專利名稱：含有藥物顆粒和/或藥物吸附顆粒的固體溶液穿孔器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將一種或多種藥物受控遞送到患者體內(nèi)，和診斷患者體內(nèi)的液體。
背景技術(shù)：
己經(jīng)對(duì)許多新型生物藥劑學(xué)藥物，包括蛋白質(zhì)、肽、核苷酸和DNA成分和基因 進(jìn)行了開發(fā)以更好和更有效地治療疾病。現(xiàn)在，特別是由于分子生物學(xué)和生物技術(shù) 的最新進(jìn)展，可獲得來(lái)自生物技術(shù)的治療性蛋白質(zhì)，僅舉幾個(gè)例子，如重組人胰島 素、生長(zhǎng)激素和促紅細(xì)胞生成素。然而，在使用這些新藥方面的主要限制是缺乏有 效的藥物遞送系統(tǒng)；藥物必須以對(duì)治療有效的速率和量通過(guò)一個(gè)或多個(gè)身體的生物 屏障被運(yùn)送。
大多數(shù)藥物是口服給藥的。然而， 一些藥物，尤其是蛋白質(zhì)和肽類藥物，用這 種方式無(wú)法有效吸收，原因如下胃腸道中降解嚴(yán)重、腸膜吸收差和/或肝臟造成的 首過(guò)分解。
另一種給藥技術(shù)是使用標(biāo)準(zhǔn)注射器或插管進(jìn)行非經(jīng)腸的注射(parental injection)。針注射會(huì)在許多患者中引起針恐懼、真正疼痛、局部皮膚損傷。為了 診斷，抽取體液，如血液，也會(huì)引起類似的不適。另外，針注射對(duì)持續(xù)遞送藥物或 對(duì)持續(xù)診斷而言并不理想。
另一種藥物遞送技術(shù)是通常依賴于藥物擴(kuò)散穿過(guò)皮膚的透皮遞送。該方法由于 許多藥物的皮膚滲透性很差而未被廣泛采用。皮膚最外層，即角質(zhì)層，是透皮藥物 滲透的主要屏障。 一旦藥物到達(dá)真皮層深度(表皮層以下)，藥物就能通過(guò)血液循環(huán) 快速擴(kuò)散到深層組織和全身的其它部位。
在提高蛋白質(zhì)藥物通過(guò)皮膚遞送的速率的嘗試中，已采用了化學(xué)增強(qiáng)劑、離子 電滲療法、電穿孔、超聲和加熱元件來(lái)增加藥物遞送。然而，這些技術(shù)對(duì)某些類型 的藥物不適用，經(jīng)常不能提供治療水平的遞送。這些技術(shù)有時(shí)會(huì)引起不良皮膚反應(yīng)和/或?qū)?shù)小時(shí)或數(shù)天持續(xù)受控藥物遞送而言不實(shí)用。
其它嘗試，如進(jìn)行了顆?；蛞后w注射來(lái)設(shè)計(jì)另外的技術(shù)進(jìn)行透皮藥物傳送。那 些技術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)是不用針，減少污染發(fā)生率。然而，液體注射常常會(huì)引起一些疼 痛和/或皮下出血。有一種技術(shù)，即沖擊式顆粒注射，則難以精確地和持續(xù)地給藥， 還會(huì)引起微小出血。
其它還使用了微型針(直徑小于lmm)來(lái)進(jìn)行經(jīng)皮藥物遞送。己使用微型針通過(guò) 針管腔遞送藥物、沿針軸外側(cè)遞送藥物，或?qū)⑵渥鳛槠つw穿孔器用于后來(lái)的貼劑藥 物應(yīng)用。例如已采用半導(dǎo)體工業(yè)的生產(chǎn)方法研制硅制微型針。例子參見Allen等人 的US 6334856(2001年1月)、Yuzhakov等的US 6256533(2001年7月)、Sherman 等的US 6312612(2001年11月)和Gartstein等的US 6379324(2002年4月)。不幸 的是，硅制針在皮膚中不可溶，當(dāng)使用中折斷會(huì)產(chǎn)生相當(dāng)大的刺激，甚至是感染。
因此仍需要一種生產(chǎn)便宜的能減少或控制皮膚屏障以允許可控地同時(shí)或順序引 入一種或兩種或多種藥物并促進(jìn)藥物遞送的方法，和包括可溶性微型針的各種貼劑 設(shè)計(jì)。
發(fā)明概述
本發(fā)明滿足這些需要，其使用含有較快地，如l分鐘-24小時(shí)以內(nèi)，優(yōu)選5分 鐘-10小時(shí)以內(nèi)，如10分鐘-5小時(shí)以內(nèi)或這些范圍內(nèi)的任何時(shí)間段，溶解或發(fā)生生 物降解的顆粒藥物或吸附有藥物的顆粒的可溶性固體溶液穿孔器("SSPP")系統(tǒng)對(duì) 皮膚運(yùn)用機(jī)械穿透。"SSPP部件"任選地包括內(nèi)含在貼劑中的位于穿孔器陣列(array) 附近的第二藥物C器，該貯器含有與SSPP系統(tǒng)穿孔器所含的相同的藥物或不同的藥 物。通過(guò)使用SSPP(系統(tǒng))穿孔器在皮膚中，具體是在最外層皮膚建立藥物運(yùn)送通道 或孔隙，可以削弱或控制皮膚的屏障特性以進(jìn)行藥物遞送和接觸到待監(jiān)控體液。任 選地，貼劑包括與SSPP粘合和將SSPP固定在患者皮膚上的在皮膚穿孔區(qū)附近的粘 合劑環(huán)。將所述貼劑系統(tǒng)單獨(dú)激活，通過(guò)SSPP穿孔器所形成的皮膚通道遞送第二藥 物。
與常規(guī)中空針技術(shù)不同，所述SSPP系統(tǒng)包括容納一種或多種選定的藥物顆粒和 /或加有藥物的顆粒和形成一個(gè)或多個(gè)穿孔器的可溶性(包括可熔性)材料的固體基 質(zhì)。所述基質(zhì)可以由速溶和/或溶脹性材料組成。所述固體溶液可以是均相或非均相 的，如懸液。
所述藥物懸浮固體溶液可以由親水基質(zhì)中的疏水藥物顆粒組成。所述藥物可以
但不限于是有機(jī)分子或大分子如疫苗或蛋白質(zhì)藥物。所述藥物可以吸附于嵌入可溶性基質(zhì)中的惰性顆粒上。藥物吸附于惰性顆?？梢杂捎陬w粒的高表面能(例如，氫 氧化鋁的表面積是500raVg)或者通過(guò)物理結(jié)合如通過(guò)疏水作用和/或靜電作用而實(shí) 現(xiàn)。晶體材料的表面積異乎尋常地是510m7g，與報(bào)道的可膨脹粘土礦物的表面積值 600-800ni7g相接近。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定具體顆粒所能吸附的蛋白質(zhì)的量。以下是示例 性的氫氧化鋁上的蛋白質(zhì)吸附量1.6-3. 1毫克牛血清白蛋白/毫克；2.6毫克卵清
蛋白/毫克；1.9毫克C1-乳清蛋白/毫克；1. l毫克肌紅蛋白/毫克。
在SSPP的情況下使用藥物懸液、藥物顆?；蚣佑兴幬锏念w粒的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)
是可以通過(guò)各種生產(chǎn)方法和參數(shù)，例如通過(guò)離心，使藥物聚集到微型針尖端或表面。
微型針尖端是指微型針的錐形末端。 一般來(lái)講，藥物會(huì)聚集到微型針的底部1/2-1/3 處，優(yōu)選在微型針的底部1/4處或更低部位形成點(diǎn)狀尖端。加有藥物的顆粒和尖端 聚集型微型針對(duì)于進(jìn)行有效的蛋白質(zhì)藥物如蛋白質(zhì)治療藥物和疫苗的遞送特別有 益，其原因是該設(shè)計(jì)能夠保存藥物，因而能夠以有效和經(jīng)濟(jì)的方法進(jìn)行藥物遞送。
或者，采用各種生產(chǎn)方法放入藥物懸液凝膠混合物使其基本上填滿具有至少一 個(gè)模具壁的微型針模具。使一部分液體溢出混合物(如，通過(guò)蒸發(fā)和/或擴(kuò)散)，從而 使模具中的混合物的體積收縮，使其與至少一個(gè)模具壁脫開，根據(jù)膠凝劑的性質(zhì)和 數(shù)量和/或?qū)⒉糠指稍锏奈⑿歪樑c模具分離以便完全干燥的時(shí)間來(lái)控制體積收縮量。 所述收縮可以使微型針的針尖端角度更尖，長(zhǎng)徑比更高。
因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)帶有聚集在尖端或在尖端表面
上的選定藥物的微型針的方法。所述方法包括
(a) 提供一種顆粒組分，該組分選自顆粒藥物和吸附有藥物的惰性顆粒；
(b) 使所述顆粒組分與可溶性基質(zhì)材料混合形成含有所述顆粒組分的懸液； (C)將所述懸液鑄進(jìn)微型針模具中；
(d) 在使所述顆粒組分運(yùn)動(dòng)到微型針尖端或尖端表面的條件下對(duì)所述鑄型微型
針模具進(jìn)行離心；和
(e) 干燥和使所述鑄型微型針與模具分離。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)帶有聚集在尖端或在尖端表面上的選 定藥物的微型針的方法。所述方法包括
(a) 使選定的藥物、可溶性基質(zhì)材料和惰性顆粒在溶液中混合形成含有吸附有藥 物和基質(zhì)的惰性顆粒的懸液；
(b) 將所述懸液鑄進(jìn)微型針模具中；(C)在使所述顆粒組分運(yùn)動(dòng)到微型針尖端或微型針表面的條件下對(duì)所述鑄型微 型針模具進(jìn)行離心；和
(d)干燥和使所述鑄型微型針與模具分離。
在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)帶有聚集在尖端或在尖端表面上的選 定藥物的微型針的方法。所述方法包括
(a) 提供一種顆粒組分，該組分選自干燥顆粒藥物和吸附有藥物的干燥惰性顆
粒；
(b) 將顆粒組分加入微型針模具的尖端部分； (C)將粉狀基質(zhì)裝填到所述顆粒組分上填充所述微型針模具；
(d) 對(duì)裝填好的微型針模具施加壓力來(lái)使所述微型針固化；和
(e) 干燥和使所述鑄型微型針與模具分離。
所有上述方法的某些實(shí)施方式中，所述藥物是一種疫苗，所述惰性顆粒是乳酸-
羥基乙酸共聚物(PLGA)或氫氧化鋁和磷酸鋁(明礬)。另選實(shí)施方式中，所述藥物是 一種蛋白質(zhì)。
還有另一種實(shí)施方式中，所述基質(zhì)材料是水凝膠。某些實(shí)施方式中，所述基質(zhì) 材料含有羧甲基纖維素鈉。另外的實(shí)施方式中，所述基質(zhì)材料還含有維生素C。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在看了本文公開說(shuō)明書后可以容易想到本發(fā)明的這些和其它實(shí) 施方式。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明


圖1是患者皮膚的截面示意圖。
圖2是含有帶有懸液的顆粒的固體穿孔器的示例性生產(chǎn)步驟。
圖3是通過(guò)壓緊粉末制成固體穿孔器的示例性生產(chǎn)步驟。
圖4A-4E含有藥物顆?；蛭接兴幬锏念w粒的微型針的制備步驟示意圖。
圖5A-5B是Zn02顆粒(圖5A)和加有顆粒的微型針(圖5B)。
圖6是代表性的包含藥物貯器的藥物貼劑系統(tǒng)的截面。
發(fā)明詳述
除非另有說(shuō)明，本發(fā)明實(shí)施將釆用本領(lǐng)域技術(shù)中的化學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)和 藥物遞送的常規(guī)方法。這些技術(shù)在參考文獻(xiàn)中有詳細(xì)解釋。
本文(不管是丄;^還是7^v中引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)，均以其 全文納入本文作參考。
必須指出，除非另有清楚說(shuō)明，本說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中采用的單數(shù)形式的"一個(gè)"、"一種"和"該"均包括其復(fù)數(shù)形式。因此，例如，"一種蛋白質(zhì)"包括
兩種或多種多肽的混合物等。
圖l是皮膚ll上層的截面圖，包括角質(zhì)層13、表皮層或表皮15和真皮層或真
皮17。皮膚最外層，即角質(zhì)層13，是死細(xì)胞層，通常有10-20微米(p)厚。所述角 質(zhì)層13含有被疏水性胞外基質(zhì)脂質(zhì)，主要是神經(jīng)酰胺包圍的親水性角質(zhì)形成細(xì)胞。 由于結(jié)構(gòu)和組成獨(dú)特性，角質(zhì)層13是藥物或其它分子透皮流進(jìn)身體或體液和其它分 析物透皮流出身體的最大屏障。所述角質(zhì)層13通過(guò)角質(zhì)層細(xì)胞脫落而不斷更新，平 均更新時(shí)間2-3周，。
角質(zhì)層13下面是活的表皮或表皮層15，其厚度是50-100mhi。所述表皮不含血 管，可以通過(guò)擴(kuò)散到直接位于表皮15下面的真皮17和從真皮17擴(kuò)散而自由交換代 謝物質(zhì)。所述真皮的厚度是1-3mra，含有血管、淋巴和神經(jīng)。 一旦藥物到達(dá)真皮層， 藥物就可以經(jīng)全身循環(huán)而進(jìn)行灌注。
用于藥物吸附的所述惰性顆?？梢允荶n02、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)和其它 生物聚合物顆粒、金顆粒、明磯(氫氧化鋁和磷酸鋁)、納米顆粒、磷酸鈣、其它粘 土顆粒，如但不限于皂土鈉、皂土鈣、科羅噻特鈉(sodium cloisite)和高嶺土。在 某些實(shí)施方式中，所述顆粒是從過(guò)飽和基質(zhì)中析出的藥物顆粒本身。所述顆粒藥物 與基質(zhì)中藥物的溶解速率可以不同。使所述藥物顆粒和基質(zhì)中藥物混合可以影響所 述藥物的溶解速率。
任選地，可以在微型針中形成藥物濃度梯度。在此實(shí)施方式中，通過(guò)例如離心 使顆粒運(yùn)動(dòng)到微型模具的尖端，而使所述懸浮體在微型針中聚集，所述運(yùn)動(dòng)取決于 轉(zhuǎn)速和基質(zhì)和顆粒之間的密度差。然后干燥所述微型針，使其與模具分離，用作貼 劑元件。因此，可以采用該獨(dú)特的生產(chǎn)方法使藥物聚集到微型針的尖端和/或表面。 該尖端聚集微型針特別適用于遞送疫苗或有效的蛋白質(zhì)藥物。使藥物聚集于尖端可 以使用較少的藥物因而更為經(jīng)濟(jì)，其遞送效率也可增強(qiáng)。即使在取下貼劑后，來(lái)自 微型針尖端或表面的所述加有藥物的顆粒還可以留在組織內(nèi)進(jìn)行持續(xù)的藥物遞送。 固體顆粒所吸附的所述藥物比游離形式的藥物明顯更穩(wěn)定。
用于本發(fā)明的其它生產(chǎn)方法包括壓緊和壓制。其中對(duì)于SSPP材料要使用粉末型 吸附有藥物的顆粒和基質(zhì)粉末，使混合粉末在模具中鋪開。根據(jù)粉末的化學(xué)和物理 特性，對(duì)粉末適當(dāng)加熱使其熔化或?qū)⒏鞣N粘稠物質(zhì)或溶劑噴射到模具中。使用或不 使用粘合劑，通過(guò)壓力和/或加熱可以壓緊粉末。SSPP穿孔器形成陣列(array)后， 使SSPP陣列冷卻，與模具分離，并將其加入SSPP系統(tǒng)。圖2是加有藥物的顆粒微型針的典型生產(chǎn)方法。將所述疫苗或蛋白質(zhì)與顆?；?合使它們吸附到顆粒表面上。將可溶基質(zhì)材料加入溶液，將含有吸附有藥物的顆粒 的懸浮凝膠溶液鑄進(jìn)模具并離心。在用于將所述溶液填充到微型針中的離心過(guò)程中，
由于顆粒密度高于基質(zhì)凝膠的密度(本申請(qǐng)中大部分顆粒的比重是1.5-2.5，金屬顆 ?？梢允?5-25)，所述吸附有藥物的顆粒會(huì)往針的尖端或表面運(yùn)動(dòng)。由于密度的差 別，更多顆粒將位于尖端或表面區(qū)域。尖端的高濃度對(duì)遞送有效的昂貴的藥物而言 非常有用、有效和省錢。離心后，將微型針干燥，使之與模具分離，并切割成為貼 劑元件。另一種方法是首先將藥物與可溶性基質(zhì)材料混合，然后加入顆粒。用這種 方法，可以控制顆粒表面所吸附的藥物量。通過(guò)改變與模具的分離時(shí)間，可以調(diào)整 微型針的最終尺寸。在該鑄模方法中，可以使用硅凝膠制造模具復(fù)制件。這樣便可 進(jìn)行有效的大規(guī)模生產(chǎn)。
圖3描繪了另一種生產(chǎn)加有藥物的顆粒微型針的方法。在此實(shí)施方式中，將所 述疫苗或蛋白質(zhì)與所考慮的顆?；旌鲜怪降筋w粒表面上。然后將預(yù)定劑量的吸 附有藥物的顆粒填充所述微型針模具。該方法中，優(yōu)選小粒度，和可以使用輕拍法 很容易填充模具。優(yōu)選將吸附有藥物的顆粒施加到微型針模具的尖端部位。尖端部 位是指呈錐形的微型針模具底部大致1/2-1/3的部位。然后將所述基質(zhì)粉末裝填在 模具上，任選地可以加入另外的溶劑或粘合劑來(lái)使微型針固化。對(duì)該微型針施加壓 力來(lái)使其固化。該方法中，可以提高溫度來(lái)有效地固化。當(dāng)加熱時(shí)，溫度控制非常 關(guān)鍵。所施加的溫度應(yīng)足夠低，持續(xù)時(shí)間應(yīng)足夠短以避免賦形劑之間發(fā)生任何降解 或化學(xué)反應(yīng)。用該方法，可以在微型針內(nèi)形成藥物濃度梯度。出于經(jīng)濟(jì)原因，尤其 當(dāng)使用有效的昂貴的藥物時(shí)，優(yōu)選藥物高度聚集在尖端處。使所述微型針干燥、冷 卻并與模具分離，對(duì)其進(jìn)行切割使之成為貼劑元件。
圖4A-4E顯示了加有藥物的顆粒微型針400的生產(chǎn)方法。將所述具有加有藥物 的顆粒402或藥物沉淀物的水凝膠基質(zhì)混合物401鑄進(jìn)微型針模具403中。吸附有 藥物的顆粒和沉淀物(假定為晶體)的放大圖像如圖4B中的404和圖4C中的407所 示。所述吸附有藥物達(dá)到顆粒，如大分子量蛋白質(zhì)或疫苗如405所示和顆粒是406。 離心過(guò)程中的顆粒懸浮凝膠如圖4D中的410所示?；旌衔锬z411填入微型模具 413，離心時(shí)，加有藥物的顆粒412會(huì)往尖端運(yùn)動(dòng)，并聚集到圖4D的微型針尖端或 表面處。干燥后，將所述微型針與圖4D中的模具420分離。
圖5A-5B是Zn02顆粒的實(shí)際圖像(圖5A)和嵌入微型針的顆粒(圖5B)。該實(shí)例中， 平均粒度約是1fim，微型針長(zhǎng)度是90(Hira。在該離心生產(chǎn)方法中，采用3500rpm, 5分鐘，由于Zn02顆粒密度高于基質(zhì)材料的密度，因此它能很好地聚集到微型針尖端。
任選地，如圖6所示的藥物貼劑系統(tǒng)600，包括位于SSPP穿孔器陣列602上方 或附近的藥物貯器601，其含有可以與第一藥物相同或不同的第二藥物，還包括獨(dú)立 受控的貯器藥物遞送系統(tǒng)603。所述藥物貼劑系統(tǒng)600優(yōu)選包括包圍藥物貯器601的 背襯膜604，和包括包圍和封閉SSPP皮膚穿孔區(qū)606的環(huán)形粘合劑區(qū)605。皮膚穿 孔前將塑料剝離襯607撕去，該剝離襯可以在其被撕掉前對(duì)SSPP系統(tǒng)提供保護(hù)。
所述SSPP穿孔器可以具有筆直或錐形的軸，或者本身可以是錐形或楔形或刀片 形。優(yōu)選實(shí)施方式中，SSPP穿孔器的底部或第二端外徑最大，約1-2000^ra，第一端 附近的穿孔器外徑優(yōu)選是1-100^。 SSPP穿孔器的長(zhǎng)度通常為10-5000網(wǎng)，更優(yōu)選為 100-3000 ^。平均粒度可以是0.01-100^m，顆粒尺寸分布較寬。皮膚并不平滑，而 是不平的表面，在顯微鏡下具有不同的深度。此外，角質(zhì)層厚度和皮膚彈性因人而 異，在任一特定人體的不同部位也不同。為了能有效遞送藥物和相對(duì)減輕疼痛和進(jìn) 行無(wú)血穿透，所希望的穿透深度有個(gè)范圍，而不是單個(gè)數(shù)值。SSPP穿孔器的穿透深 度可以影響疼痛以及遞送效率。在某些實(shí)施方式中，所述穿孔器的穿透深度是 10-1000pm。在透皮應(yīng)用時(shí)，SSPP穿孔器的"穿透深度"優(yōu)選小于10(Him，這樣穿孔 器能穿過(guò)角質(zhì)層插進(jìn)皮膚，而不會(huì)穿透超過(guò)表皮。這是避免接觸到神經(jīng)和血管的最 佳方法。在這些應(yīng)用中，由于皮膚的彈性和粗糙表面會(huì)致使與SSPP系統(tǒng)相關(guān)的基底 層可能不完全插進(jìn)皮膚，因而SSPP穿孔器的實(shí)際長(zhǎng)度可以更長(zhǎng)。
根據(jù)醫(yī)療需要，在一些應(yīng)用中可能需要穿孔器穿透到真皮層。這些例子中，在 處理即時(shí)藥物遞送狀況時(shí)用SSPP系統(tǒng)可以是實(shí)際選擇方案。可以通過(guò)調(diào)節(jié)穿孔器變 量(SSPP長(zhǎng)度、尺寸、基底層或基層機(jī)械性能以及SSPP穿孔器的沖擊和插入速度)， 和考慮靶皮膚的彈性、皮膚硬度和表面粗糙度來(lái)優(yōu)化SSPP穿孔器的穿透部位?？梢?用通過(guò)彈簧、氣體、機(jī)械或電力操作的微型針注射器來(lái)增加所述插入速度。
SSPP穿孔器的主要功能是對(duì)角質(zhì)層穿孔，瞬間開始來(lái)自基質(zhì)或吸附有藥物的顆 粒的藥物遞送，并任選地幫助保持通道開放來(lái)進(jìn)行后來(lái)的藥物遞送或體液監(jiān)控。只 要SSPP穿孔器能適當(dāng)快速地溶解，提供加有藥物的顆粒，同時(shí)其強(qiáng)度又足以刺穿角 質(zhì)層，任何生物相容性材料都可用作SSPP穿孔器。
在制備SSPP穿孔器時(shí)，要利用精密機(jī)械加工、微加工或激光或放電加工來(lái)制備
模具。通過(guò)有機(jī)硅固化可以用所述模具容易和低廉地制備有機(jī)硅復(fù)制品。制備所述 模具時(shí)，將包含基質(zhì)材料和包含選定藥物或加有藥物的顆粒的液體溶液鑄進(jìn)模具中， 干燥。根據(jù)所述液體溶液的粘度和其它物理和化學(xué)特性，可能需要另外的力如離心力或壓力來(lái)填充模具。任選地可以利用升高溫度。為了形成固體溶液，采用各種己 知方法中的任一種，例如但不限于空氣干燥、真空干燥或冷凍干燥方法使溶劑干燥。 固體溶液形成后，使SSPP穿孔器與模具分離，并將其切割成合適的形狀和尺寸用于
貼劑元件。這些穿孔器的典型形狀和尺寸如2203年12月31日公開的國(guó)際公開號(hào)W0 2004/000389所述，其以全文納入本文作參考。
合適的用于SSPP穿孔器的基質(zhì)材料包括聚合物，包括但不限于羧甲基纖維素 鈉(SCMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚環(huán)氧乙烷 (PE0)、麥芽糖糊精、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸鹽、多肽、纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、 羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、糊精、右旋糖酐、單糖和多糖、多 元醇、明膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、殼聚糖環(huán)糊精和其它水溶性天然和合成聚合物， 或上述物質(zhì)的組合。
可以使用碳水化合物衍生物，如糖衍生物(海藻糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、麥 芽酮糖、異麥芽酮糖、半乳糖基果糖、果糖、松二糖、蜜里糖、甘露糖，松三糖、 右旋糖酐、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、肌醇、氫化異麥芽酮糖(palatinit)和甘 露醇)。對(duì)于基質(zhì)材料可以單獨(dú)使用或與基質(zhì)聚合物混合使用水溶性成分，如磷酸鹽、 硝酸鹽和羧酸鹽玻璃、氯化鎂、氯化鉀和氯化鈣。
所述基質(zhì)還可以含有維生素C或維生素C衍生物。維生素C可以減輕可能發(fā)生 的皮膚反應(yīng)。此外，維生素C可以降低基質(zhì)粘度以便更好地進(jìn)行離心過(guò)程。
如上所述，用于吸附藥物的所述惰性顆粒材料可以是本領(lǐng)域熟知的各種顆粒中 的任一種，包括但不限于Zn02、 PLGA顆粒、其它生物塑料顆粒、氫氧化鋁、明磯、 磷酸鋁、磷酸鈣、納米顆粒、粘土顆粒如皂土鈉、皂土鈣、科羅噻特鈉(sodium cloisite)、高嶺土、羥基磷灰石、惰性金屬顆粒如金、鈦和金屬合金顆粒。此外， 水性基質(zhì)中的任何水不溶性顆?；虺恋砦铮头撬曰|(zhì)中的任何不溶性顆?；虺?淀物均可用于藥物吸附和用作遞送載體。例如，由于明礬或PLGA顆粒能作為佐劑提 高免疫應(yīng)答、使吸附的藥物穩(wěn)定和為持續(xù)去吸附提供貯存，因而這些顆粒對(duì)疫苗配 制和遞送有益。由于粒度很小，提供高表面能，并由于疏水性，提供與蛋白質(zhì)藥物 的疏水部分發(fā)生疏水性結(jié)合，和任選的靜電結(jié)合，使蛋白質(zhì)藥物容易地吸附到顆粒 表面上而在生產(chǎn)過(guò)程中不容易從顆粒表面去結(jié)合(de-boimd)。為了診斷應(yīng)用，可以 使傳感蛋白質(zhì)或酶(例如監(jiān)控葡萄糖的葡萄糖氧化酶)吸附或固定到顆?；騻鞲蓄w粒 上。任選地，可以用各種技術(shù)如硅垸化、血漿處理、表面包衣、聚合物表面接枝等 改變其表面特性，以控制其與蛋白質(zhì)藥物的結(jié)合。一些情況下，所述顆粒可以是從飽和的基質(zhì)中析出的藥物顆粒，所述析出物可 以作為另外的藥物吸附劑或其它藥物吸附劑。
sspp貼劑系統(tǒng)任選地包括含有液體或凝膠形式的第二藥物的ie器，和從至少一 部分ie器表面延伸出的一個(gè)或多個(gè)穿孔器。與貼劑系統(tǒng)有關(guān)的所述sspp穿孔器能穿 透皮膚角質(zhì)層來(lái)增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮給藥效果，和快速遞送藥物和/或快速截?cái)嗨幬?。?貼劑系統(tǒng)中，所述sspp穿孔器和貯器可以作為單個(gè)單元或作為分開的單元構(gòu)造。
將sspp貼劑系統(tǒng)貼到皮膚上，這樣一個(gè)或多個(gè)sspp穿孔器穿透角質(zhì)層，根據(jù)
應(yīng)用進(jìn)入表皮或進(jìn)入真皮。在優(yōu)選實(shí)施方式中，可溶性基質(zhì)微型針尖端或表面的加 有藥物的顆粒溶解于表皮或真皮。為了接種疫苗，加有疫苗或疫苗包衣的佐劑顆粒 可以使接種疫苗效果最佳。所述疫苗分子或抗原會(huì)與顆粒表面分離，擴(kuò)散或移動(dòng)到 表皮中，例如進(jìn)入郎氏細(xì)胞。
sspp系統(tǒng)可以將治療劑和/或預(yù)防劑，包括藥物和疫苗和其它生物活性分子運(yùn) 送通過(guò)皮膚和其它組織。sspp部件允許以最小損傷、最輕疼痛和/或不對(duì)組織造成刺 激的方式遞送藥物，使其透過(guò)皮膚或其它組織屏障接觸體液。藥物遞送應(yīng)用中，sspp 穿孔器根據(jù)所需的藥物分布曲線，主要由加有活性藥物的顆粒(或藥物顆粒本身)和 可溶性固體基質(zhì)組成。sspp系統(tǒng)可以作為直接藥物源和作為用于后來(lái)經(jīng)皮遞送藥物 的通道產(chǎn)生物。根據(jù)應(yīng)用，具有滲壓活性或抗刺激的化合物，如維生素，可以具有 有益的作用。在診斷應(yīng)用中，sspp穿孔器可以包括或由能對(duì)存在特定分析物作出反 應(yīng)的加有或嵌入傳感材料的顆粒組成。
某些情況下，在基底層中具有抗病毒和/或抗細(xì)菌保護(hù)來(lái)抑制感染是有用的。
為了改變或控制藥物遞送速率，可以在有覆蓋層(overlay layer)的情況下運(yùn)用外部 物理增強(qiáng)系統(tǒng)，如利用離子電滲療法、聲波透入法(sonophoresis)、壓電響應(yīng)、加 熱元件或類似響應(yīng)的外部物理增強(qiáng)系統(tǒng)。
可以采用具有加有藥物或藥物包衣的顆粒的sspp系統(tǒng)來(lái)遞送任何藥物或其它 生物活性劑。遞送的藥物可以是蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、dna、基因、多糖和合成的有 機(jī)和無(wú)機(jī)化合物。典型的物質(zhì)包括但不限于抗感染藥、激素、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié) 心臟作用或血流的藥物，和控制疼痛的藥物。所述藥物可以用于接種疫苗或局部處 理或進(jìn)行局部或全身治療。以下為典型的蛋白質(zhì)藥物和每次注射的適用劑量的例子:
a-干擾素11-lOOpg;
用于多發(fā)性硬化的e-干擾素22-44嗎；
用于貧血的紅細(xì)胞生成因子(epo) 10-30嗎；促卵泡激素(FSH) 5-30嗎；
甲狀旁腺激素(PTH) 20-40ng;
粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 9-15嗎；
粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落剌激因子(GM-CSF) 250pg;
人絨促性腺素30-300嗎；
促黃體生成激素2-30嗎；
鮭降鈣素25-50pg;
胰高血糖素 lmg;
GNRH拮抗劑2mg;
胰島素0. 75-1. 5rag;
人生長(zhǎng)激素(GHD) 0.25-1.5mg;
人生長(zhǎng)激素(ADDS) 6mg;
睪酮5-10mg;
利多卡因2-5%;
雙氯芬酸鈉100-200mg;
奧昔布寧5-15mg;
酮洛芬75-200mg;
阿倫特羅10mg;
馬來(lái)酸依那普利10-40mg;
鹽酸苯基丙醇胺75mg;
色甘酸二鈉3. 2-10mg;
異維A酸0. 5-2mg/kg;
縮宮素1-2單位/分鐘/靜脈內(nèi)；
鹽酸帕羅西汀20mg;
氟比洛芬100mg;
舍曲林50mg;
文拉法辛75mg;
亮丙立德0. 125-0. 25mg;
利培酮4-6mg;
氫溴酸加蘭他敏16-24mg;
抗凝血藥依諾肝素、用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的依那西普、用于手術(shù)后和慢性疼痛的芬太尼、用于化療引起白細(xì)胞低的非格司亭、抗凝血藥肝素、甲狀旁腺激素(PTH)、 生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素舒馬曲坦、用于偏頭痛的嗎啡麻醉劑、抗-關(guān)節(jié)炎藥。
許多藥物均可以各種治療速率進(jìn)行遞送，通過(guò)改變?cè)S多設(shè)計(jì)好的因子，包括SSPP
尺寸、使藥物從顆粒去吸附的速率、單位體積的顆粒數(shù)或顆粒尺寸、基質(zhì)的溶解速
率、SSPP穿孔器的數(shù)量、SSPP貼劑的尺寸、貯器的尺寸和組成，和器件的使用頻率 等來(lái)進(jìn)行控制。盡管可采用通過(guò)延長(zhǎng)SSPP貼劑的穿透長(zhǎng)度將藥物直接遞送進(jìn)血流中， 然而，大多數(shù)的SSPP藥物經(jīng)皮遞送應(yīng)用靶向表皮。
本文公開的所述SSPP貼劑系統(tǒng)還可以用來(lái)控制通過(guò)除皮膚以外的組織的運(yùn)送。 例如，可以將SSPP貼劑插入患者眼部用緩慢移動(dòng)的促動(dòng)器促進(jìn)藥物遞送進(jìn)眼部，從 而控制或校正結(jié)膜、鞏膜和/或角膜問(wèn)題。所述加有藥物的顆粒會(huì)留在組織內(nèi)，即使 取掉貼劑后仍能保持藥物遞送。類似地，SSPP系統(tǒng)插入眼部，可有助于眼部液體流 出，從而能有益于治療青光眼。SSPP貼劑還可以插入頰部(口腔，如，為了擺脫疼痛)、 鼻部或陰道部位，或者在腹腔鏡的幫助下插入組織內(nèi)部或插入其它可達(dá)到的粘膜層 來(lái)促進(jìn)藥物運(yùn)送到那些組織內(nèi)部或通過(guò)那些組織。例如，可以通過(guò)頰粘膜在口腔或 牙齦內(nèi)遞送藥物進(jìn)行局部治療，或者用作牙齒矯正應(yīng)用中的肌肉松弛藥。另一個(gè)例 子是，可以將SSPP系統(tǒng)在體內(nèi)用于，例如覆蓋胃腸道來(lái)促進(jìn)對(duì)口服藥物的攝取或覆
蓋血管來(lái)促進(jìn)藥物滲入血管壁。在內(nèi)部組織應(yīng)用的情況下，使用生物粘合劑SSPP材 料則具有額外的益處。
另一種重要的應(yīng)用是接種疫苗。皮膚中含有免疫細(xì)胞(如郎氏細(xì)胞)的網(wǎng)絡(luò)， 因此皮膚是有效疫苗遞送的理想部位。帶有加有疫苗的顆粒的SSPP技術(shù)具有多個(gè)優(yōu)
點(diǎn)，當(dāng)將免疫原性化合物遞送到表皮時(shí)它還能作為佐劑。表皮具有高密度的免疫細(xì)
胞，因此能更有效觸發(fā)免疫系統(tǒng)。帶有加有疫苗的顆粒的SSPP系統(tǒng)可以減少加入劑
量和誘導(dǎo)對(duì)郎氏細(xì)胞的快速遞送，還可提供貯存藥物的作用。疫苗應(yīng)用中，所述顆
粒可以是能增強(qiáng)疫苗功效的明礬顆粒。可以容易地設(shè)計(jì)出用于多價(jià)疫苗的SSPP系統(tǒng)，
預(yù)期其比使用液體運(yùn)送和儲(chǔ)存藥物具有更高的穩(wěn)定性。以下列出可以用這些系統(tǒng)進(jìn) 行遞送的疫苗的非限制性例子。
甲型、乙型和丙型肝炎；
HIV疫苗； 流感； 白喉； 破傷風(fēng)；百曰咳；
萊姆??；
狂犬??；
月巿炎球菌；
黃熱??；
霍亂；
牛痘；
結(jié)核?。?br> 風(fēng)疹；
麻疹；
腮腺炎；
輪狀病毒；
肉毒毒素；
皰疹病毒；
其它DNA疫苗。
另一種應(yīng)用領(lǐng)域是藥用化妝品(consmeceutical)。帶有顆粒的SSPP系統(tǒng)可以有 效和安全地用于除去或減少皺紋形成、皮膚衰老和多汗癥。例如，可以用本文所述 的系統(tǒng)遞送A型肉毒毒素制劑、含氧酸、維生素和維生素衍生物等。所述系統(tǒng)還可 用于治療病變或異常皮膚特征，如常見于臉部、手臂、腿和腳的膿皰、痤瘡、雞眼、 疣、愈傷組織、拇囊腫、光化性角化病和角化過(guò)度硬皮病。SSPP系統(tǒng)還可用于美容 應(yīng)用中的文身形成貼劑，和遞送必需氨基酸、脂肪和維生素的食品貼劑。食品貼劑 通常用于急救。
因此，本文對(duì)使用藥物顆粒和吸附有藥物的顆粒的SSPP系統(tǒng)進(jìn)行了描述。盡管 已經(jīng)對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行了較詳細(xì)描述，應(yīng)該理解到在不偏離本文權(quán)利要 求書所限定的發(fā)明精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行顯而易見的變化。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)帶有聚集在尖端或在尖端表面上的選定藥物的微型針的方法，所述方法包括(a)提供一種選自顆粒藥物和吸附有藥物的惰性顆粒的顆粒組分；(b)使所述顆粒組分與可溶性基質(zhì)材料混合形成含有所述顆粒組分的懸液；(c)將所述懸液鑄進(jìn)微型針模具中；(d)在使所述顆粒組分運(yùn)動(dòng)到微型針尖端或尖端表面的條件下對(duì)所述鑄型微型針模具進(jìn)行離心；和(e)使所述鑄型微型針干燥和與模具分離。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述顆粒組分是顆粒藥物。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述顆粒組分是吸附有藥物的惰性 顆粒。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述藥物是疫苗。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述惰性顆粒是乳酸-羥基乙酸共聚 物(PLGA)或氫氧化鋁和磷酸鋁(明礬)。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物是蛋白質(zhì)。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)材料是水凝膠。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)材料含有羧甲基纖維素鈉。
9. 一種生產(chǎn)帶有聚集在尖端或在尖端表面上的選定藥物的微型針的方法，所述 方法包括.-(a) 使選定的藥物、可溶性基質(zhì)材料和惰性顆粒在溶液中混合形成含有吸附有所 述藥物和基質(zhì)的惰性顆粒的懸液；(b) 將所述懸液鑄進(jìn)微型針模具中；(c) 在使所述顆粒組分運(yùn)動(dòng)到微型針尖端或微型針表面的條件下對(duì)所述鑄型微 型針模具進(jìn)行離心；和(d) 使所述鑄型微型針干燥和與模具分離。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述藥物是疫苗。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述惰性顆粒是乳酸-羥基乙酸共 聚物(PLGA)或氫氧化鋁和磷酸鋁(明磯)。
12. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述藥物是蛋白質(zhì)。
13. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)材料是水凝膠。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)材料含有羧甲基纖維素鈉。
15. —種生產(chǎn)帶有聚集在尖端或在尖端表面上的選定藥物的微型針的方法，所述方法包括(a) 提供一種選自干燥顆粒藥物和吸附有藥物的干燥惰性顆粒的顆粒組分；(b) 將顆粒組分加入微型針模具的尖端部分；(C)將粉狀基質(zhì)裝填到所述顆粒組分上填充所述微型針模具；(d) 對(duì)裝填好的微型針模具施加壓力來(lái)使所述微型針固化；和(e) 使所述鑄型微型針干燥和與模具分離。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述顆粒組分是顆粒藥物。
17. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述顆粒組分是吸附有藥物的惰 性顆粒。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述藥物是疫苗。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述惰性顆粒是乳酸-羥基乙酸共 聚物(PLGA)或氫氧化鋁和磷酸鋁(明礬)。
20. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述藥物是蛋白質(zhì)。
21. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)材料是水凝膠。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)材料含有羧甲基纖維素
全文摘要
提供了一種用于遞送治療性、預(yù)防性和/或美容性化合物，診斷和用于遞送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和進(jìn)行藥物靶向的含有藥物顆粒(402)和/或吸附有或加有藥物的顆粒和相關(guān)的藥物貯器的固體藥物溶液穿孔器(SSPP系統(tǒng))(40Q)。為了進(jìn)行藥物遞送，所述SSPP系統(tǒng)包括顆粒形式的活性藥物成分(402)或吸附于基質(zhì)材料(411)的顆粒表面，一與患者身體(11)接觸就溶解的藥物。優(yōu)選的經(jīng)皮藥物遞送方法中，含有吸附有藥物的微粒(402)的SSPP系統(tǒng)能穿透到表皮(15)或真皮(17)中，所述藥物(402)能從(溶解的)SSPP系統(tǒng)穿孔器(400)中釋放和從顆粒上去吸附。另外藥物可任選地從貼劑貯器(patch reservoir)(601)通過(guò)插入穿孔器(602)形成的皮膚小孔被遞送。還提供了SSPP的配制和生產(chǎn)方法，和相關(guān)的貯器。SSPP系統(tǒng)可以生產(chǎn)成各種性狀和尺寸。
文檔編號(hào)A61N1/30GK101687094SQ200680032230
公開日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2006年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月6日
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