"難溶"是指具有小于100mL溶劑/克溶質，例如30-100mL溶劑/克溶質的溶解度。這些溶劑包括(i)醇，例如d-6醇，例如曱醇、乙醇或異丙醇，(ii)烷基酮例如d-6烷基酮，例如2-丁酮，和(iii)酯例如C4烷基酯，例如乙酸乙酯。在一個具體的實施方案中，有初r溶劑是Cl6醇，例如曱醇或異丙醇。在一個實施方案中，在步驟(i)中使用的溶劑的量是足以讓化合物1游離堿與抗衡離子發(fā)生一定溶解，例如基本上完全或完全溶解的量。化合物1的量:有機溶劑的量通常為1:5-1:100w/v。所獲得的鹽的具體多晶型物以及鹽的化學計量可以根據(jù)步驟(i)和(ii)中使用的精確條件而改變。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如本文所述的多晶型物2可以在如上所述的中等溫度下采用較低體積的溶劑來獲得，例如1:5-1:10w/v的化合物l:有機液體。在這種情況下，具體的有枳r液體可以是曱醇。在以下情況下獲得了多晶型物1:步驟(i)在如上所定義的高溫下，用較高體積的溶劑(例如1:40-1:60w/v的化合物l:有^/L液體，有機液體可以是例如異丙醇)進行。實施例3中舉例說明了獲4尋具有2:1化學計量的化合物1甲苯磺酸鹽的條件的實例。在該階段向溶液中加入適當?shù)爻仕瓒嗑臀锘蚧瘜W計量形式的化合物1甲苯磺酸鹽晶種可有助于步驟(ii)的沉淀過程。適當?shù)兀诓襟E(ii)后，通過過濾將沉淀從有機液體中分離出來。任選將收集的沉淀洗滌，例如用與步驟(i)中所用相同的有機液體洗滌，并且干燥，例如在高溫下如30-60。C例如40-50°C溫度下于減壓下干燥至恒重，以獲得所需鹽。在實施例中評估并且描述了通過本發(fā)明方法獲得的甲苯磺酸鹽的物理性質。本發(fā)明還包括同位素標記的化合物，其與本發(fā)明中提及的化合物相同，但是一個或多個原子被具有不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質量或質量數(shù)的原子質量或質量數(shù)的原子代替?？梢氲奖景l(fā)明化合物內的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分別2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F和36C1。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的化合物1的甲苯石黃酸鹽也在本發(fā)明范圍內。一些同位素標記的本發(fā)明化合物，例如引入了放射性同位素例如3H和14C的那些化合物可用于藥物和/或底物組織分布分析。氚化的，即"H和碳-14，即14C同位素是特別廣泛使用的，這是因為他們易于制備和檢測。此外，用較重的同位素例如氘，即211取代可以獲得一些由較大代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的治療優(yōu)點，例如提高的體內半衰期或降低的劑量方案，因此可以在某些特定情況下。本發(fā)明的同位素標記的鹽可以這樣制得進行WO03/077914中7>開的方法，在制備期間用易于獲得的同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑，或者如果希望的話，在鹽的制備中使用同位素標記的硫酸。本發(fā)明的另一個方面提供了藥物組合物，其中包含如本文所定義的化合物1曱苯磺酸鹽與可藥用賦形劑或載體。所述組合物可以呈以下形式適于口服給藥的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠嚢、乳劑、可分散粉劑或粒劑、糖漿劑、酏劑或油懸浮液或臨時制備的水懸浮液)，適于吸入給藥的形式(例如細分散的粉劑或液體氣霧劑)，適于吹入給藥的形式(例如細分散的粉劑)，適于胃腸外注射的形式(例如用于靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注給藥的無菌溶液、懸浮液或乳劑)，適用于局部給藥的形式(例如霜劑、膏劑、凝膠劑、油溶液或懸浮液或臨時制備的水懸浮液)或適用于直腸給藥的形式(例如栓劑)。在具體的實施方案中，化合物1曱苯磺酸鹽是口服給藥。上述組合物一般是用常規(guī)賦形劑通過常規(guī)方法制得的。本發(fā)明組合物有利地呈單位劑型。片劑是具體實施方案。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了包含如本文所定義的化合物1曱苯磺酸鹽與可藥用賦形劑或載體的片劑?；钚曰衔锏慕o藥量將取決于所治療的個體、疾病或病癥的嚴重程度、給藥速度、化合物的素因以及處方醫(yī)師的判斷。然而，有效劑量為約0.01至約100mg/kg體重/天，優(yōu)選為約1至約35mg/kg/天，單次給予或分幾次給予。對于70kg人，有效劑量將為約0.7至7000mg/天，優(yōu)選約70至約2500mg/天。在某些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可能就是足夠的，而在其他情況下，可以采用更大的劑量而不會引起任何有害副作用，條件是這樣的較大劑量首先分成幾個小的劑量來在整天內給藥。單位劑型例如片劑或膠嚢通常含有例如1-1000mg活性組分，優(yōu)選5-420mg活性組分。優(yōu)選采用0.03-6mg/kg的曰劑量。中的如本文所定義的化合物1曱苯磺酸鹽。本發(fā)明的另一個方面提供了用作藥物的如本文所定義的化合物1曱苯磺酸鹽。在另一個方面，本發(fā)明提供了用作藥物來在溫血哺乳動物例如人中治療經(jīng)由MEK介導的病癥，特別是增殖性病癥或異常細胞生長例如癌癥的如本文所定義的化合物1甲苯磺酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所定義的化合物1曱苯磺酸鹽在制備藥物沖的應用，所述藥物是用于在溫血哺乳動物例如人中治療經(jīng)由MEK介導的病癥，特別是增殖性病癥或異常細J包生長例如癌癥。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血哺乳動物例如人中治療經(jīng)由MEK介導的病癥，特別是增殖性病癥或異常細胞生長例如癌癥的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用有效量的如上所定義的化合物1的曱苯磺酸鹽或其藥物組合物?？墒褂帽景l(fā)明的鹽或組合物治療的增殖性病癥的具體實例包括哺乳動物中的高增殖病癥。具體的癌癥有腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食管癌、睪丸癌、婦科癌癥或甲狀腺癌。然而，本發(fā)明化合物和組合物還可以用于治療非癌性高增殖性病癥例如皮膚的良性增生(例如牛皮齊)、再狹窄或前列腺的良性增生(例如良性前列腺肥大(BPH))。可4吏用本發(fā)明化合物或組合物治療的MEK介導的疾病的其他實例包括胰腺炎或腎疾病(包括增殖性腎小球性腎炎和糖尿病誘導的腎病)或治療哺乳動物中的疼痛。本發(fā)明化合物和組合物還可用于預防哺乳動物中的胚細月包移植，或用于治療哺乳動物中有關血管發(fā)生或血管生成的疾病。這樣的疾病可包括肺瘤血管生成，慢性炎性疾病例如類風濕性關節(jié)炎，動脈粥樣硬化，炎'li腸病，皮膚疾病例如牛皮癬、濕滲和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病，老年黃斑變性，血管瘤，神經(jīng)膠質瘤，卡波西肉瘤，和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌和表皮樣癌。術語"異常細胞生長"和"高增殖性病癥"在本申請中是可互換地使用，并且是指獨立于正常調控機制(例如失去接觸抑制)的細胞生長。這包括例如，以下細胞的異常生長(l)通過表達突變的酪氨酸激酶或受體酪氨酸激酶的過度表達而增殖的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其中發(fā)生異常酪氨酸激酶激活的其他增殖性疾病的良性和惡性細胞；(3)通過受體酪氨酸激酶增殖的任何腫瘤；(4)通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶激活增殖的任何腫瘤；和(5)其中發(fā)生異常絲氨酸/蘇氨酸激酶激活的其他增殖性疾病的良性和惡性細;!包。除非另有說明，本文所用術語"治療"是指逆轉、減輕、抑制該術語所應用的疾病或病癥的進程或該疾病或病癥的一種或多種癥狀或預防該疾病或病癥或該疾病或病癥的一種或多種癥狀。除非另有it明，本文所用術語"治療作用"是指上面定義的"治療"的作用。因此，可用本發(fā)明化合物或組合物治療的患者包括例如已經(jīng)診斷出患有以下疾病的患者牛皮癬、再狹窄、動脈粥樣硬化、BPH、肺癌、非小細力包肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、結腸直腸癌、皮膚癌、頭頸癌、黑素瘤(特別是皮膚黑素瘤和眼內黑素瘤)、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)域癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、睪丸癌、女性腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子言內膜癌、子宮頸癌、陰道癌和外陰癌)、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝細胞癌、霍奇金病、食管癌、小腸癌、內分泌系統(tǒng)癌(例如曱狀腺癌、曱狀旁腺癌或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病，特別是急性骨髓性白血病、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌(例如腎細胞癌、腎盂癌)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(例如原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊推腫瘤、腦干神經(jīng)膠質瘤或垂體腺瘤)。化合物1的曱苯磺酸鹽可以作為單獨治療施用，或者，除了化合物1的曱苯^f黃酸鹽以外，還可以使用一種或多種其他物質和/或治療。這樣的聯(lián)合治療可通過同時、順序或分隔施用治療的各個成分來進行。在肺瘤學治療領域，通常使用不同形式治療的組合來治療患有癌癥的患者。除了化合物1曱苯磺酸鹽以外，這樣的聯(lián)合治療的其他成分可以是手術、放療或化療。這樣的化療可以包括以下類別的抗腫瘤藥(i)抗血管生成劑例如抑制血管內皮細胞生長因子作用的藥物(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-曱基哌啶-4-基曱氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的實施例2)、4-(4-氟畫2-曱基吲哚國5陽基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的實施例240)、瓦他拉尼(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO01/60814),如在國際專利公開W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開的那些化合物，和通過其他機制起作用的化合物(例如利諾胺(linomide),整聯(lián)蛋白av(33功能的抑制劑，血管抑素，mzoxin,沙利度胺，MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑，MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑，和COX-II(環(huán)加氧酶II)抑制劑)，和(ii)血管耙向劑(例如combretastatin磷酸鹽以及在WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物，以及在國際專利申請公布WO99/02166中公開的血管破壞劑(例如N-乙?；鵦olchinol-O-磷酸酯))；(iii)細胞生長抑制劑如抗雌激素類(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體下調節(jié)劑(例如氟維司群)，孕激素類(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)，抗孕激素類，抗雄激素類(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺和乙酸環(huán)丙孕酮)，LHRH激動劑和拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，和5a-還原酶的抑制劑(例如非那雄胺)；(iv)抗侵襲藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他，尿激酶型纖溶酶激活物受體功能的抑制劑，或乙酰肝素酶(Hepamnase)的抗體)；(v)生長因子功能抑制劑(這樣的生長因子包括例如血小板衍生生長因子和肝細胞生長因子)，這樣的抑制劑包括生長因子抗體，生長因子受體抗體(例如抗-erbB2抗體曲妥珠單抗[HerceptinTM]、抗-EGFR抗體panitumumab和抗-erbBl抗體西妥昔單抗[C225])，和Stern等人，Criticalreviewsinoncology/haematology，2005,Vol.54,pp11-29中乂>開的任何生長因子或生長因子受體抗體)；這樣的抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如^[-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839),^(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)和6-丙烯?；０坊?^(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)，和erbB2酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼，肝細胞生長因子家族的抑制劑，血小板衍生生長因子家族的抑制劑如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導抑制劑如法尼基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY43-9006)),通過MEK和/或AKT激酶的細胞信號傳導的抑制劑，c-kit抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光(aurora)激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX畫680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，如CDK2和/或CDK4抑制劑；vi)用在醫(yī)療肺瘤學中的抗增殖劑/抗肺瘤劑及其組合，例如抗代j射藥物(例如抗葉酸劑如甲氨蝶呤，氟嘧啶如5-氟尿嘧啶，替加氟，嘌呤和胸苷類似物，和阿糖胞苷，羥基脲，以及在歐洲專利申請239362中具體公開的一種抗代謝藥物例如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-曱基-4-氧代喹唑啉一6-基甲基)-N-曱基氨基-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸)；抗腫瘤抗生素類(例如蒽環(huán)類如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素D和普卡霉素)；烷化藥物(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、硝基脲和噻替派)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿類，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，和紫杉類(taxoid)如紫杉醇和泰素帝)；拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，拓樸替康、喜樹》咸和伊立替康)；酶(例如天冬酰胺酶)；和胸苷酸合成酶抑制劑(例J;口raltitrexed);以及另外類型的化療劑，包括(vii)生物反應調節(jié)劑(例如干擾素)；(viii)^t體(例^口edrecolomab);(ix)反義治療，例如針對上面列舉的耙標的那些，如ISIS2503,和抗-ras反義治療；(x)基因療法，包括例如替換異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引導的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸普激酶或細菌硝基還原酶的方法，和增加患者對化療或放射治療的耐受性的方法如多藥抗性基因治療；和(xi)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細胞的免疫原性的離體和體內方法，如用細胞因子例如白細胞介素-2、白細月包介素-4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的轉染，降低T細胞無變應性的方法，使用轉染的免疫細胞如細胞因子轉染的樹狀細胞的方法，使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法，以及使用抗獨特型抗體的方法。例如，化合物1的曱苯磺酸鹽可以與有效量的一種或多種選自下列的物質聯(lián)合使用抗血管生成劑、信號傳導抑制劑和抗增殖劑。在具體的實施方案中，抗血管生成劑例如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環(huán)加氧酶II)抑制劑可以與本發(fā)明化合物1曱苯磺酸鹽聯(lián)合使用。有用的COX-II抑制劑的實例包括CELEBREXTM(alecoxib)、valdecoxib和rofecoxib。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑的實例描述在WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、U.S.專利5,863,949和U.S.專利5,861,510中,所有這些專利都全文引入本文以供參考。合適的MMP-2和MMP-9抑制劑是具有很小或沒有抑制MMP-l的活性的那些。特別是，使用相對于其他基質金屬蛋白酶(即MMP-l、MMP-3、MMP-4、MMP畫5、MMP畫6、MMP畫7、MMP-8、MMP-IO、MMP-l1、MMP-12和MMP-13)選擇性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些抑制劑?？捎糜诒景l(fā)明的MMP抑制劑的具體實例是AG國3340、RO32-3555和RS13-0830。因此，本發(fā)明的另一個方面提供了化合物1的甲苯磺酸鹽與在上面(i)-(xi)下列出的任一種抗肺瘤劑的組合。本發(fā)明的另一個方面提供了化合物1的曱苯磺酸鹽與在上面(i)-(xi)下列出的一種或多種抗胂瘤劑的組合。本發(fā)明的另一個方面提供了化合物1的曱苯磺酸鹽與在上面(i)-(xi)下列出的任一類別的抗腫瘤劑的組合。在本文中，應當理解，術語"組合"是指同時、分隔或順序給藥。在本發(fā)明的一個方面，"組合"是指同時給藥。在本發(fā)明的另一個方面，"組合"是指分隔給藥。在本發(fā)明的另一個方面，"組合"是指順序給藥。當給藥是順序或分隔的時，給藥第二個成分的延遲不應當使得組合的有益效果失去。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了藥盒，所述藥盒包括化合物1的甲苯磺酸鹽與選自在上面(i)-(xi)下列出的抗腫瘤劑的抗肺瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了藥盒，所述藥盒包括a)在第一單位劑型中的化合物1的曱苯磺酸鹽；b)在第二單位劑型中的選自在上面(i)-(xi)下列出的抗腫瘤劑的抗腫瘤劑；和c)容納所述第一和第二劑型的容器。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化合物1在以下測定中具有活性。將N-末端6His-標記的組成型活性MEK1(2-393)在大腸桿菌中表達，并且通過常^見方法純化蛋白(Ahn等人，S"e"cel994,265,966-970)。通過測定在MEK1存在下y-33p-磷酸從Y-33P-ATP摻入到N-末端His標記的ERK2上來評估MEK1的活性，其中N-末端His標記的ERK2是在大腸桿菌中表達并且通過常規(guī)方法純化的。該測定是在96-孔聚丙烯平板上進行的。培養(yǎng)混合物(100^L)包含25mMHepes,pH7.4、10mMMgCl2、5mM卩-甘油石粦酸酯、100^M原釩酸鈉、5mMDTT、5nMMEKl和1pMERK2。將抑制劑懸浮在DMSO中，所有反應，包括對照，都以P/。DMSO的最終濃度進行。通過加入10pMATP(具有0.5^Ci""P-ATP/孔)來開始反應，并且在室溫培養(yǎng)45分鐘。加入相等體積的25%TCA來停止反應，并且沉淀出蛋白。將沉淀的蛋白捕集到玻璃纖維B濾板上，使用TomtecMACHIII收獲器洗滌出過量標記的ATP。讓平;f反風干，然后加入30^tL/孔PackardMicroscint20,并且使用PackardTopCount計數(shù)平板。在該測定中，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出小于50(iM的IC50。實施例包括下列實施例來舉例說明本發(fā)明。然而，應當理解，這些實施例不限制本發(fā)明，并且僅是提出實施本發(fā)明的方法。對于進行的實施例給出產(chǎn)率，通過進一步開發(fā)有可能提高產(chǎn)率。實施例1制備化合物1的甲苯磺酸鹽(多晶型物2)在室溫向6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-曱酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺(15.20g，33.21mmol)(如WO03/077914的實施例IO中所述獲得的，其引入本文以供參考)在曱醇(92mL)內的攪拌著的懸浮液中加入對曱苯磺酸一水合物(6.71g,34.92mmol)在甲醇(61mL)中的溶液。漿液溶解形成了溶液，該溶液迅速沉淀。把所得漿液在室溫攪拌2.5小時。把漿液過濾，用曱醇(15.2mL)洗滌，并且在40°C減壓干燥至恒重，獲得了6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺對曱苯磺酸鹽(19.71g,29.60mol,89%產(chǎn)率)，為黃色固體結晶，是1:1化學計量多晶型物2。^NMR(400MHz,D6DMSO;具有四甲基硅烷(TMS)作為參照)52.29(3H,s,CH3),3.57(2H,t，C//2OH),3.89(2H,t，C//2ON),3.98(3H,s，CH3),6.09(2H,br，OH,NH),6.47(1H,dd,ArH),7.11(2H,d,ArH),7.28(1H,dd,ArH),7.48(2H,d,ArH),7.63(1H,d,ArH),7.91(1H,s,ArH),8.10(1H,br,ArNH),8.96(1H，s,麗CH)，11.86(1H,br,ONH).13C麗R(100MHz，D6DMSO)520.8(CH3),32.1(CH3),58.5(CH2OH),77.3(CH2ON),108.3(CH),108.3(CC=0)，109.7(CBr),115.8(CH),115.8(CH),120.6(CCl),122.1(C),125.1(C),125.4(2xCH)，128.1(2xCH),130.5(C),131.1(CH),132.2(C),137.8(CF),140.6(C),144.5(C=0)，145.3(C),146.4(CH).實施例2制備在實施例1中獲得的鹽的多晶型物1向化合物1(0.5g)在異丙醇(5mL，IO體積)內的漿液中加入對曱苯磺酸一水合物(0.21g,1.00mol),將該混合物加熱至回流。獲得了幾乎完全的溶液。再加入2.5mL異丙醇，但是沒有發(fā)生進一步溶解。在幾分鐘內注意到從溶液中沉淀出了另一固體。在進一步加熱下，該固體沒有再溶解。把漿液冷卻至20°C,過濾出固體，然后在真空烘箱中于50。C干燥過夜。實施例3制備2:1化學計量曱苯磺酸鹽(化合物l:抗衡離子)制備A向化合物1(0.5g)在NMP(2mL)和異丙醇(5mL)內的漿液中加入對曱苯磺酸一水合物(0.21g,1.00mol)，并且將該混合物加熱至75。C。這時獲得了完全的溶液。將該溶液冷卻至20。C并且過濾，然后將固體在真空烘箱中于50。C干燥過夜。制備B向化合物1(0.5g)在曱醇(15mL,30體積)內的漿液中加入對曱苯石黃酸一水合物(0.21g,l.OOmol)。在20。C獲得了完全的溶液。將該溶液攪拌15分鐘，注意到了沉淀。把所得漿液加熱至60。C,但是沒有溶解。把漿液冷卻至20。C,然后過濾，之后將固體在真空烘箱中于50°C干燥過夜。實施例4評估曱苯磺酸鹽的物理性質對實施例1-3的產(chǎn)物進行下列測定以確定其物理性質。粉末X-射線衍射(PXRD)所有樣本都是在BrukerD5000衍射儀上進行測定。X-射線粉末衍射光譜是通過將晶體鹽樣本固定在Siemens單硅晶(SSC)片固定架上，并且借助于顯微鏡載玻片把樣本涂布成薄層來測定的。將樣本以30轉/分鐘旋轉(以改善計數(shù)統(tǒng)計學)，并且用X-射線照射，所述X-射線是通過在40kV和40mA以1.5406埃的波長運轉的銅長精細聚焦管產(chǎn)生的。讓校準的X-射線源通過設定在V20的自動可變發(fā)散狹縫，并且經(jīng)由2mm抗分散狹縫和0.2mm檢測器狹縫檢測反射的照射。在2°至40°2-6范圍內，每0.02。2-e增量，以e-e模式讓樣本暴露i秒(連續(xù)掃描模式)。運轉時間為31分鐘41秒。該儀器裝配有作為檢測器的閃爍計數(shù)器。通過用Diffract+軟件操作的DellOptiplex686NT4.0Workstation來進行對照和數(shù)據(jù)捕獲。在2°至40°2-e范圍內，以0.02°2-e的增量收集數(shù)據(jù)，每個增量收集4秒數(shù)據(jù)。結果如圖1至3所示。甲苯磺酸鹽(l:l化學計量)的多晶型物1(圖l)的PXRD峰賦值總結在表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>曱苯磺酸鹽(l:1化學計量)的多晶型物2(圖2)的PXRD峰賦值總結在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在18.43。的峰是特別強的。具有2:1的化合物l:曱苯磺酸鹽化學計量的曱苯磺酸鹽(圖3)的PXRD峰賦值總結在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>x-射線粉末衍射領域技術人員應當認識到，峰的相對強度可能受例如粒徑在30微米以上的顆粒以及非單元長寬比的影響，該比例可影響樣本的分析。本領域技術人員還應當認識到，反射的位置可以受到樣本在衍射儀中所處的精確高度以及衍射儀的零校準的影響。樣本的表面平坦度也具有小的影響。因此，呈現(xiàn)的衍射花樣數(shù)據(jù)不是絕對值(參見Jenkins，R.&Snyder,R.L.,"IntroductiontoX畫RayPowderDiffractometry",JohnWiley&Sons,1996，有關進一步信息)。差示掃描量熱法使用MettlerDSC820e對化合物1曱苯磺酸鹽1:1進行差示掃描量熱法(DSC)分析。將包含在裝配有穿刺蓋的40(iL鋁盤中的通常小于5mg的樣本以10。C/分鐘的恒定加熱速度從25°C加熱至325。C。采用氮氣的吹掃氣體以100mL/分鐘的流速使用。結果表明，多晶型物2表現(xiàn)出由于熔化而帶來的大的急劇的吸熱，熔化溫度峰為218。C(圖5),而多晶型物1表現(xiàn)出大的急劇的吸熱，熔化溫度峰為213°C。在熔化時，有少量多晶型物1轉化成多晶型物2，因此在圖4中看到了在多晶型物1熔化之后的第二事件。應當理解，DSC的開始和/或峰溫度值在儀器與儀器之間、方法與方法之間或者樣本與樣本之間可有輕微改變，因此所提供的值不是絕對值。實施例5粒徑減小評估為了評估在粒徑減小操作期間材料變成非晶形的可能性，通過以下手段把成批的材料研磨將材料在杵和研缽中磨碎10分鐘，或者使用常規(guī)微粉化設備進行微粉化，在這種情況下，使用的微粉化設備是由Gravesendengineering生產(chǎn)的2"Spiral噴射研磨沖幾。將產(chǎn)物進行如上面實施例4中所述的PXRD測定。圖6所示結果表明，甲苯石黃酸鹽在這些操作期間具有高度抗變?yōu)榉蔷蔚目剐裕褂眠@些技術測定的其他鹽沒有表現(xiàn)出該性質。實施例6溶解度和溶解為了評估鹽對于釋放速度的影響，進行固有溶解(pH6.5)。甲苯磺酸鹽的60分鐘粉末溶解速度高于游離堿的溶解速度，并且固有溶解速度與游離石咸相差不大。由于觀察到曱苯磺酸鹽在溶液中保留鹽形式，進行進一步評估來測定鹽在不同介質中的溶解度。將具有過量固體的化合物1游離堿或化合物1甲苯磺酸鹽攪拌10分鐘和60分鐘后溶解在不同介質中的量(mg/mL)如表4所示(SIF=才莫擬腸液；FaSIF=禁食沖莫擬腸液)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在一小時時間點評估片劑形式與粉劑形式的化合物1的游離堿與化合物1的曱苯磺酸鹽的溶解。1小時后的溶解百分比如表5所示。曱苯磺酸鹽的溶解速度通常顯著高于游離堿的溶解速度。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例7歧化實驗通過將材料在包括pH6.5的緩沖液以模擬生理條件的一定范圍溶劑中漿化，來評估鹽在液體中的特征。將化合物1曱苯石黃酸鹽在pH6.5緩沖液中于室溫以100mg/2mL的濃度漿化。在最長達120分鐘的期間內，以15分鐘的間隔取樣。結果表明，雖然在漿化15分鐘后產(chǎn)生了少量游離堿，但是在最長達75分鐘，鹽仍然保持在漿液中。為了制備化合物1甲苯磺酸鹽的pH6.5漿液，首先通過以下方法制備緩沖液將90.8mg磷酸二氫鉀加到100mL錐形燒瓶內。加入去離子水至標記刻度以保證所有固體都溶解，制得第一溶液(溶液A)。將118.8mg石舞酸二氫鈉加到100mL錐形燒弁瓦內。加入去離子7Jc至標記刻度以保證所有固體都溶解，制得第二溶液(溶液B)。將64mL溶液A與32mL溶液B混合以形成pH6.5緩沖液。通過以下方法制備漿液將IOOmg化合物l曱苯磺酸鹽加到10mL瓶中，并且向其中加入2mLpH6.5緩沖液(上述制備的)，加入磁攪拌棒，并且將該瓶放置在磁攪拌器上。在15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘和120分鐘后取出小等份試樣的懸浮液，并且把每一樣本放置在D8Diffractometer的金屬板上，立即開始測定XRPD花樣。0、15和60分鐘后的結果分別如圖7、8和9所示。圖10形式了游離堿的XRPD花樣，并且提供以作為參照。這些結果表明，在這些條件下，有4艮少的鹽歧化為游離石咸。此外，在40°C和5%相對濕度下貯存3個月后，觀測到固態(tài)化合物1的曱苯磺酸鹽沒有歧化。實施例8體內評估片劑中鹽對游離堿的實驗進行狗實驗以測定口服給藥后化合物1在禁食狗中的血漿水平，所述給藥是給予在游離堿和甲苯磺酸鹽(l:l化學計量鹽的多晶型物2)的片劑中的50mg游離堿當量(fbe)劑量，以及作為3x50mg曱苯磺酸鹽片劑的150mgfbe。使用標準直接壓片方法生產(chǎn)化合物1的片劑。制備三批含有化合物1游離堿或化合物1曱苯磺酸鹽作為活性藥物組分(API)的片劑。普通制劑含有API(12.5%w/w)、速flo乳糖(72.00/。w/w)、AvicelPH102(10.0%w/w)、AcDiSol(4.0%w/w)、十二烷基硫酸鈉(0.5%w/w)和硬脂酸鎂(1.0%w/w)。除了硬脂酸鎂以外，稱重所需量的每一制劑成分，并且加到混合容器中。使用滾筒式混合器將粉末混合30分鐘。然后讓粉末混合物經(jīng)由425pm篩網(wǎng)過篩，然后使用滾筒式混合器再混合15分鐘。向粉末混合物中加入硬脂酸鎂，然后手工混合20秒。對于每一片劑，單獨稱重所需量的粉末混合物，加到?jīng)_模中，然后使用手動壓片機手工壓片。使用10mm圓平標準凹面工具，以大約0.1噸(大約10.8MPa的壓縮力)將化合物1游離堿片劑壓片。使用12.5mm圓平標準凹面工具，以大約0.5噸(大約34.7MPa的壓縮力)將化合物1甲苯磺酸鹽片劑壓片。對于化合物l,使用較低的壓縮力，因為觀察到這些制劑在較高壓力下易于固結，導致延遲的溶解時間。相反，觀察到化合物1曱苯磺酸鹽制劑在較高壓縮力下產(chǎn)生了具有可接受溶解特性的更堅固的片劑，因此藥物釋放較不容易由于壓縮力而改變。將50mg或150mg游離石威當量的單一劑量的片劑對6只禁食的重11-15kg并且至少6個月大的AlderleyParkBeagle狗口服給藥。選擇的劑量是可能的治療劑量。在片劑口服給藥后，給予20mL水沖以及幫助片劑通過。每天給狗喂大約400gHarlanTeklad2021,并且讓其自由獲得水。給藥后立即以及在0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、18、24、36和48小時從頸靜脈中去全血(2mL)，放置在EDTA管中。將血液以3000rpm離心15分鐘，并且取出血漿置于平坦的血液管中，把血漿在-20。C貯存直至分析。分析血漿(50mcL)中化合物1的濃度。口服給藥后測定的化合物1的平均血漿濃度如圖11所示，其中由x代表的線表示在50mg游離堿當量的劑量水平的包括化合物1甲苯磺酸鹽的制劑，由H代表的線表示在150mg游離堿當量的劑量水平的包括化合物1曱苯磺酸鹽的制劑，由A代表的線表示包含50mg化合物1游離堿的類似制劑的結果。從中可以看出，當化合物1作為曱苯磺酸鹽給藥時，產(chǎn)生的暴露量顯著增加。上面的描述僅是對本發(fā)明原理的舉例說明。此外，因為大量改進和改變對于本領域技術人員來說是顯而易見的，所以不希望將本發(fā)明限制為如上所述的確切解釋和過程。因此，所有合適的改變和等同方案都在如權利要求書所定義的本發(fā)明范圍內。當在說明書和權利要求書中使用時，詞語"包含"、"含有"和"包括"是意欲說明所陳述的特征、整數(shù)、成分或步驟的存在，但是他們不排除一個或多個其他特征、整數(shù)、成分或步驟或其組的存在或加入一個或多個其他特征、整數(shù)、成分或步驟或其組。權利要求1.化合物1的甲苯磺酸鹽。2.無水形式的權利要求1的化合物1的曱苯磺酸鹽。3.權利要求1或權利要求2的甲苯磺酸鹽，其中化合物1與曱磺酸根離子的比例為1:1。4.權利要求1或權利要求2的曱苯磺酸鹽，其中化合物1與曱磺酸根離子的比例為2:1。5.權利要求3的化合物1的曱苯磺酸鹽的多晶型物。6.前述權利要求任一項的化合物1的甲苯磺酸鹽，其中所述鹽是晶體。7.化合物1的曱苯磺酸鹽的多晶型物1。8.化合物1的曱苯磺酸鹽的多晶型物2。9.化合物1的甲苯磺酸鹽，其中所述化合物1的甲苯磺酸鹽的X-射線粉末衍射花樣具有至少一個在約18.43。的特異峰。10.權利要求9的化合物1的甲苯磺酸鹽，其中所述化合物1的曱苯磺酸鹽的X-射線粉末衍射花樣具有在等于18.43。、23.85°、17.86。、25.91。、11.08°、27.78°和22.30°的約2-e的特異峰。11.權利要求1的化合物1的曱苯磺酸鹽，其中所述化合物1的曱苯磺酸鹽具有與圖2中所示的X-射線粉末衍射花樣基本上相同的粉末X-射線衍射花樣。12.化合物1的曱苯磺酸鹽，其中所述化合物1的甲苯磺酸鹽具有與圖1或圖3中所示的X-射線粉末衍射花樣基本上相同的粉末X-射線衍射花樣。13.制備根據(jù)權利要求1-12任一項的化合物1的曱苯磺酸鹽的方法，所述方法包括(i)將化合物1在有機液體中的漿液與甲苯磺酸反應；和(ii)從所得溶液中沉淀出鹽。14.權利要求13的方法，其中化合物l:曱苯磺酸的摩爾比為0.95:1至1.05:1。15.權利要求13或權利要求14的方法，其中所述有機液體是d—6醇。16.藥物組合物，所述組合物包含如權利要求1-12中任一項所定義的化合物1的甲苯磺酸鹽與可藥用賦形劑或載體。17.用作用于治療經(jīng)由MEK介導的病癥的藥物的權利要求1-12任一項的化合物1的曱苯磺酸鹽。18.權利要求1-12任一項的化合物1的曱苯磺酸鹽在制備用于治療經(jīng)由MEK介導的病癥的藥物中的應用。19.在需要這種治療的溫血哺乳動物中治療經(jīng)由MEK介導的病癥的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的權利要求1-12任一項的化合物1的曱苯石黃酸鹽或權利要求16的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及化合物1的甲苯磺酸鹽及其多晶型物，特不是化合物1甲苯磺酸鹽的晶體形式和非晶形式，及其制備方法。還描述了含有這些鹽作為活性組分的藥物組合物，及其在制備用于治療和/或預防人體或動物體內增殖性病癥例如癌癥的藥物中的應用，以及他們在用于治療和/或預防人體或動物體內增殖性病癥例如癌癥的方法中的應用。文檔編號A61K31/4164GK101341132SQ200680048350公開日2009年1月7日申請日期2006年12月18日優(yōu)先權日2005年12月21日發(fā)明者C·J·斯奎爾,M·珀維茨,R·A·斯托里,R·J·羅伯茨申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司