專利名稱：：三環(huán)6-亞烷基-青霉烯β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺抗生素的組合廣譜抗生素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些三環(huán)6-亞烷基青霉烯，當與P-內(nèi)酰胺抗生素(包括"第四代"頭孢菌素類抗生素(諸如頭孢吡肟)、青霉素(penicillin)抗生素或碳青霉烯(carbapenem)抗生素)組合時，其充當廣譜P-內(nèi)酰胺酶抑制劑。P-內(nèi)酰胺酶水解P-內(nèi)酰胺抗生素，且因此是引起細菌抗性的主要原因。當與p-內(nèi)酰胺抗生素(諸如頭孢吡肟)組合時，本發(fā)明的化合物將針對危及生命的細菌感染提供有效治療。技術(shù)背景青霉素及頭孢菌素是臨床上最常見且最廣泛使用的P-內(nèi)酰胺抗生素。然而，不同病原體對JJ-內(nèi)酰胺抗生素的抗性的發(fā)展已對保持對細菌感染的有效治療產(chǎn)生破壞性作用(Coleman,K.E矽e"J畫sf.Drags1995,4，693;Sutherland,R./m/ecftVm1995,23(4)191;Bush,K，C肌jPA畫.Z)一m1999，5，839-845)。與對p-內(nèi)酰胺抗生素的細菌抗性的發(fā)展有關(guān)的最重要的已知機制為A類、B類和C類絲氨酸P-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生。這些酶將降解P-內(nèi)酰胺抗生素，從而導(dǎo)致抗菌活性的喪失。A類酶優(yōu)先水解青霉素，而C類內(nèi)酰胺酶具有偏愛水解頭孢菌素的底物概況(Bush,K.;Jacoby，G.A.;Medeiros,A.A.Awft'mi'cro6.Age,"sC/iemW/ie/".1995，39，1211)。截至目前，已報導(dǎo)超過250種不同的p-內(nèi)酰胺酶(Payne,D.J，:Du，W和Bateson，J.H.￡早Op/".Z)r"gs2000，247)并且需要新一代的廣譜P-內(nèi)酰胺酶抑制劑。通過投與P-內(nèi)酰胺抗生素與抑制這些酶的化合物的組合將能夠顯著降低細菌對這些抗生素的抗性。頭孢吡肟是一種不經(jīng)腸氨基噻唑基乙酰氨基頭孢菌素類抗生素(Sanders,C.C.1993.Cefepime:thenextgenerationClin.Infect.Dis.17:369-379)。盡管經(jīng)證實頭孢吡肟對于引起醫(yī)院內(nèi)肺炎(nosocomialpneumonia)和其它嚴重感染的許多病原體具有良好活性，但其對于糞腸球菌(Ew"/"ococcMs/fl"flZi's)、難辨梭菌(aos加W&m^^fc"e)及甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantS.fl"re"s)不具活性(Jones,R.N.2001.Resistancepatternsamongnosocomialpathogens:trendsoverthepastfewyears.Chest119:397S-404S;Okamoto,M.P"R.K.Nakahiro，A.Chin,A.Bedikian和M.V.Gill.1994.Cefepime:anewfourth-generationcephalosporin.Am.J.Hosp.Pharm.41:463-477)。頭孢吡肟也被由腸桿菌科(￡fe/^fl"m'acefle)的一些成員所產(chǎn)生的超廣譜p-內(nèi)酰胺酶(ESBL)水解。諸如克拉維酸(clavulanicacid)、舒巴坦(sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)的市售P-內(nèi)酰胺酶抑制劑都對產(chǎn)生A類酶的病原體有效。臨床上將克拉維酸與阿莫西林(amoxicillin)和替卡西林(ticarcillin)組合使用；類似地，臨床上也將舒巴坦與氨芐西林(ampicillin)組合使用且將他唑巴坦與哌拉西林(piperacillin)組合使用。然而，這些化合物對于產(chǎn)生C類酶的生物體無效。A類P-內(nèi)酰胺酶(諸如，PCI和TEM-l)失活的機制已經(jīng)闡明(Bush，K.;Arariwn'craZ*.Agew"C/ie附o《/ier,1993,37,851;Yang，Y.;Janota，K.;Tabei，K.;Huang,N.;Seigal，M.M.;Lin，Y.I.;Rasmussen,B.A.和Shlaes，D.M.fi/o/.Oie附.2000，35,26674-26682)。近來已展示通式(n)的6-亞甲基衍生物當與某些p-內(nèi)酰胺抗生素組合時將為有效的廣譜p-內(nèi)酰胺酶抑制劑。WO03/093280Al、WO03/093279Al、WO03/093277Al和US.2004132708A1。然而，仍然需要針對危及生命的細菌感染的有效治療。本發(fā)明針對這些和其它重要目標。
發(fā)明內(nèi)容無無具體實施方式本發(fā)明涉及低分子量廣譜P-內(nèi)酰胺化合物；且尤其涉及一類三環(huán)雜芳基經(jīng)取代6-亞垸基青霉烯，當其與P-內(nèi)酰胺抗生素(包括"第四代"頭孢菌素類抗生素(諸如頭孢吡肟)、盤尼西林抗生素或碳青霉烯抗生素)組合時，其具有P-內(nèi)酰胺酶抑制特性。在一個實施例中，本發(fā)明涉及用于治療細菌感染或疾病的方法，其包含向有需要的患者投與有效量的頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和如本文所定義的通式L的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。在一個實施例中，通式L的化合物為(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯.2-甲酸鈉鹽或(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，l-b]吡喃并[4,3-d][l，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽。在一個實施例中，本發(fā)明涉及組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑；頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和如本文所定義的通式L的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。在一個實施例中，通式L的化合物為(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽或(511),(62)-6-(5，8-二氫-611-咪唑并[2，1-1)]吡喃并[4，3-(1][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代.4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽。在一個實施例中，本發(fā)明涉及組合物用于制備供治療細菌感染或疾病之用的藥物的用途，所述組合物包含頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和如本文所定義的通式L的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。在一個實施例中，本發(fā)明涉及如本文所定義的通式L的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯，當與頭孢吡肟組合時，其可用于治療患者的抗菌感染。在一個實施例中，本發(fā)明涉及如本文所定義的通式L的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯，當與P-內(nèi)酰胺抗生素(包括頭孢菌素類抗生素、青霉素抗生素或碳青霉烯抗生素)組合時，其可用于治療患者的抗菌感染。在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種包裝，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、如本文所定義的式L化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯；和說明書，其中所述說明書包含有關(guān)治療細菌感染或疾病的說明。在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種以組合制劑的形式用于單獨、同時或依次投藥供治療細菌感染或疾病之用的產(chǎn)品，其包含頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和如本文所定義的式I化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。在一個實施例中，本發(fā)明涉及頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和如本文所定義的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯用于制備供治療細菌感染或疾病之用的藥物的用途。在另一實施例中，本發(fā)明的式I化合物和P-內(nèi)酰胺抗生素進一步與其它化合物組合，包括(但不限于)可用于治療患者的抗菌感染的脫氫肽酶(DHP)抑制劑，例如西司他汀(cilastatin)。化學(xué)定義如本文所使用，Ri為H、視情況經(jīng)取代的-Cl-C6烷基、視情況經(jīng)取代的-芳基、視情況經(jīng)取代的-雜芳基或單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的-C3-C7環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的-C3-C6烯基、視情況經(jīng)取代的-C3-C6炔基(條件是雙鍵與三鍵不應(yīng)存在于與N直接鍵聯(lián)的碳原子上)、視情況經(jīng)取代的-Cl-C6全氟垸基、視情況經(jīng)-S(O)p取代的烷基或芳基(其中p為2)、視情況經(jīng)取代的-C:O雜芳基、視情況經(jīng)取代的-C-O芳基、視情況經(jīng)取代的-C-0(Cl-C6)垸基、視情況經(jīng)取代的-C-0(C3-C6)環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的-C-O單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的Cl-C6烷基芳基、視情況經(jīng)取代的Cl-C6烷基雜芳基、視情況經(jīng)取代的芳基-Cl-C6垸基、視情況經(jīng)取代的雜芳基-Cl-C6垸基、視情況經(jīng)取代的Cl-C6烷基單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基、-CONR6R7、-S02NR6R7、視情況經(jīng)取代的芳基烷氧基垸基、視情況經(jīng)取代的-烷基-O-垸基-芳基、視情況經(jīng)取代的-烷基-O-烷基-雜芳基、視情況經(jīng)取代的芳氧基垸基、視情況經(jīng)取代的雜芳氧基垸基、視情況經(jīng)取代的芳氧基芳基、視情況經(jīng)取代的芳氧基雜芳基、視情況經(jīng)取代的Cl-C6烷基芳氧基芳基、視情況經(jīng)取代的Cl-C6烷基芳氧基雜芳基、視情況經(jīng)取代的烷基芳氧基垸基胺、視情況經(jīng)取代的烷氧基羰基、視情況經(jīng)取代的芳氧基羰基、視情況經(jīng)取代的雜芳氧基羰基。在一個實施例中，&為H、視情況經(jīng)取代的烷基、視情況經(jīng)取代的芳基、.C-0(C1-C6)烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、視情況經(jīng)取代的環(huán)烷基、S02垸基、S02芳基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、-CONR6R7或視情況經(jīng)取代的雜芳基。R2為氫、視情況經(jīng)取代的Cl-C6烷基、具有1到2個雙鍵的視情況經(jīng)取代的C2-C6烯基、具有1到2個三鍵的視情況經(jīng)取代的C2-C6炔基、鹵素、氰基、N-R6R7、視情況經(jīng)取代的Cl-C6垸氧基、羥基、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的雜芳基、COOR6、視情況經(jīng)取代的烷基芳氧基烷基胺、視情況經(jīng)取代的芳氧基、視情況經(jīng)取代的雜芳氧基、視情況經(jīng)取代的C3-C6烯氧基、視情況經(jīng)取代的C3-C6炔氧基、Cl-C6烷基氨基-Cl-C6烷氧基、亞烷基二氧基、視情況經(jīng)取代的芳氧基-Cl-C6烷基胺、Cl-C6全氟烷基、視9情況經(jīng)S(O)q取代的Cl-C6烷基、視情況經(jīng)S(O)q取代的芳基(其中q為0、1或2)、CONR6R7、胍基或環(huán)胍基、視情況經(jīng)取代的Cl-C6烷基芳基、視情況經(jīng)取代的芳基烷基、視情況經(jīng)取代的Cl-C6垸基雜芳基、視情況經(jīng)取代的雜芳基-Cl-C6烷基、視情況經(jīng)取代的Cl-C6烷基單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基、S02NR6R7、視情況經(jīng)取代的芳基垸氧基垸基、視情況經(jīng)取代的芳氧基烷基、視情況經(jīng)取代的雜芳氧基垸基、視情況經(jīng)取代的芳氧基芳基、視情況經(jīng)取代的芳氧基雜芳基、視情況經(jīng)取代的雜芳氧基芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6垸基芳氧基芳基、視情況經(jīng)取代的Cl-C6烷基芳氧基雜芳基、視情況經(jīng)取代的芳氧基烷基、視情況經(jīng)取代的雜芳氧基烷基、視情況經(jīng)取代的烷基芳氧基烷基胺、視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C7飽和或部分飽和雜環(huán)。在一個實施例中，R2為H、視情況經(jīng)取代的烷基、視情況經(jīng)取代的烷氧基、視情況經(jīng)取代的雜芳基、鹵素、CN、羥基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、-CONR6R7、COOR6、視情況經(jīng)取代的芳基、S(O)q-烷基或S(O)q-芳基。R3為氫、Cl-C6烷基、C3-C6環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的雜芳基。在一個實施例中，R3為H或C1-C6垸基。R4為H、視情況經(jīng)取代的Cl-C6垸基，一個R4為OH、Cl-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7;或R4R4可一起為-0，或R4R4與其所連接的碳一起可形成存在或不存在選自N、O、S=(0)n(其中ii=0到2)、的雜原子的5元到8元螺系統(tǒng)；在一個實施例中，R4為H、Cl-C6烷基、NR6R7，或114114與其所連接的碳形成5元到8元螺系統(tǒng)。R6和R7獨立地為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的雜芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基、視情況經(jīng)取代的芳基烷基、視情況經(jīng)取代的雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基雜芳基，R6和R7可連同其所連接的氮一起形成視情況具有一個或兩個諸如N-Rh0、S=(0)n(n=0-2)的雜原子的3-7元飽和環(huán)系統(tǒng)。在一個實施例中，R6和R7基團獨立地為H、Cl-C6烷基、芳基垸基、雜芳基垸基，或R6和R7連同其所連接的氮一起形成3-7元飽和環(huán)系統(tǒng)。除非另作說明，否則術(shù)語烷基是指具有l(wèi)-12個碳的直鏈與支鏈烷基部分；在一個實施例中具有l(wèi)-8個碳原子；在一個實施例中具有l(wèi)-6個碳原子；且在一個實施例中具有l(wèi)隱4個碳原子。代表性(d-C6)烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基和新己基。除非另作說明，否則術(shù)語環(huán)烷基是指具有3-7個碳原子的脂環(huán)族烴基；在一個實施例中具有7個碳原子；在一個實施例中具有6個碳原子；在一個實施例中具有5個碳原子；在一個實施例中具有4個碳原子；且在一個實施例中具有3個碳原子。芳基是指(例如)選自以下基團的(例如)具有6-14個碳原子的芳香族烴部分苯基、a-萘基、p.萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基、苊基。在一個實施例中，芳基為苯基或聯(lián)苯基。雜芳基是指(例如)具有5-10個環(huán)成員和1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的芳香族雜環(huán)系統(tǒng)(單環(huán)或雙環(huán))，例如其中所述雜芳基部分選自(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮雜H引哚、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1,2，4-三唑、l誦甲基-l,2，4國三唑、1H-四唑、l-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和異喹啉；(2)雙環(huán)芳香族雜環(huán)，其中苯基、吡啶、嘧啶或噠嗪環(huán)(a)與具有一個氮原子的6元芳香族(不飽和)雜環(huán)稠合；(b)與具有兩個氮原子的5元或6元芳香族(不飽和)雜環(huán)稠合；(c)與具有一個氮原子以及一個氧原子或一個硫原子的5元芳香族(不飽和)雜環(huán)稠合；或(d)與具有一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5元芳香族(不飽和)雜環(huán)稠合。在一個實施例中，雜芳基為呋哺、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、l-甲基-l，2，4-三唑、m-四唑、l-甲基四唑、喹啉、異喹啉或萘啶。術(shù)語稠合三環(huán)雜芳基是指包含三個稠環(huán)的基團，其中至少一個環(huán)具有芳香族特性(也就是，滿足休克爾規(guī)則(Huckel'srule)(4n+2))。稠合三環(huán)雜芳基含有1-6個選自由O、S、N和N-Ri組成的群組的雜原子。稠合三環(huán)雜芳基可經(jīng)由至少一個芳香族環(huán)中的一個中的碳與式I化合物的剩余部分鍵結(jié)。稠合三環(huán)雜芳基可含有1-3個芳香族環(huán)和0-2個非芳香族環(huán)。稠合三環(huán)雜芳基中的各個芳香族環(huán)可含有5到7個選自CR2、0、S、N和N-A的環(huán)原子(包括橋頭原子)。稠合三環(huán)雜芳基中的各個芳香族環(huán)可含有0到3個選自O(shè)、S、N或N-Ri的雜原子。稠合三環(huán)雜芳基中的非芳香族環(huán)(如果存在)可含有5到8個環(huán)原子(包括橋頭原子)并且可含有0-4個選自N、N-R"O或S(O)n(其中n-0-2)的雜原子。在稠合三環(huán)雜芳基中的各個非芳香族環(huán)中，一個或兩個非橋頭碳原子可各自視情況經(jīng)一個或兩個R4取代，且各R4可獨立地相同或不同。稠合三環(huán)雜芳基的實例為視情況經(jīng)取代的環(huán)系統(tǒng)，諸如，視情況經(jīng)(例如)Cl-C6烷基、Cl-C6垸氧基或鹵基(諸如氯或氟)取代的咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑；咪唑并[l，2-a]喹啉；6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑；咪唑并[l，2-a]喹喔啉；5，6，7，8-四氫-[l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶；視情況經(jīng)(例如)芳基垸基(諸如，苯甲基)取代的二苯并[b，f][l，4]-氧氮雜卓-ll(l服).酮；視情況經(jīng)Cl-C6烷氧基取代的7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-as-二環(huán)戊二烯并苯(indacene);視情況經(jīng)(例如)Cl-C6垸氧基取代的4H，10H-吡唑并[5，l-c][l，4]苯并氧氮雜卓；5H-咪唑并[2，l-a]異吲哚;5，8-二氫-6H-咪唑并[2,l-b]吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑;咪唑并[2，l-b]苯并噻唑；[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑；7，8-二氫-6H-環(huán)戊烯并[3，4]吡喃并[5，l-b][l，3]噻唑;5，6，7，8-四氫咪唑并[2，l-b][l，3]-苯并噻唑;視情況經(jīng)(例如)Cl-C6烷基取代的9H-咪唑并[l，2-a]苯并咪唑；4H-噻吩并[2'，3':4，5]噻哺并[2，3-b]吡啶；視情況經(jīng)(例如)Cl-C6垸基取代的7，8-二氫-6H-環(huán)戊烯并[e][l，2，4]-三唑并[l，5-a]嘧啶；視情況經(jīng)(例如)C2-C7烷氧基羰基取代的6，7，8，9-四氫吡啶并[3,4-e][l，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶;8'，9'-二氫-6'H-螺[l,3-二氧戊環(huán)-2,7'-[l，2，4]三唑并[l,5-a]-喹唑啉；視情況經(jīng)(例如)Cl-C6烷基取代的6，7，8，9-四氫[l，2,4]三唑并[l，5-a]喹唑啉；視情況經(jīng)(例如)Cl-C6垸氧基取代的7，8-二氫-6H-環(huán)戊烯并[e]咪唑射l，2-a]嘧啶；視情況經(jīng)(例如)芳基烷氧基烷氧基取代的7，8-二氫.6H-環(huán)戊烯并[e]咪唑并[l,2-a]嘧啶基；3-二氫[l，3]噻唑并[3，2-a]-苯并咪唑；2,3-二氫[l，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑4-二氫-2H-[l，3]噻嗪并[3，2-a]-苯并咪唑；[1，3〗噻唑并[3，2-a]苯并咪唑；7，8-二氫.5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，l-b][l，3]-噁唑；5，6，7，8-四氫吡唑并[5，l-b][l，3]苯并噁唑；和視情況經(jīng)(例如)C2-C7烷氧基羰基取代的5,6,7,8-四氫吡唑并[5',l':2，3][l，3]噁唑并[5,4-c]吡啶。稠合三環(huán)雜芳基包括視情況經(jīng)取代的環(huán)系統(tǒng)，諸如6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑和5，8-二氫-6H-咪唑并[2.1-b]吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑部分。如果提及任何基團(諸如芳基或雜芳基)"視情況經(jīng)取代"，那么一個或兩個以下基團為可能的取代基(相同或不同)硝基、-芳基、-雜芳基、烷氧基羰基-、-烷氧基、-烷氧基-烷基、烷基-O.C2-C4烷基-O-、-氰基、-鹵素、-羥基、-N-R6R7、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基、垸基芳基、R6R7N-烷基-、HO-Cl-C6烷基-、烷氧基烷基-、垸基-S-、-S02N-R6R7、-S02NHR6、-C02H、CONR6R7、芳基-O-、雜芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s=0-2)、.垸基-0-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、Cl-C6垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基-垸基-O-、R6R7N-烷基-和-S(0)s-雜芳基(其中8=0-2)。在一個實施例中，例如芳基和雜芳基的取代基包括垸基、鹵素、-N-R6R7、三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基垸基和烷基芳基。芳基烷基是指芳基-Cl-C6烷基-;芳基烷基部分包括苯甲基、l-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的垸基或芳基部分上的取代基取代。烷基芳基是指Cl-C6烷基-芳基-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)l個或2個如上文所定義的芳基或垸基部分上的取代基取代。雜芳基-Cl-C6垸基是指經(jīng)雜芳基取代的烷基部分，其中所述烷基鏈具有1-6個碳原子(直鏈或支鏈)。烷基雜芳基部分包括雜芳基-(CH2)^等。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烷基或雜芳基部分上的取代基取代。Cl-C6垸基雜芳基是指連接到雜芳基部分的具有l(wèi)-6個碳原子的烷基鏈(直鏈或支鏈)，所述雜芳基部分與所述分子的剩余部分鍵結(jié)。例如Cl-C6烷基-雜芳基-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烷基或雜芳基部分上的取代基取代。飽和或部分飽和的雜環(huán)基是指選自以下部分的雜環(huán)氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧雜環(huán)己垸基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯垸基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪哇基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、二氫-l，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。在一個實施例中，飽和或部分飽和的雜環(huán)包括氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧雜環(huán)己垸基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫咪唑基和二氫異噁唑基。Cl-C6烷基單環(huán)或雙環(huán)飽和或部分飽和雜環(huán)是指經(jīng)由碳原子或氮原子連接到雜環(huán)(如上文所定義)且烷基鏈的另一端連接到所述分子的剩余部分的C1.C6垸基(直鏈或支鏈)。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的分子的垸基或雜環(huán)部分上存在的取代基取代。芳基烷氧基烷基是指芳基-Cl.C6烷基-0-Cl-C6烷基-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烷基和/或芳基部分上存在的取代基取代。烷氧基垸基是指Cl-C6烷基-0-Cl-C6垸基.。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烷基部分上存在的取代基取代。芳氧基烷基定義為芳基-0-Cl-C6烷基-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烷基或芳基部分上存在的取代基取代。雜芳基垸氧基烷基是指雜芳基-Cl-C6烷基-O.Cl.C6烷基.。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烷基或雜芳基部分上存在的取代基取代。芳氧基芳基是指芳基-O-芳基-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的芳基部分上存在的取代基取代。芳氧基雜芳基是指芳基-O-雜芳基-或-芳基-O-雜芳基。在此定義中，芳基部分或雜芳基部分可連接到所述分子的剩余部分。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)l個或2個如上文所定義的芳基部分或雜芳基部分上存在的取代基取代。烷基芳氧基芳基是指芳基-0-芳基-Cl.C6烷基-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的芳基部分上存在的取代基取代。垸基芳氧基雜芳基是指雜芳基-0-芳基-Cl-C6垸基.。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的芳基部分或雜芳基部分上存在的取代基取代。垸基芳氧基烷基胺是指R6R7N.C1-C6烷基-0-芳基-Cl.C6垸基.。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烷基或芳基部分上存在的取代基取代；R6和R7如上文所定義。垸氧基羰基是指Cl-C6烷基.0-C:0-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)l個或2個如上文所定義的烷氧基部分的烷基部分上存在的取代基取代。芳氧基羰基是指芳基-O-C-O-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的芳基部分上存在的取代基取代。雜芳氧基羰基是指雜芳基-O.C-O-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)l個或2個如上文所定義的雜芳基部分上存在的取代基取代。烷氧基是指Cl-C6垸基-O-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烷基部分上存在的取代基取代。芳氧基是指芳基-O.。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的芳基部分上存在的取代基取代。雜芳氧基是指雜芳基-O-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的雜芳基部分上存在的取代基取代。烯氧基是指C3-C6烯烴-0-。實例為烯丙基-O-、丁-2-烯-0-等部分。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烯烴部分上存在的取代基取代，條件是并無諸如O、S或的雜原子存在于與雙鍵連接的碳原子上。炔氧基是指C3.C6炔烴-0-。實例為CHsC-CH2-0-等部分。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的炔烴部分上存在的取代基取代，條件是并無諸如O、S或N-Ri的雜原子存在于與雙鍵或三鍵連接的碳原子上。烷基氨基烷氧基是指R6R7N-C1-C6垸基-0-Cl-C6烷基-,其中連接到氧的末端垸基與所述分子的剩余部分連接。術(shù)語R6和R7已于上文定義。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的垸基部分上存在的取代基取代。亞烷基二氧基是指-0《112-0-或-0-(12)2-0-。芳氧基垸基胺是指R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-,其中所述芳基與所述分子的剩余部分連接。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烷基或芳基部分上存在的取代基取代。芳基烯基是指芳基-C2-C8烯烴-;條件是并無諸如O、S或N-Ri的雜原子存在于與雙鍵連接的碳原子上。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的烯烴或芳基部分上存在的取代基取代。雜芳氧基烷基是指雜芳基-0-Cl-C6烷基-。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的雜芳基部分上存在的取代基取代。雜芳氧基芳基是指雜芳基-O-芳基-，其中所述芳基部分與所述分子的剩余部分連接。術(shù)語"視情況經(jīng)取代"是指未經(jīng)取代或經(jīng)1個或2個如上文所定義的雜芳基部分或芳基部分上存在的取代基取代。烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基和垸硫基垸氧基是指垸基鏈具有l(wèi)-6個碳原子的部分(直鏈或支鏈)。芳氧基、雜芳氧基、芳硫基和雜芳硫基為芳基和雜芳基如上文所定義的部分。芳基烷氧基、雜芳基垸氧基、芳基烷硫基和雜芳基烷硫基為芳基和雜芳基如上文所定義且垸基鏈具有1-6個碳的部分(直鏈或支鏈)。芳氧基垸基、雜芳氧基烷基、芳氧基垸氧基和雜芳氧基烷氧基為烷基具有l(wèi)-6個碳原子的取代基。術(shù)語單烷基氨基和二垸基氨基是指具有一個或兩個垸基的部分，其中垸基鏈具有1-6個碳并且所述基團可相同或不同。術(shù)語單烷基氨基烷基和二垸基氨基烷基是指具有一個或兩個與連接到具有l(wèi)-3個碳原子的烷基的氮原子鍵結(jié)的垸基(相同或不同)的單烷基氨基和二烷基氨基部分。醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為可投與或提供給溫血動物的鹽，包括鈉、鉀或鈣堿土金屬鹽。如本文所使用，術(shù)語患者包括(不限于)人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬、猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一個實施例中，患者為溫血動物。在另一實施例中，患者為人類。如本文所使用，術(shù)語有效量是指當投與患者時，可有效預(yù)防、至少部分改善或治愈患者所患病況或懷疑患者患有的病況的化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量。如本文所使用，術(shù)語實質(zhì)上無其相應(yīng)的相反對映異構(gòu)體意謂，化合物含有不超過約10重量％的其相應(yīng)的相反對映異構(gòu)體。在其它實施例中，實質(zhì)上無其相應(yīng)的相反對映異構(gòu)體的化合物含有不超過約5重量％、不超過約1重量％、不超過約0.5重量％或不超過約0.1重量％的其相應(yīng)的相反對映異構(gòu)體。實質(zhì)上無其相應(yīng)的相反對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體包括已經(jīng)分離和純化或經(jīng)制備成實質(zhì)上無其相應(yīng)的相反對映異構(gòu)體的化合物。如本文所使用，術(shù)語經(jīng)分離和純化是指與反應(yīng)混合物或天然來源的其它組分分開的分離物。在某些實施例中，所述分離物含有以分離物的重量計至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約98%的化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。如本文所使用，術(shù)語互變異構(gòu)體是指由分子的一個原子中的質(zhì)子移位到另一個原子的現(xiàn)象所產(chǎn)生的化合物。參看JerryMarch,ArfvaracerfOrg"附'cC/je附i'"a:Jeac".oras，Mec/iawi'smsS加"wres，第4版，JohnWiley&Sons1992，69-74。式I化合物可用于本發(fā)明中的化合物包括式I化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯其中A和B中的一個表示氫且A和B中的另一個表示視情況經(jīng)取代的稠合三環(huán)雜芳基；X為S或O;Rs為氫、活體內(nèi)可水解的酯(諸如，CrC6烷基、Cs-C6環(huán)垸基、CHR30COd-C6烷基)或鹽(諸如，Na、K或Ca);且R3為氫、CrQ烷基、C5-C6環(huán)垸基、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基。在一個實施例中，X為S。在一個實施例中，Rs為氫或鹽。在一個實施例中，R3為氫或CVC6烷基。在一個實施例中，A表示視情況經(jīng)取代的三環(huán)雜芳基且B表示氫。16在一個實施例中，式I化合物具有以下立體化學(xué):三環(huán)雜芳基的非限制性實例包括16-A:16-A.在式中1￡4，Y為O或CH2且n為0或l。如本文所使用，"，表示三環(huán)雜芳基與所述分子的剩余部分的連接點。在一個實施例中，當Y為O時，ii為1。在另一個實施例中，當Y為CH2時，n為0。在一個實施例中，式I化合物為(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽。在一個實施例中，式I化合物為(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，l-b]吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽。在一個實施例中，式I化合物為(5R)，(6Z)-6-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。在一個實施例中，式I化合物為(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，l-b]吡哺并[4,3-d][l，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸。視情況經(jīng)取代的三環(huán)雜芳基A和B的其它實例包括下述環(huán)尺寸和排列(5-5-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在式l-A和l-B中，ZhZ2、Z3、Z4、Z5、Ze和Z7獨立地選自CR2、N、O、S或N-Ri且如上文所述，ZrZ7中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Yx、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。環(huán)尺寸和排列(5-5-6)在式2-A和2-B中，Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地選自CR2、N、O、S或N.&且如上文所述，ZrZs中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。環(huán)尺寸和排列(5-6-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在式3-A和3-B中，Zi、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地選自CR2、N、O、S或N-I^且如上文所述，ZrZs中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Yj、Y2、Y3和￥4獨立地為C或N。環(huán)尺寸和排列(5-6-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在式^A、4-B和4-C中，Z,、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Zs獨立地選自CR2、N、O、S或N-Ri且如上文所述，ZrZs中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。環(huán)尺寸和排列[5-5-(非芳香族)]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在式5-A和5-B中，Z2、Z3和Z4獨立地選自CR2、N、O、S或N-R!且如上文所述，ZrZ4中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子；且Y"Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。\￥2和\￥3獨立地選自CR4R4、S(0)r(r=0-2)、O、N-R1;條件是不會形成S-S、S-O或O-O鍵以形成飽和環(huán)；且1=1到3。環(huán)尺寸和排列[5-6-(非芳香族)]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在式^4、6-B和6-C中，Zi、Z2、Z3、Z4和Zs獨立地選自CR2、N、O、S或N-R!且如上文所述，ZrZs中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Yi和Y2獨立地為C或N。\￥2和\￥3獨立地為CR4R4、S(0)r(r=0-2)、O或N-R1;條件是不會形成S-S、S-O或O-O鍵以形成飽和環(huán)；且1=1到3。環(huán)尺寸和排列[5-(非芳香族)-5]在式7-A和7-B中，Zi、Z2、Z3、Z4、Zs和Z6獨立地選自CR2、N、O、S和N-R1;ZrZ6中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。W!和W2獨立地選自CR4R4、S(0)r(r=0-2)、O、N-R1;條件是不會形成S-S、S-O或O-O鍵以形成飽和環(huán)；且t-l到3。環(huán)尺寸和排列[5-(非芳香族)-6〗在式8-A和8-B中，Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨立地選自CR2、N、O、S和N-Ri且如上文所述，ZrZ7中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Yi、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。W!和W2獨立地為CR4R4、S(0)r(r=0-2)、O或N-I^;條件是不會形成S-S、S-O或O-O鍵以形成飽和環(huán)；且t-0到3。環(huán)尺寸和排列[5-(非芳香族)-(非芳香族)]9-A9-B在式9-A和9-B中，Z2和Z3獨立地選自CR2、N、O、S或N-Rk且ZrZ3中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。L和Y4獨立地為C或N;Y2和Y3獨立地為CH或N;WhW2、W3、W4和Ws獨立地為CR4R4、S(O)r(r-0-2)、O或N-R工;條件是不會形成S-S、S-O或O-O鍵以形成飽和環(huán)；1=0到2且11=1到3。環(huán)尺寸和排列(6-5-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在式10-A和10-B中，Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Zs和Z9獨立地選自CR2、N、O、S或N-Ri且如上文所述，ZrZ9中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子,Yi、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。環(huán)尺寸和排列(6-6-6)在式ll-A、11-B和11-C中，Zi、Z2、Z3、Z4、Zs、Z6、Z7、Z8、Z9和Zk)獨立地為CR2、N、O、S或N-R^ZrZm中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Yi、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。環(huán)尺寸和排列[6-5-(非芳香族)]Wq、/3(，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>件是ZrZs中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Yi、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N;WhW2、W3獨立地為CR4R4、O、N-Ri或S(O)r(r=0-2);條件是不會形成S-S、S-O或O-O鍵以形成飽和環(huán)；且1=1到4。環(huán)尺寸和排列[6-6-(非芳香族)]在式1^4、13-B和13-C中，ZhZ2、Z3、Z4、Zs和Z6獨立地為CR2、N、O、S或N-RnZrZ6中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Y,、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N;\￥2和W3獨立地為CR4R4、S(0)r(r=0-2)、O或N-Ri;條件是不會形成S-S、S-O或O-O鍵以形成飽和環(huán)；且1=1到3。環(huán)尺寸和排列[6-(非芳香族)-6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>14-A14-B14-C在式14-A、14-B和14-C中，Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地為CR2、N、O、S或N-R1;ZrZ8中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Y2、Ys和Y4獨立地為C或N;W!和Wz獨立地為CR4R4、S(0)r(r=0-2)、O或N-Ru條件是不會形成S-S、S-O或O-O鍵以形成飽和環(huán)；且t-l到2。環(huán)尺寸和排列[6-(非芳香族)-(非芳香族)]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在式15-A、15-B和15-C中，Z2、Z3和Z4獨立地為CR2、N、O、S或N-R1;且Z1-Z4中的一個為與所述分子的剩余部分連接的碳原子。Y1Y2、Y3和Y4獨立地為C或N；W1W2、W3，W4和W5獨立地為CR4R4、S(0)r(r=0-2)、O或N-R1;條件是不會形成S-S、S-O或O-O鍵以形成飽和環(huán)；1=1到3且11=1到3。視情況經(jīng)取代的三環(huán)雜芳基A和B的其它實例描述于WO03/093280Al、WO03/093277Al和US2004132708Al中?？捎糜诒景l(fā)明中的化合物包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯，且因此，如本文所使用，術(shù)語"化合物"包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。化合物的結(jié)構(gòu)式還包括任何互變異構(gòu)體、任何立體異構(gòu)體(除清楚注明立體化學(xué)的情況外)和任何結(jié)晶形式。式I化合物可含有不對稱碳原子且一些式I化合物可含有一個或一個以上不對稱中心，且因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。盡管在一些情況下未描述式I化合物的立體化學(xué)，但本發(fā)明包括所述光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及外消旋體和已拆分的對映異構(gòu)純R和S立體異構(gòu)體，以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物，和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在提供一種立體異構(gòu)體的情況下，在一些實施例中可提供實質(zhì)上無其相應(yīng)的相反對映異構(gòu)體的所述異構(gòu)體。此外，式I化合物可以互變異構(gòu)體形式存在。所述互變異構(gòu)體可為瞬時的或可作為穩(wěn)定產(chǎn)物分離。這些互變異構(gòu)體也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式I化合物的前藥也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。制備式I化合物的方法式I化合物可由市售化合物、已知化合物或由已知方法制備的化合物起始使用各種方法制備。許多化合物的通用合成途徑都包括在以下流程中。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解,流程中未展示的保護和去保護步驟可為這些合成方法所必需，并且可改變各步驟的次序以適應(yīng)目標分子的官能團。舉例來說，式I化合物可根據(jù)WO03/093280Al、WO03/093277Al和US2004132708Al中概述的程序合成。治療性投藥在一個實施例中，式I化合物具有P-內(nèi)酰胺酶抑制特性和抗菌特性，并且當與頭孢吡肟組合時可用于治療患者的感染。在本發(fā)明的一個實施例中，與頭孢吡肟組合的式I化合物提供對于細菌感染或疾病的有效治療。在一個實施例中，式I化合物具有P-內(nèi)酰胺酶抑制特性和抗菌特性，并且當與P-內(nèi)酰胺抗生素組合時可用于治療患者的感染。在本發(fā)明的一個實施例中，與P-內(nèi)酰胺抗生素組合的式I化合物提供對于細菌感染或疾病的有效治療。如本文所使用的P-內(nèi)酰胺抗生素包括青霉素抗生素、頭孢菌素類抗生素和碳青霉烯抗生素。舉例來說，青霉素抗生素，諸如羧芐西林(carbenicillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、美西林(mecillinam)、萘夫西林(nafcillin)和苯唑西林(oxacillin);頭孢菌素類抗生素，諸如頭孢克羅(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandol)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢美他(cefatamet)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢泊后(cefpodoxime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑薛(ceftizoxime)和頭孢呋辛(cefuroxime);和碳青霉烯抗生素，諸如勞拉頭孢(loracarbef)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)和艾他培南(ertapenem),當與式I化合物組合時，都可用于治療患者的感染。在一個實施例中，當將式I化合物與頭孢吡肟組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生A類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在一個實施例中，當將式I化合物與頭孢吡肟組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生B類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在一個實施例中，當將式I化合物與頭孢吡肟組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生C類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在一個實施例中，當將式I化合物與頭孢吡肟組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生D類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在另一個實施例中，當將式I化合物與頭孢吡肟組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生A類酶和C類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在另一個實施例中，當將式I化合物與頭孢吡肟組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生A類酶、C類酶和D類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在一個實施例中，當將式I化合物與P-內(nèi)酰胺抗生素組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生A類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在一個實施例中，當將式I化合物與P-內(nèi)酰胺抗生素組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生B類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在一個實施例中，當將式I化合物與p-內(nèi)酰胺抗生素組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生C類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在一個實施例中，當將式I化合物與p-內(nèi)酰胺抗生素組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生D類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在另一個實施例中，當將式I化合物與p-內(nèi)酰胺抗生素組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生A類酶和C類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在另一個實施例中，當將式I化合物與P-內(nèi)酰胺抗生素組合使用時，其將引起針對產(chǎn)生A類酶、C類酶和D類酶的生物體的抗菌活性的增加(協(xié)同效應(yīng))。在一個實施例中，式I化合物的投與是與頭孢吡肟的先投與、同時投與或后投與組合提供("共投與")。"提供"包括直接投與以及在活體內(nèi)投與，例如前藥。當將式I化合物與頭孢吡肟共投與時，所述化合物的量與頭孢吡肟的量的比率可在廣泛范圍內(nèi)變化。頭孢吡肟與式I化合物的比率可在1:1到100:1內(nèi)變化。在一個實施例中，頭孢吡肟與式I化合物的比率小于10:1。在一個實施例中，式I化合物的投與是與P-內(nèi)酰胺抗生素的先投與、同時投與或后投與組合提供("共投與")。當將式I化合物與P-內(nèi)酰胺抗生素共投與時，所述化合物的量與頭孢吡肟的量的比率可在廣泛范圍內(nèi)變化。P-內(nèi)酰胺抗生素與式I化合物的比率可在1:1到100:1內(nèi)變化。在一個實施例中，P-內(nèi)酰胺抗生素與式I化合物的比率小于10:1。在一個實施例中，本發(fā)明的組合物為適于經(jīng)口(PO)、靜脈內(nèi)(IV)或局部投與的形式。在一個實施例中，本發(fā)明的組合物為片劑、膠囊、乳膏、糖漿、懸浮液、適于注射或輸注的無菌溶液的形式。在一個實施例中，式I化合物和頭孢吡肟是以當將所述藥劑獨立地用于治療細菌感染或疾病時通常所使用的劑量投與。在一個實施例中，式I化合物和p-內(nèi)酰胺抗生素是以當將所述藥劑獨立地用于治療細菌感染或疾病時通常所使用的劑量投與。在另一個實施例中，式I化合物和頭孢吡肟協(xié)同作用，并且是以小于當將所述藥劑獨立地用于治療細菌感染或疾病時通常所使用的劑量的劑量投與。在另一個實施例中，式I化合物和p-內(nèi)酰胺抗生素協(xié)同作用，并且是以小于當將所述藥劑獨立地用于治療細菌感染或疾病時通常所使用的劑量的劑量投與。如本文所使用，頭孢吡肟包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。每次投藥可將在約250mg到約2g范圍內(nèi)的劑量的頭孢吡肟投與患者。在一個實施例中，頭孢吡肟的劑量為約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1g、約1.1g、約1.2g、約1.25g、約1.3g、約1.4g、約1.5g、約1.6g、約1,7g、約1.75g、約1.8g或約1.9g。頭孢吡肟可在每8小時到每48小時范圍內(nèi)的時間時投與。在一個實施例中，頭孢吡肟是每12小時、每16小時、每20小時、每24小時、每28小時、每32小時、每36小時、每40小時或每44小時投與?？赏杜c頭孢吡肟持續(xù)約7天到約10天時間。在特定實施例中，投與頭孢吡肟持續(xù)約8天或約9天。如本文所使用，P-內(nèi)酰胺抗生素包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。當投與患者時，化合物(例如，式I化合物、頭孢吡肟或P-內(nèi)酰胺抗生素)可以純形式或作為包含生理學(xué)上可接受的載劑或媒劑的組合物的一種組分投與。本發(fā)明的組合物可使用包含以下步驟的方法制備將化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與生理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑混合。混合可使用眾所周知用于將化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與生理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑混合的方法實現(xiàn)。在一個實施例中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種包含式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的組合物，和一種包含頭孢吡膀或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。在一個實施例中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含P-內(nèi)酰胺抗生素或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種包含式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的組合物，和一種包含P-內(nèi)酰胺抗生素或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。包含化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的本發(fā)明組合物可經(jīng)口投與。本發(fā)明的組合物也可通過任何其它便利的途徑投與，例如通過連續(xù)輸注或團注(bolusinjection)、通過上皮或粘膜內(nèi)層吸收(例如，經(jīng)口、直腸、陰道和腸粘膜等)投與，并且可與另一治療劑一起投與。投藥可為全身性的或局部的?？墒褂酶鞣N已知的傳遞系統(tǒng)，包括封裝于脂質(zhì)體、微粒、微膠囊和膠囊中。投藥方法包括(但不限于)經(jīng)皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬腦膜外、經(jīng)口、舌下、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、經(jīng)吸入或局部(尤其對于耳、鼻、眼或皮膚來說)投藥。在一些情況中，投藥將使化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽釋放到血流中。投藥模式將由從業(yè)人員判斷。在一個實施例中，式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是經(jīng)口投與。在一個實施例中，頭孢吡肟是經(jīng)口投與。在一個實施例中，P-內(nèi)酰胺抗生素是經(jīng)口投與。在一個實施例中，式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是經(jīng)靜脈內(nèi)投與。在一個實施例中，頭孢吡肟是經(jīng)靜脈內(nèi)投與。在一個實施例中，p-內(nèi)酰胺抗生素是經(jīng)靜脈內(nèi)投與。在另一個實施例中，可能需要局部投與式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。這可(例如)通過在手術(shù)過程中局部輸注、通過在手術(shù)后(例如結(jié)合傷口敷料)局部涂敷、通過注射、借助導(dǎo)管、借助栓劑或水腫(edema)或借助植入物實現(xiàn)，所述植入物多孔、無孔或為凝膠狀材料，包括諸如硅膠膜(sialasticmembrane)的薄膜或纖維。在某些實施例中，可能需要通過任何適當?shù)耐緩?包括經(jīng)心室內(nèi)、胸內(nèi)注射、椎旁注射、硬膜外注射、水腫和通過與末梢神經(jīng)相鄰處的注射)將式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或胃腸道中?？赏ㄟ^(例如)連接到儲器(諸如Ommaya儲器)的心室內(nèi)導(dǎo)管使心室內(nèi)注射便利。還可以(例如)通過使用吸入器或噴霧器，和與霧化劑一起調(diào)配，或通過灌注在碳氟化合物或合成肺部表面活性劑中來使用肺部投藥。在某些實施例中，可將式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與傳統(tǒng)的粘合劑和賦形劑(諸如甘油三酯)一起調(diào)配為栓劑。在另一實施例中，可將式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以泡囊(尤其脂質(zhì)體)的形式傳遞(參看Langer，S"'erace1990，249，1527-1533和Treat等人，L/poso/raes!'hf/je7Timipjo//w/e"iousWseaseCVmcer1989，317-327和353-365)。在另一實施例中，式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以控釋系統(tǒng)或持續(xù)釋放系統(tǒng)(例如參看Goodson，Mefifi.ca/Ap/J"'cario/iso/Cow加We"e/eflse，第2巻，1984，115-138)傳遞?？墒褂肔anger，Sd匿1990，249，15271533的綜述中所論述的其它控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)。在一個實施例中，可使用泵(Langer，S"e"ce1990,249,1527-1533;Sefton，CiCCV".7e/Bi麵rf.1987，14,201;Buchwald等人，S"rge/71980，88，507;和Saudek等人，jV.五ng/./Merf.1989,321,574)。在另一實施例中，可使用聚合材料(參看Afecf/caZAppWcflft'ons0/CVm加Z,edie/ease(Langer和Wisg編，1974);Co/i加Z^Z)rag丑/ofl聰7a礎(chǔ)7j，DragDes/g/iPer/ormarace(Smolen和Ball編，1984);Ranger和Peppas，J.AfafromoZ.ScZ.Afacn>io/.CTiem.19832，61;Levy等人，1935，228,線During等人，A肌We固Z.1989,25，351;和Howard等人，/.腸r麵rg.1989，71，105)。在另一實施例中，可將控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)放于接近式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的目標處，因此只需要一部分全身劑量。本發(fā)明的組合物可視情況包含適量的生理學(xué)上可接受的賦形劑。所述生理學(xué)上可接受的賦形劑可為液體，諸如水和油，包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。生理學(xué)上可接受的賦形劑可為生理鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠狀二氧化硅、尿素等。此外，還可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個實施例中，當投與患者時，生理學(xué)上可接受的賦形劑是無菌的。生理學(xué)上可接受的賦形劑應(yīng)在制造和儲存條件下穩(wěn)定并且應(yīng)防止微生物的污染作用。當經(jīng)靜脈內(nèi)投與化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽時，水是特別有用的賦形劑。尤其對于可注射溶液來說，還可將生理鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液用作液體賦形劑。適當?shù)纳韺W(xué)上可接受的賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。需要時，本發(fā)明的組合物還可含有極少量潤濕劑或乳化劑或pH值緩沖劑。液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑?？蓪⑹絀化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(諸如，水、有機溶劑、二者的混合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪)中。液體載劑可含有其它適當?shù)尼t(yī)藥添加劑，包括增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于經(jīng)口和不經(jīng)腸投與的液體載劑的適當實例包括水(尤其含有如上所述的添加劑，諸如纖維素衍生物，包括羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇類)和其衍生物，和油(例如，分餾椰子油和花生油)。對于不經(jīng)腸投藥，載劑也可以是油酯(oilyester)，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在無菌液體形式的組合物中使用無菌液體載劑以用于不經(jīng)腸投藥。用于加壓組合物的液體載劑可以是鹵代烴或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進劑。本發(fā)明的組合物可采用溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、含有液體的膠囊、散劑、持續(xù)釋放調(diào)配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液的形式或任何其它適于使用的形式。在一個實施例中，組合物為膠囊的形式。適當生理學(xué)上可接受的賦形劑的其它實例描述于iem/wg加's尸/jflT附fl"""ca/Scie"ces14471676(AlfonsoR.Gennaro編，第19版1995)中。在一個實施例中，式I化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是根據(jù)常規(guī)程序調(diào)配為適于經(jīng)口投與人類的組合物。用于經(jīng)口傳遞的組合物可為(例如)片劑、錠劑、口腔用形式、口含片、水性或油性懸浮液或溶液、顆粒劑、散劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑的形式。經(jīng)口投與的組合物可含有一種或一種以上試劑(例如，甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；調(diào)味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑)以提供醫(yī)藥學(xué)上可口的制劑。對于散劑，載劑可以是細粉狀固體，其為與細粉狀化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形成的混合物。對于片劑，將化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與具有所需壓縮特性的載劑以適當比例混合并將其壓縮成所需的形狀和尺寸。散劑和片劑可含有多達約99%的化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。膠囊可含有化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述惰性填充劑和/或稀釋劑諸如醫(yī)藥學(xué)上可接受的淀粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(諸如，結(jié)晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等。片劑調(diào)配物可通過常規(guī)壓縮、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒ㄖ苽洳⑶依冕t(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯垸酮、褐藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土(kaolin)、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹脂。表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、硬脂酸鈣、十六十八醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、山梨醇酐酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。此外，當組合物為片劑或丸劑形式時，可將其包覆以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而在延長的時間段內(nèi)提供持續(xù)作用。包圍滲透壓作用的驅(qū)動性化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的選擇滲透性膜也適于經(jīng)口投與的組合物。在所述后一種平臺中，包圍膠囊的來自環(huán)境的流體可經(jīng)所述驅(qū)動性化合物吸收，所述化合物膨脹從而使所述藥劑或藥劑組合物移動通過孔隙。與立即釋放調(diào)配物的尖峰形曲線相對，這些傳遞平臺可提供基本上為零級的傳遞曲線。還可使用延時材料，諸如單硬脂酸甘袖酯或硬脂酸甘油酯?？诜M合物可包括標準賦形劑，諸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個實施例中，賦形劑為醫(yī)藥級賦形劑。在另一個實施例中，式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可經(jīng)調(diào)配用于經(jīng)靜脈內(nèi)投與。通常，用于經(jīng)靜脈內(nèi)投與的組合物包含無菌等滲緩沖液水溶液。需要時，組合物還可包括增溶劑。用于經(jīng)靜脈內(nèi)投與的組合物可視情況包括局部麻醉劑(諸如利多卡因(lignocaine))以減輕注射部位的疼痛。一般來說，所述成分是單獨或混合在一起以單位劑型(例如，以凍干粉或無水濃縮物的形式)提供于標明活性劑的量的緊密密封容器(諸如，安瓿或小袋)中。在打算將式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽通過輸注投與的情況中，可(例如)用含有無菌醫(yī)藥級水或生理鹽水的輸液瓶對其進行分配。在通過注射投與化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，可提供具有注射用無菌水或生理鹽水的安瓿，從而可以在投藥之前將各成分混合。在另一個實施例中，式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可通過使用透皮貼片透皮投與。透皮投藥包括穿過體表和身體通道的內(nèi)層(包括上皮和粘膜組織)投藥。所述投藥可使用本發(fā)明的化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(例如經(jīng)直腸或陰道)形式進行。透皮投藥可通過使用含有化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和載劑的透皮貼片實現(xiàn)，所述載劑對所述化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽呈惰性，對皮膚無毒并且能使所述藥劑經(jīng)過皮膚傳遞到血流中以供全身吸收。所述載劑可采用許多的形式，諸如乳膏或油膏、糊狀物、凝膠或封堵器(occlusivedevice)。乳膏或油膏可為水包油或油包水型的粘性液體或半固體乳液。由分散于石油或親水性石油中的含有活性成分的吸水性粉末構(gòu)成的糊狀物也是適合的?？墒褂酶鞣N封堵器將化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽釋放到血流中，諸如覆蓋含有化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽且存在或不存在載劑的儲器的半透膜，或含有活性成分的基質(zhì)。式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以常規(guī)栓劑的形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投與。栓劑調(diào)配物可由傳統(tǒng)材料(包括可可脂)制成，其中添加或不添加用于改變栓劑熔點的蠟，和甘油。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，諸如各種分子量的聚乙二醇。式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可通過控釋或持續(xù)釋放方式或通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳遞裝置投與?？墒褂盟鰟┬陀?例如)羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合提供一種或一種以上活性成分的控釋或持續(xù)釋放，從而以各種比例提供所需釋放曲線?？扇菀椎剡x擇所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當控釋或持續(xù)釋放調(diào)配物(包括本文所述的調(diào)配物)以供本發(fā)明的活性成分使用。因此，本發(fā)明涵蓋適用于控釋或持續(xù)釋放的適于經(jīng)口投與的單一單位劑型，諸如(但不限于)片劑、膠囊、膠片劑(gelcap)和囊形片劑(caplet)。在一個實施例中，控釋或持續(xù)釋放組合物包含最少量的式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以在最短時間內(nèi)治療或預(yù)防細菌感染或疾病?？蒯尰虺掷m(xù)釋放組合物的優(yōu)點包括藥物活性延長、劑量頻率降低和所治療的患者的順應(yīng)性增加。此外，控釋或持續(xù)釋放組合物可有利地影響化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的作用起始時間或其它特征(諸如血液含量)并且因此能夠減少不利副作用的發(fā)生?？蒯尰虺掷m(xù)釋放組合物最初可釋放一定量的式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽從而迅速產(chǎn)生所需的治療或預(yù)防作用，并且逐漸且持續(xù)地釋放其它量的化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以在較長的時間段內(nèi)維持所述治療或預(yù)防作用水平。為使式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在體內(nèi)保持恒定水平，可以替代經(jīng)代謝并且從體內(nèi)排泄的式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量的速率，將所述化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽從劑型中釋放?？赏ㄟ^各種條件來剌激活性成分的控釋或持續(xù)釋放，包括(但不限于)改變pH值、改變溫度、酶的濃度或可用性、水的濃度或可用性，或其它生理條件或化合物。在某些實施例中，本發(fā)明針對式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的前藥。所屬領(lǐng)域中己知各種形式的前藥，例如，如以下文獻中所述的前藥Bimdgaard，(編)，o//Vorfrwgs，Elsevier1985;Widder等人(編)，ilfe^iorfsZra￡z_ymo/ogj，第4巻，AcademicPress1985;Krogsgaard-Larsen等人(編)，"DesignandApplicationofProdrugs",rexAoofeo/DragDesi'graararfDeveZo戸e/^，1991，第5章，113-191，Bundgaard等人，/o歸aZo/DragDeZ/verWeW謹，1992，8,1-38;Bundgaard等人,J.PharmaceuticalSciences,1988，77，285和下文；以及Higuchi和Stella(編)/VorfragsasiVoveZDragDeZi'verjSjWems，AmericanChemicalSociety(1975)。式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量為對于治療細菌感染或疾病有效的量。此外，可視情況使用活體外或活體內(nèi)分析來幫助鑒別最佳劑量范圍。欲使用的確切劑量也可視投藥途徑、病況、所治療的病況的嚴重程度以及與所治療的個體相關(guān)的各種身體因素而定，且可根據(jù)健康護理從業(yè)人員的判斷決定?？稍诙鄠€時間段內(nèi)投與相等的劑量，包括(但不限于)約每2小時、約每6小時、約每8小時、約每12小時、約每24小時、約每36小時、約每48小時、約每72小時、約每周、約每兩周、約每三周、約每月和約每兩個月。與完整治療過程對應(yīng)的劑量數(shù)量和頻率將根據(jù)健康護理從業(yè)人員的判斷確定。本文所述的有效劑量是指所投與的總量；也就是說，如果投與一種以上化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，有效劑量與所投與的總量對應(yīng)。對于治療細菌感染或疾病有效的式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量通常將在每天每公斤體重約0.001mg到約250mg的范圍內(nèi)，在一個實施例中，在每天每公斤體重約1mg到約250mg的范圍內(nèi)，在另一個實施例中，在每天每公斤體重約1mg到約50mg的范圍內(nèi)，且在另一個實施例中，在每天每公斤體重約lmg到約20mg的范圍內(nèi)。在一個實施例中，醫(yī)藥組合物為單位劑型，例如片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑形式。在所述形式中，將組合物再分成含有適量活性成分的單位劑量；所述單位劑型可為包裝的組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或含有液體的小袋。單位劑型可例如為膠囊或片劑本身，或者其可為包裝形式的適當數(shù)量的所述任何組合物。所述單位劑型可含有約1mg/kg到約250mg/kg,并且可以單次劑量或以兩次或兩次以上分劑量給與。在用于人類前，可在活體外或活體內(nèi)分析式I化合物或化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的所需治療或預(yù)防活性。可使用動物模型系統(tǒng)來證實安全性和效用。治療用途在一個實施例中，本發(fā)明提供一種用于治療細菌感染或疾病的方法，其包含向有需要的患者提供有效量的頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。在一個實施例中，本發(fā)明提供一種用于治療細菌感染或疾病的方法，其包含向有需要的患者提供有效量的P-內(nèi)酰胺抗生素或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。在另一個實施例中，用于治療細菌感染或疾病的方法包含共投與頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。舉例來說，式I化合物可在頭孢吡肟之前、與其同時或在其之后組合提供。在另一個實施例中，用于治療細菌感染或疾病的方法包含共投與p-內(nèi)酰胺抗生素或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，和式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。舉例來說，式I化合物可在P-內(nèi)酰胺抗生素之前、與其同時或在其之后組合提供。在一個實施例中，頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與式I化合物或其活體內(nèi)可水解的酯的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的比率為約1:1到約100:1(w/w)。在一個實施例中，p-內(nèi)酰胺抗生素或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與式I化合物或其活體內(nèi)可水解的酯的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的比率為約1:1到約100:1(w/w)。在一個實施例中，頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的比率(w/w)為約1:1到約80:1;1:1到約70:1;1:1到約60:1;約1:1到約50:1;1:1到約40:1;約1:1到約30:1;約1:1到約20:1;約1:1到約15:1;1:1到約14:1;1:1到約13:1;約1:1到約12:1;約1:1到約11:1;約1:1到約10:1;約1:1到約9:1;約1:1到約8:1;約1:1到約7:1;約1:1到約6:1;約1:1到約5:1;約1:1到約4:1;約1:1到約3:1;或約1:1到約2:1。在一個實施例中，P-內(nèi)酰胺抗生素或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的比率(w/w)為約1:1到約80:1;1:1到約70:1;1:1到約60:1;約1:1到約50:1;1:1到約40:1;約1:1到約30:1;約1:1到約20:1;約1:1到約15:1;1:1到約14:1;1:1到約13:1;約1:1到約12:1;約1:1到約11:1;約1:1到約10:1;約1:1到約9:1;約1:1到約8:1;約1:1到約7:1;約1:1到約6:1;約1:1到約5:1;約1:1到約4:1;約1:1到約3:1;或約1:1到約2:1。在一個實施例中，頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的比率小于約10:1(w/w)。在一個實施例中，P-內(nèi)酰胺抗生素或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的比率小于約10:1(w/w)。在一個實施例中，所述方法包含經(jīng)口向患者投藥。在另一個實施例中，所述方法包含經(jīng)靜脈內(nèi)向患者投藥。在一個實施例中，本發(fā)明的方法可用于治療頭孢吡肟抗性的細菌感染或疾病。在一個實施例中，本發(fā)明的方法可用于治療P-內(nèi)酰胺抗生素抗性的細菌感染或疾病。在一個實施例中，本發(fā)明的方法可用于治療選自皮膚感染、皮膚結(jié)構(gòu)感染、腹腔內(nèi)感染、糖尿病足感染、醫(yī)院內(nèi)肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎或發(fā)熱性嗜中性球減少癥的細菌感染或疾病。在一個實施例中，本發(fā)明的方法可用于治療由腸桿菌科、非腸桿菌科革蘭氏陰性桿菌(gramnegativerod)、綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)、葡萄球菌(staphylococci)或鏈球菌(streptococci)所引起的細菌感染或疾病。實例實例l:式I化合物的IC^的測定如Bush等人,[Bush,K.，Macalintal，C，Rasmussen，B.A.，Lee，V.和Yang,Y.A/irimicroWaZAge""C/iemW/jerapj1993，37，851]所述，通過分光光度法測定青霉烯抑制劑的p-內(nèi)酰胺酶抑制活性。在本分析中，使用來自大腸桿菌(￡.coK)的均勻純化34的A類p-內(nèi)酰胺酶TEM-l和來自陰溝腸桿菌(五/^m^flc^c/oflCfle)的Imi-l、來自脆弱擬桿菌(石flc"/wV/a/rag"/s)的B類酶CcrA和來自陰溝腸桿菌的C類酶AmpC。TEM-1、Imi-l、CcrA和AmpC的酶濃度分別為4.3nM、7.1nM、1.2nM和2.1nM。在50mMPO4(pH7.0)中制備多種抑制劑濃度以包括可能的ICSQ值。用于起始酶反應(yīng)的底物為50pg/ml于與抑制劑相同的緩沖劑中的頭胞硝噻吩(nitrocefin)。開始，在25'C下將酶和抑制劑(各20pl)預(yù)先培養(yǎng)10分鐘，隨后加入160fd體積的頭胞硝噻吩。使用MolecularDevicesSpectraMax250用SoftMax程序的動力學(xué)方案，在495nm下監(jiān)測水解的初始速率歷時5分鐘。將讀數(shù)從SpectraMax250中輸出并且將其轉(zhuǎn)移到MicrosoftExcel中?；趯φ彰傅幕钚杂嬎愀饕种苿舛鹊囊种瓢俜直取D解測定引起50%酶活性降低的抑制劑濃度(IC50)。P-內(nèi)酰胺酶抑制數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實例2:抗菌敏感性測試通過如美國臨床實驗室標準化委員會(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandard,NCCLS)所推薦的微量肉湯稀釋法測定抗生素的活體外活性(NCCLS.2000.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobically;ApprovedStandards:M7-A5,第19巻NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,Villanova，PA)。將Mueller-HintonII肉湯(MHBII)(BBLCockeysville，MD)用于測試程序中。用50fiL接種物接種含有每孔50jiL與恒定量(4pg/ml)P-內(nèi)酰胺酶抑制劑(最終濃度)組合的頭孢吡肟的兩倍連續(xù)稀釋液的微量滴定板以于IOOnL中得到適當?shù)拿芏?105CFU/ml)。在35'C下在周圍空氣中將所述板培養(yǎng)18-22小時。所有分離株的最小抑制濃度(MIC)定義為如通過裸眼檢測時完全抑制生物體生長的抗菌劑的最小濃度。通過上述程序獲得的MIC數(shù)據(jù)列于表2中。表2最小抑制濃度(嗎/ml)數(shù)據(jù)培養(yǎng)35'C下歷時18小時方法肉湯稀釋法培養(yǎng)基MHBII化合物在MHBII中稀釋；0.05毫升/孔接種即時接種系統(tǒng)(PromptInoculationSystem);稀釋0.1+9.9;0.05毫升/孔培養(yǎng)35'C下歷時18小時生物體(酶)p-內(nèi)酰胺酶類別對照頭孢吡肟頭孢吡膀+4ng/ml化合物1大腸桿菌ATCC25922(無)無0.030.032大腸桿菌GC2804(imp)無0.030.033大腸桿菌GC2844(無)無0.060.064大腸桿菌ATCC35218TEM-1A0.030.035大腸桿菌GC2847(TEM-1)A0.120.066大腸桿菌LSU80-8GC6265TEM-1A0.120.067鮑曼不動桿菌(A.baumannii)GC7685TEM-1A>16168大腸桿菌GC1684(TEM-10)A(ESBL)>160.069大腸桿菌GC1995(TEM-10)A(ESBL)>160.0610大腸桿菌GC2009(TEM-10)A(ESBL)>160.5011大腸桿菌GC2300(TEM-28)A(ESBL)>160.2512大腸桿菌GC2400(TEM-43)A(ESBE)>16213大腸桿菌GC6368(SHV-7)A(ESBL)20.0314大腸桿菌GC2017(TEM-10+pi6.3;8.1)A(ESBL)160.1215大腸桿菌GC2021(TEM-10+pi6.3)A(ESBU80.1216肺炎克雷伯菌(K.pn)GC1510(TEM-10)A(ESBL)0.500.0617肺炎克雷伯菌GC1516(TEM-26)A(ESBL)>16118肺炎克雷伯菌GC1827(TEM-3)A(ESBL)40.0619肺炎克雷伯菌GC1830(SHV-2)A(ESBL)20.0620肺炎克雷伯菌GC1832(SHV-4)A(ESBL)20.1221肺炎克雷伯菌GC6639(SHV-13)A(ESBL)80.2522鼠傷寒沙門氏菌(S.A(ESBL)>161<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實例3:活體內(nèi)抗菌保護材料動物約18-22克的CD-1品系雌性小鼠是從(例如)CharlesRiverLaboratories得到并且在使用前隔離7天。此外，可使用環(huán)磷酰胺(Cytoxan)使小鼠嗜中性球減少以供特定研究之用。感染將適用于引起小鼠感染的臨床分離株用于本實驗中，包括用以下菌株感染大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、摩氏摩根菌、陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、綠膿桿菌和淋球菌。準備根據(jù)NIH準則，將動物以五只為一籠進行圈養(yǎng)，且使其自由取用食物和水。實驗方案通過經(jīng)腹膜內(nèi)注射0.5ml或經(jīng)鼻內(nèi)注射0.05ml懸浮于肉湯、生理鹽水或豬胃粘膜素(對于淋球菌，還補充有干牛血紅蛋白)中的預(yù)定細菌接種物來激發(fā)小鼠。細菌接種物相當于10-100LDs。的特定感染性菌株并且將導(dǎo)致不經(jīng)治療的對照動物在7天內(nèi)死亡。將抗菌劑量(由抗生素的兩倍連續(xù)稀釋液制備的劑量濃度)溶解或懸浮于0.2%瓊脂或甲基纖維素水溶液、磷酸鹽緩沖生理鹽水或佐劑中，以下述方式經(jīng)口、經(jīng)皮下或經(jīng)靜脈內(nèi)投與a)經(jīng)口或經(jīng)皮下感染后l/2小時投與0.5ml劑量體積。感染后3小時可投與第二劑量以治療毒力更強的生物體造成的感染。b)經(jīng)靜脈內(nèi)感染后l/2小時投與0.2ml劑量體積。對于治療毒力更強的生物體造成的感染，可投與更多劑量歷時長達48小時(靜脈內(nèi)給藥不應(yīng)超過3劑/24小時)。c)口服預(yù)先治療在特殊情況下，需要調(diào)節(jié)胃中的pH值以便增加抗生素的胃部穩(wěn)定性。出于這一目的，感染后l/2小時經(jīng)口投與0.5ml磷酸鹽緩沖生理鹽水(pH7.8,0.06M)(或特別推薦的佐劑)，隨后在5分鐘后(也經(jīng)口)投與0.5ml含在磷酸鹽緩沖生理鹽水(pH7.8，0.06M)中的抗生素。動物種類有關(guān)測定活體內(nèi)效用所需的動物數(shù)量的詳細解釋如下A)新穎抗生素是以5種不同的劑量水平且每種劑量水平5只小鼠以三種投藥途徑(經(jīng)口、皮下和靜脈內(nèi))中的每一種進行測試。開始應(yīng)研究三種投藥途徑從而確定藥物是否經(jīng)口吸收和/或哪種途徑是最有效的途徑。這將需要25只小鼠/途徑和3種途徑/抗生素或75只小鼠/所測試的新穎化合物。每次實驗將測試一到兩種新穎抗生素(75-150只小鼠)。B)須將新穎化合物的效力與標準品或已知效力的抗生素的效力相比較。已知或先前經(jīng)測試的抗生素是以5種劑量水平且每種劑量水平5只小鼠通過單一投藥途徑(總計25只小鼠/抗生素)測試。每次實驗通常將測試3到6種抗生素(75-150只小鼠)。C)不經(jīng)治療的對照一在上述各測試中，用3種不同濃度的細菌接種物感染不經(jīng)治療的動物，每種濃度10只小鼠(每一測試總共30只小鼠)。需要時，使用這些不經(jīng)治療的對照測定并保持介于10-100LD50之間的感染水平以用于測試與測試的比較和有效性。實例4:活體內(nèi)抗菌保護材料動物約18-22克的CD-1品系雌性小鼠是從CharlesRiverLaboratories得到并且在使用前隔離7天。感染將適用于引起小鼠感染的臨床分離株用于本實驗中，包括用大腸桿菌和陰溝腸桿菌菌株感染。準備根據(jù)NIH準則，將動物以五只為一籠進行圈養(yǎng)，且使其自由取用食物和水。實驗方案通過經(jīng)腹膜內(nèi)注射0.5ml懸浮于5%豬胃粘膜素中的預(yù)定細菌接種物來激發(fā)小鼠。細菌接種物相當于10-100LD5Q的特定感染性菌株并且經(jīng)設(shè)計成導(dǎo)致不經(jīng)治療的對照動物在7天內(nèi)死亡。將抗菌劑量(由抗生素或抗生素/化合物組合的兩倍連續(xù)稀釋液制備的劑量濃度)溶解或懸浮于0.2%瓊脂水溶液(皮下投與)或磷酸鹽緩沖生理鹽水(靜脈內(nèi)投與)中并且以下述方式經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)皮下投與a)皮下感染后1/2小時投與0.5ml劑量體積。在陰溝腸桿菌模型中，由于生物體的毒力增加，故在感染后2.5小時投與第二劑量。b)經(jīng)靜脈內(nèi)感染后1/2小時投與0.2ml劑量體積。在陰溝腸桿菌模型中，由于生物體的毒力增加，故在感染后2.5小時投與第二劑量。動物種類有關(guān)用于測定活體內(nèi)效用的方案的詳細解釋如下A)針對頭孢吡肟對照，評估內(nèi)酰胺酶抑制劑化合物/頭孢吡肟組合的功效。頭孢吡肟對照是以5種劑量水平(在大腸桿菌模型中為0.12mg/kg、0.06mg/kg、0.03mg/kg、0.015mg/kg和0.008mg/kg;且在陰溝腸桿菌模型中為2mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、0.25mg/kg和0.12mg/kg)且每種劑量水平5只小鼠通過單一投藥途徑進行測試。A)頭孢吡肟/內(nèi)酰胺酶組合是以5種不同的劑量水平(以上述頭孢吡膀?qū)φ盏膭┝坑嫞?:1的頭孢吡肟/抑制劑比率(w/w))且每種劑量水平5只小鼠以三種投藥途徑(皮下和靜脈內(nèi))中的每一種進行測試。C)不經(jīng)治療的對照一在上述各測試中，用3種不同濃度的細菌接種物感染不經(jīng)治療的動物，每種濃度10只小鼠。開始以足以導(dǎo)致不經(jīng)治療的對照在48小時內(nèi)死亡的接種物含量測試不經(jīng)治療的對照。以1:10和1:100的稀釋率測試其它不經(jīng)治療的對照以測定LDso。需要時，使用這些不經(jīng)治療的對照測定并保持介于10-100LD5o之間的感染水平以用于測試與測試的比較和有效性?？咕鷦┍Ｗo作用的測定通過當與經(jīng)治療動物相比較時，不經(jīng)治療的感染動物的存活率來測量抗菌劑的保護作用。對于這一測定來說，在治療后觀察動物7天。每天兩次取得存活動物的統(tǒng)計數(shù)字并且此時移出死亡以及瀕死的動物。從三個單獨測試匯集7天的存活率以通過用于概率分析的計算機軟件進行半數(shù)有效劑量(ED50)的評估(Cleeland，R.和E.Squires.1991.EvaluationofNewAntimicrobialsinVitroandinExperimentalAnimalInfections.在iraL"Zwato7Me^cie，第3版,VictorLorian.Williams和WilkinsBaltimore編，Maryland,第752-783頁中)。在不同的日子里進行所述測試三次以提供統(tǒng)計學(xué)上有效的動物數(shù)量并且使基于每天和各個測試的測試結(jié)果的變化最小化。將頭孢吡肟與化合物1的組合針對大腸桿菌和陰溝腸桿菌的結(jié)果展示于表3中。表3生物體藥物MIC*ED50mg/kg/SIVEDS0mg/kg/SSC大腸桿菌GC6265TEM-1(LSU-80-8)頭孢吡肟0.060.039(0.031-0.05)頭孢吡后+化合物1(4:1)0.060.027(0.02-0.035)陰溝腸桿菌GC4142AmpC頭孢吡肟164(3.1-5.0)0.74(0.57-0.98)頭孢吡肟+化合物1(4:1)0.123.3(2.5-4.3)0.63(0.49-0.81)*最小抑制濃度(抑制測試生物體生長的抗生素的最低劑量)43實例5:(5R),(6Z)-6-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊烯并Wl咪唑并r2，l-biri,31噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸(化合物l)的合成6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-甲酸乙酯的制備使2-氯環(huán)戊酮(11.8g，100mmol)與硫脲(8.0g，101mmol)的混合物于乙醇:THF(1:2)中回流16小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且過濾已分離的白色固體(9.0g分離)。將白色固體溶解于無水乙醇(100ml)中并且加入甲醇鈉(2.7g，51mmol)。15分鐘后，將溴代丙酮酸乙酯UO，Og)加到所述溶液中，在室溫下攪拌2小時，且隨后使其回流48小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并濃縮。將殘余物用氯仿萃取并且用水充分洗滌，且加以濃縮。通過硅膠柱色譜用50%乙酸乙酯:己垸洗脫來純化產(chǎn)物。紅色半固體；產(chǎn)量3.0g;M+H237。用LiAlH4還原所述酯并且用活性Mn02氧化所得醇。將所獲得的醛用于下一步驟中。(511)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氫-511-環(huán)戊烯并[(1]咪唑并[2，1-1)][1，3]噻唑-2-基)]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯的制備室溫下，在氬氣氛下，將2-甲?；?6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪哇并[2，l-b][l，3]噻唑(600mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.2g，3mmo1)的無水THF溶液(20mL)依次加到無水MgBr2:0(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20'C后，一次性加入Et3N(2.0mL)。將反應(yīng)容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應(yīng)混合物攪拌6小時并且用乙酸酐(1.04mL)—次性處理。將反應(yīng)混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊，用乙酸乙酯洗滌，并且減壓濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用乙酸乙酯:己烷(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構(gòu)體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量850mg，45%;M+H620。(5R),(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽的制備將(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-基)]-6-溴隱7國氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(850mg，1.37mmo1)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。將反應(yīng)容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應(yīng)混合物用力攪拌2小時。將反應(yīng)混合物過濾，將其冷卻到3。C并且加入0.1NNaOH以將pH值調(diào)到8.5。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。髙真空下在35'C下濃縮水層得到黃色沉淀。將產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜純化。最初用去離子水(2L)洗脫柱且隨后用10%乙腈:水進行洗脫。收集含有產(chǎn)物的洗脫部分并且在減壓下在室溫下加以濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾并干燥。產(chǎn)量138mg，29%;黃色晶體；熔點192'C;(M+H+Na)367。力畫R(DMSO-d6):32.51(m，4H)，3.01(m，2H),8.2(s，1H)，7.1(s，1H)，6.55(s，1H)，6.4(s，1H)。或者，在40psi下，在乙腈和O.SM磷酸鹽緩沖液(pH6.5，10mL)中將(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-基)]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯氫化3小時。將反應(yīng)混合物過濾，將其冷卻到3'C并且加入0.1NNaOH以將pH值調(diào)到8.5。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層得到黃色沉淀。將產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜純化。最初用去離子水(2L)洗脫柱且隨后用10%乙腈:水進行洗脫。收集含有產(chǎn)物的洗脫部分并且在減壓下在室溫下加以濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾并干燥。以24%的產(chǎn)率獲得所需物質(zhì)(黃色固體)。熔點189'C。iHNMR(DMSO):S2.51(m，4H)，3.01(m，2H)，8.2(s，1H),7.1(s，1H)，6.55(s，1H)，6.4(s，1H)。實例6:(5R),(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，l-b]吡喃并[4，3-d][l,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代.4-硫雜.l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(化合物2)的合成5，8-二氫-6H-咪唑并[2，l-b]吡哺并[4，3-d][l，3]噻唑-2-甲酸乙酯的制備0'C下，將S02Cl2(7.4g,55mmo1)緩慢加到四氫-4H-吡喃-4-酮(5.0g,50mmo1)于CCU(100mL)中的混合物中。加入后，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時并且小心地用冰冷的水中止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物充分洗滌并且用無水MgS04干燥。將有機層過濾并濃縮。將所獲得的無色油狀物溶解于含有硫脲(4.0g，52mmo1)的THF/EtOH中并且使其回流8小時。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且將分離的6，7-二氫-4H-吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑-2-胺鹽酸鹽白色固體過濾。產(chǎn)量4.5g(47%);熔點115'C,(M+H)157。將6，7-二氫-4H-吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑-2-胺鹽酸鹽(4.0g，20.8mmol)溶解于無水乙醇(100ml)中并且加入甲醇鈉(1.1g，21mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，隨后加入溴代丙酮酸乙酯(10.0g)并且在室溫下攪拌2小時。使反應(yīng)混合物回流48小時，且隨后將其冷卻到室溫并加以濃縮。將殘余物用氯仿萃取并且用水充分洗滌。通過硅膠柱色譜用50%乙酸乙酯:己烷洗脫來純化產(chǎn)物。紅色半固體；產(chǎn)量3.1g(59%);M+H253。用LiBH4還原所述酯并且用活性Mn02氧化所得醇。將所獲得的醛用于下一步驟中。(511)-6-[(乙酰氧基)(5,8-二氫-611-咪唑并[2，1-1)][1,3]吡喃并[4，3-(1][1，3]噻哇-2-基)]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯的制備室溫下，在氬氣氛下，將2-甲?；?5，8-二氫-6H-咪唑并[2.1-b]吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑(208mg，l.Ommol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(400mg，1.1mmol)的無水THF溶液(20mL)依次加到無水MgBr2:0(Et)2(1.2g，3.0mmo1)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20'C后，一次性加入Et3N(2.0mL)。將反應(yīng)容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應(yīng)混合物攪拌6小時并且用乙酸酑(1.04mL)—次性處理。將反應(yīng)混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱上，并且將所述柱用乙酸乙酯:己烷(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構(gòu)體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量400mg，62%;熔點78'C;M+H636。(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫隱6H-咪唑并[2，l國b]吡喃并[4，3-d][l,3]噻唑-2-基亞甲基)-7國氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽的制備將(5R)-6-[(乙酰氧基)(5，8-二氫-6H-咪唑并[2,l-b][l，3]吡喃并[4，3-d][l，3]噻唑-2-基)]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(500mg,0.79mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。將反應(yīng)容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應(yīng)混合物用力攪拌2小時。將反應(yīng)混合物過濾，將其冷卻到3'C并且加入0.1NNaOH以將pH值調(diào)到8.5。用乙酸乙酯洗漆濾液并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層得到黃色沉淀。將產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜純化。最初用去離子水(2L)洗脫柱且隨后用10%乙腈:水進行洗脫。收集含有產(chǎn)物的洗脫部分并且在減壓下在室溫下加以濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾并干燥。產(chǎn)量85mg，30%;黃色晶體；熔點205'C;(M+H+Na)383。力NMR(DMSO-d6)52.8(m，2H)，4,0(m，2H),4.6(s，2H)，6.4(s，lH)，6.5(s，lH)，7.0(s,lH)，8.1(s，lH)。盡管已說明并描述本發(fā)明的特定實施例，但所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可進行各種其它修改和變更。因此，預(yù)期在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有所述修改和變更都涵蓋在隨附權(quán)利要求中。權(quán)利要求1.一種用于治療細菌感染或疾病的方法，其包含向有需要的患者提供有效量的頭孢吡肟(cefepime)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯，其中A和B中的一個表示氫且A和B中的另一個表示視情況經(jīng)取代的稠合三環(huán)雜芳基；X為S或O；R5為氫、C1-C6烷基、C5-C6環(huán)烷基或CHR3OCOC1-C6烷基；且R3為氫、C1-C6烷基、C5-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基具有式16-A:其中，Y為O或CH"且n為0或l。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中Y為O且n為l。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中Y為CH2且n為0。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I化合物為(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2.烯-2-甲酸鈉鹽；或(511)，(62)-6-(5，8-二氫-611-咪唑并[2，1-1)]吡喃并[4，3-(1][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0諫-2-烯-2-甲酸鈉鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的方法，其包含共投與頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和所述式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與所述式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的比率為約1:1w/w到約100:1w/w。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與所述式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的比率小于約10:1w/w。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的方法，其包含經(jīng)口向患者投藥。10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的方法，其包含經(jīng)靜脈內(nèi)向患者投藥。11.一種組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯，其中A和B中的一個表示氫且A和B中的另一個表示視情況經(jīng)取代的稠合三環(huán)雜芳基；且X、Rs和R3如權(quán)利要求l所定義。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述三環(huán)雜芳基具有如權(quán)利要求2所定義的式16-A。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中Y為O且n為l。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中Y為CH2且ii為0。15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述式I化合物為(5R),(6Z)-6-(6，7-二氫-5H.環(huán)戊烯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；或(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，l-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求11至15中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與所述式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的比率為約1:1w/w到約100:1w/w。17.根據(jù)權(quán)利要求11至16中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與所述式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的比率小于約10:1w/w。18.—種產(chǎn)品，其包含頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯，其中A和B中的一個表示氫且A和B中的另一個表示視情況經(jīng)取代的稠合三環(huán)雜芳基；且X、Rs和R3如權(quán)利要求l所定義；所述產(chǎn)品是以組合制劑的形式用于單獨、同時或依次投藥以供治療細菌感染或疾病。19.一種頭孢吡肟或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A和B中的一個表示氫且A和B中的另一個表示視情況經(jīng)取代的稠合三環(huán)雜芳基；且X、Rs和R3如權(quán)利要求l所定義；其是用于制備供治療細菌感染或疾病的藥物。全文摘要本發(fā)明提供一種諸如頭孢吡肟(cefepime)的β-內(nèi)酰胺抗生素和式I的化合物、醫(yī)藥組合物和其用于治療有需要的患者的細菌感染或疾病的用途。文檔編號A61P31/04GK101257902SQ200680032260公開日2008年9月3日申請日期2006年7月26日優(yōu)先權(quán)日2005年7月27日發(fā)明者史蒂文·J·普羅簡,塔里克·S·曼蘇爾,帕特里夏·布拉德福德,彼得·J·彼得森,阿拉納帕卡姆·M·文卡特桑申請人:惠氏公司