專利名稱：：增強(qiáng)藥物成分胃腸吸收的制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供通過抑制主動(dòng)溢出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP/ABCG2來增強(qiáng)藥物成分胃腸吸收的制劑和方法。而且，本發(fā)明提供藥理活性賦形劑和使用它們抑制BCRP/ABCG2的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供適合用于本發(fā)明賦形劑的藥物成分，例如化療劑。
背景技術(shù)：
：ATP-結(jié)合彈夾(ABC)蛋白是擁有約48種成員的大型蛋白質(zhì)家族。"完整轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，，在一條多肽鏈上具有四個(gè)結(jié)構(gòu)域兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)核苷酸-結(jié)合結(jié)構(gòu)域。每一跨膜結(jié)構(gòu)域的跨度是質(zhì)膜的六倍。"半型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白"具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域核一個(gè)核苷酸結(jié)構(gòu)域。"半型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白"在二聚作用后變得有活性。ABC蛋白質(zhì)利用ABC核苷酸結(jié)構(gòu)域水解ATP所釋放的能量逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)它們的底物。乳腺癌耐受蛋白(BCRP，系統(tǒng)化命名為ABCG2)屬于ABC家族的藥物半型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。最近，ABCG2已被顯示在很多正常組織中被表達(dá)，例如胎盤合胞體滋養(yǎng)層的頂端膜、肝細(xì)胞的膽小管膜和小腸與結(jié)腸絨毛狀上皮細(xì)胞的腔膜。ABCG2的定位化提示了它可能在保護(hù)組織不暴露于異種生物中具有潛在作用，擠出它們跨越頂端膜。最近，已經(jīng)報(bào)道若千藥物賦形劑能夠抑制腸中P-糖蛋白(P-gP)的功能，因此增加P-gp底物的口腔吸收。Johnson等人報(bào)道了聚乙二醇400、PluronicP85和D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽(TPGS)對P-糖蛋白(P-gp/ABCB1)的抑制效應(yīng)。Johnson,Charman，andPorter,爿///K7ro_5^<3邁//2,/0/7f力eT/z7/acfPo//et6//e/eg/yco/^7/co7J〃〃05^cc/z7ate戶一677Co/rote//25/Y7ujta/id五/7tei"ocj^e-5ase^船&6o"s邁^rc/sedA"http://7te"/;3e,AAPSPharmSci2002:4，1。P-gp是一種完整轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。Cornaire等人報(bào)道了若干賦形劑對地高辛吸收的增強(qiáng)作用，包括Labrasol、Imwitor742、AccononE、Softigen767、CremophorEL、Miglyol、SolutolHS15、蔗糖單月桂酸鹽、聚山梨醇酯20、TPGS和聚山梨醇酯80。Cornaire，Woodley，Hermann,Cloarec，Arellano,andHouin，s由""es//77"rok/ko,Int.J.Pharm.2004，278，119。在正常組織中，在小腸和大腸的上皮細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了ABCG2的高度表達(dá)。ABCG2的定位化提示了它可能在保護(hù)組織不暴露于異種生物中具有潛在作用，擠出它們跨越頂端膜。藥物如果是ABCG2的底物，將在消化道中具有較低的吸收，這能夠降低藥物的生物利用度。本發(fā)明致力于藥物服用和利用度的問題，評價(jià)某些藥物賦形劑在ABCG2功能抑制中的作用。ABCG2功能的抑制有可能提高ABCG2底物藥物從消化道中的吸收。因此，我們檢查一些目前使用的藥物賦形劑是否抑制ABCG2功能。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及通過抑制ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)增加藥物活性成分?jǐn)z取的制劑和方法。本發(fā)明的制劑適合于腸用和其他粘膜表面使用。一方面，本發(fā)明通過鑒別有用的ABCG2抑制劑提供受ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)溢出的藥物的有效配制和使用中的益處，和它們的使用方法。本發(fā)明的一方面是增強(qiáng)藥物成分吸收的方法，包括對需要這類治療的受試者給予所述成分與ABCG2抑制劑的組合，特別是其中該賦形劑的量可以小于或等于該抑制劑在腸內(nèi)遞送時(shí)的臨界膠團(tuán)濃度(cmc)。在一個(gè)特定方面，賦形劑的量可以是低于cmc的數(shù)值。在另一特定方面，賦形劑的量可以是高于cmc的數(shù)值。另外一方面，賦形劑的量是cmc或以上的數(shù)值。該成分可以被給藥至受試者的胃腸道。賦形劑可以選自廣泛的ABCG2抑制劑，包括但不限于Macrogol酯(聚乙二醇35蓖麻油)、Macrogol脫水山梨醇酯(聚山梨醇酯20)、Macrogol烷基醚(聚乙二醇4月桂基醚)、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PE0)26、PluronicL81、Macrogol脫水山梨醇酯(聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)、月桂基吡喃麥芽糖苷(LM)、Macrogol酯(聚乙二醇40硬脂酸酯)、Macrogol酯(聚乙二醇40氫化蓖麻油)、維生素ETPGS、泊咯沙姆188及其混合物，并且可以包括ABCG2抑制劑的組合。上述賦形劑的一般說明參見表1。藥物成分可以是任意藥物成分，包括但不限于化療劑。本發(fā)明的另一方面是增強(qiáng)藥物成分吸收的方法，包括將所述成分與利血平、CI1033、GF120918、fumitremorginC(FTC)、Ko134或Ko132和賦形劑相組合給藥，特別是其中所得所述賦形劑濃度小于或等于臨界膠團(tuán)濃度。本發(fā)明的抑制劑可用于增強(qiáng)受ABCG2溢出的藥物的吸收。在特定的方面，有益的本發(fā)明賦形劑克服ABCG2的作用。賦形劑可以是ABCG2的底物，但是本發(fā)明不停留在特定的分子機(jī)理上。一方面，該方法涉及當(dāng)P-gp/ABCBl被基本上抑制時(shí)增強(qiáng)藥物成分的吸收。本發(fā)明也涉及增強(qiáng)藥物成分吸收的方法。本發(fā)明的另外一方面是增強(qiáng)藥物成分吸收的方法，包括將所述成分與導(dǎo)致ABCG2功能被抑制的量的賦形劑相組合給藥。在一個(gè)特定的方面，存在至少約30%、更特別地約40%、進(jìn)而更特別地約60%的ABCG2抑制。一方面，本發(fā)明包括粘膜給藥的組合物，其包含藥物成分和能夠抑制ABCG2的賦形劑，特別是其中的給藥所致所述賦形劑的濃度低于或基本上低于所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度。另外一方面，賦形劑的給藥后濃度等于或低于cmc。另一方面，賦形劑的給藥后濃度等于或高于cmc。另外一方面，賦形劑的給藥后濃度基本上等于cmc。組合物可以是口服劑型。在進(jìn)一步的方面，口服劑型可以使所述賦形劑的給藥后濃度為所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約二分之一?？诜┬鸵部梢允顾鲑x形劑的給藥后濃度為所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約四分之一?？诜┬鸵部梢允顾鲑x形劑的給藥后濃度為所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約八分之一。在一種實(shí)施方式中，口服劑型使所述賦形劑的給藥后濃度在cmc的約八分之一與約cmc之間。在另一種實(shí)施方式中，口服劑型使所述賦形劑的給藥后濃度在cmc的約八分之一與二分之一之間。在特定的方面，賦形劑的給藥后量在cmc的約八分之一與約四分之一之間。在另一特定的方面，賦形劑的給藥后量在cmc的約四分之一與約二分之一之間。在另一特定的方面，賦形劑的給藥后量在cmc的約二分之一與cmc之間。另一方面，本發(fā)明包括治療有此需要的受試者的藥物制劑，其包含有效量的藥物成分和賦形劑，特別是其中該賦形劑的含量基本上低于腸內(nèi)遞送時(shí)的臨界膠團(tuán)濃度。在本發(fā)明的另一方面，賦形劑的含量高于cmc。在本發(fā)明的另外一方面，賦形劑的含量等于或高于cmc。在本發(fā)明的另外一方面，賦形劑的含量低于cmc。在本發(fā)明的另外一方面，賦形劑的含量等于或低于cmc。本發(fā)明可以進(jìn)一步包含膠嚢，其包含該制劑。制劑的成分可以是化療劑。本發(fā)明也可以包括膠嚢，其包含藥物成分和賦形劑，其中所述賦形劑的濃度等于所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度。一方面，本發(fā)明包括增強(qiáng)藥物成分吸收的方法，包括對受試者給予所述成分與ABCG2抑制劑的組合，其中該抑制劑的量小于或約為該抑制劑在稀釋至200ml液體中后的臨界膠團(tuán)濃度。臨界膠團(tuán)濃度可以借助表面張力測量。液體可以選自由水、緩沖液、天然或模擬胃液和天然或模擬腸液組成的組。在一個(gè)特定的方面，液體是水。一方面，抑制劑可以選自由聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸鹽35;聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯；月桂基聚乙二醇醚；環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26;和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPO)4Q(PEO)2組成的組；或者它們的組合。膠嚢一般可以具有成膜材料以及可選的材料，后者可以包括冷卻劑、穩(wěn)定劑和唾液刺激材料。本發(fā)明進(jìn)一步包括藥盒，其包含至少一種有效劑量的化療劑，被包封在半固體基質(zhì)中，后者進(jìn)一步包含ABCG2抑制劑，其中該抑制劑的量小于、等于或約為該抑制劑的臨界膠團(tuán)濃度，以及說明劑量方案的標(biāo)簽。本發(fā)明也可以包括治療有此需要的受試者的方法，包括對所述受試者給予治療上有效量的藥物活性成分與ABCG2抑制劑的組合，其中該抑制劑的量小于或約為該抑制劑在遞送至該受試者胃腸道時(shí)的臨界膠團(tuán)濃度。圖1闡述GF120918或者一定劑量范圍的三種賦形劑在對照(GFP，綠熒光蛋白)和ABCG2-轉(zhuǎn)導(dǎo)的MDCK-II細(xì)胞中對[311]-米托蒽醌攝取的效應(yīng)。圖2闡述各種藥物賦形劑在HEK嚢中對[3H]-雌酮-3-硫酸鹽(E1S)攝取的效應(yīng)。圖3闡述月桂基聚乙二醇醚的臨界膠團(tuán)濃度的測量。圖4闡述六種賦形劑在HEK囊中對E1S攝取的劑量應(yīng)答。圖5闡述六種賦形劑對E1S攝取的劑量應(yīng)答的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。圖6闡述所選擇的賦形劑在BCRPMDCK-II細(xì)胞中對米托蒽醌蓄積的效應(yīng)。結(jié)果以n-6的平均值±SE表示。圖7闡述15種所選擇的賦形劑在GFPMDCKII和BCRPMDCKII細(xì)胞中對米托蒽醌蓄積的效應(yīng)。結(jié)果以平均值±SE表示，其中n是3-6。與對照相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異標(biāo)記為*(p<0.05)或**(p<0.01)。圖8闡述15種所選擇的賦形劑在GFPMDCKII和P-gpMDCKII細(xì)胞中對米托蒽醌蓄積的效應(yīng)。結(jié)果以平均值±SE表示，其中n是3-6。與對照相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異標(biāo)記為*(p<0.05)或**(p復(fù)Ol)。圖9闡述6cT7^基因的剔除(K0)(即基因缺失)對托泊替康給藥后血漿中藥物水平的時(shí)間過程的效應(yīng)。結(jié)果以n-2的平均值表示。圖10闡述賦形劑對口服給予托泊替康血漿水平的時(shí)間過程的效應(yīng)。結(jié)果以n=3的平均值土SD表示。顯著不同于對照的n-3平均值標(biāo)記為*。小鼠為a)6crWK0和b)野生型。圖11闡述賦形劑對靜脈內(nèi)給藥后托泊替康血漿水平的時(shí)間過程的效應(yīng)。結(jié)果以n=3的平均值±SD表示。欄a)顯示托泊替康對6cr^KO小鼠的給藥。欄b)顯示托泊替康對野生型小鼠的給藥。發(fā)明詳細(xì)內(nèi)容定義本申請中，按照下列含義使用下列術(shù)語ABCG2的"底物"是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所轉(zhuǎn)運(yùn)的分子。一些已知的ABCG2底物是蒽環(huán)類、米托蒽醌、bisantrene、喜樹堿類(包括托泊替康和代謝產(chǎn)物SN-38)、噥唑溱、阿霉素、葡糖醛酸化物綴合物(包括E217I3G、4-甲基傘形酮葡糖醛酸化物和E3040葡糖醛酸化物)和硫酸綴合物(包括硫酸雌酮、硫酸雌二醇、DHEAS、硫酸4-曱基傘形酮和硫酸E3040)。"異種生物"是化學(xué)化合物或生物化合物，它對特定活生命體而言是外來的。殺蟲劑和合成或半合成藥物例證了異種生物。"活性賦形劑"是能夠影響藥物吸收的那些，特別是抑制ABCG2功能的那些賦形劑。"惰性賦形劑"是除活性賦形劑以外的賦形劑。"活性藥物成分"是為治療疾病所給予的主要藥物。測量賦形劑濃度的單位是摩爾(M),相關(guān)的單位表示其他濃度，例如微摩爾(UM或uM)。臨界膠團(tuán)濃度可以借助表面張力法測量，例如使用張力奸或者本領(lǐng)域已知的其他方法。本領(lǐng)域已知的任意適合的方法都可以用于測量cmc。在特定的實(shí)施方式中，使用ASTMD9了1REVA?；蚝突虍a(chǎn)物的命名如下，并且反映非系統(tǒng)名稱的習(xí)慣用法(lingeringuse)。基因名稱以小寫字母斜體書寫，來自固有名的除夕卜，基因表達(dá)產(chǎn)物經(jīng)常以全大寫字母非斜體書寫。因而，編碼人乳腺癌耐受蛋白的基因?yàn)?c"(也稱為為a6c^)，基因表達(dá)產(chǎn)物為ABCG2。該基因的染色體部位為4q22。在小鼠中，基因6c"/編碼6c"L比較起來，人多藥耐受基因?yàn)檫~&7(也稱為a6cW)，編碼P-糖蛋白(P-gp)，也稱為ABCB1。ABCG2和/或鼠同系物的抑制劑包括利血平、CI1033、GF120918、fumitremorginC(FTC)、Ko134和Ko132。明的方法和制劑涉及特定的活性成分。在本發(fā)明的一個(gè)特定方面，活性成分是聚乙二醇35蓖麻油(例如克列莫佛CremophorEL)。在本發(fā)明的另一特定方面，活性成分是聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯(例如吐溫Tween20)。在本發(fā)明的另外一個(gè)特定方面，活性成分是月桂基聚乙二醇醚(例如Brij30)。在本發(fā)明的另外一個(gè)特定方面，活性成分是環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)"(例如普盧蘭尼克PluronicP85)。在本發(fā)明的另外一個(gè)特定方面，活性成分是環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPO)4。(PEO)2(例如PluronicL81)。在本發(fā)明的另外一個(gè)特定方面，活性成分是聚山梨醇酯80(例如Tween80)。在另一特定方面，活性成分是LM。在另外一個(gè)特定方面，活性成分是聚乙二醇40硬脂酸酯(例如Myrj52)。在另外一個(gè)特定方面，活性成分是聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯(例如CremophorRH40)。在另外一個(gè)特定方面，活性成分是維生素ETPGS。參見表1關(guān)于這些和其他賦形劑的進(jìn)一步化學(xué)說明。活性成分在本發(fā)明組合物和方法中的量可以不同。在本發(fā)明的特定方面，關(guān)于cmc的數(shù)值考察賦形劑的量。例如，該量可以是cmc的二十分之一、cmc的十分之一、cmc的五分之一等等。作為另一實(shí)例，該量可以是cmc的兩倍、五倍、十倍、三十倍或一百倍或者中間數(shù)值。進(jìn)而更特定的數(shù)值可以包括如下范圍，例如cmc的約二十分之一至約五分之一；cmc的2-100倍；cmc的10-100倍；cmc的2-30倍；cmc的5-30倍；和cmc的10-30倍。而且，該量可以涉及賦形劑在腸中或者本領(lǐng)域已知的適合模型系統(tǒng)中的分散。以這種方式，配制在例如膠嚢中的量可以涉及給藥所致濃度，相對于cmc而言。在特定的實(shí)施方式中，所給予的賦形劑的量是這樣確定的，以便當(dāng)被稀釋至胃液或腸液中時(shí)，濃度小于賦形劑的cmc。上部胃腸道的容量可以估計(jì)如下禁食狀態(tài)的胃，300-500ml;進(jìn)食狀態(tài)的胃，900ml;禁食狀態(tài)的小腸，500ml;進(jìn)食狀態(tài)的小腸，900-1000ml;禁食狀態(tài)的胃加共同給予的液體，500ml。DressmanandReppas，2000，//Ki"o-/"「2>oCorre/"/o/7s/"or"/70/Aj'//c，戶ooW//T"er-so/u6/e"ru^，Eur.J.Pharm.Sci.11Supp2，Sn。在傳統(tǒng)的方法中，該容量被浮見為相當(dāng)于一杯水，約200ml。在另一種實(shí)施方式中，該量基于十二指腸和/或空腸和/或回腸中液體的體積。所給予的活性成分的量可以取決于臨界膠團(tuán)濃度的測量。臨界膠團(tuán)濃度可以在活性賦形劑稀釋在任意適合的液體中之后加以測量，液體包括但不限于水、重水、含水緩沖溶液、緩沖或未緩沖鹽水溶液、天然胃液、模擬胃液、天然腸液或模擬腸液。天然和模擬的胃和腸液可以來自未進(jìn)食或進(jìn)食狀態(tài)。示范性才莫擬介質(zhì)參見DressmanandReppas，/d.;andGaliaetal.,1998，A^s/w"/oi7o尸rar/ow/a/3di7"/7^!，Pharm.Res.15，698。適合的液體是禁食狀態(tài)的模擬腸液(FaSSIF)。另一適合的液體是進(jìn)食狀態(tài)的模擬腸液(FeSSIF)。示范性FaSSIF和FeSSIF制劑參見表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>除了上述因素以外，本領(lǐng)域技術(shù)人員在關(guān)聯(lián)體外測量與體內(nèi)效應(yīng)時(shí)還可以考慮其他因素。這類因素可以包括但不限于溫度、酶的存在與否(例如脂酶)和受試者的機(jī)體大小。本領(lǐng)域已知的任意方法都可以用于測量臨界膠團(tuán)濃度，包括但不限于表面張力測量、熒光測量和近紅外測量。例如參見TranandYu，2005，yVesr/"/Vsrecfi^ecf/Y^co//c/,orf力eSe/^j7/yea/2C^歸2.a，J.ColloidInterfaceSci.283，613。本發(fā)明化合物在適當(dāng)藥物組合物中的給藥可以經(jīng)由任意公認(rèn)的粘膜給藥方式進(jìn)行。因而，給藥可以經(jīng)由例如口、鼻、局部、陰道、口腔、直腸或者肺或支氣管，為固體、半固體、凍干粉末或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性與硬明膠膠嚢、粉劑、溶液、懸液或氣霧劑等等，在特定的方面為適合于精確劑量簡單給藥的單位劑型。組合物將包括傳統(tǒng)的藥物載體、本發(fā)明的活性賦形劑、活性藥物成分，另外可以包括其他藥用成分、藥物成分、載體、助劑等。"惰性"賦形劑可以包括例如藥物級別的甘露糖醇、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、掊酸丙酯、磷酸二釣等；崩解劑，例如交聯(lián)羧曱基纖維素鈉或其衍生物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂等；和粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。這類組合物采取溶液、懸液、片劑、丸劑、膠嚢、粉劑、緩釋制劑等形式。就口服給藥而言，可以在營養(yǎng)學(xué)上公認(rèn)的口服攝食用載體中給予本發(fā)明制劑，例如膠嚢、片劑、丸劑、軟膠帽、粉劑、溶液、分散體或液體。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以采用任意常用的介質(zhì)。就口服液體制劑而言(例如懸液、酏劑和溶液)，可以使用含有例如水、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等的介質(zhì)?？梢允褂幂d體制備口服固體(例如粉劑、膠嚢、丸劑、片劑和錠劑)，例如淀粉、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。也可以使用控釋劑型。片劑可以借助壓制或成形法制備，可選地使用一種或多種輔助成分。壓制片可以如下制備，在適合的機(jī)械中壓制活性成分的自由流動(dòng)形式，例如粉末或顆粒，可選地混合有粘合劑(例如聚維酮，它是1-乙烯基吡咯烷-2-酮，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑，成形片可以如下制備，在適合的機(jī)械中使被惰性液體稀釋劑濕潤過的粉碎化合物的混合物成形。片劑可以可選地被包衣或刻劃，并且經(jīng)過配制可以提供活性成分的控制釋放，其中使用例如不同比例的羥丙基曱基纖維素，以提供所需的釋放行為。軟膠帽是含有親脂性物質(zhì)的特定例證，例如生育酚和多不飽和脂肪酸。制備膠帽的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如參見US2005/0152971，其〃>開了帶有暴露環(huán)形帶的膠帽；美國專利No.5,317,849，其公開了軟明膠包衣的片芯；美國專利No.5,089,270和5,213,738，其涉及有色藥片上的透明明膠包衣；和美國專利No.4,820,524、4,966,771和4,867,983，其涉及明膠包衣的片芯?？诜┬涂梢园牍腆w基質(zhì)，它可選地進(jìn)一步包含卵磷脂。口服劑型也可以是半固體基質(zhì)，它包含多葡糖化甘油酯，可選地進(jìn)一步包含卵磷脂。在生產(chǎn)片劑時(shí)可以向活性成分加入例如"惰性"賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖醇等)、崩解劑(例如羧曱基纖維素鈣等)、粘合劑(例如預(yù)膠化淀粉、阿拉伯膠、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)、潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)、"活性，，賦形劑(例如聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇4月桂基醚、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯等)等等，壓制成形，在必要時(shí)借助本身已知的方法涂以包衣，使用本身已知用于達(dá)到味道掩蔽、腸溶或緩釋目的的包衣基質(zhì)。膠嚢可以是明膠膠嚢或多糖膠嚢，例如纖維素膠囊。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知任意適合于制備膠嚢的明膠都可以用于制成明膠膠嚢，包括但不限于牛明膠、豬明膠、魚明膠和純魚膠。在纖維素膠嚢中，成膜材料可以是纖維素聚合物，包括但不限于羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基纖維素鈉和它們的混合物。膠嚢也可以從支鏈淀粉或其他葡聚糖制成，例如硬葡聚糖、聚乙烯醇、果膠、改性淀粉、藻酸鹽(包括鈉、銨、鉀或鈣的藻酸鹽或藻酸丙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、soligel、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、elsinan、明膠、膠原、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白或者樹膠，包括黃原膠、黃蓍膠、瓜兒膠、阿拉伯膠(acaciagum)、阿拉伯膠(Arabicgum)、槐樹豆膠和伽替膠。改性淀粉可以特別是淀粉醚或氧化淀粉，更特別地是羥丙基化淀粉或羥乙基化淀粉。膠嚢可以采取藥理領(lǐng)域已知的任意適合形式。例如，膠嚢可以是硬殼膠囊或軟殼膠嚢。在一個(gè)特定的方面，膠嚢可以包含支鏈淀粉。在一種方式中，膠嚢可以是腸溶衣型。膠嚢也可以包括穩(wěn)定劑，包括黃原膠、槐樹豆膠、瓜兒膠和角叉菜膠，含量占膜的約0至約10重量％，優(yōu)選約0.1至約2重量％。這類膠嚢和腸溶衣可以包括本領(lǐng)域已知的那些，例如下述美國專利No.6,887,307，其涉及支鏈淀粉膠嚢；美國專利No.6，849，269和美國專利No.6,761,901，其涉及脂質(zhì)體原遞送系統(tǒng)；美國專利No.6,752,953，其涉及非明膠的硬藥物膠嚢；美國專利No.6,627,219，其涉及油性膠嚢；美國專利No.6，531，152，其涉及在指定胃腸部位立即釋放的膠嚢；美國專利No.6,517,865，其涉及適合于膠嚢的聚合物膜；美國專利No.6，455，052,其涉及膠囊和片劑用藻酸包衣；美國專利No.6，331，316，其涉及適合于酸-敏感性藥物的片劑腸溶衣；美國專利No.6,214,378，其涉及具有陽離子聚合物包衣和外部陰離子聚合物包衣的膠嚢；和美國專利No.5,447,729，其涉及多層藥物遞送系統(tǒng)。膠嚢可以被制成硬膠嚢，填充有粉末狀或顆粒狀藥物成分，或者軟膠嚢，填充有液體或懸液或半固體基質(zhì)。硬膠嚢是如下生產(chǎn)的，混合和/或造?；钚猿煞峙c例如賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、D-甘露糖醇等)、崩解劑(例如低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素4丐、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等)、"活性"賦形劑(例如聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇4月桂基醚、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯等)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基曱基纖維素等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)等等，再在從上述明膠、支鏈淀粉等制成的膠嚢中填充混合物或顆粒。纖維素可以是羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或者本領(lǐng)域已知的任意其他形式纖維素。軟膠嚢是如下生產(chǎn)的，將活性成分溶解或懸浮在基質(zhì)中(例如大豆油、棉子油、中鏈脂肪酸甘油三酯、蜂蠟等，含有"活性，，賦形劑(例如聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇4月桂基醚、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯等))，再利用例如旋轉(zhuǎn)填充機(jī)等在明膠片中密封所制備的溶液或懸液。傳統(tǒng)硬膠嚢是借助浸蘸成形法用明膠制成的。浸蘸成形法基于熱明膠溶液冷卻凝固的能力。就藥物膠嚢的工業(yè)制造而言，由于它的膠化、成膜和表面活性性質(zhì)，明膠是優(yōu)選的。典型的浸蘸成形法包括如下步驟，將模型針浸入熱明膠溶液，從明膠溶液中取出針，冷卻使附著在針上的明膠溶液凝固，干燥，從針上剝?nèi)ニ傻耐鈿?。浸蘸后溶液在模型針上的凝固是獲得均勻厚度膠嚢外殼的關(guān)鍵步驟。在全自動(dòng)工業(yè)明膠膠嚢機(jī)上，具有明膠涂層的針從下方轉(zhuǎn)到上方，使附著在針上的明膠溶液干燥。當(dāng)明膠冷卻和凝固時(shí)，從針上剝?nèi)ツz囊外殼，隨后切割，連接嚢帽和囊體。浸蘸后明膠溶液在浸蘸針上的快速凝固對維持均勻的壁厚度而言是重要的。Murphy的美國專利No.2,526,683第一次描述了借助浸蘸包涂或浸蘸成形法制備曱基纖維素藥用膠囊的過程。該過程的組成為將預(yù)加熱至40-85匸的成嚢針浸入保持溫度低于初始膠化溫度的纖維素醚溶液，按預(yù)定抽出速度抽出針，然后將針放置在保持溫度高于膠化溫度的烘箱中，先使針暴露于較低溫度，再逐漸暴露于較高溫度，直至膜千燥。然后剝?nèi)ジ稍锏哪z嚢，切割成一定大小，將嚢體和嚢帽裝配在一起。不過，這些曱基纖維素膠嚢不能在可接受的時(shí)間內(nèi)在體溫下溶解在胃腸液中。Sarkar的美國專利No.4,001,211描述了使用熱膠化纖維素醚的藥用膠嚢，例如曱基纖維素和羥丙基甲基纖維素。Sarkar的膠嚢是借助針浸蘸包涂法制備的，摻合水溶性甲基與C廣C3羥基烷基纖維素醚，得到本質(zhì)上牛頓浸蘸包涂溶液。摻合低粘度甲基纖維素與羥丙基曱基纖維素提供特別適合的浸蘸溶液性質(zhì)、凝1^產(chǎn)出強(qiáng)度和膠嚢溶解速率。Muto的美國專利No.4，993，137涉及制造從改性Sarkar甲基纖維素醚制成的膠囊。Muto公開了將被溶液包涂的針浸入熱控水中使溶液膠化的過程。Grosswald等人的美國專利No.5，698，155描述了制造藥物膠囊的方法和設(shè)備。該方法使用熱膠化纖維素醚組合物的水溶液，以膠嚢體針和膠嚢帽針作為模型。該方法進(jìn)一步牽涉加熱這些針，將針浸入含有纖維素的水溶液，導(dǎo)致溶液凝固在針的表面上，取出針，干燥所包涂的針，形成膠嚢體和膠嚢帽。膠嚢和其他劑量遞送裝置可以從支鏈淀粉制成。支鏈淀粉是一種天然的粘性、水溶性多糖，它是通過使某些酵母生長在淀粉糖漿上而細(xì)胞外生成的。它具有良好的成膜性質(zhì)、特別低的氧滲透性和在50%RH下約12%的水分。美國專利No.4，623，394描述了一種成形膠囊，本質(zhì)上由支鏈淀粉和雜甘露聚糖的組合組成，它在含水條件下具有受控的崩解速率。JP5-65222-A描述了一種軟膠嚢，能夠使其中包封的易氧化物質(zhì)穩(wěn)定，容易溶解，并且能夠經(jīng)受沖壓生產(chǎn)法。該軟膠嚢是如下得到的，摻合一種膠嚢膜底物、例如明膠、瓊脂或角叉菜膠與支鏈淀粉。美國專利No.3,784，390公開了支鏈淀粉與直鏈淀粉、聚乙烯醇或明膠的某些混合物可以借助壓制成形或高溫?cái)D出法或者從其水溶液中蒸發(fā)水分生成成形體、例如膜或包衣而成形。美國專利No.4,562,020公開了生產(chǎn)自我承載葡聚糖膜的連續(xù)過程，例如支鏈淀粉或elsinan，包括將葡聚糖水溶液澆在經(jīng)過電暈處理的環(huán)形耐熱塑料帶的表面上，千燥帶子上的葡聚糖溶液，再釋放所得自我承載葡聚糖膜。JP-60084215-A2公開了固體藥物用膜包衣組合物，在固體成分上具有改進(jìn)了的粘合性質(zhì)。該膜是如下得到的，向支鏈淀粉摻入膜包衣基質(zhì)材料，例如甲基纖維素。JP-2000205-A2公開了用于軟膠嚢的含有香料的包衣。該包衣是如下得到的，向含有油性香料和表面活性劑的支鏈淀粉溶液加入多元醇，表面活性劑例如具有高HLB的糖酯。美國專利No.3，871，892描述了支鏈淀粉酯的制備，在適合的溶劑和/或催化劑的存在下使支鏈淀粉與脂族或芳族脂肪酸或它們的衍生物反應(yīng)。支鏈淀粉酯可以借助壓制成形或高溫?cái)D出法或者從它們的溶液中蒸發(fā)溶劑生成成形體、例如膜或包衣而成形。美國專利No.3,873,333公開了如下制備的橡皮骨或糊劑，將支鏈淀粉酯和/或醚溶解或均勻分散在水或水與丙酮的混合物中，用量在溶劑的5%與40%之間。美國專利No.3，997，703公開了多層成形塑料，具有支鏈淀粉層和由烯烴和/或乙烯化合物的均聚物與共聚物、聚酯、聚酰胺、纖維素、聚乙烯醇、橡膠鹽酸鹽、紙或鋁箔組成的層。GB1，533，301描述了提高支鏈淀粉耐水性的方法，該方法向支鏈淀粉加入水溶性二醛多糖。GB1559644也描述了提高支鏈淀粉物品耐水性的方法。該改進(jìn)物品是借助如下過程制造的，該過程包括使(a)支鏈淀粉或其水溶性衍生物與(b)多糖醛酸苷或其水溶性鹽的混合物或成形組合物與二價(jià)或多價(jià)金屬離子的水和/或醇溶液接觸。WO01/07507—般性描述了支鏈淀粉膜組合物和凝固系統(tǒng)。US2005/0249676公開了向支鏈淀粉溶液加入凝固系統(tǒng)，有利于利用浸蘸成形法生產(chǎn)硬膠嚢。Yamamoto等人的美國專利No.5，756，公開了一種膠嚢外殼，含有79.6-98.7重量％的羥丙基曱基纖維素(HPMC)作為水溶性纖維素衍生物基質(zhì)、0.03-0.5重量％的角叉菜膠作為膠化劑和0.14-3.19重量％的鉀離子和/或鈣作為共膠化劑。該膠囊外殼是如下制備的，利用傳統(tǒng)的浸漬成形法，在水中摻合HPMC與角叉菜膠，形成水溶液，再干燥該水溶液，形成膠嚢外殼。US2003/01040477>開了制造非明膠石更膠嚢的方法，借助熱熔化法在模型中熔化成嚢組合物。在向模型中插入預(yù)熱研棒后，形成膠嚢外殼。由研棒所施加的壓力確保所熔化的成嚢組合物均勻包涂在研棒上。然后從模型中取回研棒，取下所包涂的成嚢組合物，隨后干燥，除去研棒，成為膠嚢外殼。該方法不需要制備水性成嚢組合物，這節(jié)約了時(shí)間，比浸蘸成形法相比提高了績效。US2004/0265384公開了可溶性膜形成用組合物，包含來自豆科植物根瘤菌(^/zo6/咖Zegu/i/wsori/iz/)的部分水解的外型多糖YAS34。該多糖也被稱為Soligel。'384申請向YAS34加入另外一種凝固劑，以提高制造期間的工作溫度。US2005/0196437公開了物理誘發(fā)的淀粉水解產(chǎn)物、增塑劑與具有高模數(shù)和優(yōu)異韌性膜的膠化劑的摻合物，用于制造無明膠硬膠嚢。本發(fā)明制劑可以復(fù)合有能夠被攝食的生理學(xué)上可接受的材料，包括但不限于食品，包括但不限于食品條、飲料、粉末、谷類、蒸煮食品、食品添加劑和糖果。當(dāng)組合物被摻入到各種介質(zhì)中時(shí)，例如食品，它可以簡單地被口服攝食。食品可以是飲食添加物(例如快餐或正餐飲食添加物)，或者尤其就動(dòng)物而言，包含營養(yǎng)飼料(例如當(dāng)被摻入到基本動(dòng)物飼料中時(shí))。接受藥物成分的被給藥者可以是人，不過也特別涵蓋獸醫(yī)用途。就直腸給藥而言，本發(fā)明組合物可以被提供為栓劑、灌腸用溶液或者其他適宜的敷貼形式。栓劑可以具有適合的基質(zhì)，包含例如可可脂或水楊酸鹽。陰道給藥制劑可以呈現(xiàn)陰道栓、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑，除了活性成分以外還含有本領(lǐng)域已知的適當(dāng)栽體。一般而言，依賴于所預(yù)計(jì)的給藥方式，藥學(xué)上可接受的組合物將含有約1至約99重量％的ABCG2抑制劑、1至約99重量％的活性藥物成分和99至1重量％的適合的"惰性"藥物賦形劑。在具體的實(shí)例中，組合物將含有約5至75重量y。的活性藥物成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，余量為適合的藥物賦形劑，包括抑制ABCG2的活性賦形劑。在另一具體實(shí)例中，活性賦形劑小于組合物重量的50%，重量基于組合物的大約全部而言。液體藥學(xué)上可給藥的組合物可以例如如下制備，將活性藥物成分(約0.5%至約20%)或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物助劑、包括本發(fā)明的活性賦形劑溶解、分散等在載體中，例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成溶液或懸液。如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物也可以含有少量輔助物質(zhì)，例如濕潤或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羥基甲苯等。制備這類劑型的實(shí)際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者將是顯而易見的,例如參見Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEd.，(MackPublishingCompany,Easton，Pa.，2000)。所要給藥的組合物無論如何將含有就疾病的治療而言在治療上有效量的活性成分或前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。正如本文所用的，可以使用在傳統(tǒng)上用作制劑原料的各種有機(jī)或無機(jī)栽體物質(zhì)作為藥理學(xué)上可接受的載體。例如，固體制劑可以提到賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑；液體制劑可以提到溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑和緩沖劑；等等。在必要時(shí)，也可以使用制劑添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。"惰性"賦形劑的具體實(shí)例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、阿拉伯膠、支鏈淀粉、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、偏硅酸鎂鋁等。潤滑劑的具體實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。粘合劑的具體實(shí)例包括預(yù)膠化淀粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支鏈淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解劑的具體實(shí)例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、輕質(zhì)硅酸酐、低取代的羥丙基纖維素等。溶劑的具體實(shí)例包括注射用水、生理鹽水、林格氏溶液、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉子油等。溶解助劑的具體實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸節(jié)基酯、乙醇、三氨基曱烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等，懸浮劑的具體實(shí)例包括表面活性劑，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基疏酸鈉、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯銨、千索氯銨、甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等。等滲劑的具體實(shí)例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等。緩沖劑的具體實(shí)例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。防腐劑的具體實(shí)例包括對-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、節(jié)醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等?？寡趸瘎┑木唧w實(shí)例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。著色劑的具體實(shí)例包括水溶性食用焦油染料(例如食品色素，例如食品紅No.2與3、食品黃No.4與5、食品藍(lán)No.1與2等)、水不溶性Lake染料(例如上述水溶性食用焦油染料的鋁鹽等)、天然色素(例如P-胡蘿卜素、葉綠素、氧化鐵紅等)等等。甜味劑的具體實(shí)例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、乙酰舒泛鉀、三氯蔗糖、stevia等。當(dāng)活性藥物化合物是鹽、并且優(yōu)選避免化合物的鹽形式與水接觸時(shí)，化合物可以與活性賦形劑等干燥混合，得到硬膠囊。本文所用的"腸溶衣"包含聚合材料或者包裹藥芯的材料。本發(fā)明的適合的腸溶衣將在低于4.5的pH水平下沒有顯著的溶解。適合于本發(fā)明的腸溶衣包括本領(lǐng)域已知的腸溶衣聚合物，例如羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯(HPMCP-HP50，USP/NF220824HPMCP-HP55，USP/NF型200731和HP55S;ShinEtsuChemical)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二酸鹽(Coateric,ColorconLtd.)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二酸鹽(Sureteric,Colorcon,Ltd.)和乙酸鄰苯二曱酸纖維素(Aquateric,FMCCorp.)等。一方面，腸溶衣將使用甲基丙烯酸共聚物?；钚运幬锘衔锏膭┝咳Q于年齡、體重、一般健康條件、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥方法、廓清率、藥物組合、接受治療的患者的疾病水平和其他因素。盡管劑量因目標(biāo)疾病、條件、給藥受試者、給藥方法等而異，不過就作為成人本質(zhì)性高血壓治療劑口服給藥而言，每日劑量為0.l-100mg，在具體的實(shí)例中在單一劑量中給藥或者分2或3份給藥。另外，因?yàn)楸景l(fā)明的"活性"賦形劑有優(yōu)越的安全性，它們可以被長期給藥。本發(fā)明的活性藥物成分與"活性"賦形劑的組合可以與藥物成分聯(lián)合使用，例如糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、抗高血脂劑、抗動(dòng)脈硬化劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗痛風(fēng)劑、抗血栓劑、抗炎劑、化療劑、免疫治療劑、骨質(zhì)疏松治療劑、抗癡呆劑、勃起功能障礙改善劑、尿失禁/尿頻治療劑等(以下簡稱為聯(lián)合藥物)。在這類場合中，本發(fā)明組合物和聯(lián)合藥物的給藥時(shí)機(jī)是不受限制的，只要聯(lián)合本發(fā)明組合物和聯(lián)合藥物。作為這類給藥的方式，例如可以提到(l)同時(shí)配制本發(fā)明組合物和聯(lián)合藥物所得單一制劑的給藥，(2)單獨(dú)配制本發(fā)明組合物和聯(lián)合藥物所得兩種制劑借助單一給藥途徑的同時(shí)給藥，(3)單獨(dú)配制本發(fā)明組合物和聯(lián)合藥物所得兩種制劑借助相同給藥途徑的時(shí)間交錯(cuò)給藥，(4)單獨(dú)配制本發(fā)明組合物和聯(lián)合藥物所得兩種制劑借助不同給藥途徑的同時(shí)給藥，(5)單獨(dú)配制本發(fā)明組合物和聯(lián)合藥物所得兩種制劑借助不同給藥途徑的時(shí)間交錯(cuò)給藥，例如按照先本發(fā)明組合物再聯(lián)合藥物的順序給藥或者按照相反的順序給藥，等等。聯(lián)合藥物的劑量可以適當(dāng)?shù)鼗谂R床采用劑量來確定。本發(fā)明組合物與聯(lián)合藥物的混合比例可以適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)給藥受試者、給藥途徑、目標(biāo)疾病、條件、組合和其他因素來選擇。在給藥受試者是人的情況下，例如聯(lián)合藥物可以使用0.01至100重量份每重量份本發(fā)明化合物。本發(fā)明的"活性"賦形劑可以與已知的抗癌劑聯(lián)合給藥。這類已知的抗癌劑包括如下雌激素受體調(diào)控劑、雄激素受體諷控劑、芳構(gòu)化酶抑制劑、類視黃酸受體調(diào)控劑、細(xì)胞毒性劑、抗增殖劑、異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、DM曱基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和其他血管生成抑制劑。確切的血管生成抑制劑選自由酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生生長因子抑制劑、成纖維細(xì)胞衍生生長因子抑制劑、血小板衍生生長因子抑制劑、醒P(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-a、白介素-12、戊聚糖多硫酸鹽、環(huán)加氧酶抑制劑、羧基酰氨基三唑、使君子抑素A-4、角鯊胺、6-0-(氯乙?；?氨曱?；?-煙曲霉醇、沙利度胺、血管抑素、肌鈣蛋白-1和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抗體。確切的雌激素受體調(diào)控劑是他莫昔芬和雷洛昔芬。"雌激素受體調(diào)控劑"表示干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物，與機(jī)理無關(guān)。雌激素受體調(diào)控劑的實(shí)例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、伊多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、4-[7-(2，2-二甲基-l-氧代丙氧基-4-甲基_2一[4一[2_(i-哌啶基)乙氧基]苯基]—2H-l-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二曱基丙酸酯、4，4，-二羥基二苯酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。"雄激素受體調(diào)控劑"表示干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物，與機(jī)理無關(guān)。雄激素受體調(diào)控劑的實(shí)例包括非那雄胺(finasteride)和其他5a-還原酶抑制劑、尼魯米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、利阿峻(liarozole)和乙酸阿比特龍(abiraterone)。"類視黃酸受體調(diào)控劑"表示干擾或抑制類視黃酸與受體結(jié)合的化合物，與機(jī)理無關(guān)。這類類視黃酸受體調(diào)控劑的實(shí)例包括貝沙羅汀(bexarotene)、維A酸(tretinoin)、13-順式-視黃酸、9-c/s-視黃酸、oc-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4，-羥基苯基)視黃酰胺和N-4-羧基苯基視黃酰胺。"細(xì)胞毒性劑"表示主要通過直接干擾細(xì)胞功能發(fā)揮導(dǎo)致細(xì)胞死亡或者抑制或干擾細(xì)胞減數(shù)分裂的化合物，包括烷基化劑、腫瘤壞死因子、插入劑(intercalator)、微管蛋白抑制劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。細(xì)胞毒性劑的實(shí)例包括但不限于替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、腫瘤壞死因子(cachectin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、他索納明(tasonermin)、氯尼達(dá)明(lonidamine)、卡柏(carboplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、二溴收矛醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈達(dá)柏(nedaplatin)、奧沙、禾'J4白(oxaliplatin)、替莫峻胺(temozolomide)、heptaplatin、雌莫司汀(estramustine)、英丙舒凡(improsulfan)、托西酸鹽(tosilate)、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯銨(dibrospidiumchloride)、嘌嗜替派(pumitepa)、洛拍(lobaplatin)、沙鉑(satraplatin)、甲基絲裂霉素(profiromycin)、施柏錠(cisplatin)、伊羅夫文(irofulven)、dexifosfamide、c/s-胺二氯(2-曱基-吡啶)鉑、節(jié)基鳥嘌呤、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPXIOO、(^€，-雙-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]-四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3,7-二曱基黃嘌呤、佐柔比星(zorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、柔紅霉素(daunorubicin)、比生群(bisantrene)、托米蒽釅(mitoxantrone)、p比柔比星(piraruMcin)、敗萘非特(pinafide)、戊柔》匕星(valrubicin)、氛柔t(yī)匕星(amrubicin)、抗瘤酮(antineoplaston)、3，-去氨基-3，-嗎啉代-13-脫氧-lO-羥基洋紅審素、安秀卩審素(annamycin)、力口柔t(yī)匕星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-去曱氧基-3-去氨基-3-氮雜環(huán)丙烷基-4-甲磺?；?柔紅霉素(參見W000/50032)。微管蛋白抑制劑的實(shí)例包括哌唑嗪、硫酸長春地辛、3，，4，-二脫氫-4，-脫氧-8，-正長春花堿、多西他奇(docetaxol)、根霉素(rhizoxin)、多拉司他汀(dolastatin)、米伏布林(mivobulin)、伊西酸鹽(isethionate)、auristatin、西馬多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、長春氟寧(vinflunine)、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(-3-氟-4-曱氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。拓樸異構(gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例有拓樸替康、hycaptamine、伊立替康(irinotecan)、盧比替康(rubitecan)、6-乙氧基丙酰-3'，4'-0-外-亞芐基教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、l-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3，，4，b，7]--引溱并[1，2b]會(huì)啉-10，13(9H，15H-)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-異丙基氨基)-乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPIllOO、B則915、BN80942、碌酸依托泊脊、替尼泊香(teniposide)、索布佐生(sobuzoxane)、2，-二甲基氨基-2，-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]呼唑-1-酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)-乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，+六氫呋喃并(3，，4，，6，7)秋水仙(2，3-d)-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞曱二氧基)-5-曱基-7-羥基-8-曱氧基苯并[c]-菲啶鎗、6，9-雙[(2-氨基乙基)-氨基]苯并[g]isoguinoline-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基曱基)-6H-吡唑并[4，5，l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基]+甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]曱酰胺、N-(2-(二曱基氨基)乙基)吖啶-4-酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2-，l-c]會(huì)淋一7—酉同和地美司納(dimesna)。"抗增殖劑，，包括反義腿和腿寡核苷酸，例如G3139、0畫98、RVASKRAS、GEM231和IM3001，和抗代謝產(chǎn)物，例如依諾他濱(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、替加氟(tegafur)、噴司他汀(pentostatin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、三曱曲沙(trimetrexate)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、卡培他濱(capecitabine)、力口洛他濱(galocitabine),阿糖胞苦酉旨(cytarabineocfosfate)、fosteabinesodiumhydrate、雷替曲26塞(raltitrexed)、paltitrexid、乙嗜替氟(emitefur)、塞峻吹林(tiazofurin)、脫氧氮雜胞苷(decitabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、nelzarabine、2，-脫氧-2，-亞甲基胞苷、2，-氟亞甲基-2，-脫氧-胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃基)磺酰基]-N，-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯?；鵠甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-甘露-p比喃庚糖基〗-腺噪呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他濱(troxacitabine)、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氬-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、丙氨菌素、11-乙?；?8-(氨甲酰氧基甲基)-4-甲?；?6-曱氧基-14-氧雜-l，l-l-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.O)-十四碳-2，4,6-三烯-9-基乙酸酯、八氫p引溱三醇(swainsonine)、洛美曲索(lometrexol)、右丙亞胺(dexrazoxane)、曱硫氨酸酶、2，-氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚酰-l-B-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲。"HMG-CoA還原酶抑制劑"表示3-羥基-3-曱基谷氨酰-CoA還原酶的抑制劑。對HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物可以利用本領(lǐng)域熟知的測定法容易地加以鑒別。例如，參見在美國專利No.4，231，938第6欄和W084/02131第30-33頁中描述或引用的測定法。術(shù)語"HMG-CoA還原酶抑制劑"和"HMG-CoA還原酶的抑制劑"在用于本文時(shí)具有相同含義。HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀與細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)劑丁酸鹽的組合可以用于抗腫瘤效應(yīng)?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(MEVAC0Rtm;參見美國專利No.4,231,938;4,294,926;4，319，039)、辛伐他汀(Z0C0Rtm;參見美國專利No.4,444,784;4，820，850;4，916，239)、普伐他汀(PRAVACH0LTM;參見美國專利No.4,346,227;4,537,859;4,410,629;5，030，447和5，180，589)、氟伐他汀(LESC0LTM;參見美國專利No.5，354，772;4,911,165;4,929,437;5,189,164;5,118,853;5，290，946;5，356，896)、阿托伐他汀(LIPIT0RTM;參見美國專利No.5,273,995;4，681，893;5，489，691;5，342，952)和西伐他汀(也稱為利伐他汀和BAYCH0LTM;參見美國專利No.5，177，080)。本文所用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的所有藥學(xué)上可接受的內(nèi)酯和開環(huán)酸形式(也就是其中內(nèi)酯環(huán)打開生成游離酸)以及鹽和酯形式。這類鹽、酯、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式的使用都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在可能存在開環(huán)酸形式的HMG-CoA還原酶抑制劑中，鹽和酯形式可以在確切的實(shí)例中是從開環(huán)酸生成的，所有這樣的形式都包括在本文所用的術(shù)語"HMG-CoA還原酶抑制劑"的含義內(nèi)。特別地，HMG-CoA還原酶抑制劑可以選自洛伐他汀和辛伐他汀。具體實(shí)施方式提供下列實(shí)施例闡述發(fā)明，不被解釋為對其的限制。在實(shí)施例和發(fā)明說明書的其它部分，化學(xué)符號和術(shù)語具有它們的普通和慣用含義。術(shù)語包含應(yīng)當(dāng)被解讀為包括所組成和本質(zhì)上組成的小組。在實(shí)施例中，如同本申請其它部分，分子式、分子量和乙氧基化或丙氧基化程度的數(shù)值為平均值。溫度為攝氏度，另有指示除外。組分的量為基于所述標(biāo)準(zhǔn)的重量百分比；如果沒有描述其他標(biāo)準(zhǔn)，那么推斷為組合物的總重量。將被理解的是，可以制備大量其他制劑，而不背離本發(fā)明的精碎申和范圍。實(shí)施例1賦形劑在ABCG2-轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中的效應(yīng)方法就構(gòu)造表達(dá)人ABCG2或綠熒光蛋白(GFP)的MDCK-II細(xì)胞而言，在實(shí)驗(yàn)之前48h,用含有人ABCG2或GFPcDNA的重組腺病毒感染MDCK-II細(xì)胞。在預(yù)熱的轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液中預(yù)溫育ABCG2或GFP-轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞達(dá)15min。隨后，向頂部腔室加入含有[3H]-米托蒽醌(MTX)的轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液。允許放射性標(biāo)記底物在37C下蓄積2h，其中含有或沒有適當(dāng)濃度的藥物賦形劑20pMGF120918或5pMPSC833。用冰冷的轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液洗滌細(xì)胞，停止反應(yīng)。使細(xì)胞溶解，然后轉(zhuǎn)移溶胞產(chǎn)物至液體閃爍計(jì)數(shù)器，測量放射性。結(jié)果圖1顯示藥物賦形劑對MTX在GFP和ABCG2轉(zhuǎn)導(dǎo)MDCK-I1細(xì)胞中的蓄積的效應(yīng)，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚乙二醇35蓖麻油和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26。為了消除內(nèi)源性P-gp的影響，在2h溫育期間加入PSC833(P-gp抑制劑)，用GF120918(共同的ABCG2和P-gp抑制劑)處理的樣品除外，沒有加入PSC833。GF120918明顯增加MTX在ABCG2-轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中的蓄積(1.4倍于對照)，而沒有觀察到對GFP-轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的一致效應(yīng)。聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯在任意濃度下都沒有增加MTX在ABCG2-轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中的蓄積。相反，聚乙二醇35蓖麻油在50jiM下增加ABCG2-轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中的蓄積1.3倍于對照。而且，環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)3,.5(PEO)26也在20和100pM下顯著增強(qiáng)ABCG2-轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中的蓄積1.9倍于對照。因此，這些結(jié)果清楚地表明，聚乙二醇35荒麻油和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)"(PPO)395(PEO)26顯著抑制ABCG2功能。實(shí)施例2藥物賦形劑對ABCG2功能的抑制效應(yīng)使用ABCG2-表達(dá)性膜囊，對所報(bào)道的臨界膠團(tuán)濃度或附近的11種藥物賦形劑進(jìn)行[3H]-雌酮-3-硫酸鹽(E1S)攝取的測量。檢查了表2的十一種藥物賦形劑在它們的cmc下對ABCG卩功能的效應(yīng)。也研究了藥物賦形劑的ABCG2抑制機(jī)理。從HEK293細(xì)胞制備膜囊，其具有高水平的ABCG2表達(dá)。在有和沒有表2前十一種賦形劑的存在下檢查E1S向這些膜嚢中的攝取。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在接近c(diǎn)mc的濃度下觀察"活性"賦形劑的ABCG2抑制效應(yīng)。表3顯示每種賦形劑所報(bào)道的cmc值和所測量的cmc值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示。聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙二醇4蓖麻、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPOU(PEO)2減少ABCG2-介導(dǎo)的E1S攝取至小于對照的40%。聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯和維生素ETPGS抑制40-70°/。。LM和泊咯沙姆188具有很少或沒有效應(yīng)。這些結(jié)果提示，幾乎所有所測試的賦形劑都對ABCG2具有抑制效應(yīng)。泊咯沙姆188既不影響P-gp的功能也不影響ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能?；谶@種篩選試驗(yàn)的結(jié)果，我們把賦形劑分為弱抑制性(攝取>40%)和強(qiáng)抑制性(攝取<40%)。因而，使用ABCG2-表達(dá)性膜嚢，在所報(bào)道的臨界膠團(tuán)濃度(cmc)附近的11種藥物賦形劑的存在下測量[3H]-雌酮-3-硫酸鹽(ElS)的攝取。11種賦形劑中有十種，也就是除了泊咯沙姆188以外，都減少E1S的攝取。這種減少關(guān)于聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙二醇4月桂基醚、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPO),。(PEO)2是特別突出的(攝取變得不大于40%)。實(shí)施例3藥物賦形劑cmc的測量嚢的研究揭示了cmc是重要的因素。因此，我們通過測量在轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液中的表面張力，檢查上面所用11種和其他賦形劑的cmc。圖3顯示聚乙二醇4月桂基醚在不同濃度下對表面張力的示范效應(yīng)。在其以上不再有表面張力改變的濃度被視為cmc。表3顯示通過如圖3測量表面張力所測定的賦形劑的cmc，和我們用作參照值的文獻(xiàn)報(bào)道cmc。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表格中，n.d.表示未測定。盡管存在輕微的差異，不過所測量的cmc值一般是與文獻(xiàn)所報(bào)道的參照值是一致的。不過就LM而言，我們發(fā)現(xiàn)明顯高于文獻(xiàn)所報(bào)道的數(shù)值。實(shí)施例4所選擇的賦形劑的ICs。和HILL系數(shù)基于實(shí)施例2所得結(jié)果，選擇六種賦形劑測定抑制ICs。和協(xié)同性。評價(jià)和測定這些賦形劑的ICs。值和它們對ABCG2功能的抑制作用方式。圖4顯示聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPO)4。(PEO)2和聚乙二醇4月桂基醚對E1S攝取進(jìn)入嚢的劑量應(yīng)答效應(yīng)。結(jié)果以平均值±SE表示(n-3)。這些S形曲線在HiU系數(shù)n=1下沒有良好的適配性。因而，我們測定Hill系數(shù)，與IC5。值一起顯示在表4中。表4具體顯示聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯和聚乙二醇4月桂基醚對ABCG2-介導(dǎo)E1S攝取的ICs。，分別為14.4±1.9、47.6±2.0和77.5±4.lpM。它們的Hi11系數(shù)分別為2.0±0.6、5.8土1.3和3.1±0.6，提示了這些賦形劑在ABCG2功能抑制上的正協(xié)同性。這類協(xié)同性與賦形劑的溶解行為是一致的。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實(shí)施例5所選擇的賦形劑對ABCG2功能的抑制作用方式我們從實(shí)施例4所得結(jié)果評價(jià)了實(shí)施例4賦形劑的抑制方式。計(jì)算賦形劑在接近ICs。值的濃度下的ABCG2抑制L和V,。然后，比較這些數(shù)值和在沒有賦形劑的存在下所得數(shù)值。結(jié)果如圖5和表5所示。表5中，括號中的數(shù)值是沒有賦形劑的對照。結(jié)果以平均值±SE表示(n=3)。乙，因每種賦形劑的使用而降低，但是L值很少有變化。這意味著聚乙二醇35蓖麻油和其他所測試的賦形劑的抑制方式是非竟?fàn)幮偷摹１?<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例6在體外米托蒽醌在細(xì)胞中的蓄積在細(xì)胞內(nèi)蓄積研究中進(jìn)一步鑒定賦形劑對ABCG2的抑制效應(yīng)。準(zhǔn)備過度表達(dá)ABCG2的MDCK-II細(xì)胞(BCRPMDCK-II)和作為對照的過度表達(dá)綠熒光蛋白(GFP)的MDCK-II細(xì)胞(GFPMDCK-II)。使用米托蒽醌作為底物。測定在有或沒有賦形劑存在下的細(xì)胞內(nèi)米托蒽醌蓄積。2hr后，在P-gp抑制劑PSC833的存在下測量，BCRPMDCK-II細(xì)胞與GFPMDCK-II相比大大減少了米托蒽醌蓄積。減少了的蓄積明顯被GF120918處理所逆轉(zhuǎn)。圖6顯示環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35和聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯對細(xì)胞內(nèi)米托蒽醌蓄積的效應(yīng)。所有這些賦形劑在嚢研究中都顯著抑制ABCG2。環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)"和聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35增加米托蒽醌在BCRPMDCK-II中的蓄積，提示了這些賦形劑可能抑制ABCG2功能。另一方面，在聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯處理后米托蒽醌在BCRPMDCK-II中的蓄積沒有顯著差異，它不抑制BCRPMDCK-II中的ABCG2。因而，有些賦形劑可能在嚢研究和細(xì)胞研究中具有不同的ABCG2抑制效應(yīng)。實(shí)施例7細(xì)胞內(nèi)蓄積為了發(fā)現(xiàn)能夠抑制ABCG2的賦形劑，我們在沒有或有賦形劑的存在下使用BCRPMDCK-II和GFPMDCK-II細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)蓄積研究。使用米托蒽醌作為底物。為了消除內(nèi)源性P-gp的效應(yīng)，在PSC833的存在下進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)。圖7顯示15種賦形劑對米托蒽醌在BCRPMDCK-II和GFPMDCK-II細(xì)胞中的蓄積的效應(yīng)。在它們的cmc以下使用全部賦形劑，因?yàn)樵谒鼈兊腸mc以上，賦形劑生成膠團(tuán)，它們能夠作用于底物，結(jié)果可能降低米托蒽醌在實(shí)驗(yàn)介質(zhì)中的有效濃度。不生成膠團(tuán)的賦形劑使用低于500pM的濃度，例如丙二醇、甘油三乙酸酯和油酸乙酯。五種賦形劑聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)26和月桂基聚乙二醇醚顯著增加米托蒽醌在BCRPMDCK-II細(xì)胞中的蓄積。聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)26和月桂基聚乙二醇醚是特別有效的，增加以相似于GF120918的方式增加蓄積。這些結(jié)果提示了這五種賦形劑能夠抑制ABCG2。而且，為了研究賦形劑對P-gp的抑制效應(yīng)，我們也使用P-gpMDCK-II細(xì)胞進(jìn)行15種賦形劑的細(xì)胞內(nèi)蓄積研究。仍然使用米托蒽醌作為底物。P-gpMDCK-II細(xì)胞證明與GFPMDCK-II細(xì)胞相比大大減少了米托蒽醌蓄積，這明顯被PSC833處理所逆轉(zhuǎn)。PSC833也逆轉(zhuǎn)米托蒽醌在GFPMDCK-II細(xì)胞中的蓄積，因?yàn)橐种芃DCK-II中的內(nèi)源性P-gp功能。圖8顯示15種賦形劑對米托蒽醌在P-gp與GFPMDCK-II中的蓄積的效應(yīng)。在這15種賦形劑中，有十種賦形劑、也就是聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35、聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、維生素ETPGS、月桂基聚乙二醇醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯和PEG-32甘油月桂酸酯增加米托蒽醌在P-gpMDCK-II細(xì)胞中的蓄積，提示了這十種賦形劑能夠抑制P-gp功能。這些賦形劑也增加米托蒽醌在GFPMDCK-II細(xì)胞中的蓄積，因?yàn)橐种苾?nèi)源性P-gp。這些數(shù)據(jù)提示，有些賦形劑既能抑制ABCG2也能抑制P-gp,有些賦形劑僅能抑制P-gp。不局限于任意特定機(jī)理，賦形劑對ABCG2和P-gp的不同效應(yīng)可能由這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的溢出機(jī)理差異所致。已有報(bào)道P-gp溢出底物發(fā)生自月旨質(zhì)雙層。ShapiroAB，LingV，(1995)Wee〃&〃0/7o"，"a73S/7ort6//7i/r//7ed尸-^7yco/7rofe//7.JBiolChem:270，16167;ShapiroAB,CorderAB，LingV，(1997)/^//c"""/"-"^'"""oecA"fra/7，rtowf^e///7/d6/7syer.EurJBiochem:250，115。ABCG2溢出可能具有另一種機(jī)理。特別地，有兩種實(shí)驗(yàn)支持了ABCG2-介導(dǎo)溢出發(fā)生自胞質(zhì)的假設(shè)。首先，若干賦形劑、特別是聚氧乙烯40硬脂酸酯、維生素ETPGS、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯在嚢測定法中抑制ABCG2，而這些賦形劑在完整細(xì)胞測定法中不抑制ABCG2。因而，這些賦形劑在足夠高的水平下既能抑制ABCG2也能抑制P-gp。我們認(rèn)為，可以達(dá)到足以到達(dá)脂質(zhì)雙層、也就是抑制P-gP的賦形劑濃度水平，但是與此同時(shí)在胞質(zhì)中的水平仍然很低，不足以抑制ABCG2。其次，在米托蒽醌在P-gp與BCRPMDCK-II細(xì)胞中的最初蓄積的時(shí)間過程中，PSC833顯著增加米托蒽醌在P-gpMDCK-II細(xì)胞中的蓄積達(dá)最初5min。PSC833也輕微增加在GFPMDCK-II細(xì)胞中的蓄積，這可能由內(nèi)源性P-gp的抑制所致。相反，GF120918處理對米托蒽醌的最初蓄積在BCRP與GFPMDCK-II細(xì)胞之間沒有顯著差異。PSC833和GF120918明顯增加米托蒽醌蓄積達(dá)lhr,分別抑制P-gp和BCRPMDCK-II。這些數(shù)據(jù)提示了P-gp具有比ABCG2更快的運(yùn)動(dòng)。作為替代選擇，ABCG2-介導(dǎo)的米托蒽醌溢出機(jī)理可能不同于P-gp-介導(dǎo)的溢出。酶測定法，在BCRP、P-gp和GFPMDCK-II細(xì)胞中測量若干抑制ABCG2的賦形劑、特別是環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35、脫水山梨醇單月桂酸酯和月桂基聚乙二醇醚對細(xì)胞內(nèi)ATP水平的效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)如表6所示，為平均值±5.0(n-3)。使用疊氮化鈉作為陽性對照，在所有細(xì)胞系中明顯減少細(xì)胞內(nèi)ATP。另一方面，任意五種賦形劑在任意細(xì)胞系中對細(xì)胞內(nèi)ATP水平都沒有顯著效應(yīng)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例9體內(nèi)給藥后的血漿水平、AUC和廓清對野生型和雌性6ci77JK0小鼠口服給予拓樸替康(lmg/kg)。我們?nèi)缓鬁y定拓樸替康的血漿濃度，作為時(shí)間的函數(shù)(圖9)。結(jié)果為測量值的平均。根據(jù)血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)測量口服給予的拓樸替康的生物利用度，在6ci7^K0小鼠中比在野生型小鼠中高五倍，提示了拓樸替康是良好的ABCG2底物。從藥物蓄積研究我們發(fā)現(xiàn)，三種賦形劑強(qiáng)烈地抑制ABCG2，也就是環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯和月桂基聚乙二醇醚。在本研究中，我們選擇環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)26作為供試賦形劑。我們在拓樸替康(lmg/kg)的口服給藥之前15min對野生型和6crA7KO小鼠口服給予供試賦形劑或載體(磷酸鹽緩沖鹽水)。我們?nèi)缓鬁y定拓樸替康的血漿濃度，作為時(shí)間的函數(shù)。這種結(jié)果如圖10所示，血漿拓樸替康的AUC如表7所示，顯示n-3的平均值±SD。用星號標(biāo)記與對照相比的顯著性差異(p<0.05)，n.s.表示沒有顯著性差異。在野生型小鼠中，供試賦形劑顯著增加拓樸替康的血漿濃度，而它不影響6cr/^K0小鼠(圖10和表7)。因而，在野生型小鼠中，供試賦形劑增加AUC達(dá)大約兩倍于對照(表7)，提示了環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)26通過抑制ABCG2提高拓樸替康的口服吸收。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>也靜脈內(nèi)給予拓樸替康，供對比。在拓樸替康(lmg/kg)的靜脈內(nèi)給藥之前15min對野生型和6"/^K0小鼠口服給予環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26。我們?nèi)缓鬁y定拓樸替康的血漿濃度，作為時(shí)間的函數(shù)。這些結(jié)果如圖11所示，血漿拓樸替康的AUC如表8所示。該賦形劑在這些條件下對拓樸替康的血漿水平?jīng)]有顯著差異。這些結(jié)果提示了口服給予的環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物;(PE0)26(PP0)39.5(PEO)26不影響拓樸替康在其靜脈內(nèi)給藥后的系統(tǒng)吸<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>而且，為了評價(jià)環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)"(PPO)E(PEOK處理的腸ABCG2抑制作用，我們計(jì)算了Fa*Fg，其中Fa是腸吸收，F(xiàn)g是腸代謝。Fa和Fg的產(chǎn)物是沒有進(jìn)一步在肝中代謝的藥物的系統(tǒng)前生物利用度。在表10中，我們顯示從表7和8數(shù)據(jù)計(jì)算的廓清值。我們利用Eh-CL麗,血液/Qh測定Fa*Fg,其中Qh是5.4(L/h/kg)。也列出相對于野生型對照的倍數(shù)變化。這些數(shù)據(jù)表明，口服給予的環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)3,.5(PEO)26明顯增加野生型小鼠中的Fa*Fg。另一方面，6crWK0小鼠中的Fa*Fg不受影響。這些結(jié)果支持了口服給藥的環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)"PPO)39.5(PEO)26的腸ABCG2抑制作用。表10FEhFhFaxFg倍數(shù)變化野生型0.120.370.630.19(1)濃WK00.270.220.780.351.8野生型+環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26(p.o.)0.200.300.700.291.55ci7^K0+環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26(p.o.)0.280.190.820.34實(shí)施例10伊利替康基質(zhì)膠嚢的制備方法就每次制備而言，在磁攪拌下使適量所選擇的賦形劑、例如聚乙二醇35蓖麻油在60"C下熔化。借助手工吸移管(例如Brand-Transferpettor等)抽取所需量的熔化賦形劑(30mg)，加入到所需量的伊利替康(500mg)中。在60X:下將藥物分散在熔化基質(zhì)中，磁攪拌兩小時(shí)。可選地，可以加入聚乙二醇等以幫助分散。然后利用手工吸移管將由上述過程所得分散體填充到00號硬明膠膠嚢中。實(shí)施例11含有哌唑"秦和ABCG2抑制劑的膠嚢的制備基于抑制劑的臨界膠團(tuán)濃度的知識，如下制備含有哌唑嗪和ABCG24中制劑的膠囊。p底峻"秦購自LCLaboratories(Woburn,MA)，活度為3000GBq/mmol的[3H]-派唑-秦購自Perkin-ElmerLifeandAnalyticalSciences,從臨床試用委員會(huì)尋求人類受試者的使用許可。將哌唑嗪(18g，6jliCU與聚乙二醇4月桂基醚(2.16g)合并，分裝在牛明膠膠嚢、支鏈淀粉膠嚢和羥丙基曱基纖維素膠囊中，每粒膠嚢0.6g哌唑嗪。將相同量和活度的哌唑嗪單獨(dú)與1.02g聚乙二醇4月桂基醚、0.46g聚乙二醇4月桂基醚和0.27g聚乙二醇4月桂基醚合并。將每種制劑分裝在牛血清膠囊、支鏈淀粉膠嚢和羥丙基甲基纖維素膠嚢中，每粒膠嚢O.6g哌唑溱。將哌唑嗪(18g，6pCi)與聚乙二醇35蓖麻油(2.94g)合并，分裝在牛明膠膠嚢、支鏈淀粉膠嚢和羥丙基甲基纖維素膠囊中，每粒膠嚢0.6g哌唑嚷。將相同量和活度的哌唑嗪單獨(dú)與1.47g聚乙二醇35蓖麻油、0.75g聚乙二醇35蓖麻油和0.36g聚乙二醇35蓖麻油合并。將每種制劑分裝在牛血清膠嚢、支鏈淀粉膠嚢和羥丙基甲基纖維素膠嚢中，每粒膠嚢O.6g哌唑溱。將哌唑嗪(18g，6jiCi)與聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯(1.81g)合并，分裝在牛明膠膠嚢、支鏈淀粉膠嚢和羥丙基曱基纖維素膠嚢中，每粒膠嚢0.6g哌唑嗪。將相同量和活度的哌唑嗪單獨(dú)與0.9g聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、0M5g聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯和0.22g聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯合并。將每種制劑分裝在牛血清膠嚢、支鏈淀粉膠嚢和羥丙基甲基纖維素膠嚢中，每粒膠嚢0.6g旅唑漆。將每種類型和制劑的代表性膠嚢的內(nèi)容物分別懸浮在50、100、200、300和400ml禁食狀態(tài)模擬腸液中，借助表面張力法測量ABCG2抑制劑的臨界膠團(tuán)濃度。測量臨界膠團(tuán)濃度后，將10ml等分試樣的每種樣品在10，000xg下離心十分鐘，測量可溶性與不溶性所標(biāo)記的哌唑嚷之比。對成年志愿者給予每種類型的另外三種代表性膠嚢，每一志愿者一份口服大丸劑劑量，測量人血清中哌唑嗪水平的時(shí)間過程。由此確定哌唑溱血清水平與體外臨界膠團(tuán)濃度測量的相互關(guān)系。實(shí)施例12其他有用的賦形劑其他有用的本發(fā)明賦形劑將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯而易見，包括但不限于表11所列那些。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>所有引用的參考文獻(xiàn)出于所有目的都全文結(jié)合在此。權(quán)利要求1.增強(qiáng)藥物成分吸收的方法，包括將所述成分與ABCG2抑制劑相組合對接受者給藥，其中該抑制劑的量小于或約為該抑制劑在被遞送至該受試者粘膜表面時(shí)的臨界膠團(tuán)濃度。2.權(quán)利要求l的方法，其中該成分被給藥至該受試者的胃腸道。3.權(quán)利要求1的方法，其中該抑制劑選自由聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35;聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯；月桂基聚乙二醇醚；環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(PE0)26(PP0)395(PEO)26和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(PE0)2(PP0)4。(PE0)2或其組合組成的組。4.權(quán)利要求l的方法，其中該成分是化療劑。5.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括將所述成分與有效量的利血平、CI1033、GF120918、fumitremorginC、Ko134或Ko132相組合給藥。6.增強(qiáng)藥物成分吸收的方法，包括將所述成分與導(dǎo)致至少約60%ABCG2抑制量的賦形劑相組合給藥。7.粘膜給藥用口服劑量組合物，包含藥物成分和能夠抑制ABCG2的賦形劑，其中所述賦形劑的濃度小于或約為所述賦形劑在腸內(nèi)遞送時(shí)的臨界膠團(tuán)濃度。8.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，其中所述賦形劑的濃度約為所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約二分之一。9.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，其中所迷賦形劑的濃度約為所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約四分之一。10.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，其中所述賦形劑的濃度約為所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約八分之一。11.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，其中所述賦形劑的濃度在所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約二十分之一與所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約五分之一之間。12.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，其中所述賦形劑的濃度在所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約八分之一與所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度之間。13.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，其中所述賦形劑的濃度在所迷賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約八分之一與所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的二分之一之間。14.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，其中所述賦形劑的濃度在所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約八分之一與所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的四分之一之間。15.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，其中所述賦形劑的濃度在所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約四分之一與所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的二分之一之間。16.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，其中所述賦形劑的濃度在所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度的大約二分之一與所述賦形劑的臨界膠團(tuán)濃度之間。17.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，進(jìn)一步包含半固體基質(zhì)，其中包含卵磷脂。18.權(quán)利要求7的口服劑量組合物，進(jìn)一步包含半固體基質(zhì)，其中包含多葡糖化甘油酯。19.權(quán)利要求18的口服劑量組合物，其中該半固體基質(zhì)進(jìn)一步包含卵磷脂。20.增強(qiáng)聯(lián)合藥物吸收的方法，包括將所述聯(lián)合藥物進(jìn)一步與具有臨界膠團(tuán)濃度的ABCG2抑制劑相組合對受試者給藥，其中該抑制劑的量小于或約為在腸內(nèi)遞送時(shí)的臨界膠團(tuán)濃度。21.治療有此需要的受試者的藥物制劑，包含有效量的藥物成分和賦形劑，其中該賦形劑能夠抑制ABCG2，并且含量小于或約為所述賦形劑在腸內(nèi)遞送時(shí)的臨界膠團(tuán)濃度。22.權(quán)利要求21的制劑，其中該成分是化療劑。23.膠嚢，包含權(quán)利要求21的制劑。24.權(quán)利要求23的膠嚢，其中所述膠嚢是硬殼膠嚢。25、權(quán)利要求23的膠囊，其中所述膠嚢是軟殼膠嚢。26.權(quán)利要求23的膠嚢，其中所述膠嚢包含明膠。27.權(quán)利要求23的膠嚢，其中所述膠嚢包含支鏈淀粉。28.權(quán)利要求23的膠囊，其中所述膠嚢包含纖維素聚合物。29.權(quán)利要求28的膠嚢，其中該纖維素聚合物選自由幾丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥曱基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基纖維素鈉和它們的混合物組成的組。30.權(quán)利要求28的膠嚢，其中所述膠嚢包含羥丙基甲基纖維素。31.權(quán)利要求23的膠嚢，其中所述膠嚢是包腸溶衣的。32.膠嚢，包含藥物成分和有效量的ABCG2抑制劑，其中在腸內(nèi)給藥時(shí)所述抑制劑的濃度約為所述抑制劑的臨界膠團(tuán)濃度。33.藥盒，包含至少一種有效劑量的被包封在半固體基質(zhì)中的化療劑，所述基質(zhì)進(jìn)一步包含(a)ABCG2抑制劑，其中該抑制劑的量小于、等于或約為該抑制劑的臨界膠團(tuán)濃度，和(b)說明劑量制度的標(biāo)簽。34.治療有此需要的受試者的方法，包括將治療有效量的藥物活性成分與ABCG2抑制劑相組合對所述受試者給藥，其中該抑制劑的量小于或約為該抑制劑在遞送至該受試者胃腸道時(shí)的臨界膠團(tuán)濃度。35.權(quán)利要求34的方法，其中該藥物活性成分是化療劑。36.權(quán)利要求34的方法，其中該ABCG2抑制劑選自由聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35;聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯；月桂基聚乙二醇醚；環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙坑嵌段共聚物(PE0)26(PP0)39.5(PE0)26和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(PE0)2(PP0)4。(PE0)2或其組合組成的組。37.增強(qiáng)藥物成分吸收的方法，包括將所述成分與ABCG2抑制劑相組合對受試者給藥，其中該抑制劑的量小于或約為該抑制劑在稀釋至200ml液體中后的臨界膠團(tuán)濃度。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述臨界膠團(tuán)濃度是借助表面張力測量的。39.權(quán)利要求37的方法，其中該液體選自由水、緩沖液、天然或模擬胃液和天然或模擬腸液組成的組。40.權(quán)利要求39的方法，其中該液體是水。41.權(quán)利要求37的方法，其中該抑制劑選自由聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35;聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯；月桂基聚乙二醇醚；環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(PE0)26(PP0)395(PE0)26和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(PE0)2(PP0)4Q(PE0)2或其組合組成的組。全文摘要本發(fā)明涉及增強(qiáng)藥物成分吸收的方法，該方法是將該成分與BCRP/ABCG2抑制劑相組合給藥，其中該抑制劑的量約為該抑制劑的臨界膠團(tuán)濃度或者小于臨界膠團(tuán)濃度。本發(fā)明也涉及適合用于增強(qiáng)藥物成分吸收的制劑。所述藥物成分可以是化療劑。本發(fā)明也涉及含有該制劑的膠囊。文檔編號A61K47/00GK101257924SQ200680032239公開日2008年9月3日申請日期2006年8月28日優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日發(fā)明者H·貝納默爾,R·多梅尼,杉山雄一,森下真莉子申請人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司