專利名稱：噻唑類衍生物和類似物在游離脂肪酸引起的疾病中的應(yīng)用的制作方法
蓬唑類衍生物和類似物在游離脂肪酸引起的疾病中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及某些化合物的新的藥物應(yīng)用。特別是，本發(fā)明涉及使用這種化合物作為游離脂肪酸(FFAs)的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)并由此在高胰島素 血癥和相關(guān)病癥的治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
升高的FFAs和高胰島素血癥(胰島素的分泌過多)代表了治療肥胖有關(guān) 的失調(diào)/代謝性綜合征的新靶標(biāo)。代謝性綜合征變得越來越普遍，并且僅在美國就影響約四千七百萬成 年人。該綜合征的特點(diǎn)在于代謝風(fēng)險(xiǎn)因子例如向心性肥胖、致動(dòng)脈粥樣硬 化異常脂血癥、高血壓、胰島素耐受性或葡萄糖耐受不良。該綜合征的特 征還在于高胰島素血癥，血液中的血栓前狀態(tài)(prothrombotk state)和促炎癥 狀態(tài)。代謝性綜合征的潛在起因包括肥胖、生理性失活和遺傳因素。患者處 于冠心病和其他與動(dòng)脈壁斑痕形成有關(guān)的疾病，例如中風(fēng)、外周血管疾病 和II型糖尿病的危險(xiǎn)性增高。在西方國家中糖尿病是一種最常見的代謝性疾病且發(fā)病率高，目前超 過1億7千萬的人受到II型糖尿病的影響。它是一種慢性的、目前無法治 愈的疾病，患者隨著疾病的惡化出現(xiàn)威脅生命的并發(fā)癥的高危性。社會(huì)為 糖尿病及其并發(fā)癥所付出的總的代價(jià)是巨大的。世界上約3億人患有肥胖癥，并且至少IO億人被認(rèn)為體重超標(biāo)。這些 問題與升高的FFAs和高胰島素血癥有關(guān)并且可能造成胰島素耐受性增加， 而且在最糟的情況下，導(dǎo)致糖尿病(約80%的成年糖尿病人超重)、代謝性綜 合征、脂肪肝和/或其他病癥或疾病的惡化。所以,很大程度上，肥胖、代謝性綜合征和糖尿病是相關(guān)的并且患有一 種或多種此類病癥的患者極其需要更好的藥學(xué)治療。胰島素是一種有效的激素和生長因子。除了肥胖以外，高胰島素血癥在例如受損的葡萄糖耐受性、早期或中期II型糖尿病、多嚢性卵巢綜合征和 阿爾茨海默氏病的病癥中是明顯的。證據(jù)集中在高胰島素血癥在這些疾病 的惡化中起主要作用。高血漿FFAS刺激胰腺P-細(xì)胞并且是高胰島素血癥的病因之一。調(diào)節(jié)(例如抑制)FFA對胰島素分泌的刺激作用的藥物因此可能代表了新的治療或預(yù)防高胰島素血癥引起的、有關(guān)的或造成的疾病的治療策略。Steneberg等(2005)， Cell Metabolism, 1, 245-258解釋了一種可在暴露于 高血漿FFAs后強(qiáng)化高胰島素血癥惡化的病因的可能機(jī)理，其報(bào)道了一種在 高脂肪食物條件下的研究，并且提出GPR40在導(dǎo)致糖尿病的病例過程中發(fā) 揮關(guān)鍵作用。缺少GPR40受體的小鼠突變體可以受到免于糖尿病的保護(hù)。 但該文獻(xiàn)中沒有公開可拮抗FFAs的藥物。另 一種FFA受體GPR120大量表達(dá)在多種組織中，尤其是腸道內(nèi)。FFAs 對GPR120的刺激促進(jìn)了 GLP-1的分泌并增加循環(huán)胰島素(參見Hirasawa等 (2005), Nature Medicine, 11, 90-94)。對于不同類型的糖尿病目前沒有療法可以減輕高胰島素血癥，例如通 過抑制FFA介導(dǎo)的對(3-細(xì)胞的刺激作用(a) 胰島素促分泌素類，例如磺脲類只促進(jìn)胰島素的分泌步驟；(b) 二曱雙胍主要作用于肝臟的葡萄糖產(chǎn)生；(c) 過氧化物酶體增生物激活受體-y (PPAR-力激動(dòng)劑，例如噻唑烷二酮 類，增強(qiáng)胰島素作用；和(d) a-葡萄糖苷酶抑制劑干擾腸葡萄糖生產(chǎn)。所有這些療法無法停止疾病的進(jìn)程，并且隨著時(shí)間的遷移，也無法使 葡萄糖水平正?；?或停止隨后的并發(fā)癥。許多治療II型糖尿病的現(xiàn)有療法具有局限性。例如依森泰德(exenatide) 需要通過皮下注射給藥且還存在儲(chǔ)存穩(wěn)定性缺陷。此外，治療II型糖尿病的現(xiàn)有療法已知會(huì)產(chǎn)生不希望的副作用。例如， 胰島素促分泌素和胰島素注射可能引起低血糖癥和增重。患者還可能隨著 時(shí)間變得對胰島素促分泌素?zé)o反應(yīng)。二曱雙胍和a-葡萄糖苷酶抑制劑常常 造成胃腸道問題，并且PPAR-Y激動(dòng)劑容易引起體重增加和水腫。據(jù)稱依森 泰德也會(huì)引起惡心和嘔吐。西方社會(huì)中隨著肥胖的流行性增多，臨床迫切需要開發(fā)新的創(chuàng)新策略，并且目標(biāo)是抑制FFAs和高胰島素血癥的有害作用，同時(shí)不會(huì)引起高血糖癥 和糖尿病。此外，顯然需要新的具有優(yōu)異效果和/或低副作用的藥物。多嚢性卵巢綜合征(PCOS)是一種最常見的人類內(nèi)分泌疾病，影響著約 10%的育齡婦女。該綜合征與多種內(nèi)分泌和代謝異常有關(guān)，包括胰島素耐受 性(參見Ehrmann等(2006)， J Clin Endocrinol Metab, Jan 91(1), 48-53)。 PCOS 患者通常是高胰島素血癥和胰島素抗性。高胰島素血癥可以經(jīng)多種途徑造 成雄性激素過高、無排卵性功能紊亂。體外和體內(nèi)研究顯示胰島素與LH協(xié) 同促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞的雄性激素生產(chǎn)。胰島素抑制性激素結(jié)合球蛋白的肝臟 合成，由此提高雄性激素的游離池(free pool)(Nestler (1997), Hum Reprod., Oct 12, Suppl 1, 53-62)。在阿爾茨海默氏病(AD)中，縱向研究已經(jīng)確定了與高胰島素血癥的強(qiáng) 烈相關(guān)性。高胰島素血癥還涉及與記憶有關(guān)的認(rèn)知評分的明顯降低，但在 其他認(rèn)知區(qū)域不降低。由此，高胰島素血癥與AD的高危性和記憶衰退有關(guān)。胰島素降解酶也可能在高胰島素血癥和AD之間搭建機(jī)理連接(Wei和 Folstein (2006), Neurobiology of Aging， 27, 190-198)。這種酶可降解胰島素和 淀粉樣-P(Ap)肽，其為在AD腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的過量短肽。證據(jù)顯示高胰島素血癥 可能通過胰島素與后者對于胰島素降解酶的竟?fàn)幨笰(3升高。神經(jīng)原纖維纏 結(jié)的形成，其含有高磷酸化T (tau),代表神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)理的一個(gè) 關(guān)鍵步驟。外周胰島素刺激的增強(qiáng)，迅速增加胰島素受體酪氨酸磷酸化、促 分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇(PI)3-激酶途徑的活化、和在中樞神經(jīng)系 統(tǒng)中在Ser(202)處以胰島素受體依賴方式的劑量依賴性t的磷酸化。由此，外周注射的胰島素直接以腦為靶標(biāo)并引起快速腦胰島素受體信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，揭示了高胰島素血癥和神經(jīng)變性之間的另 一種聯(lián)系。對患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的患者的研究顯示與健康對照者相比具有 明顯增高的空腹胰島素水平。他們還存在升高的冠心病(CHD)危險(xiǎn)性，這是 經(jīng)典CHD危險(xiǎn)因素?zé)o法完全解釋的，Magadmi等(2006) J Rheumatol., Jan 33, 50-56。所以，高胰島素血癥在非糖尿病和糖尿病SLE患者中可能是一種可 處理的危險(xiǎn)因素。目前在慢性腎臟疾病的患者中進(jìn)行的代謝性綜合征的研 究表明胰島素耐受性和高胰島素血癥各自與疾病的流行增加有關(guān)。胰島素 本身可以促進(jìn)系膜細(xì)胞的增殖和基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，并且還促進(jìn)生長因子例 如腎病中有絲分裂和纖維變性過程涉及的IGF-1和TGF-卩的表達(dá)。胰島素還干擾系統(tǒng)RAS，尤其增強(qiáng)血管緊張素II對系膜細(xì)胞的作用。高胰島素血 癥還提高內(nèi)皮素-1的水平并與增強(qiáng)氧化應(yīng)激有關(guān)?？傊?，高胰島素血液水平的降低可對患有進(jìn)行性腎病的患者有治療價(jià)值(例如慢性腎衰；Sarafidis和 Ruilope (2006), Am J Nephrol, 26, 232-244)。US 1293741具體公開了噻唑烷酮類化合物。然而，沒有提及本發(fā)明所 述化合物在治療糖尿病中的用途。US 4,103,018和US 4,665,083具體7>開了p塞唑烷酮類化合物。然而，沒 有提及或暗示在5位取代的p塞唑烷酮類化合物。WO 2005/051890具體公開了可用于治療糖尿病的噻唑烷酮類(其最終 被環(huán)丙基取代)。然而，沒有提及或暗示在5位直接或經(jīng)亞烷基連接基被雜 環(huán)基、雜芳基或特別是芳基取代的噻唑烷酮類化合物。EP 1 559 422公開了很寬范圍的用于特別治療糖尿病的化合物。然而， 該文獻(xiàn)顯然未涉及噻唑烷酮類化合物。US專利申請US 2006/0089351公開了許多苯并噻唑衍生物作為神經(jīng)肽 Y受體拮抗劑，及其在治療飲食障礙中的應(yīng)用。國際專利申請WO 2006/020680公開了大范圍的雜環(huán)化合物作為核受體的調(diào)節(jié)劑。國際專利申請WO 2005/075471和WO 2005/116002具體公開了噻唑烷 酮類化合物和嗜唑烷酮類化合物作為ll-P-羥化類固醇脫氫酶1型抑制劑。 然而，沒有教導(dǎo)此類噻唑烷酮類化合物或-惡唑烷酮類化合物分別在5位直接 或經(jīng)亞烷基連接基被雜環(huán)基、雜芳基或者尤其是芳基取代。我們現(xiàn)在已驚奇地在利用人乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MB-23l)進(jìn)行試驗(yàn)的 分析中發(fā)現(xiàn)了能夠調(diào)節(jié)(例如拮抗)FFAs對細(xì)胞增殖的刺激效應(yīng)的化合物。 該試驗(yàn)在亞麻酸的存在下進(jìn)行。所述的化合物可具有令人驚奇的有益的抑 制作用并且可以用作FFA調(diào)節(jié)劑。發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方式，提供式I的化合物在制備用于治療FFAs 引起的、有關(guān)的或?qū)е碌募膊』虿“Y的藥物中的用途，<formula>formula see original document page 12</formula>其中X是亞烷基或鍵(例如-[C(Rs)(R9)]n-其中n是0， 1 ， 2或3和R8和R9定 義如下)；T表示-S-;Y表示-C(O)-或K:(H)-; W表示-NR廠；Ai或A2之一表示雙鍵和另 一者表示單鍵； 當(dāng)Ai表示單鍵時(shí)，A2是雙4建且R6不存在； 當(dāng)A2表示單鍵時(shí)，A!是雙鍵且R7不存在；Ri表示雜環(huán)基、芳基或雜芳基(這些基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多個(gè)選自 B4、 85和86的基團(tuán)取代)；Rs表示氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、千基、芳基或雜芳基(其中后六個(gè) 基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B7、 B8、 B9、 B1Q、 B"和B"的基團(tuán)取代);R6和R7獨(dú)立地表示氫、烷基、環(huán)烷基或千基(其中后三個(gè)基團(tuán)分別任選 地被一個(gè)或多個(gè)選自B13、 B"和B"的基團(tuán)取代)；BA至B"和B"(如果適用的話)獨(dú)立地表示氰基、-N02、鹵素、-ORu、 -NR12R13、 -SR14、 -Si(R15)3、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b、 -S(0)2NR16cR16d、 芳基或雜芳基(其中芳基和雜芳基本身任選地和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素和Rn的基團(tuán)取代)；或者，可替換地，B4、 B5、 B6、 B10、 B11、 B'2或B"(如果適用的話)獨(dú)立地表示Rn;Ru、 R12、 R13、 R14、 R16、 R16a、 R16b、 R^和R嵐獨(dú)立地表示H或R17;在本文使用時(shí)的各種情況中，R5和Rn獨(dú)立地表示任選地被被一個(gè)或多 個(gè)卣素原子取代的C^烷基，或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)功能的衍生物。在按照本發(fā)明上述第一實(shí)施方式的式I化合物中，優(yōu)選當(dāng)Y表示-C(O)-時(shí)，R7表示H,和(i)Rs表示雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，貝寸(a)當(dāng)X表示鍵(例如當(dāng)X表示-[CR8R9]n-其中n表示O)時(shí)，不表示未取代的苯基；(b)當(dāng)X表示-CH2-時(shí)，則R！不表示4_羥基苯基；(ii) Rs表示被環(huán)己基取代的曱基(即部分環(huán)狀的C7烷基)和X表示鍵, 則R,不表示2-羥基苯基；(iii) Rs表示環(huán)庚基和X表示-CH2-，則Ri不表示咪唑-4-基、吲哚-3-基、 4-羥基苯基或3-吡啶基；(iv) Rs表示環(huán)辛基和X表示-CH2-，則R！不表示4-羥基苯基；(v) X表示鍵和Ri表示l四氫吡喃基，則115不表示2-氟-、2_氯-或2-甲 基苯基；(vi) X表示鍵和R,表示3-四氫呋喃基，則R5不表示2-氟-或2-氯苯基；(vii) X表示鍵和R,表示叔丁基-4-哌啶基-l-羧酸根基，則Rs不表示2-氯苯基；(viii) X表示鍵和R5表示三環(huán)[3.3.1.1 3，7 ]癸-l-基，則不表示未取代 苯基；(ix) X表示鍵和R5表示在1位被B7取代的乙基，其中B7表示4-氟苯基;(x) X表示-CH2-和Rs表示未取代苯基，則不表示苯并咪唑-2-基或1-曱基苯并咪唑-2-基；和(xi) X表示-CHr和Rs表示被環(huán)己基取代的曱基，則R！不表示苯并咪唑 -2-基。在按照本發(fā)明上述第一實(shí)施方式的式I化合物中，還優(yōu)選當(dāng)Y表示 -C(O)-時(shí)，117表示H, X表示-CHr和(a) R5表示雙環(huán)[m]庚J-基，則R4不表示各羥基苯基；(b) R5表示環(huán)庚基，則&不表示3,4_二羥基基苯基；(c) R4表示[5-(2-氯苯基)-l，3，4-P惡二唑-2-基]，則Rs不表示2-氟苯基、三 環(huán)-[3.3丄0~3,7~]壬-3-基、2，6,6-三甲基雙環(huán)[3丄1]庚-3-基或雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基；(d) 表示苯并咪唑-2-基，則Rs不表示環(huán)己基、環(huán)庚基或雙環(huán)-[2.2.1] 庚-2-基；(e) &表示1，3-苯并嗜唑-2-基，則Rs不表示未取代的苯基或環(huán)庚基；和(f) Ri表示1,3-苯并噻唑-2-基，則Rs不表示未取代的苯基。 在按照本發(fā)明上述第一實(shí)施方式的式I化合物中，優(yōu)選當(dāng)Y表示-C(O)-時(shí)，R6表示未取代的千基(或被未取代苯基取代的甲基)，R!表示苯基和X表示-CHr,則Rs不表示2-乙基氨基-5-乙?；交Ｔ诒景l(fā)明的第二實(shí)施方式中，提供如上所定義的用途，其中化合物式I: X表示-[C(r8)(R9)]-,其中n是0或，優(yōu)選1 、 2或3; T表示-S-或-O-;Y表示-S(0)2-、 C(Rk))-或，優(yōu)選-C(O)-;W表示一NR —、 -NR7C(0)-、 -NR7S(0)2-、 -NR7C(0)NR7-或NR7C(0)0-;R,表示雜環(huán)基、芳基或雜芳基(其中后三個(gè)基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多 個(gè)選自B4、 85和86的基團(tuán)取代)；R5表示雜環(huán)基、芳基或雜芳基(其中后三個(gè)基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多 個(gè)選自B9、 B"和B^的基團(tuán)取代)；R6和R7獨(dú)立地表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或千基(其中后四個(gè)基團(tuán) 分別任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B13、 B14、 B"和B"的基團(tuán)取代)；Rs和R9獨(dú)立地選自氬、烷基和芳基(其中后二個(gè)基團(tuán)分別任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自B"和B"的基團(tuán)取代)；Ru)表示氫、烷基或芳基(其中后二個(gè)基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多個(gè)選 自B"和B^的基團(tuán)取代)；Ai或A2之一定義如上且當(dāng)A2表示單鍵時(shí)，則A!是雙鍵且一個(gè)R7(它a 連接于式I化合物的所需環(huán)上)不存在；和B4至B"和B"定義如上；B15、 B17、 B18、 B"和B加分別獨(dú)立地表示氰基、-N02、卣素、-OR 、 -NR12R13、 -SR14、 -Si(R15)3、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b、 -S(0)2NR16cR16d、 芳基或雜芳基(其中芳基和雜芳基本身任選地和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵 素和Rn的基團(tuán)取代)；或者，可選地，B15、 B"和B2。表示Rn;和Rii-Rn定義如上。在按照本發(fā)明上述第二實(shí)施方式的式I化合物中，優(yōu)選當(dāng)Y表示-C(O)-時(shí)，T表示-S-, W表示-NRr, R 表示H和 (i) n表示0和(a) R4表示4-四氫吡喃基，則Rs不表示2-氟-、2-氯-或2-曱基苯基；(b) R!表示3-四氫呋喃基，則Rs不表示2-氟-或2-氯苯基；(c)Ri表示叔丁基-4-哌啶基-l-羧酸根基，則Rs不表示2-氯苯基；和 (ii) X表示-CHr和115表示未取代的苯基，則R！不表示苯并咪唑-2-基或l-曱基苯并咪唑-2-基。在按照本發(fā)明上述第二實(shí)施方式的式I化合物中，還優(yōu)選當(dāng)X表示-CH2-和(a) R5表示未取代苯基，則R,不表示1，3-苯并嚅唑-2-基或1,3-笨并噻唑 -2-基；和(b) R5表示2-氟苯基，則不表示[5-(2-氯苯基)-l，3，4-嚅二唑-2-基]。 在按照本發(fā)明上述第二實(shí)施方式的式I化合物中，還優(yōu)選當(dāng)Y表示-C(O)-, R6表示未取代的卡基(或被未取代的苯基取代的曱基)，Rt表示苯基 和X表示-CHr，則Rs不表示2-乙基氨基-5-乙酰基苯基。進(jìn)一步提供本發(fā)明的第二實(shí)施方式的新化合物，其中，當(dāng)n表示1時(shí)，Y 表示-C(O)-和W表示-N(R7)-,至少一個(gè)Rs和/或R9取代基獨(dú)立地表示烷基 或芳基(條件是后者不是未取代的芳基)，兩者均任選地按照權(quán)利要求2-21 所述的而取代(如果適合的話)，或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，或藥學(xué)功能 的衍生物，條件是(a) 當(dāng)Y表示K:(Rk))-， W不表示-N(R7)C(0)-;和(b) 該化合物不是5一千基-4-苯基-N-對曱苯基噻唑-2-胺； N，5-二芐基-4-苯基-N-對曱苯基噻唑-2-胺； 5-千基-4-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-對曱苯基噻唑-2-胺； 3-(5-(2,6-二氟節(jié)基)-2-((4-羧節(jié)基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2,6-二氟芐基)-2-((4-羧芐基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2-甲氧基芐基)-2-((4-羧芐基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2,3-二氟芐基)-2-((4-羧千基)氨基)噻唑-4-基)苯酚；或 5_千基_4_曱基_2-(4-新戊酰氧基)苯基磺酰氨基噻唑。 為了避免疑惑，在本發(fā)明的第二實(shí)施方式中當(dāng)Y表示-C(Rn))-時(shí)，這是 指下式Ia的化合物可以提及的藥學(xué)可接受鹽包括酸加成鹽和^喊加成鹽。此類鹽可以通過 常規(guī)方式形成，例如通過式I化合物的游離酸或游離堿形式與一或多當(dāng)量的 適當(dāng)酸或堿的反應(yīng)，任選地在溶劑中，或在所述鹽不溶的介質(zhì)中進(jìn)行，隨后 利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如通過真空，通過凍干或通過過濾)去除所述溶劑。鹽還可 以可以通過式I的化合物的鹽形式與另一種抗衡離子的抗衡離子交換來制 成，例如利用適當(dāng)?shù)碾x子交換樹脂。藥學(xué)可接受加成鹽的實(shí)例包括衍生自無機(jī)酸，例如鹽酸、氬溴酸、磷 酸、偏磷酸、硝酸和石克酸的鹽，和有機(jī)酸，例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋 果酸、乳酸、富馬酸、苯曱酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和芳基^^黃酸。本文定義的式I的化合物的"藥學(xué)功能衍生物"包括酯衍生物和/或具有 或提供與任何有關(guān)化合物相同的生物功能和/或活性的衍生物。所以，出于 本發(fā)明的目的，該術(shù)語還包括式I化合物的藥物前體。術(shù)語式I的相關(guān)化合物的"藥物前體包括任何在口服或非腸道給藥后在 預(yù)定時(shí)間內(nèi)(例如以6-24小時(shí)的間隔給藥(即每天1 - 4次))體內(nèi)代謝形成試 驗(yàn)可檢測量的化合物的化合物。為了避免疑惑，術(shù)語"非腸道"給藥包括除口 服給藥以外的所有給藥形式。可以通過以下方式修飾化合物上的官能團(tuán)來制備式I化合物的藥物前 體，其中當(dāng)該藥物前體施用給哺乳動(dòng)物對象時(shí)，該修飾在體內(nèi)裂解。這種 修飾通常通過合成帶有藥物前體取代基的母體化合物來實(shí)現(xiàn)。藥物前體包 括式I的化合物，其中式I的化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基分 別與任何可以在體內(nèi)裂解生成游離羥基、氨基或巰基的基團(tuán)鍵合。藥物前體的實(shí)例包括，但不限于，羥基官能團(tuán)的酯和氨基曱酸酯，羧基官能團(tuán)的酯基,N-酰基衍生物和N-Mannich堿。有關(guān)藥物前體的通用信息可 以參見例如in Bundegaard， H. "Design of Prodrugs"第1-92頁，Elesevier, New York-Oxford (1985)。為了筒便，式I的化合物以及該化合物的藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物和藥 學(xué)功能衍生物此后統(tǒng)稱為"式I的化合物"。4建并由此各個(gè)雙4建以E (entgegen)和Z (zusammen)幾何異構(gòu)體存在。所有這些異構(gòu)體及其混合物屬于本發(fā)明的范圍 內(nèi)。異構(gòu)體及其混合物屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。尤其是，當(dāng)W表示H時(shí)存在互變 異構(gòu)體。所述的化合物具有不同的伴有一個(gè)或多個(gè)雙鍵位移的R"的連接位點(diǎn)。式I的化合物也可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子且由此可以具有光 學(xué)和/或非對映異構(gòu)現(xiàn)象?？梢圆捎贸Ｒ?guī)技術(shù)分離非對映異構(gòu)體，例如色譜 或分級(jí)結(jié)晶?？衫贸Ｒ?guī)技術(shù)，例如分級(jí)結(jié)晶或HPLC通過分離化合物的 外消旋或其他混合物分開不同的立體異構(gòu)體?；蛘咚韫鈱W(xué)異構(gòu)體可以通 過以下反應(yīng)制備通過適當(dāng)?shù)男馄鹗荚显诓划a(chǎn)生外消旋化或差向異構(gòu) 化(即'手性池，方法)的條件下反應(yīng)；通過適當(dāng)起始原料與隨后在適當(dāng)?shù)碾A段 可去除的'手性輔劑，的反應(yīng)；通過衍生作用(即拆分，包括動(dòng)態(tài)拆分)，例如 與純手性酸反應(yīng)、隨后利用常規(guī)方式如色譜法分離非對映異構(gòu)衍生物；或 通過與適當(dāng)?shù)氖中栽噭┗蚴中源呋瘎┰诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下的反 應(yīng)。所有立體異構(gòu)體及其混合物屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說明，術(shù)語"烷基"是指非支鏈或支鏈的、環(huán)狀的、飽和或不飽 和(如此形式例如鏈烯基或鏈炔基)烴基，其可以被取代或未取代(被例如, B7、 B8、 B13、 B14、 B"或B"取代)。其中當(dāng)術(shù)語"烷基"是指非環(huán)狀基團(tuán)時(shí),優(yōu) 選Cwo烷基和，更優(yōu)選，Cw烷基(例如乙基、丙基(例如正丙基或異丙基)、 丁基(例如支鏈或非支鏈丁基)、戊基或更優(yōu)選，曱基)。當(dāng)術(shù)語"烷基"是環(huán)狀 基團(tuán)(其可以是在"環(huán)烷基"中規(guī)定的)，優(yōu)選Cw2環(huán)烷基，更優(yōu)選Cw。(例如Cw)環(huán)烷基。當(dāng)在此使用時(shí)，亞烷基是指Cwo(例如d-6)亞烷基，優(yōu)選d-3亞烷基，例如亞戊基、亞丁基(支鏈或非支鏈的)，優(yōu)選亞丙基(正亞丙基或異亞丙基)、亞乙基，或，更優(yōu)選亞曱基(即-CH2-)。優(yōu)選X表示亞烷基(即n表示1、 2 或3)。當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語"卣素"包括氟、氯、溴和碘?？梢蕴峒暗碾s環(huán)基包括非芳族單環(huán)雜環(huán)基，其中環(huán)系中 一個(gè)或多個(gè)(例 如1 - 4個(gè))的原子不是碳(即雜原子，該雜原子優(yōu)選選自N、 O和S)，和其中環(huán)系內(nèi)的原子總數(shù)是在3-12之間(例如5 - 10之間)。此外，此類雜環(huán)烷基可以是飽和或不飽和的含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵，形成例如C2.q雜 環(huán)烯基(其中q是所述范圍的上限)或C3-q雜環(huán)炔基?？梢蕴峒暗腃2-q雜環(huán)烷基包括7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、6-氮雜雙環(huán)[3丄l]庚基、6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、吖丙啶基、吖丁啶基、二氫吡喃基、二氪吡 啶基、二氫吡咯基(包括2,5-二氫吡咯基)、二氧雜環(huán)戊烷基(包括1,3-二氧 雜環(huán)戊烷基)、二氧雜環(huán)己烷基(包括1，3-二氧雜環(huán)己烷基和1，4-二氧雜環(huán)己 烷基)、二硫雜環(huán)己烷基(包括1，4-二硫雜環(huán)己烷基)、二硫雜環(huán)戊烷基(包 括1,3-二硫雜環(huán)戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1] 庚基、6-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丙烷基、哌嗪基、哌 啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、 環(huán)丁砜基、3-環(huán)丁烯砜基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡啶基(例如 1,2,3,4-四氫吡啶基和1，2,3，6-四氫p比咬基)、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丙烷基、 硫雜環(huán)戊烷基、硫代嗎啉基、三硫雜環(huán)己烷基(包括1，3,5-三硫雜環(huán)己烷基)、 托烷基等。如果適宜，雜環(huán)烷基上的取代基可位于環(huán)系中的任意原子上， 包括雜原子。雜環(huán)烷基的連接點(diǎn)可以通過環(huán)系中的任意原子包括(如果適合 的話)雜原子(例如氮原子)，或可能代表環(huán)系 一部分的稠合碳環(huán)上的原子。 雜環(huán)烷基還可以是N-或S-氧化形式。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)包括環(huán)氨基例如吡咯 烷基、哌啶基、哌口秦基、嗎啉基或環(huán)醚例如四氫呋喃基、單糖。當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語"芳基"包括Cw4(例如Cw3(例如C6-K)))芳基。此類基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)并且具有6 - 14環(huán)碳原子，其中至少一個(gè)環(huán)是 芳香性的。芳基的連接點(diǎn)可以通過環(huán)系的任意原子。然而，當(dāng)芳基是雙環(huán)或 三環(huán)時(shí)，它們經(jīng)芳香環(huán)與分子的其余部分連接。C^4芳基包括苯基、萘基等, 例如1,2,3,4-四氫萘基、二氫茚基、茚基和芴基。最優(yōu)選的芳基包括苯基。當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語"雜芳基"是指含有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自N、 O和S 的雜原子(例如1-4個(gè)雜原子)的芳香基(由此形成，例如單-、二-或三環(huán)雜芳 基)。雜芳基包括那些具有5-14(例如IO)元的基團(tuán)并且可以是單環(huán)、二環(huán) 或三環(huán)，條件是至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。然而，當(dāng)雜芳基是二環(huán)或三環(huán)時(shí), 它們經(jīng)芳香環(huán)與分子的其余部分相連?？梢蕴峒暗碾s環(huán)基包括苯并噻二唑 基(包括2,1，3-苯并噻二唑基)、異二氫苯并噻喃基，和更優(yōu)選，吖啶基、笨 并咪唑基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)庚三烯基(benzodioxepinyl)、苯并二氧雜環(huán)戊烷基(benzodioxolyl)(包括1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烷基)、苯并呋 喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并p惡二唑基(包括2,l，3-苯并惡二唑基)、 苯并嚅嗪基(包括3,4-二氫-2H-l,4-苯并^嗪基)、苯并嚅唑基、苯并嗎啉基、 苯并硒雜二唑基(benzoselenadiazolyl)(包括2,1,3-苯并勵(lì)雜二唑基)、苯并 噻吩基、。卡唑基、色滿基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、 吲唑基、二氫吲哚基、。引咮基、異苯并呋喃基、異色滿基、異二氫吲哚基、 異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嗜唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或，優(yōu) 選1，5-萘啶基和1,8-萘啶基)、^惡二唑基(包括1,2,3-喁二唑基、1,2,4-嚅二唑 基和1,3,4-喁二唑基)、嗜唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤 基、p比喃基、p比溱基、p比哇基、噠漆基、p比咬基、嘧咬基、p比咯基、?？?啉基、喹淋基、喹溱基、喹喔啉基、四氫異喹啉基(包括l,2,3,4-四氫異喹啉 基和5,6,7,8-四氫異喹啉基)、四氫喹啉基(包括1,2,3,4-四氫喹啉基和5,6,7,8-四氯喹啉基)、四唑基、漆二唑基(包括1,2，3-漆二唑基、1，2,4-。塞二唑基和 1，3,4-噻二唑基)、噻唑基、二氫苯并漆喃基、thiophenetyl、噻吩基、三唑基 (包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。雜芳基上的取代基， 如果適宜的話、可位于環(huán)系中任意原子上包括雜原子。雜芳基的連接點(diǎn)可 以通過環(huán)系上的任意原子包括(如果適當(dāng)?shù)脑?雜原子(例如氮原子)，或可以 代表該環(huán)系的一部分的任意稠合碳環(huán)上的原子。雜芳基還可以是N-或S-氧 化物形式。特別優(yōu)選雜芳基包括吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩 基、喝二唑基、。塞二唑基、p塞唑基、哺唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異 喁唑基、異噻唑基、咪唑基、嘧啶基、。引咮基、p比"秦基、吲唑基、嘧啶基、 thiophenetyl、吡喃基、啼唑基、吖咬基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑 基、噤呤基、噌啉基和蝶啶基。特別優(yōu)選的雜芳基包括單環(huán)雜芳基。為了避免疑惑，在式I的化合物中的兩個(gè)或多個(gè)取代基的特性相同的情 況中，各個(gè)取代基的實(shí)際特性不以任何方式互相依賴。例如，在其中R1和 W均是被一個(gè)或多個(gè)Cm烷基取代的芳基的情況中，所針對的烷基可以相 同或不同。為了避免疑惑，當(dāng)術(shù)語例如":^-B""在此使用時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解是指包含任意(即一些或全部，如果適用的話)B4、 B5、 B6、 B7、 B8、 B9、 B10、 B11、 B12、 B"和B14。為了避免疑惑，當(dāng)'千基，是取代的，這該取代基優(yōu)選位于該千基的苯環(huán)上，而不是亞曱基(-CH2-)上?？商峒暗母鶕?jù)本發(fā)明的第 一種實(shí)施方式的式I化合物，還包括那些其中:Y優(yōu)選表示-C(O)-;Ri表示—C(0)NR3R2、 -NR3R2、 -C(0)OR2、 -NR4C(0)NR3R2、 -NR4C(0)OR2、 -OC(0)NR3R2、 -NR4C(0)R2、 -OC(0)R2 、 -OR2、 -SR2、 H、烷基、鹵素烷基、 環(huán)烷基、雜環(huán)基、千基、芳基或雜芳基；R2和Rs獨(dú)立地表示氫、烷基、卣素烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、千基、芳 基或雜芳基；R3、 R4、 Rs和R7獨(dú)立地表示氫、烷基、卣素烷基、環(huán)烷基或千基。 另 一種可以提及的式I的化合物包括那些其中B4-B20 (且特別是B4-B"和B")獨(dú)立地表示卣素、-ORn、 -NR12R13、 -SR14、 -Si(R15)3、 -C(O)ORw或芳基(其中芳基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)選 自卣素或Rn的基團(tuán)取代，或優(yōu)選未取代)；R 、 R12、 R13、 R,4和1116獨(dú)立地表示Rn或，更優(yōu)選H。B4 - B2° (且特別是B4 - B"和B")還可以獨(dú)立地表示官能團(tuán)例如鞋基、 胺、硫(sulfide)、曱硅烷基、羧酸、卣素、芳基等?？梢蕴峒暗氖絀的化合物包括那些其中W表示-NR7-;T表示-S-?？梢蕴峒暗氖絀的化合物包括那些其中 當(dāng)Ri表示雜芳基時(shí)，優(yōu)選單環(huán)；當(dāng)R!表示雜芳基時(shí)，優(yōu)選含有少于3個(gè)(例如2個(gè)或，更優(yōu)選1個(gè))雜原子；R"尤選芳基。本發(fā)明第 一實(shí)施方式的優(yōu)選化合物包括那些其中 R5不表示環(huán)烷基(例如Cw。環(huán)烷基)；Ri不表示雜環(huán)基(例如四氫吡喃基、四氫吹喃基或。底咬基)； R5不表示被B〒取代的的烷基，其中B 表示任選取代的芳基； R5不表示部分環(huán)狀烷基(例如被環(huán)己基取代的曱基)。 可以提及的式I的化合物包括那些其中 R5不表示H;當(dāng)Y表示—C(O)-時(shí)，Rs表示H;當(dāng)T表示—S-, Y表示-C(O)-和n表示1或2，當(dāng)X表示-
-時(shí)，則 W表示-CR7R7-、 -NR7S(0)2-、 ^117(:(0^117-或—NR7C(0)0-或鍵；當(dāng)T表示一S-, Y表示-C(O)-， W表示-NR7時(shí)，則R4表示-C(0)NR3R2、 -NR3R2 、 -C(0)OR2 、 -NR4C(0)NR3R2 、 -NR4C(0)OR2 、 -OC(0)NR3R2 、 -NR4C(0)R2、 -OC(0)R2 、 -OR^-SR2。更優(yōu)選式I的化合物包括那些其中X表示-CHr;Y表示-C(O)-;R4和R2獨(dú)立地表示定義如上的芳基(例如苯基)(即Ri表示任選地被一個(gè) 或多個(gè)B5基團(tuán)取代的芳基和R2表示任選地被一個(gè)或多個(gè)B11基團(tuán)取代的芳基)；當(dāng)&和/或R2表示苯基，它/它們在相對于Ri或R2基團(tuán)與X相連的連 接點(diǎn)的對位；BS和BH獨(dú)立地表示卣素；和/或 R5表示雜芳基(例如吡啶基)。 更優(yōu)選的式I的化合物包括那些其中 R！表示-C(0)NHR2; R2表示芳基(例如苯基)；當(dāng)R2表示苯基時(shí)，在對位(相對于R2基團(tuán)與式I化合物的其余部分的連接點(diǎn)而言)取代(即被BU取代基取代)；和/或 B"表示d-C6烷基。 在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中 R,是-NHR2; R2是芳基(例如苯基)；當(dāng)R2表示苯基時(shí)，它在對位被取代(即被B"取代基取代)； B"表示d-C6烷基； Y表示二C(H)-;Rs表示芳基(例如苯基)；和/或當(dāng)Rs表示苯基時(shí)，它未取代或被囟素取代(即B"表示卣素)。 在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式種Rs表示芳基(例如苯基)；當(dāng)Rs表示苯基，它在對位被取代(即被B"取代基取代)；和/或 B"表示R17;R17表示優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的d.6烷基(由此形成卣代烷基)。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中； Y表示C(H)-; Rs表示芳基(例如苯基)；當(dāng)Rs表示苯基時(shí)，它在對位被取代(即被bh取代基取代)； B"表示鹵素或Rn;和/或R17表示優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)囟素原子取代的d-6烷基(由此形成卣代烷基)。在本發(fā)明的另 一優(yōu)選實(shí)施方式中 X表示單4建(即n表示0); R,是-C(0)NHR2; R2是芳基(例如苯基)； 當(dāng)R2表示苯基，它被B"取代； B"表示R，7;和/或優(yōu)選的式I的化合物(且特別是本發(fā)明的第二實(shí)施方式的化合物)包括那些其中T表示-S-;Y表示二C(Rk))-,優(yōu)選-S(0)2-或，更優(yōu)選-C(O)-; R10表示烷基(例如甲基或三氟甲基)；W表示-NR7C(0)0-、 -NR7C(0)NR7-、 -NR7S(0)2-，更優(yōu)選-NR7C(0)-,或 特別是-NR7-;R,表示任選取代的(即被86取代)雜芳基(例如呋喃基，例如呋喃-2-基或 噻吩基，例如噻吩-2-基)或，更優(yōu)選，任選取代的(即被85取代)芳基(例如苯基)；Rs表示任選取代的(即被B"取代)雜芳基(例如2-吡啶基)或，優(yōu)選任選 取代的(即被B"取代)芳基(例如苯基)；n表示0或，更優(yōu)選1或2;Rs和R9獨(dú)立地表示Cw(例如CL2)烷基(例如曱基)或，更優(yōu)選H;當(dāng)W表示-NR廠和R7不存在，則R6表示烷基例如d.6(例如Cw)烷基(例 如曱基)或芳基(例如苯基)，其中后兩個(gè)基團(tuán)可以分別被一個(gè)或多個(gè)B"和 B"取代，或更優(yōu)選未取代的，或更優(yōu)選，R(s表示H;當(dāng)W表示-NR7-和R6不存在時(shí)，則R7表示Cw(例如d.2)烷基(例如曱 基)、芳基(例如苯基)或芐基，所有這些可以分別被一個(gè)或多個(gè)B'3、 B"和 B"取代，或者更優(yōu)選未取代；B4 - B2G (如果適用的話；且特別是B5、BU和B,獨(dú)立地表示氰基、N02、 鹵素(例如氯、氟或溴)、-OR"、 -C(0)OR16、《(0戸1116^滿或—S(0)2NR16cR16d; 和/或B4-B6、 B10-B12、 B15、 B16、 B化和B2Q(如果適用的話;且特別是,B5、 B"和B,表示Rn;和/或B^B，如果適用的話)獨(dú)立地表示雜芳基或，優(yōu)選芳基(例如苯基)，兩 者可以被一個(gè)或多個(gè)選自囟素(例如氟)或R17的基團(tuán)取代；Ru表示Cw (例如Cw)烷基(例如曱基或乙基)或H;1116表示H或d-3 (例如d—2)烷基(例如乙基)；R16a、 R16b、 R^和Ri6d獨(dú)立地表示Cw烷基，或更優(yōu)選H;Rn表示任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟)原子取代的CM (例如Q.3)烷 基(例如曱基或異丙基)(由此生成，例如三氟曱基)。優(yōu)選的式I的化合物(且特別是本發(fā)明的第一實(shí)施方式的化合物)包括那 些其中n表示0或，更優(yōu)選1或2;R！表示任選取代的(即被B5取代)芳基；Rs表示芐基，該基團(tuán)被任選取代(即被B"取代)，或更優(yōu)選未取代；或R5表示任選取代的(即被B7取代)烷基(例如曱基或異丙基)或環(huán)烷基(例 如環(huán)己基)，該基團(tuán)任選地被取代(即被BS取代)或，更優(yōu)選未取代；B4 - B2G,例如B4 - B14和B16 (且特別是B7和B,表示卣素或芳基(例如 苯基)，其中后一基團(tuán)任選地被卣素取代。優(yōu)選的式I的化合物包括那些其中R10不表示H;當(dāng)Y表示K:(R")-時(shí)，W不表示-N(R7)C(0)-;當(dāng)X表示單鍵(即n表示O)和R,表示任選取代的烷基時(shí)，則優(yōu)選是飽和的；當(dāng)X不表示單鍵(即n不表示O)時(shí)，則R！不表示-NR3R2、 -OR2、 -SR3、 -NR4C(0)R2、 -NR4C(0)NR3R2或-NR4C(0)OR2;當(dāng)X表示-CH2-，Ri表示任選取代的芳基，和W表示-NR7-時(shí)，則(i) Rs不表示烷基或環(huán)烷基；或(ii) Rs不表示氫；當(dāng)X表示單鍵(即n表示O)和Rs表示任選取代的芳基時(shí)，則R!不表示 任選取代的烷基或氫；當(dāng)X表示-CH2-和Rs表示任選取代的芳基時(shí)，則R,不表示-C(0)NR3R2;當(dāng)X表示-CH2-和R5表示任選取代的烷基或芳基時(shí)，則R！不表示 -C(0)NR3R2。更優(yōu)選的式I的化合物包括那些下面所述的實(shí)例和，特別是5-(4-氟千基)-2-(吡啶-2_基亞氨基)噻唑烷-4-酮；5-(對曱基芐基)-2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(4-異丙基苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)節(jié)基)-2-(4-曱氧基苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮；2-(3,4-二氯苯基亞氨基)-5-(3-(三氟曱基)芐基)噻唑烷-4-酮；2-(2,4-二氯苯基亞氨基)-5-(3-(三氟曱基)芐基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(對曱苯基亞氨基)-3-曱基噻唑烷-4-酮；N-(5-(3-(三氟曱基)千基)-4-氧代噻唑烷-2-亞基)-4-氯苯曱酰胺；5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基)磺酰基亞氨基噻唑烷-4-酮；和5-(3-(三氟曱基)千基)-4-氧代噻唑烷-2-亞基氨基曱酸苯基酯。特別優(yōu)選式I的化合物包括5-(4-氟千基)-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮；和5-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮。式I的化合物可以是已知的和/或可以商購。其他式I的化合物(例如不 是商購的)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)制備，例如如下文所述。根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供一種制備式I的化合物的方法，該方法包括(i)對于其中Y表示-C(O)-, W表示-NR7和A1表示雙4建(且R7因此不存 在)的式I化合物，反應(yīng)是以下任一(A)式II的化合物，<formula>formula see original document page 25</formula>
(B)式III的化合物，
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中Ra表示d-6烷基(例如乙基；由此生成酯基),i;表示適當(dāng)?shù)碾x去基 團(tuán)，例如卣素(例如溴或氯)或磺酸基(例如曱磺酸基，或優(yōu)選曱苯磺酸基); 或(C)式IV的化合物，
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中，在所有情況中，X和R4定義如上，在各種情況與式V的化合物 反應(yīng)，<formula>formula see original document page 26</formula>
其中丁a表示S或0和R6定義如上，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下，例如對于上述反應(yīng)(A)條件例如是Blanchet等，Tetrahedron Letters, 2004, 45, 4449-4452所述的那些；對于上述反應(yīng)(B),條件例如是那些St. Laurent 等，Tetrahedron Letters, 2004， 45, 1907-1910; K. Arakawa等，Chem. Pharm. Bull. 1997， 45, 1984-1993; A. Mustafa, W. Musker, A.F.A.M. Shalaby, A.H. Harhash, R. Daguer， Tetrahedron 1964， 20; 25-3 l;或P. Herold， A. F. Indolese, M. Studer, H. P. Jalett, U. Siegrist， H. U. Blaser， Tetrahedron 2000, 56, 6497-6499所述的，并且對于上迷反應(yīng)(C)，條件例如是那些Le Martchalal 等，Tetrahedron 1990, 46, 453-464所述的；(ii)對于式I的化合物其中Y表示-S(O)r， W表示-NR7，和A!表示雙鍵 (且R7因此不存在)，X表示鍵(即-[RsR9]n-其中n表示0)和R!表示H,將式 VI的化合物，其中！^表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵素(例如氯)，與式VII的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 26</formula> VII其中丁a定義如上，但優(yōu)選S和Rs定義如上，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下反應(yīng)，例如那些Zbirovsky和Seifert, Coll. Czech. Chem. Commun. 1977， 42, 2672-2679或Von Zaki El-Heweri, Franz Runge, Journal fiir praktische Chemie, 4， Band 16， 1962所述的，例如在堿的存在下(例如NaOH 的水溶液)在適當(dāng)溶劑(例如丙酮)中，例如在高溫下(例如50。)；(iii) 對于式I的化合物其中A!表示雙鍵(且R7因此不存在)，X表示亞烷基(例如-[RsR9]n-其中n表示1、 2或3)和R!定義如上，并且優(yōu)選Y表示 -S(0)2-和/或W表示-NR7，將相應(yīng)的其中X表示44(即n表示O)和R！表示氫 的式I化合物，與式VIII的化合物反應(yīng)，Rla-Xa-L3 VIII其中Xa表示亞烷基(例如-[RsR9]n-其中n表示1、 2或3)且R!a表示定 義如上的Ri，或n表示0和R^表示定義如上的Ri，條件是它不表示氫、 芳基或雜芳基，且I^表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如鹵素或磺酸基)，在本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下，例如，在適當(dāng)堿的存在下(例如有機(jī)金屬堿(例如 有機(jī)鋰)、堿金屬堿(例如氬化鈉)或酰胺鹽(例如(Me3Si)2NNa)等)和適當(dāng)溶劑 中(例如四氫呋喃、二曱基曱酰胺、二曱基亞砜等)在等于或低于室溫下(例 如在零度以下的溫度(例如-78°C)。例如，對于其中Y表示-S(0)2-和/或W 表示-NR7的式I化合物的合成，反應(yīng)條件包括那些在上述方法步驟(ii)中提 及的公開在雜志文獻(xiàn)中的條件。(iv) 對于式I的化合物其中X表示鍵(即n表示O)和R4表示定義如上的 任選取代(即被Bi取代)的鏈烯基，其中鏈烯基的一個(gè)雙鍵直接連接于式I 的所需環(huán)上，或R^表示被-OH基取代的烷基，該-OH基位于該烷基與式I 的所需環(huán)的連接點(diǎn)的a位，該烷基進(jìn)一步任選地取代，并且在兩種情況中，W 表示—NR7C(0)—、 -NR7S(0)2—、 —NR7C(0)NR7—、 —NR7C(0)0—或—NR7_,則 將其中X表示鍵(即n表示O)和R!表示H的相應(yīng)的式I化合物與式IX的化 合物反應(yīng)，Rlb=0 IX其中R化表示被BH壬選取代的烷基，其中B具有與例如定義如上的 B 相同的定義，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下。例如對于定義如上的 其中R！表示鏈烯基的化合物的制備，在標(biāo)準(zhǔn)脫水條件下，例如在適當(dāng)堿的 存在下(例如NaOAc或下面方法步驟(vii)所述的適當(dāng)堿)在適當(dāng)溶劑的存在 下(例如冰醋酸)，例如A. Mustafa, W. Musker， A.F.A.M. Shalaby， A.H.Harhash, R. Daguer， Tetrahedron 1964, 20, 25-31中所述。對于其中R！表示被 -OH取代的烷基的定義如上的化合物的制備，反應(yīng)在適當(dāng)堿的存在下(例如 二異丙基酰胺鋰或另 一下面方法步驟(vii)所述的適當(dāng)堿)在適當(dāng)溶劑的存在 下(例如無水THF)在等于或低于室溫下(例如約0。C)在惰性氣氛中進(jìn)行。本 領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解為制備其中Ri表示任選取代的鏈烯基的如上定義的化 合物，這可以包括上述式I化合物的中間體，在該式I化合物中R^如上定義 表示被-OH取代的烷基(該中間體可為能分離的)，該中間體可能需要單獨(dú) 轉(zhuǎn)化為鏈烯基，例如通過使-OH轉(zhuǎn)化為更好的離去基團(tuán)，例如任選地在適 當(dāng)堿(例如三乙胺)和催化劑(例如DMAP)的存在下、在適當(dāng)溶劑(例如二氯曱 烷)中在室溫以下(例如約0。C)與三氟乙酸酐等反應(yīng)，例如采用Zbirovsky和 Seifert， Coll. Czech. Chem. Commun. 1977， 42, 2672-2679所述的條件；(v) 對于其中X表示鍵(即n表示O)和Ri表示飽和的任選取代(即被B1 取代)定義如上的烷基，Y表示-S(0)2,或優(yōu)選-C(O)-或-C(RK0-的定義如上的 式I化合物，還原其中Ri表示任選取代的不飽和烷基的相應(yīng)式I的化合物， 在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，例如在適當(dāng)(例如化學(xué)選擇性)還原劑例如LiBH4的存在 下、任選地在適當(dāng)溶劑例如THF或吡啶(或其混合物)中，例如R.G. Giles, N.J. Lewis, J.K. Quick, M丄Sasse, M.W丄Urquhart, L. Youssef, Tetrahedron 2000; 56, 4531-4537所說的。為了獲得所需選擇性還原選擇性，本領(lǐng)域技術(shù) 人員應(yīng)理解還原劑的選擇是重要的(即同時(shí)不還原其他官能團(tuán)，例如式I的 化合物中的羰基)。其他方法包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下氬化還原，例如在氫氣或初 生氫、在適當(dāng)溶劑(例如醇溶劑)和催化劑(例如Pd/C)的存在下進(jìn)行；(vi) 對于式I的化合物其中R6是烷基、環(huán)烷基或千基，其全部任選地按 照上述定義取代，將其中R6表示H的式I的化合物與式X的化合物反應(yīng)，其中R6a表示烷基、環(huán)烷基或千基(例如其任選地分別被一個(gè)或多個(gè)選自B13、 B14或B16的基團(tuán)取代)和L4表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)例如卣素(例如碘或 溴)或磺酸基，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，例如在大約室溫下，在適當(dāng)堿的存在下 (例如氬化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡咯烷并吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、 三曱基胺、二曱基氨基吡啶、二異丙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、氫氧化鈉或其混合物)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?例如吡啶、二氯曱烷、氯仿、四氫 呋喃、二曱基曱酰胺、三乙胺、二曱基亞砜、水或其混合物)和，在二相反 應(yīng)條件的情況下，任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行；(vii) 對于由表示-C(0)NR!6aR勵(lì)基團(tuán)的B4 - B2Q至少之一取代的式I化合 物，將其中那個(gè)/那些(如果適合的話)B"-B"取代基表示-C(0)ORi6的相應(yīng) 的式I的化合物與式XI的化合物或其保護(hù)的衍生物(例如鹽)反應(yīng)，HNR16aR16b XI其中Rg和Ri6b定義如上，例如在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)反應(yīng)條件下。例如，在其中R^表示H的情況下，在適當(dāng)偶聯(lián)劑(例如l,l，-羰基二咪唑、N，N，-二環(huán)己基 碳二亞胺、l-(3-二曱基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺(或其鹽酸鹽)、N,N，-二琥 珀酰亞胺基碳酸酯、苯并三唑-l-基氧基三(二曱基氨基)-轔六氟磷酸鹽、 2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l,3，3-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽、苯并三唑-l-基氧基三 -吡咯烷并轔六氟磷酸鹽、溴-三吡咯烷并轔六氟磷酸鹽、2-(1&苯并三唑-1-基)-l,l，3，3-四曱基脲镥四氟碳酸鹽或l-環(huán)己基碳二亞胺-3-丙氧基甲基聚苯 乙烯)的存在下，適當(dāng)?shù)膲A(例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡咯烷并吡啶、 吡咬、三乙胺、三丁胺、三甲基胺、二曱基氨基吡。定、二異丙基胺、1，8-二 氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、氫氧化鈉、N-乙基二異丙基胺、N-(曱基聚苯乙 烯)-4-(曱基氨基)p比啶、二(三曱基曱硅烷基)-酰胺鉀、二(三曱基曱硅烷基) 酰胺鈉、叔丁醇鉀、二異丙基酰胺鋰、2，2,6，6-四甲基哌啶鋰或其混合物)， 和適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃、吡啶、曱苯、二氯曱烷、氯仿、乙腈或二曱 基曱酰胺)?；蛘?，例如在其中Rw不是H的情況下(即-C(0)OR,6表示酯基)， 該反應(yīng)可在適當(dāng)試劑(例如三曱基鋁)的存在下，在適當(dāng)溶劑(例如苯)的存在 下，例如在高溫(例如約60。C)下進(jìn)行，例如Hwang， K,J.; O，Neil， J,P.; Katzenellenbogen, J. A. J. Org. Chem. 1992， 57， 1262中所述；(viii) 對于其中W表示_NR7C(0)- 、 -NR7S(0)2- 、 -NR7C(0)NR7-或 -NR7C(0)CM々式I的化合物，將其中W表示-NR7-和R5表示H的相應(yīng)的式 I化合物與式XII的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 30</formula>其中wx表示-c(o)-、 -s(o)2、 -<:(0^117-或-c(o)o-,L5表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)例如囟素(例如氯)和R5定義如上，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條 件下，例如在適當(dāng)堿(例如NaH、 NaOH、三乙胺、吡啶、另一種上述方法步 驟(vii)提及的適當(dāng)堿或其混合物)和溶劑(例如吡啶(其充當(dāng)堿和溶劑)DMF或 二氯曱烷(例如進(jìn)一步在水和任選地，相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下))的存在下，例 如在室溫下例如才安照Hurst， D. T.; Stacey, A. D.， Nethercleft， M., Rahim, A.， Harnden， M. R. Aust. J. Chem. 1998, 41, 1221所述的；或(ix)對于其中W表示-NR7C(0)NH-的式I的化合物，將其中W表示-NR7 和Rs表示H的相應(yīng)的式I的化合物與式XIII的化合物反應(yīng)，R5-N=C=0 XIII其中R5定義如上，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如，在適當(dāng)溶劑(例如極性非質(zhì) 子溶劑例如曱苯)的存在下和在高溫下(例如回流)，例如如上述方法(viii)中 提及的雜志文獻(xiàn)中所述的內(nèi)容。式II的化合物可以通過式XIV的化合物，R-X-C(O)H XIV其中R！和X定義如上，與三氯乙酸在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條 件下反應(yīng)來制備，例如那些在上述方法步驟(i)(部分(A))的方面中提及的雜 志文獻(xiàn)所述的內(nèi)容。式m的化合物可以商購，在標(biāo)準(zhǔn)條件下制備，或者對于那些其中x表示-CH2-、 Ri表示定義如上的任選取代的芳基或雜芳基和W表示卣素的化 合物，將式XV的化合物反應(yīng)，R1cNH2 XV其中R^表示芳基或雜芳基(例如任選地被85和BS取代)，生成相應(yīng)的 重氮鹽(例如通過與亞硝酸鈉在低溫例如約0。C下反應(yīng))，隨后將式XVI的 化合物反應(yīng)，Ra-OC(0)CH=CH2 XVI其中Ra定義如上，在適當(dāng)溶劑(例如丙酮)和氫卣酸的存在下，氬卣酸優(yōu) 選是濃縮的(例如在其中匸表示氯的情況下，是濃鹽酸)，任選地在有助于鹵化物在丙烯酸S旨/烯酮上的Michael加成的試劑例如氧化亞銅的存在下進(jìn)行。 其中Li表示磺酸基(例如對曱苯磺酸基或曱磺酸基)的式m的化合物可以通過將相應(yīng)式III但其中U表示-OH的化合物與適當(dāng)磺酰氯(例如曱苯磺酰氯或甲磺酰氯)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)來制備，例如那些上述式I的化合物的制備中所述的(上述方法步驟(vi))。 式VI的化合物可以通過式XVII的化合物，\ s XVII II 其中LS表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)例如卣素(例如氯)且I^定義如上，與氨(例 如氣態(tài)或其他形式)反應(yīng)，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員的標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如那些 在上述式I的化合物的制備中所述的(上述方法步驟(vi)),或優(yōu)選，在乙醚的 存在下在低溫下(例如約0。C),其中本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解氨還充當(dāng)堿。式iv、 v、 vn、 vin、 ix、 x、 xi、 xn、 xni、 xiv、 xv、 xvi禾口xvn 的化合物(和某些式i、 n、 in和vi的化合物)或者可商購，或者文獻(xiàn)中已知的方法)，或通過常規(guī)合成方法，按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，由可得到的起始原料利用適 當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件。在最終的式I化合物或相關(guān)中間體中的取代基例如Ri、 R5、 R6、 X、 W 1次或多次。此類方法的實(shí)例包括取代、還原、氧化、烷基化、?；⑺?、酯化和醚化。則團(tuán)或轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀中定義的基團(tuán)。式I的化合物可以利用常規(guī)技術(shù)從其反應(yīng)混合物中分離。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在上述和下面的方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可能需要用保護(hù)基保護(hù)。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可以在上述流程的反應(yīng)之前或之后進(jìn)行。保護(hù)基可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和本文之后所述的技術(shù)脫除。化為未保護(hù)化合物。此類型所涉及的化學(xué)是指保護(hù)基的要求和類型以及完成該合成的順序。j呆護(hù)基的^f吏用全面7>開在"Protective Groups in Organic Chemistry", J W F McOmie 編輯,Plenum Press (1973)，和"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz， Wiley-Interscience (1999)。在此使用的術(shù)語"官能團(tuán)"，當(dāng)為未保護(hù)官能團(tuán)的情況下，是指羥基-、硫 醇基-、氨基功能團(tuán)、羧S吏，并且為保護(hù)的官能團(tuán)的情況下，是指低級(jí)烷氧基、 N-、 O-、 S-乙?；?、羧酸酯。術(shù)語"FFAs引起、有關(guān)或主導(dǎo)的疾病或病癥"本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解為包括高胰島素血癥和相關(guān)病癥，例如n型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素 抗性、代謝綜合征、血脂障礙、兒童的高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高 血壓、肥胖、脂肪肝病癥、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視 網(wǎng)膜病、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管病例如中風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼 掩、神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病、和多嚢性卯巢綜合征。其他疾病 狀態(tài)包括進(jìn)行性腎病例如慢性腎衰。優(yōu)選的疾病包括高胰島素血癥，特別是n型糖尿病。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療FFAs引起的、有關(guān)的或主導(dǎo) 的疾病或病癥的方法，該方法包括施用有效量的式I化合物給需要此治療的 患者。為了避免疑惑，在本發(fā)明的全文中，術(shù)語"處理"、"治療"和"療法"包括 對需要此的患者的治療性和/或緩解性處理，以及對FFAs引起的、有關(guān)的或 主導(dǎo)的疾病或病癥易感的患者的預(yù)防性處理和/或診斷。"患者，，包括哺乳動(dòng)物(包括人)患者。術(shù)語"有效量"是指化合物對被治療患者產(chǎn)生治療作用的量(例如足夠治 療或預(yù)防該疾病)。該作用可以是客觀的(即可通過某些試驗(yàn)或標(biāo)記物測量到) 或主觀的(即該對象給出跡象或感覺到效果)。新的定義如上的式I化合物用作藥物并且因此標(biāo)明用作藥物。根據(jù)本發(fā)明，式I的化合物可以單獨(dú)給藥，但優(yōu)選經(jīng)口服、靜脈內(nèi)、肌 肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、透粘膜(例如舌下或經(jīng)頰)、直腸、透皮、經(jīng)鼻、經(jīng)肺(例 如經(jīng)氣管或支氣管)、局部給藥，通過任何其他非腸道途徑，以含有所述化 合物的藥物制劑的形式以藥學(xué)可接受的劑型給藥。優(yōu)選的給藥模式包括口 服、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)或皮下、經(jīng)鼻、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。式I的化合物一般作為和藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載體混合的藥物制 劑給藥，該輔劑、稀釋劑或載體可以根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐進(jìn)行選 擇。此類藥學(xué)可接受載體可以是在化學(xué)上對活性化合物呈惰性并且可以在 使用條件下沒有有害副作用或毒性。適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┛梢詤⒁?，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy, l她ed.， Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995)。對于非腸道給藥，可以使用非腸道可 接受的水溶液，它是無熱原的且具有所需pH、等滲性和穩(wěn)定性。適當(dāng)?shù)娜?液是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，具有文獻(xiàn)報(bào)道的許多方法。給藥方法的概述 還可以參見例如Langer， Science 249， 1527 (1990)。標(biāo)準(zhǔn)和/或可接受的藥物實(shí)踐來非創(chuàng)造性地獲得。本發(fā)明的另一方面包括含有治療有效量的定義如上的新的式I化合物 和藥學(xué)可接受賦形劑例如輔劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。式I化合物在制劑中的含量應(yīng)取決于病癥的嚴(yán)重程度、被治療的患者、根據(jù)疾病和要被治療的患者，以及給藥的途徑，式I的化合物可以以變 化的治療有效劑量施用給需要其的患者。然而，施用給哺乳動(dòng)物特別是人的劑量，在本發(fā)明中應(yīng)當(dāng)足以在哺乳動(dòng) 物中在合理的時(shí)間框架內(nèi)產(chǎn)生治療反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得選擇精確 劑量和組成并且最適合的給藥方案應(yīng)具體受到制劑的藥理學(xué)性質(zhì)、被治理 病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、接受者的身體條件和精神敏感性，以及具體化合物的效價(jià)、被治療患者的年齡、狀況、體重、性別和反應(yīng)、疾病的階段和嚴(yán) 重性的影響。給藥可能是連續(xù)的或間隔的(例如通過快速濃注)。還可以通過給藥的定 時(shí)和次數(shù)來測定該劑量。在口服或非腸道給藥的情況中，該劑量可以由約0.01mg變化為約1000 mg/天的式I化合物(或，如果使用，相應(yīng)量的其藥學(xué) 可接受鹽或藥物前體)。在任何情況下，醫(yī)學(xué)實(shí)踐者或其他技術(shù)人員，應(yīng)該能夠常規(guī)性確定實(shí) 際劑量，其應(yīng)該是最適合該患者個(gè)體的。上述劑量是一般情況的示例；顯然， 個(gè)別情況下可能高于或低于所述的劑量范圍，但這也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。式I的化合物可以以聯(lián)合療法與一種或多種其他有效治療FFAs引起 的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾病或病癥(例如高胰島素血癥和II型糖尿病)的藥物聯(lián) 合給藥或使用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供的組合產(chǎn)品含有(A) 式I的化合物；和(B) 另一種有效治療FFAs引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾病或病癥的治療劑，其中各個(gè)組分(A)和(B)與藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑和載體混合配制。 此類組合產(chǎn)品提供了式I的化合物與其它治療劑的聯(lián)合給藥，并且因此 可作為單獨(dú)制劑提供，其中那些制劑中的至少一個(gè)含有式I的化合物，且至 少一個(gè)含有另一種治療劑，或可以以組合制劑(即作為單一制劑包括式I的 化合物和其它治療劑提供)提供(即配制)。 因此，進(jìn)一步提供(1) 藥物制劑，其中含有式I化合物；有效治療FFAs引起的、有關(guān)的或 主導(dǎo)的疾病或病癥的另一種治療劑；和藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑和載體；和(2) 多部分的試劑盒，其中含有組分(a) 藥物制劑，其中含有式I的化合物與藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載 體的混合物；和(b) 藥物制劑，其含有另一種有效治療FFAs引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾 病或病癥的治療劑與藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑和載體的混合物，其中組分(a)和(b)分別以適合與另 一者聯(lián)合給藥的形式提供。 本文所述的多部分的試劑盒的組分(a)和(b)可以同時(shí)或順序給藥。有效治療FFAS引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾病或病癥(例如高胰島素血 癥和II型糖尿病)的其他治療劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且包括胰島素、 胰島素促分泌素，例如磺酰脲、二曱雙胍、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑，例如噻唑烷二酮、a-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-l受體激動(dòng)劑、 DPP-IV抑制劑、依森泰德、1型11-卩羥化類固醇脫氫酶(1113-HSDl)的抑制 劑例如Amgen研發(fā)的AMG221和Biovitrum AB研發(fā)的BVT83370、與肝臟 和脂肪組織中皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇有關(guān)的酶。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，另一種治療劑還可以含有GLP-1或其生物活性 片段、變體、融合物或衍生物。例如，該藥劑可以選自Exendin-4 (依森泰德; Byetta),依森泰德長效釋放(LAR)，依森泰德衍生物(例如Zealand Pharmaceuticals開發(fā)的ZPIO)、天然GLP-1 、人GLP-1衍生物(例如BIM51077 (Ipsen和Roche))、抗DPP-IV GLP-1類似物(例如LY315902和LY30761 SR (Lilly)),長效GLP-1衍生物(例如NN22U (Novo Nordisk))和復(fù)合蛋白質(zhì)(例 如GLP-l-白蛋白復(fù)合物CJC-1131)。在另 一優(yōu)選的實(shí)施方式中，另 一種治療劑可以包括二肽基肽酶 IV(DPP-IV)抑制劑。例如，該藥劑可以選自 Vildagliptin (LAF237)、 MK陽0431-Sitagliptin和Saxagliptin。在另 一優(yōu)選的實(shí)施方式中，另 一種治療劑可以包括胃抑制多肽(GIP)、 或生物活性片段、變體、融合物或其衍生物。GIP,也稱葡萄糖依賴性促胰 島素多肽，是一種由腸上皮細(xì)胞的K細(xì)胞合成和分泌的42-氨基酸肽激素。 GIP作用的一個(gè)重要判定是該肽的N-末端裂解生成失活的GIP (3-42)。酶 DPP-4,其也裂解GLP-1和GLP-2,在體外和體內(nèi)迅速滅活GIP。所以，可能 希望GIP與DPP-4抑制劑聯(lián)合給藥。某些式I的化合物還可以具有其他優(yōu)點(diǎn)，它們表現(xiàn)出部分激動(dòng)活性并由 此適用于病癥，例如晚期II型糖尿病，其中需要刺激胰島素的生產(chǎn)。所謂"激 動(dòng)活性"，我們包括直接和間接作用的激動(dòng)劑。本發(fā)明的方法/用途也具有優(yōu)點(diǎn)，在FFAs引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾 病或病癥的治療中與現(xiàn)有技術(shù)中用于治療FFAs引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾 病或病癥的類似方法(處理)相比，可以更^f更于醫(yī)生和/或患者，更加有效， 毒性更低，活性范圍更寬，更加強(qiáng)有力，副作用更小，或者可以具有其他 有用的藥理學(xué)性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，還提供一種篩選以下物質(zhì)的方法(i) 抑制劑；和/或(ii) (共-)刺激因子FFA誘發(fā)細(xì)胞增殖。乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231響應(yīng)FFA刺激導(dǎo)致增 殖率提高(Hardy等(2005) J.Biol. Chem.， 280， 13285。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(a) 通過使細(xì)胞同時(shí)暴露在FFA和要篩選活性的化合物下；和(b) 分析增殖，例如通過細(xì)胞周期分析、卩H]胸苷摻入、代謝或細(xì)胞內(nèi)信 號(hào)標(biāo)記物，例如如下所述，可以鑒定活性化合物。 所以，按照本發(fā)明的兩個(gè)其他方面，提供(1) 一種篩選FFA誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的抑制劑的方法，其包括使細(xì)胞和 FFA處于已知的條件下以得到FFA-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，向細(xì)胞提供試驗(yàn)化合 物，和評估FFA-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖是否被抑制，其中抑制作用的發(fā)現(xiàn)證實(shí)該 試驗(yàn)化合物是FFA-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的抑制劑；和(2) —種篩選FFA誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的共刺激劑的方法，其包括使細(xì)胞和 FFA處于已知的條件下以得到指定量的FFA-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，向細(xì)胞提供 試驗(yàn)化合物，和評估FFA-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖是否增強(qiáng)，其中增強(qiáng)的FFA-誘導(dǎo) 的細(xì)胞增殖的發(fā)現(xiàn)證實(shí)該試驗(yàn)化合物是FFA-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的共刺激劑。 FFA-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的增強(qiáng)可以是FFA-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的比率、程度和持 續(xù)時(shí)間的增加。本發(fā)明通過下來實(shí)施例舉例說明，其中誤差條代表SEM和采用下列縮寫LA -亞麻酸DMSO- 二曱基亞砜。圖la-le是利用流式細(xì)胞計(jì)分析細(xì)胞周期的典型實(shí)例。細(xì)胞在存在或 不存在亞麻酸和實(shí)施例95的化合物(化合物X)的條件下培養(yǎng)24小時(shí)。直方 圖表示通過PI染色的強(qiáng)度(FL3)測定的累積行為及其在細(xì)胞周期中的分布。 (a)未處理的，(b) LA 100 |iM， (c) LA 100 |uM +化合物X 10 pM, (d)化合物 X 10 jiM, 0) DMSO 0.2%。圖2A是概括4個(gè)試驗(yàn)的直方圖，其中鑒定一種化合物并證實(shí)作為FFA 拮抗劑。將細(xì)胞在存在或不存在亞麻酸和化合物X的條件下于指定濃度下培養(yǎng)24小時(shí)。在各試驗(yàn)中將未處理樣本的S-相的細(xì)胞設(shè)定為100%。圖2B和2C是直方圖，其中鑒定化合物并證實(shí)作為FFA拮抗劑。將 細(xì)胞在存在或不存在亞麻酸和實(shí)施例4和6的化合物(化合物Z和化合物Y) 的條件下并于指定濃度下培養(yǎng)24小時(shí)。在各試驗(yàn)中將未處理樣本的S-相的 細(xì)胞設(shè)定為100%(n=2)。圖3是直方圖，其表示在每天分別用1 mg/kg的化合物Z或載體對照 品腹腔內(nèi)注射1次，2周后禁食4小時(shí)的Ob/Ob小鼠的血清胰島素水平。n= 9(VC)10(化合物Z)。實(shí)施例當(dāng)不包括制備途徑時(shí)，該相關(guān)實(shí)例可商購(例如得自Chemical Diversity, San Diego, CA, USA或其他其他商業(yè)來源)。實(shí)施例15_芐基_2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 實(shí)施例25<4_曱基芐基)_2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 實(shí)施例35-(4-氯芐基V2-〖4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 實(shí)施例45-(3-〖三氟曱基)芐基V2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 (a) 2-氯-3-(3-(三氟曱基〗苯基)丙酸曱酯將亞硝酸鈉(0.47 g， 6.82 mmol)在水(1.4 mL)中的溶液滴加到3-三氟甲基 苯胺(0.77 mL， 6.21 mmol)在濃鹽酸和丙酮(14 mL)中的溶液內(nèi)，該后一溶液 混合物事先在冰水浴中冷卻。該混合物在0。C下攪拌10分鐘。加入丙烯酸 曱酯(3.37 mL, 37.4 mmol)后，40。C下將氧化亞銅(40 mg)分次加入到該混合 物中。將該混合物在35°C攪拌20分鐘且隨后用等量的水和乙酸乙酯(50 mL) 洗滌2次。有機(jī)層用MgS04干燥，過濾和濃縮。粗品油通過硅膠色譜純化用氯仿作為洗脫劑得到小標(biāo)題化合物(1.22 g, 4.58 mmol, 74%),其為黃色油。 ES-MS m/z 289.1 (畫a+). !H NMR: 5(CDC13): 3.24 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.76 Cs， 3H), 4.46 (dd， 1H), 7.4-7.6 (m, 4H)。
O)) 5-G-(三氟曱基)芐基〗-2-(對甲苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 將2-氯-3-(3-(三氟曱基)苯基)丙酸曱酯(0.61 g， 2.29 mmol;參見上述步 驟(a))、 N-(對曱基苯基)硫脲(698 mg, 4.2 mmol)和乙酸鈉(212 mg, 2.54 mmol) 在乙醇(5.0mL)中的混合物回流8小時(shí)然后濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色鐠純化 用曱苯乙酸乙酯(3:2)作為洗脫劑，隨后通過從熱曱醇重結(jié)晶得到該標(biāo)題化 合物(170mg, 0.47mmol，21%),其為白色固體。LC-MS (A) tR: 6.26分鐘，m/z 365.2 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 2.27 (s， 3H), 3.14 (nr， 1H), 3.46 (dd, 1H), 4.75 (nr, 1H), 6,80 (nr, 1H)， 7.12 (m, 2H), 7.56 (m， 5H)。
實(shí)施例5
5-G-(三氟甲基)芐基V2-(4-異丙基苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱甲醇重結(jié)晶得到167mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS(A) tR: 7.03分鐘，m/z 393.4 (MH+). 'H NMR: S(DMSO-d6): 1.15 (d， 6H)， 2.83 (m, 1H)， 3.15 (m, 1H)， 3.45 (ddd， 1H), 4.75 (m， 1H)， 6.83 (d， 1H), 7.30 (dd， 2H), 7.45-7,65 Cm, 5H)。
實(shí)施例6
5-(3-(三氟曱基)芐基V2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到271mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS(A) tR: 6.9分鐘，m/z 385.4 (MH+). !H NMR: 5(DMSO-d6): 3.2 (m, 1H), 3.6 (大 HDO信號(hào))，4.8 (nr, 1H), 6.85 (d, 1H)， 7.4 (dd, 2H), 7.5-7.7 (m, 6H)。
實(shí)施例7
5-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(4-曱氣基苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱甲醇重結(jié)晶得到137mg該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS (A) tR:6.25分鐘，m/z 381.2 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 3.12 (dd, 1H), 3.45 (ddd, 1H)， 4.74 (dd, 1H), 6.86-6.95 (m, 3H)， 7.50-7.63 (m， 5H)。
實(shí)施例8
5-(3-(三氟甲基)芐基V2-(苯基亞氨基V塞唑烷-4-酮
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tR: 6.42分鐘，m/z 351.4 (MH+).丄H畫R: 5(DMSO-d6): 3.1-3.5 (m, 2H), 4.76 (dd， 1H), 6.86 (d， 1H), 7.11 (m， 1H), 7.23 (m, 2H)， 7.57 (m， 5H)。
實(shí)施例9
5-(4-氟芐基V2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮
該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到181mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS(B) tR: 1.57分鐘，m/z 301.3 (MH+).力NMR: 5(DMSO-d6): 3.00 (dd, 1H), 3.15-3.40 (m， 2H), 4.69 (dd, 1H), 6.90 (nr, 1H), 7.11 (m， 3H)， 7.30 (m, 4H), 7.62 (d, 1H)。
實(shí)施例10
5-(4-氟芐基V2-(對甲苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮
該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到144mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS(B) tR: 1.62分鐘，m/z 315.2 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 2.23 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 3.12-3.41 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7,11 (m, 4H)， 7.25 (m， 2H), 7.49 (d, 1H)。
實(shí)施例11
2-(4-氯苯基亞氨基)-5"4-氟芐基)噻唑烷-4-酮
該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到175mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS(B) tR: 1.75分鐘，m/z 335.2 (MH+). NMR: 5(DMSO-d6): 3.0 (dd, 1H)， 3.3 (nr,1H， HDO)， 4.7 (dd， 1H), 6.9-7.7 (m， 8H)。 實(shí)施例12
5-(4-氟芐基)-2-(4-曱氧基苯基亞氨基〗噻唑烷-4-酮
該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到166mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS(B)
<formula>formula see original document page 40</formula>1H, HDO), 3.72 (s， 3H), 4.65 (b, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.10 (m, 2H)， 7.25 (m, 2H)， 7.40 (d, 1H)。
實(shí)施例13
5-(4-氟芐基)-2-(4-異丙基苯基亞氨基V塞唑烷-4-酮
該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到55mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS (A) tR: 7.30分鐘，m/z 343.2 (MH+).丄HNMR: 5(DMSO-d6): 1.18 (d， 6H), 2.82 (m, 1H), 3.10 (m， 1H)， 3.15-3.41 (m, 1H), 4.66 (dd， 1H)， 6.83 (m， 1H), 7.1-7.3 (m, 6H)， 7.51 (d, 1H)。
實(shí)施例14
5-(4-(三氟曱基)芐基)-2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到242mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS(A) tR: 7.50分鐘，m/z 365.2 (MH+). !H NMR: 5(DMSO-d6): 2.25 (s, 3H)， 3.10 (m, 1H), 3.36 (m， 1H), 4,72 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.12 (dd, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.63 (m， 2H)。
實(shí)施例15
5-(4-甲氧基芐基〗-2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮
該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到282mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。LC-MS(A) tR: 6.45分鐘，m/z 327.4 (MH+). NMR: 5(DMSO-d6): 2.25 (s, 3H), 2.90 (dd,<formula>formula see original document page 41</formula>
實(shí)施例16
5-芐基_2"苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮
該標(biāo)題化合物按照下面的實(shí)施例26和65制備。該標(biāo)題化合物通過快
<formula>formula see original document page 41</formula>
實(shí)施例17
5-(3-(三氟曱基)芐基)-2-〖4-氟苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到78mg的該標(biāo)題化合物，其為白色粉末。LC-MS (A) tR: 9.14分鐘。ES-MS m/z: 369.0 (MH+), ^NMR: 5(DMSO-d6): 3.10-3.25 (m, 1H): 3.45 (ddd, 1H), 4.80 (m, 1H)， 6.9 (m, 1H), 7.10-7.30 (m， 2H)， 7.50-7.75 (m， 5H)。
實(shí)施例18
5-(3-(三氟曱基)芐基V2-(4-溴苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到803mg的該標(biāo)題化合物，其為米色粉末。LC-MS(A) tR: 9.38分鐘。ES-MS m/z: 431.2 (MH+). ^NMR: S(DMSO-d6): 3.20 (m, 1H)， 3.40(dd, 1H), 4.75 (m, 1H)， 7.40-7.60 (m, 7H)。
實(shí)施例19
2-(3,4-二氯苯基亞氨基V5-(3-(三氟曱基)芐基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到67mg的該標(biāo)題化合物，其為白色粉末。LC-MS (A) tR: 9.14分鐘。ES-MS m/z: 369.0 (MH+). !HNMR: 5(DMSO-d6): 3.15 (app. t, 1H)， 3.45 (m, 1H), 4.80 (m， 1H), 6,85 (d， 1H), 7.10 (s, 1H), 7.50-7.70 (5H), 8.10 (m, 1H)。
41實(shí)施例202-(2,4-二氯苯基亞氨基)-5-(3-(三氟曱基)芐基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到68mg的該標(biāo)題化合物，其為米色粉末。LC-MS (A) tR: 9.52分鐘。ES-MS m/z: 419.0 (MH+). !HNMR: 5(DMSO-d6): 3.20 (m， 1H), 3.40 (dd， 1H), 4.80 (dd, 1H), 6.95 (d， 1H)， 7.35 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 4H)。實(shí)施例214-(5-〖3-(三氟曱基)芐基V4-氣代噻唑烷-2-亞基氨基)苯曱腈 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到45mg的該標(biāo)題化合物，其為白色粉末。LC-MS (A) tR: 8.98分鐘。ES-MS m/z: 376,2 (MH+). !H NMR: S(DMSO-d6): 3.20 (dd， 1H), 3.50 (bs， 1H), 4,85 (bs, 1H), 7.00 (bs, 1H)， 7.50-8.00 (m, 7H)。實(shí)施例224-〖5-(3-(三氟曱基)芐基V4-氣代噻唑烷-2-亞基氨基)苯曱酸乙酯 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱乙酸乙酯重結(jié)晶得到560mg的該標(biāo)題化合物，其為白色晶體。LC-MS (A) tR: 8.77分鐘。ES-MS m/z 423.2 (MH+). & NMR: 5 (400 MHz) (CDC13): 1.50 (t, 3H)， 3.31 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H)， 4.48 (q， 2H)， 4.58 (dd, 1H), 7.17-7,23 (m， 2H), 7.48-7,69 (m， 4H), 8.14 (d， 2H) ppm。實(shí)施例234_(5-(3-(三氟甲基)爺基V4-氣代噻唑烷-2-亞基氨基)苯曱酸 4-(5-(3-(三氟曱基)節(jié)基)-4-氧代噻唑烷-2-亞基氨基)苯曱酸乙酯(100 mg, 0.24 mmol;參見實(shí)施例22)溶于二嗜烷/水混合物(4:l， 5 mL),并加入l.OM LiOH水溶液(0.5 mL)。將該反應(yīng)混合物回流6小時(shí)且隨后用1.0 MHC1水溶 液酸化。過濾形成的沉淀得到93mg(0.24mmol，99。/。)的該標(biāo)題化合物，其 為白色固體。LC-MS (A) tR: 8.32分鐘。ES-MS m/z 395.0 (MH+). 'H NMR: 5(400 MHz) (DMSO-d6): 3.26-3,62 (m, 2H), 4,87-4.95 (m， 1H), 6.97-7.08 (m，2H)， 7.61-8.09 (m， 6H) ppm。 實(shí)施例244- (5-(3-(三氟曱基)芐基V4-氣代噻唑烷-2-亞基氨基)苯曱酰胺0。C下向NH4C1 (324 mg， 6.00 mmol)在無水苯(6 ml)中的溶液內(nèi)加入三 甲基鋁在己烷中的25%溶液(3.0 ml, 6.00 mmol)。撤去冰浴后，將該反應(yīng)混 合物攪拌1.5小時(shí)直至觀察到?jīng)]有氣體逸出。室溫下向此鋁試劑中加入 4-(5-(3-(三氟曱基)千基)-4-氧代噻唑烷-2-亞基氨基)苯曱酸乙酯(393 mg， 1.00 mmol;參見實(shí)施例23)在苯(2ml)中的溶液。將該黃色溶液在60°C下攪拌 1.5小時(shí)，冷卻至室溫，并且加入CH2Cl2和水。有^/L相用MgS04干燥，過濾 和真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化用石油醚/EtOAc的梯度液(10-50%) 作為洗脫劑得到56 mg (0.14 mmol,收率14%)的該標(biāo)題化合物，其為白色固 體。LC-MS (A) tR: 8.32分鐘。ES-MS m/z 394.2 (MH+). NMR: S (400 MHz) (DMSO-d6): 3.20-3.35 (m， 1H), 3.44-3.66 (m, 1H)， 4.87-4.98 (m， 1H), 6.94-7,05 (m, 1H)， 7.29-7,43 (m, 1H), 7.58-8.09 (m， 8H) ppm。實(shí)施例255- 〖3-(三氟甲基)芐基)-2-(間曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化和由熱曱醇重結(jié)晶得到220mg的該標(biāo)題化合物，其為白色粉末。LC-MS(A) tR: 9.52分鐘。ES-MS m/z: 365 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 7.10-7.61 (m, 8H), 3.86 (t， 1H)， 3.56 (m， 1H)， 3.30 (m， 1H), 2.35 (s, 3H)。實(shí)施例262-(4-氯苯基亞氨基V5-(4-氟-3-(三氟曱基)芐基)噻唑烷-4-酮 (V) 2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮2-澳乙酸乙酯(0.25 mL, 2.29 mmol)、 N-(4-氯苯基)硫脲(2.29 mmol)和 乙酸鈉(212 mg, 2.54 mmol)在乙醇(5 mL)中的混合物回流過夜。濃縮該混合 物，用二氯曱烷稀釋并用水洗滌。有機(jī)層用MgS04干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn) 物通過硅膠色譜純化用甲苯:乙酸乙酯(2:1)作為洗脫劑(441 mg)并由曱醇重 結(jié)晶得到178 mg (0.86 mmol, 38%)的小標(biāo)題化合物。LC-MS (A) tR: 4.68分鐘,m/z 207.2 (MH+), NMR: 5(DMSO-d6): 2,26 (s， 3H), 3.84 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.16 (d, 2H)， 7.57 (d， 1H)。(b) 2-(4-氯苯基亞氨基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基V亞芐基)噻唑烷-4-酮 將2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮(0.48mmol;參見上述步驟(a))、苯曱 醛(0.73mmol)和NaOAc (62mg, 0.75mmol)在2mL冰AcOH中的混合物回流 21小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，且粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化用曱苯:丙酮3:1作為洗脫 劑得到120mg(78。/。)的小標(biāo)題化合物，其為褐色粉末。LC-MS(A)tR: 9.30 分鐘。ES-MS m/z: 323 (MH+)。(V) 2-(4-氯苯基亞氨基V5-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)噻唑烷-4-酮 2-(4-氯苯基亞氨基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)亞芐基)噻唑烷-4-酮(61.7 mg, 0.154 mmol;參見上述步驟(b))和吡啶(O.5 mL)在THF (O.4 mL )中的混合物 在密閉螺紋蓋試管內(nèi)在70。C下加熱2小時(shí)。LC-MS監(jiān)測顯示沒有所需產(chǎn)物 的痕跡。加入硼氫化鈉(40mg, 1.06mmol)并將該混合物加熱過夜。該反應(yīng)用 乙酸(2mL)中止，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌和真空濃縮。粗產(chǎn)物(126.4mg) 通過硅膠色譜純化用石油醚:乙酸乙酯(2:1)作為洗脫劑，隨后用乙酸乙酯/石 油醚沉淀2次雜質(zhì)得到30 mg (0.074 mmol, 48%收率)的該標(biāo)題化合物，其為 油。LC-MS (A) tR: 10.88分鐘。(B) tR: 0.68分鐘。m/z 403.3/405.3 (MH+)。實(shí)施例275-(3"三氟甲基)芐基)-2-(對曱苯基亞氨基V3-曱基噻唑烷-4-酮 將5-(3-(三氟甲基)千基)-2-(對甲苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮(250 mg, 0.686 mmol)、碳酸鈉(145 mg, 1,37 mmol)和碘曱烷(127 |aL， 1.37 mmol)在DMF(2.5 mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物用二氯曱烷稀釋和用水洗滌。 有機(jī)層用MgS04干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化用曱苯:乙酸 乙酯(2:1)作為洗脫劑得到該標(biāo)題化合物(99 mg, 0.262 mmol, 38%)。 LC-MS (B) tR: 0.98分鐘(256 nm). !H NMR: 5(DMSO-d6): 2.42 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.33 (dd, 2H)， 7.20-7.33 (m, 6H)， 7.38 (t, 1H), 7.53 (d, 1H)。實(shí)施例285-(3"三氟曱基)芐基)-2-(N-曱基-N-苯基氨基)噻唑-4(5H)-酉同 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。該標(biāo)題化合物通過快速色譜法純化 和由熱曱醇重結(jié)晶得到237mg的該標(biāo)題化合物，其為白色粉末。LC-MS (A) tR: 8.82min, ES-MS m/z: 365 (MH+). !HNMR: S(DMSO-d6): 7.61-7.10 (m, 6H), 7.30-7.10 (m, 3H), 4.4 (t, 1H), 3.55 (m, 1H)， 3.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)。實(shí)施例295-(3-(三氟甲基)芐基V2-(N-曱基-N-對曱苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例305-(4-氟爺基)-2-(N-曱基-N-(吡啶-2-基)氨基)噻唑-4(5H)-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例312-(2-(N-甲基-N-對曱苯基氨基V4,5-二氫-4-氧代噻唑-5-基)-N-對曱苯基乙酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。 實(shí)施例325-(3-(三氟曱基)芐基V2-(N-芐基-N-對曱苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例335-(4-氟芐基)-2-(N-芐基-N-(吡啶-2-基)氨基)噻唑-4(5HV酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例342"2一N-辛基-N-對曱苯基氨基V4,5-二氫-4-氣代噻唑-5-基VN-對曱苯基乙酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例355-(3-(三氟曱基)芐基V2-(N-苯基-N-對曱苯基氨基)噻唑-4(5HV酉同 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例365-〖4-氟芐基V2-(N-苯基-N-(吡啶-2-基)氨基)噻唑-4(5H)-酉同該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例372-(2-(N-苯基-N-對曱苯基氨基)-4,5-二氫-4-氧代噻唑-5-基VN-對曱苯基乙酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。 實(shí)施例385-(3-(三氟曱基)亞芐基V2-(苯基亞氨基〗噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65步驟(a)和(b)制備。過濾出由反應(yīng)混 合物沉淀的產(chǎn)物，用AcOH和曱苯洗滌并真空干燥得到50mg的該標(biāo)題化合 物，其為黃色粉末。LC-MS (A) tR: 9.46分鐘。ES-MS m/z: 349.4 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 7.05 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.40 (m, 2H)， 7.70-8.00 (m， 5H)。實(shí)施例395-(3-(三氟曱基)亞芐基)-2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65步驟(a)和(b)制備。過濾出由反應(yīng)混 合物沉淀的產(chǎn)物，用AcOH和曱苯洗滌和真空干燥得到47mg的該標(biāo)題化合 物，其為黃色粉末。LC-MS (A) tR: 9.32分鐘。ES-MS m/z: 363.2 (MH+). 'H NMR: S(DMSO-d6): 2.30 (s, 3H), 6.95 (m， 1H), 7.25 (t, 2H)， 7.60-7,85 (m, 4H), 7.95 (m, 2H)。實(shí)施例405-(4-氟亞芐基)-2-(苯基亞氨基〗噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65步驟(a)和(b)制備。過濾出由反應(yīng)混 合物沉淀的產(chǎn)物，用AcOH和曱苯洗滌和真空干燥得到39mg的該標(biāo)題化合 物，其為黃色粉末。LC-MS (A)tR: 9,14分鐘。ES-MS m/z: 299.0 (MH+). NMR: 5(DMSO-d6): 7.05 (d， 1H), 7.20 (t, 1H)， 7.30-7.50 (m， 4H), 7.55-7.80 (m, 3H)。實(shí)施例415_(4_氟亞芐基)-2-(對甲苯基亞氨基〗噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65步驟(a)和(b)制備。過濾出由反應(yīng)混 合物沉淀的產(chǎn)物，用AcOH和甲苯洗滌和真空干燥得到49mg的該標(biāo)題化合 物，其為黃色粉末。！HNMR: S(DMSO-d6): 2.35 (s, 3H), 7.00 (app. s， 1H), 7.25 (t， 2H), 7.35 (t， 1H), 7.45 (t, 1H)， 7.60 (t, 1H)， 7.65 (t, 1H)， 7.65-7.75 (m, 3H)。實(shí)施例425-亞芐基-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65步驟(a)和(b)制備。過濾出由反應(yīng)混 合物沉淀的產(chǎn)物，由乙酸重結(jié)晶(2x),用曱苯洗滌和真空千燥得到442mg的 該標(biāo)題化合物。^NMR: 5( CD3CN-d3): 7.03 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.44 (m, 2H): 7.63 (m, 2H), 7.71 (s， 1H)， 7.78 (d, 2H)。實(shí)施例432-(對曱苯基亞氨基)-5-亞芐基噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65步驟(a)和(b)制備。過濾出將由反應(yīng) 混合物沉淀的產(chǎn)物，用AcOH和曱苯洗滌和真空干燥得到43mg的該標(biāo)題化 合物，其為黃色粉末。^NMR: 5(DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.25 (t， 2H)， 7.37-7.75 (6H)。實(shí)施例445-(3-(三氟曱基)亞芐基)-2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65步驟(a)和(b)制備。實(shí)施例452-(4-氯苯基亞氨基)-5-亞芐基噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65步驟(a)和(b)制備。過濾出由反應(yīng)混 合物沉淀的產(chǎn)物，用AcOH和曱苯洗滌和真空干燥得到83mg的該標(biāo)題化合 物，其為黃色粉末。LC-MS (A)tR: 9.46分鐘。ES-MS m/z: 314.8 (MH+).'H NMR: 5(DMSO-d6): 7.05 (d, 2H), 7.40-7.60 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)。實(shí)施例462-(4-氯苯基亞氨基V5-(4-氟-3-〖三氟曱基)亞芐基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65步驟(a)和(b)制備。過濾出由反應(yīng)混合物沉淀的產(chǎn)物，并由乙酸重結(jié)晶得到83mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS (A) tR:11.03分鐘。(B) tR: 0.82分鐘。m/z 401.3/403.2 (MH+)。實(shí)施例472-〖4-甲基芐基V5-(3-三氟曱基-芐基V噻唑-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例485-(4-氟芐基)-2-吡啶-2-基曱基噻唑-4-酉同 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例492-「2-(4-曱基芐基V4-氧代-4,5-二氫噻唑-5-基l-N-對曱笨基-乙酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例502-(l-對甲苯基乙基V5-(3-三氟曱基芐基V噻唑-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例515 -(4-氟卡基)-2-( 1 -吡啶-2-基-乙基)噻唑-4-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例522-「4-氧代-2-〖l-對曱苯基乙基V4,5-二氫-噻唑-5-基l-N-對曱苯基乙酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例532-苯基-5-(3-三氟曱基芐基)噻唑-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例545-(4-氟節(jié)基)-2-吡啶-2-基-噻唑-4-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例552-(4-氧代-2-苯基-4,5-二氫噻唑-5-基VN-對曱苯基乙酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例562-對曱苯基亞氨基-5-「1 -(3-三氟曱基苯基)乙基l-噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例575-「l-(4-氟苯基)乙基l-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例585_「1-曱基小(3-三氟曱基苯基)乙基1-2-對曱苯基亞氨基噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例595-「l-(4-氟苯基Vl-曱基乙基l-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例605-(4-曱氧基苯乙基)-2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮(a) 2-羥基-4-(4-甲氧基苯基V4-氧代丁酸乙酯將乙醛酸乙酯(50%在曱苯中，6mL, 29.39mmol)和4-曱氧基苯乙酮 (4400mg, 29.39mmol)在135°C下在敞開燒瓶內(nèi)攪拌20小時(shí)。粗反應(yīng)混合物 通過硅膠色語純化用曱苯:EtOAc2:l作為洗脫劑得到該標(biāo)題化合物，其為粘 稠淡黃色油，其在放置后固化(4000mg, 54%)。 ^NMR: 5(CDC13): 1.40 (t， 3H): 3.45 (dt, 2H), 3,90 (s， 3H), 4.25 (q， 2H), 4.65 (t, 1H)， 6.95 (d， 2H)， 7.95 (d， 2H)。(b) 2-羥基-4-(4-曱氧基苯基)丁酸乙酯向2-羥基-4-(4-曱氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯(500mg, 1.98mmol;參見 上述步驟(a))在HCl乙醇液(1M, 20mL)中的溶液內(nèi)加入10% Pd/C (40mg)。 使用Hb氣填充的氣球用H2氣吹洗該反應(yīng)混合物并在latm下氫化6小時(shí)。 攪拌6小時(shí)后，過濾出鈀催化劑并蒸發(fā)掉溶劑和HC1得到小標(biāo)題化合物 (470mg, 100%),其無需純化即可使用。^NMR: 5(CDC13): 1.30 (t， 3H), 1.95 (m, 1H), 2.10 (m， 1H), 2.75 (m, 2H)， 3.80 (s, 3H)， 4.25 (q, 2H)， 6.85 (d, 2H), 7.15 (d, 2H)。(c) 1 乙氧基羰基)-3-(4-曱氧基苯基)丙基4-曱基苯磺酸酯室溫下向2-羥基-4-(4-曱氧基苯基)丁酸乙酯(47011^, 2.0mmol;參見上 述步驟(b))在吡啶(5mL)中的溶液內(nèi)分次加入曱苯磺酰氯(497mg, 2.6mmol)。該反應(yīng)混合物攪拌過夜，用甲苯稀釋和用水洗滌(3x)。干燥有機(jī) 相(MgS04)并濃縮，且粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化用曱苯:EtOAc20:l作為洗 脫劑得到小標(biāo)題化合物，其為淡紅色油(322mg, 41%). NMR: 5(CDC13): 1.20 (t， 3H), 2.15 (m， 1H), 2.45 (s, 3H)， 2.55-2.70 (m， 2H), 8.85 (S,3H), 4.15 (t, 2H)， 5.90 (m， 1H)， 6.85 (d, 2H)， 7.10 (d， 2H)， 7,40 (d， 2H), 7.90 (d, 2H)。(d) 5-(4-曱氣基苯乙基V2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮 將l-(乙氧基羰基)-3-(4-曱氧基苯基)丙基4-曱基苯磺酸酯(155mg, 0.40mmol;參見上述步驟(c))、對曱苯基硫脲(67mg, 0.40mmol)和NaOAc (36mg, 0.44mmol)溶于1.0 mL 95% EtOH。該反應(yīng)混合物回流16小時(shí)，真空 濃縮并在EtOAc和水之間分配。用EtOAc萃取3次后，干燥合并的有機(jī)相 (MgS04)并濃縮，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化用曱苯:EtOAc 2:1作為洗脫劑。 進(jìn)一步通過由熱MeOH重結(jié)晶純化得到標(biāo)題化合物，其為灰褐色粉末 (42mg， 31%)。 LC-MS (A) tR: 8.50分鐘。ES-MS m/z: 341.2 (MH+). NMR: 5(DMSO-d6): 1.80-2.00 (m， 1H)， 2.20-2.40 (s， 3H與m， 1H重疊)，2.60 (m， 1H): 2.75 (m， 1H)， 3.70 (s， 3H), 4.15-4,25 (m, 1H)， 6.80-6.90 (m， 2H), 6.95 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.60 (d, 1H)。實(shí)施例615-(4-曱氧基苯乙基)-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例60制備，通過快速色語純化并由熱曱醇重結(jié) 晶得到！3Smg的該標(biāo)題化合物，其為米色粉末。LC-MS (A) tR: 8.58分鐘。 ES隱MS m/z: 327.0 (MH+).丄H NMR: S(DMSO-d6): 1.95 (m， 1H), 2.20-2.40 (m， 1H), 2.65 (m, 1H), 2.70 (m， 1H)， 3.70 (s, 3H), 4.25 (m, 1H)， 6.85 (m, 2H), 6.95-7.20 (m， 4H), 7.40 (m， 2H)， 7.70 (d, 1H)。實(shí)施例622-(對曱苯基亞氨基V5-苯乙基噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例60制備，通過快速色譜純化并由熱曱醇重結(jié) 晶得到96mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS (B) tR: 1.75分鐘，m/z 310.9 (MH+). & 麗R: 5(DMSO-d6): 2.00 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)， 2.36 (m， 1H), 2.61 (m, 1H)， 2.75 (m， 1H)， 4.21 (dm, 1H)， 6,91 (m, 1H)， 7.19 (m, 5H), 7.29 (m, 2H)， 7.58 (d， 2H)。實(shí)施例632-對曱苯基亞氨基-5-「2-(3-三氟曱基-苯基V乙基l-噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例645-「2-〖4-氟苯基V乙基l-2-(吡啶-2-基亞氨基V噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例652-(對曱苯基亞氨基V5-(3-苯基丙基)噻唑烷-4-酮 下列方法類似于上實(shí)施例26所述的。(a) 2-(對甲苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮將2-溴乙酸乙酯(0.25 mL， 2.29 mmol)、 N-(4-曱基苯基)硫脲(381 mg, 2.29 mmol)和乙酸鈉(212 mg， 2.54 mmol)在乙醇(5 mL)中的混合物回流過夜。 濃縮該混合物濃縮，用二氯曱烷稀釋和用水洗滌。有機(jī)層用MgS04干燥， 過濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化用曱苯乙酸乙酯(2:1)作為洗脫劑 (441 mg)和由曱醇重結(jié)晶得到178 mg (0.86 mmol, 38%)的小標(biāo)題化合物。 LC-MS (A) tR: 4.68分鐘，m/z 207.2 (MH+). 'H NMR: 5(DMSO-d6): 2.26 (s， 3H), 3.84 (d, 2H), 6.69 (d， 1H), 7.16 (d, 2H), 7.57 (d, 1H)。(b) 2-(對曱苯基亞氨基)-5-(3-苯基亞丙基〗噻唑烷-4-酮將2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮(100mg， 0.48mmol;參見上述步驟 (a)), 3-苯基丙醛(72mg, 0.73mmol)和NaOAc (62mg, 0.75mmol)在2mL冰 AcOH中的混合物回流21小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化用曱 苯:丙酮3:1作為洗脫劑得到120mg(78。/。)的小標(biāo)題化合物，其為褐色粉末。 LC-MS (A) tR: 9.30分鐘。ES-MS m/z: 323 (MH+)。(c) 2-(對曱苯基亞氨基V5-(3-苯基丙基V塞唑烷-4-酮向2-(對曱苯基亞氨基)-5-(3-苯基亞丙基)噻唑烷-4-酮(220mg, 0.68mmol; 參見上述步驟(b))在吡啶(0.55mL)和THF(0.50mL)中的溶液內(nèi)室溫下緩慢加 入LiBH4 (2M在THF中，0.75mL, L50mmo1),所得混合物回流5小時(shí)。使該 混合物達(dá)到室溫，該反應(yīng)通過加入1M HC1中止。加入水且該混合物用 EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過 硅膠色譜純化用曱苯:EtOAc 2:1作為洗脫劑得到23 mg (10 %)的該標(biāo)題化 合物。LC-MS(A)tR:9.14分鐘。ES-MS m/z: 325.4 (MH+)。實(shí)施例662-對曱苯基亞氨基-5-「3-(3-三氟曱基苯基)丙基l噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例675-「3-(4-氟苯基)丙基l-2-(吡啶-2-基亞氨基V塞唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例685-(3-苯基亞烯丙基V2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮將2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮(100mg， 0.52mmo1)、肉桂醛(171mg, 0.78mmol)和NaOAc (66mg, 0.80mmol)在2mL冰AcOH中的溶液回流18小 時(shí)，同時(shí)沉淀產(chǎn)物。使混懸液達(dá)到室溫，用2mL的AcOH稀釋，轉(zhuǎn)移到試管 并離心。去除母液并加入另外4mL的AcOH，并將試管再次離心。該洗滌過 程用2x4mL的曱苯重復(fù)。將殘余物真空千燥得到該標(biāo)題化合物(135mg, 85%),其為黃色粉末。LC-MS(A)tR: 9.46分鐘。ES-MS m/z: 307.0 (MH+)。實(shí)施例692-對曱笨基亞氨基-5-R3-三氟曱基苯基氨基)曱基l噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例705-「(4-氟苯基氨基〗甲基l-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例715-"甲基-(3-三氟曱基苯基〗氨基l曱基V2-對曱苯基亞氨基-噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例725-{「(4-氟苯基)曱基氨基1曱基卜2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例732-對曱苯基亞氨基-5-(3-三氟曱基-苯氧基曱基)-噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例745-(4-氟苯氣基甲基)-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例752-對曱苯基亞氨基-5-(3-三氟曱基苯基硫基曱基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例765-(4-氟苯基硫基甲基V2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例772-對曱苯基亞氨基-5-『(3-三氟曱基芐基氨基)曱基l噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例785-「(4-氟芐基氨基)曱基l-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例795-"曱基-(3-三氟曱基芐基)氨基l曱基卜2-對曱苯基亞氨基-噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例805" 「(4-氟芐基)曱基氨基l曱基卜2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例81N-(4-氧代-2-對曱苯基亞氨基-噻唑烷-5-基曱基V3-三氟曱基-苯曱酰胺 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例824-氟-N-「4-氧代-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷—5-基曱基l苯曱酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例83N_曱基-N-(4-氧代-2-對曱苯基亞氨基-噻唑烷-5-基曱基)-3-三氟曱基-苯曱酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。 實(shí)施例844-氟-N-曱基-N-r4-氣代-2-(吡啶-2-基亞氨基V塞唑烷-5-基曱基l-苯曱酰驗(yàn)該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例85N"4—氧代-2-對甲苯基亞氨基-噻唑烷-5-基甲基V2-(3-三氟曱基-苯基V 乙酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例862-(4-氟苯基)-N-「4-氣代-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-5-基甲基l-乙酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例871 -(4_氧代_2_對曱苯基亞氨基噻唑烷-5-基曱基)-3-(3-三氟曱基苯基)脲 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例88l-(4-氟苯基V3-「4-氣代-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-5-基曱基l脲該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例89(4-氧代-2-對曱苯基亞氨基噻唑烷-5-基曱基)-氨基曱酸3-三氟曱基-苯基塱該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。 實(shí)施例90「4-氧代-2-(吡啶-2-基亞氨基V塞唑烷-5-基曱基l氨基曱酸4-氟苯基酯 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例91(3-三氟曱基苯基)氨基曱酸4-氧代-2-對曱苯基亞氨基噻唑烷-5-基曱基該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例92(4-氟苯基)氨基曱酸4-氧代-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-5-基曱基酯 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例935"4-氯爺基)-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酉同 實(shí)施例945-(4-曱氧基芐基V2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮實(shí)施例955-(4-氟爺基)-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酉同 實(shí)施例965-(2-甲基芐基)-2-f吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮 實(shí)施例975-(4-曱基芐基)-2-。比啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮 實(shí)施例985-(2,3-二氯卡基)-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酉同 實(shí)施例995-(4-溴芐基V2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酉同 實(shí)施例1005-(3-(三氟曱基)芐基〗-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4所述制備，通過快速色譜法純化并由熱曱 醇重結(jié)晶得到94mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS (B) tR: 0.73分鐘，m/z 352.4 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 3.15 (m， 1H)， 3.45 (dd, 1H)， 4.60 (nr, 1H), 7.19 (m， 2H), 7.5-7.6 (m, 4H)， 7.78 (m, 1H)， 8.30 (nr, 1H)。實(shí)施例1015-(4-氟芐基)-2-(芐基氨基)噻唑-4(5H)-酉同該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備，通過快速色譜法純化并由熱曱醇重 結(jié)晶得到322mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS (B) tR: 1.45分鐘，m/z 315.1 (MH+).NMR: 5(DMSO-d6): 2.95 (dd， 1H), 3.30 (nr， 1H, HDO)， 4.48-4.62 (m, 3H), 7.05-7.33 (m, 9H)。實(shí)施例1025-(3"三氟曱基)芐基)-2-(芐基亞氨基V塞唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備，通過快速色譜法純化并由熱曱醇重 結(jié)晶得到133mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS (A) tR: 6.08分鐘，m/z 365.4 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 3.11 (dd， 1H)， 3.42 (dd, 1H), 4.50 (d， 1H), 4.59 (d, 1H)， 4.69 (dd， 1H), 7.13 (d, 2H)， 7.29 (m， 4H)， 7.5-7.6 (m， 4H)。實(shí)施例1032-((吡啶-2-基)曱基氨基V5"4-氟芐基)噻唑-4(5H)-酮 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例104N-(5-(3-(三氟甲基)芐基V4-氣代噻唑烷-2-亞基)苯甲酰胺 向5-(3-(三氟甲基)千基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酉同(100 mg， 0.36 mmol,按 照實(shí)施例4所述的方法制備)和三乙胺(76 uL, 0.55 mmol)在CH2C12 (3 ml) 中的混懸液內(nèi)滴加苯曱酰氯(50 uL, 0.40 mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌 過夜并傾倒入NaHC03的飽和水溶液內(nèi)。該水相用CH2Cl2萃取，有機(jī)相用 MgS04干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化用CH2Cl2/MeOHN々 梯度液(0-1%)作為洗脫劑得到38 mg (0.10 mmol， 28 %)的標(biāo)題化合物，其為 無色油。由CH2Cl2/異己烷重結(jié)晶得到22mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固 體。LC-MS (A) tR: 8.72分鐘。ES-MS m/z 379.0 (MH+). NMR: 5(400 MHz) (CDC13): 3.23 (dd， 1H), 3.64 (dd， 1H), 4.34 (dd， 1H), 7.46-7.61 (m， 7H), 8.12 (d， 2H) ppm。實(shí)施例105N-(5-(3-(三氟曱基)辛基V4-氣代噻唑烷-2-亞基V4-氯苯曱酰胺 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例104所述進(jìn)行制備，通過快速色譜法純化(83 mg，無色油)和由CH2Cl2/異己烷重結(jié)晶得到72mg的該標(biāo)題化合物，其為白 色固體。LC-MS (A) tR: 8.92分鐘。ES-MS m/z 413.2 (MH+). & NMR: 5 (400 MHz) (CDC13): 3.22 (dd， 1H), 3.61 (dd, 1H), 4.34 (dd， 1H)， 7.42-7.49 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 2H), 8.12 (d, 2H)ppm。實(shí)施例106N-(5-(3-(三氟曱基)節(jié)基)-4-氣代噻唑烷-2-亞基)-4-曱基苯曱酰胺 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例104所述進(jìn)行制備，通過快速色譜法純化(32 mg，無色油)和由CH2CV異己烷重結(jié)晶得到10mg的該標(biāo)題化合物，其為白 色固體。LC-MS (A) tR: 8.73分鐘。ES-MS m/z 393.0 (MH+). !H NMR: S (400 MHz)(CDCl3): 2.54 (s， 3H)， 3.30 (dd, 1H)， 3.74 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52-7.71 (m, 3H)， 7.78 (d， 1H), 8.12 (d， 2H) ppm。實(shí)施例107N-(5-〖4-氟辛基)-4,5-二氫-4-氧代噻唑-2-基)p比啶酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例1085-(3-(三氟曱基)芐基)-4-氧代噻唑烷-2-亞基氨基曱酸苯基酯 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例104所述進(jìn)行制備，通過快速色語法純化(88 mg,無色油)和由CH2CV異己烷重結(jié)晶得到74mg的該標(biāo)題化合物，其為白 色固體。LC-MS (A) tR: 8.73分鐘。ES陽MS m/z 395.0 (MH+). NMR: 5 (400 MHz).CDCl3): 3.22 (dd, 1H)， 3.61 (dd, 1H)， 4.37 (dd, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.37-7.58 (m, 6H) ppm。實(shí)施例1095-(4-氟芐基V4,5-二氫-4-氣代噻唑-2-基氨基曱酸吡啶-2-基酯該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例110l-。-(3-(三氟曱基)芐基)-4-氣代噻唑烷-2-亞基V3-苯基脲 將5-(3-(三氟曱基)千基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酉同(100 mg, 0.36 mmol,按 照實(shí)施例4制備)溶于曱苯(3 mL)，并且滴加異氰酸苯酯(44 uL, 0.40 mmol)。該反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。過濾已生成的沉淀，用曱苯洗滌和 真空干燥得到137 mg (0.35 mmol，97。/。)的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。& NMR: 5(400 MHz) (DMSO-d6): 3.21 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 4,64 (dd, IH),6.98-7.02 (m， 1H)， 7.23-7,28 (m， 2H), 7.56-7.68 (m， 6H), 9.79 (br,s, 1H) ppm。 實(shí)施例1111 -〖5-(3-(三氟曱基)芐基)-4-氣代噻唑烷-2-亞基V3-對曱苯基脲 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例110制備，得到126mg的該標(biāo)題化合物，其 為白色固體。!H NMR: 5 (400 MHz) (DMSO-d6): 2.20 (s, 3H)， 3.21 (dd, 1H), 3.46 (dd， 1H), 4.63 (dd， 1H), 7.04 (d， 2H), 7.44-7.66 (m, 6H), 9.71 (br.s, 1H) ppm。實(shí)施例112l-(5-(3-(三氟曱基)辛基V4-氣代噻唑烷-2-亞基V3-(4-氯苯基V脲 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例110所述方法制備,得到161mg的該標(biāo)題化合 物，其為白色固體。!H麗R: S (400 MHz) (DMSO-d6): 3.19 (dd, 1H)， 3.43 (dd， 1H)， 4.64 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.58-7.69 (m， 6H)， 9.95 (br.s, 1H) ppm。實(shí)施例113l-(5-(4-氟芐基V4,5-二氫-4-氧代噻唑-2-基)-3-(吡啶-2-基)脲該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例1145-(3-(三氟曱基)芐基V2-曱苯磺酰基亞氨基噻唑烷-4-酮 將5-(3-(三氟曱基)千基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酉同(100 mg， 0.36 mmol,按 照實(shí)施例4制備)溶于吡啶(3 mL),并加入對曱苯磺酰氯(77 mg, 0.40 mmol)。 該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜和傾倒入NaHC03在水中的飽和溶液。該 水相用CH2Cl2萃取，有機(jī)相用MgS04干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物通過 柱色譜純化用CH2Cl2/MeOH的梯度液(0-1%)作為洗脫劑得到55 mg (0.13 mmol,36。/。)的標(biāo)題化合物，其為無色油。由CH2CV異己烷重結(jié)晶得到34mg 的白色固體。LC-MS (A) tR: 8.53分鐘。ES-MS m/z 429.2 (MH+). & NMR: 5 (400 MHz) (CDC13): 2.44 (s， 3H)， 3.22 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H)， 4.40 (dd, 1H)， 7.33 (d， 2H), 7.42-7.51 (m, 3H)， 7.58 (d， 1H), 7.78 (d， 2H) ppm。實(shí)施例1155-(3-(三氟曱基)芐基)-2-苯基磺?；鶃啺被邕蛲?4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例114制備，通過快速色譜法純化(49 mg，無色 油)和由CH2Cl2/異己烷重結(jié)晶得到29mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。 LC-MS (A) tR: 8.37分鐘。ES-MS m/z 415.0 (MH+). NMR: 5(400 MHz) (CDC13): 3.24 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 4.40 (dd, IH), 7.44-7.67 (m， 7H), 7.91 (d, 2H)ppm。實(shí)施例1165-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(4-氯苯基)磺酰基亞氨基噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例114制備，通過快速色譜法純化(43mg,無色 油)和由CH2CV異己烷重結(jié)晶得到20mg的該標(biāo)題化合物，其為白色固體。 LC-MS (A) tR: 8.78分鐘。ES-MS m/z 449.2 (MH+). & NMR: S (400 MHz)(CDCl3): 3.35 (dd, 1H)， 3.57 (dd， 1H), 4.40 (dd， 1H), 7.41-7.45 (m, 5H), 7.59 (d， 1H), 7.83 (d， 2H) ppm。實(shí)施例1175-(4-氟卡基)-2-(2-吡啶基磺?；被鵙塞唑-4(5H)-酉同 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例1185-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(異丙基氨基)噻唑-4(5HV酉同該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備，通過快速色譜法和制備HPLC純化得 到170mg的該標(biāo)題化合物，其為米色粉末。LC-MS (A) tR: 7.08分鐘。ES-MS m/z: 317.0 (MH+). NMR: S(DMSO-d6): 1.05 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H)， 3.45 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.65 (dd， 1H)， 7.50-7.65 (m， 4H), 9.00 (d, 1H)。實(shí)施例1195-(3-(三氟甲基)芐基)-2-(環(huán)己基氨基)噻唑-4(5HV酉同 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備，通過快速色譜和制備HPLC純化得到 120mg的該標(biāo)題化合物，其為米色粉末。LC-MS (A)tR9.08分鐘。ES-MS m/z357.2 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 1.00-1.40 (m, 5H)， 1.54 (d, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H), 3.05 (dd， 1H), 3.40 (dd， 1H)， 3.65 (m, 1H)， 4,55 (dd, 1H)， 7.45-7.65 (m, 4H), 9.05 (d， 1H)。實(shí)施例1205-(3-(三氟曱基)芐基)-2-〖甲基氨基)噻唑-4(5H)-酉同該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備和通過快速色譜法純化得到240mg的 該標(biāo)題化合物，其為油。LC-MS (A) tR: 4.74分鐘，m/z 289.2 (MH+)。實(shí)施例1212-(對曱苯基亞氨基)-5-甲基噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備，通過快速色譜法純化并由曱醇重結(jié) 晶得到149mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS (A) tR: 5.57分鐘，m/z 221.2 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 1.47 (dd, 3H), 2.25 (s， 3H), 3.50 (dd, 1H), 4.23 (q, 1H), 6.89 (t， 1H)， 6.88 (d, 1H)， 7.16 (m， 2H)， 7.57 (d， 1H)。實(shí)施例1222-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備，通過快速色譜法純化并由曱醇重結(jié) 晶得到178mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS (A) tR: 4.68分鐘，m/z 207.2 (MH+).NMR: 5(DMSO-d6): 2.26 (s, 3H), 3.84 (d, 2H)， 6,69 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.57 (d, 1H)。實(shí)施例1235-(3-(三氟甲基)芐基V2-氨基噻唑-4(5H)-酉同該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例4制備。將該反應(yīng)混合物濃縮并在二氯曱烷 和水之間分配。過濾固體得到1.22g的該標(biāo)題化合物。干燥有機(jī)層(MgS04) 和濃縮，殘余物用異己烷研制得到另外1.02g的該標(biāo)題化合物(共2.24 g). LC-MS (A) tR: 5.3分鐘，m/z 275.2 (MH+). !H NMR: 5(DMSO-d6): 3.05 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 7.56 (m, 4H), 8.80 (b， 2H)。實(shí)施例1242-(2"4-羧苯基亞氨基)-4-氣代噻唑烷-5-基)-N-(3-曱氧基苯基V乙酰胺 實(shí)施例1252-(2-(4-羥基苯基亞氨基V4-氣代噻唑烷-5-基VN-(4-溴苯基V乙酰胺 實(shí)施例1262-(2-(4-乙氣基苯基亞氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基VN-(4-溴苯基)乙酰胺 實(shí)施例1272-(2-(3-羥基苯基亞氨基V4-氣代噻唑烷-5-基VN-(4-溴苯基)-乙酰胺 實(shí)施例1282-^(4-羥基苯基亞氨基)-4-氣代噻唑烷-5-基)-N-苯基乙酰胺 實(shí)施例1292-(2-(4-羥基苯基亞氨基V4-氣代噻唑烷-5-基VN-(4-氟苯基V乙酰胺 實(shí)施例1302-(2-(對曱苯基亞氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基VN-對甲苯基乙酰胺 實(shí)施例1312-(2-(4-曱氣基苯基亞氨基)-4-氣代噻唑烷-5-基)-^(4-甲氧基苯基)-乙酰 實(shí)施例1322-(2-(4-乙氣基苯基亞氨基V4-氣代噻唑烷-5-基)-N-苯基乙酰胺 實(shí)施例1334_(2_(2-(4_乙氣基苯基亞氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)乙酰胺基)苯曱酸乙麼實(shí)施例1342-(2-〖3一三氟曱基)苯基亞氨基V4-氧代噻唑烷-5-基)乙酸 實(shí)施例135N-(2,4-二曱基苯基)-2-(4-氣代-2-(笨基亞氨基)噻唑烷-5-基)乙酰胺 實(shí)施例136N-(2,4-二曱氧基笨基)-2-(4-氣代-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-5-基)乙酰胺 實(shí)施例1372-(4-氧代-2-(4-磺酰氨基(sulfonylamido)苯基亞氨基〗噻唑烷-5-基)-N-對 曱苯基乙酰胺實(shí)施例138N-(4-氟苯基V2-(4-氧代-2"苯基亞氨基)噻唑烷-5-基〗乙酰胺 實(shí)施例1392-(2-(間曱苯基亞氨基V4-氣代噻唑烷-5-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺 實(shí)施例1402-(2-(2,5-二曱基苯基亞氨基V4-氧代噻唑烷-5-基)-N-a4-二氯苯基V乙酰胺實(shí)施例1412-(4-氣代-3-苯基-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-5-基VN-對曱苯基乙酰胺 實(shí)施例1422-(2"環(huán)己基亞氨基〗-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-苯基乙酰胺 實(shí)施例1432-(2"曱基亞氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(2,4-二曱基苯基)乙酰胺 實(shí)施例144N-乙基-2-(2-(曱基亞氨基V4-氣代噻唑烷-5-基)乙酰胺 實(shí)施例1452-〖2-(烯丙基亞氨基)-4-氣代噻唑烷-5-基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺 實(shí)施例1461,1-二氣代-1入6-「1,4,21二噻唑烷-3-亞基1-對曱苯基-胺(a) 2-氯曱磺酰胺0°C下將氨氣吹入氯曱烷磺酰氯(5.0 g， 34 mmol)在Et20 (50 mL)中的溶 液內(nèi)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾沉淀(氯化銨)并用EtOAc 洗滌(3x)。干燥合并的有機(jī)相(Na2S04)和濃縮得到2.96 g (67%)的粗小標(biāo)題化 合物，其為白色固體。該化合物無需進(jìn) 一 步純化就可使用。& NMR: 5(DMSO-d6): 5.74 (s, 2H)， 7.33 (s, 2H)。(b) U-二氧代-lV-「l，4,21二噻唑烷-3-亞基l-對曱苯基-胺50°C下將NaOH (18 M, 1.38 mL, 25 mmol)的水溶液在30分鐘內(nèi)加入到 粗2-氯曱磺酰胺(2.96 g， 23 mmol)和4-曱基苯基異硫氰酸酯(3.75 g, 24.0 mmol)在丙酮(14mL)中的溶液內(nèi)。室溫下將所得混合物攪拌過夜。該反應(yīng) 混合物用鹽酸(1M)酸化，并且真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑。加入水和EtOAc，該水相 用EtOAc萃取(x3)。干燥合并的有機(jī)相(Na2S04)和濃縮，且粗產(chǎn)物通過硅膠 柱色譜純化(曱苯/EtOAc 4:1-2:1)得到3.46 g(63。/。)的該標(biāo)題化合物，其為 白色固體。LC-MS (A) tR: 7.70分鐘。ES-MS m/z: 243.0 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 2.28 (s, 3H), 4.75 (s, 2H)， 7.22 (d, 2H), 7.45 (d， 2H)。實(shí)施例147ri,l-二氣代-5-(3-(三氟曱基)笨基)(羥基〗曱基Vl^-「l,4,21二噻唑烷-3-亞 基l-對曱苯基-胺(TC和氮?dú)夥障聦DA (1.8M, 2.1 mL, 3.72 mmol)在20分鐘內(nèi)加入到1,1-二氧代-1入6-[1,4,2]二噻唑烷-3-亞基]-對曱苯基-胺(300 mg, 1.24 mmol)在 無水THF (2 mL)中的溶液內(nèi)。使該反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到室溫并在室 溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。再冷卻該反應(yīng)混合物至0°C后，滴加3-(三氟曱基)苯 曱醛(420 pL, 3.1 mmol)在無水THF (0.5 mL)中的溶液。該反應(yīng)溫度緩慢達(dá)到 室溫，且所得混合物放置過夜。加入鹽酸和EtOAc,和該水相用EtOAc萃取 (x3)。干燥合并的有機(jī)相(Na2S04)和真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜 純化(曱苯/EtOAc 100:0-2:1)得到364 mg (70%)的標(biāo)題化合物，其為非對 映異構(gòu)體的i:i混合物。LC-MS (A) tR: 10.02分鐘。ES-MS m/z: 417.2 (MH+). 丄H NMR (1:1非對映異構(gòu)混合物)S(CD3CN-d3): 2.31 (s， 3H), 2.34 (s, 3H), 5.13 (m, 2H), 5.27 (d, 1H)， 5.55 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.31 (m， 2H), 7.40 (m, 2H)， 7,58 (m, 2H), 7.66 (m， 2H)， 7.74 (m, 2H), 7.81 (m， 2H)。實(shí)施例148「U-二氣代-5-(3-(三氟曱基)亞芐基)-1人6-「1，4,21二噻唑烷-3-亞基1-對甲 苯基-胺0。C和氮?dú)夥障聦⑷宜狒?136 (iL, 0.99 mmol)加入到實(shí)施例147的 化合物(370 mg, 0,89 mmol)、 4陽(二曱基氨基)p比啶(27 mg, 0.22 mmol)和Et3N (370 fiL, 2.67 mmol)在DCM (2.5 mL)中的溶液內(nèi)。該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度 下攪拌3小時(shí)。加入鹽酸(lM)和EtOAc,該水相用EtOAc萃取(x3)。干燥 合并的有機(jī)相(Na2S04)和濃縮，且粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(曱苯/EtOAc 100:0 - 2:1)得到293 mg (84%)的該標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。LC-MS (A) tR: 9.57分鐘。ES-MS m/z: 399.2 (MH+). 'H NMR: 5(DMSO-d6): 2.33 (s， 3H)， 7.28 (d, 2H)， 7.53 (d, 2H)， 7.86 (m, 4H), 7.92 (s， 1H)。實(shí)施例149「1,1-二氣代-5"3-三氟曱基芐基)-1入6-「1,4,21二噻唑烷-3-亞基1-對甲笨基胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。 實(shí)施例150ru-二氣代-5-(4-(氟)苯基)(羥基)曱基vaV1,4,21二噻唑烷-3-亞基1-對曱苯基-胺該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例146和147所述方法制備，并且通過快速色譜法純化得到312mg的該標(biāo)題化合物，其為非對映異構(gòu)體的1:1混合物。 LC-MS (A)tR: 9.10分鐘。ES-MS m/z: 367.2 (MH+). 1HNMR(1:1非對映異構(gòu) 混合物)5(CD3CN-d3): 5.09 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 7.38-7.45 (m， 4H), 7.54 (m, 4H)。實(shí)施例151「U-二氣代-5-(4-(氟)亞芐基Vl^-「l,4,21二噻唑烷-3-亞基l-對曱苯基-胺 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例146- 148所述的方法制備，并且通過快速色 譜法純化得到176mg的該標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。LC-MS (A) tR: 10.14 分鐘。ES-MS m/z: 349.4 (MH+). NMR: SDMSO-d6): 2.35 (s， 3H), 7.32 (d, 2H)， 7.45 (d, 2H)， 7.57 (m， 2H), 7.70 (m, 2H), 7.79 (s, 1H)。實(shí)施例152ri,l-二氣代-5-(3-(三氟曱基)苯基)(羥基)曱基Vl^-「l,4,21二噻唑烷-3-亞 基、4-氯苯基-胺該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例146和147所述的方法制備，并且通過快速色 譜法純化得到0.5 g的標(biāo)題化合物，其為非對映異構(gòu)體的1:1混合物。.LC-MS (A) tR: 9.54分鐘。ES-MS m/z: 437.2 (MH+). 'HNMR (1:1非對映異構(gòu)混合物): 5(CD3CN-d3): 5.28 (m, 2H), 5.40 (d， 1H), 5,68 (d， 1H), 7.51 (m， 4H)， 7.60 (d， 2H), 7.71 (m, 2H), 7.80 (m， 2H), 7.58 (m， 2H)， 7.85 (m， 2H)， 7.96 (m， 2H)。實(shí)施例153「5-(4-氟-芐基VU-二氣代-lV-「l,4,21二噻唑烷-3-亞基l-吡啶-2-基-胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例1542-(U-二氣代-3-對曱苯基亞氨基-l^-「l,4,21二噻唑烷-5-基VN-對曱苯基 -乙酰胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例1555-(3-(三氟甲基)芐基V4-曱基-N-對甲苯基噻唑-2-胺 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例156N-(5-(4-氟節(jié)基)-4-曱基噻唑-2-基)p比啶-2-胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例1575-(3-(三氟甲基)芐基V4-(三氟曱基VN-對甲苯基噻唑-2-胺 該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例158N-(5-(4-氟芐基)-4-(三氟甲基V塞唑-2-基)吡啶-2-胺該標(biāo)題化合物按照在本文所述的方法制備。實(shí)施例1592-(4-氯苯基亞氨基V5-(Y5-曱基呋喃-2-基)亞曱基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65制備。過濾出由反應(yīng)混合物沉淀的 產(chǎn)物，并由乙酸重結(jié)晶得到139mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS tR: 1.6分鐘。 m/z 319.2/321.2 (MH+)。主互變異構(gòu)體iHNMR(400 MHz, CDCb5 ppm: 2.38 (s, 3H), 6.20 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.53 Hz， 1H), 7.42 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H)(共IOH)。次互變異構(gòu)體(相對主 互變異構(gòu)體約20%): 2.47 (s, 0.64H), 6.25 (d， J = 3.20 Hz, 0,20H), 6.82 (d, J = 3.46 Hz， 0.20H), 7.24 (s， 0.29H), 7.49 (d， J = 8.65 Hz, 0.46H)， 7.66 (s， 0.18H) (共1.97H)。實(shí)施例1602-(4-氯苯基亞氨基V5-((5-曱基呋喃-2-基)曱基V塞唑烷-4-酮 2-(4-氯苯基亞氨基)-5-((5-曱基呋喃-2-基)亞曱基)-噻唑烷-4-酮(66.5 mg:0.209 mmol;參見實(shí)施例160)和硼氬化鈉(26.5mg， 0.701 mmol)在THF (0.8mL)中的混合物在密封螺紋蓋試管內(nèi)在70°C下加熱過夜。該反應(yīng)用曱醇 (lmL)和乙酸(lmL)中止，用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干 燥，過濾和濃縮，且粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化用石油醚乙酸乙酯(2:1)作為 洗脫劑得到52mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS(B)tR: 1.5分鐘。m/z 321.3/323.2 (MH+). 'H NMR: SCDC13): 8.26 (b, 1H), 7.33 (d， J = 8.63 Hz， 2H)， 7.12 (d, J = 8.55 Hz， 2H), 5.97 (d， J = 3.00 Hz， 1H)， 5.85 (d, J = 2.13 Hz, 1H)， 4.42 (dd， J = 10.41, 3.49 Hz, 1H)， 3.54 (dd, J = 15.37， 3.38 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.46， 10.43 Hz， 1H)， 2.22 (s, 3H)。實(shí)施例1612-"-氯苯基亞氨基)-5-((5-曱基噻吩-2-基)亞曱基)噻唑烷-4-酮 該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例26和65制備。過濾出由反應(yīng)混合物沉淀的產(chǎn)物，且由乙酸重結(jié)晶得到106mg的該標(biāo)題化合物。LC-MS (B) tR: 2.05分鐘。335.85 (MH+)。實(shí)施例1622-(4-氯苯基亞氨基)-5-((5-曱基噻吩-2-基)曱基)噻唑烷-4-酮 2-(4-氯苯基亞氨基)-5-((5-曱基噻吩-2-基)亞曱基)-噻唑烷-4-酮(33 mg， 0.0985 mmol;參見實(shí)施例61)和硼氫化鈉(13 mg， 0.343 mmol)在THF (0.8mL)中的混合物回流過夜。該反應(yīng)用乙酸(2 mL)中止，用乙酸乙酯稀釋和 用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，且粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純 化用石油醚乙酸乙酯(2:1)作為洗脫劑得到20mg的該標(biāo)題化合物，其為黃 色固體。LC陽MS (B) tR: 1.77分鐘。m/z 337 (MH+), !H薩R: 5(DMSO-d6): 3.25 (s， 3H)， 3.25 (ddd, 1H), 3.80 (ddd, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H)， 6.70 (d， 1H)互變異構(gòu)體，7.20 (d， 2H), 7.50 (d, 2H)。實(shí)施例1635"3"三氟曱基)芐基V2-(對甲苯基亞氨基)嗜唑烷-4-酮 將2-氯-3-(3-(三氟曱基)苯基)丙酸乙酯(610mg, 2.17mmo1)、對曱基苯 基脲(337 mg, 2.25 mmol)和NaOAc (212 mg， 2.53 mmol)在5.0 mL 95% EtOH中的溶液回流72小時(shí)然后濃縮。殘余物在EtOAc和水之間分配，該水相用 EtOAc萃取(3x)。用MgS04干燥合并的有機(jī)相，過濾和濃縮，且粗產(chǎn)物通過 硅膠柱色鐠純化用曱苯EtOAc 2:1作為洗脫劑。隨后由MeOH重結(jié)晶得到 493mg的該標(biāo)題化合物，其為白色粉末。LC-MS(A)tR: 10.42分鐘。ES-MS m/z: 349.4 (MH+). ^NMR: 5(DMSO-d6): 3.1 (s， 3H)， 3.4 (m， 1H), 3.6 (m, 1H)， 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1H)， 4.25-4.35 (ddd, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.55 (m， 2H)， 7.7 (m: 2H)。實(shí)施例164「5-(3-三氟甲基芐基)-1,1-二氣代-1入6-「1,4,21二噻唑烷-3-亞基1-(4-氯)苯 基-2-胺-78°C和氮?dú)夥障聦⒍?三曱基曱硅烷基)氨基鈉(0.6M， 1.06 mL, 0.63 mmol)滴加到1,1-二氧代-1人6-[1，4,2]二噻唑烷-3-亞基]-對氯苯基-胺(33 mg, 0.12 mmol)在無水THF (2 mL)中的溶液內(nèi)。該反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌1 小時(shí)，之后滴加3-三氟節(jié)基溴(75 fiL,0.63 mmol)在無水THF(0.5mL)中的溶 液。溫度在-78。C下維持5小時(shí)，且該反應(yīng)通過加入鹽酸和EtOAc中止。該 水相用EtOAc萃取(x3)，且合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，過濾和濃縮。粗 產(chǎn)物通過硅膠純化。5(DMSO-d6): 3.2 (dd, 1H)， 3.6 (dd, 1H), 5.5 (dd, 1H), 7.4-7.5.(m， 2H), 7.6-7.7-. (m,柱色譜(曱苯:EtOAc 100:0-2:1)得到15mg的 該標(biāo)題化合物。LC-MS (A) tR: 10.89分鐘。ES-MS m/z: 421.2 (MH+). 'HNMR: 4H)， 7.7-7.8 (d, 1H)， 7.8 (s, 1H)。實(shí)施例165「5-(3-三氟曱基芐基)-U-二氣代-l^-「l,4,21二噻唑烷-3-亞基l-2-苯曱酰胺上述化合物按照在本文所述的方法制備。 實(shí)施例1665-(3-(三氟曱基)芐基V4-曱基-N-(4-氯苯基)噻唑-2-胺 (a) 3-氯-4-(3-(三氟曱基)苯基)丁-2-酮在水水浴冷卻下將亞硝酸鈉(0.31 g， 4.42 mmol)在水(0.9ml)中的溶液 滴加到3-三氟曱基苯胺(0.50ml,4.02mmol)在濃鹽酸(1.0 ml)和丙酮(9.0 ml) 中的溶液內(nèi)。該混合物在0。C下攪拌20分鐘。加入甲基乙烯基酮(2.00 ml， 24.11 mmol)和Cu20 (26 mg)后，將該混合物在40°C下攪拌40分鐘。使該反 應(yīng)混合物冷卻至室溫且傾倒入飽和NaHC03水溶液。水相用CH2Cl2萃取， 有機(jī)相用MgS04干燥并真空濃縮得到褐色油。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化用 石油醚/EtOAc (0-5%)作為洗脫劑得到605mg的該標(biāo)題化合物，其為黃色油。 'H NMR:》400 MHz) (CDC13): 2.34(s, 3H)， 3.12 (dd， 1H)， 3.41 (dd， 1H)， 4.40 (m， 1H), 7.42-7.57 (m， 4H) ppm。(b)5-G-(三氟甲基)芐基)-4-曱基-N-(4-氯苯基)噻唑-2-胺 將3-氯-4-(3-(三氟曱基)苯基)丁-2-酮(200 mg， 0.80 mmol;參見上述步 驟(a)), 4-氯苯基硫脲(149 mg， 0.80 mmol)和NaOAc (72 mg， 0.88 mmol)懸浮 在95% EtOH (2 ml)中。該反應(yīng)混合物回流72小時(shí)且蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物溶于 EtOAc并用水萃取。該水相用EtOAc洗滌，合并有機(jī)相，用MgS04干燥且 蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化用石油醚/EtOAc (0-30%)的梯度液作 為洗脫劑且由熱曱醇重結(jié)晶得到157mg的該標(biāo)題化合物，其為白色晶體。 LC-MS (A) tR: 10.68分鐘。ES-MS m/z 383.4 (MH+).丄H NMR: , MHz) DMSO-d6): 2.19 (s， 3H), 4.08 (s, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 6H) ppm。生物試驗(yàn) 試驗(yàn)A細(xì)胞增殖試驗(yàn) 試劑Dulbecco氏改進(jìn)的Eagle氏培養(yǎng)基(D-MEM) +1000mg/L葡萄糖 +GlutaMAXTM 1 +丙酮酸鹽(Pyruvate)(Gibco #21885-025) V/V胎牛血清(Gibco 10500-064)PEST (100 U/ml青霉素，100ug/ml鏈霉素，Gibco 15140-122) CyStain PI絕對T試劑盒(Partec # 05-5023) 亞麻酸99。/q，L2376得自Sigma Aldrich二曱基亞砜(DMSO) 儀器Cytomics FC500流式細(xì)胞計(jì)帶有CXP軟件(Beckman Coulter) MDA-MB-231細(xì)胞將MDA-MB-231細(xì)胞在D-MEM +1000mg/L葡萄糖+GlutaMAXTMl +丙 酮酸鹽和補(bǔ)充有10% V/V胎牛血清和PEST (100 U/ml青霉素，100 (ig/mL 鏈霉素)的繁殖培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將細(xì)胞接種在6孔平板中達(dá)到在繁殖培養(yǎng)基 中的密度為300 000細(xì)胞/孔。24小時(shí)后，將培養(yǎng)基用無血清D-MEM培養(yǎng) 基替代。亞麻酸在DMSO中稀釋達(dá)到濃度為100 mM且加入培養(yǎng)基中至終濃度 為100 pM。將化合物溶解在DMSO中達(dá)到濃度為10 mM (實(shí)施例95和6的化合物 (分別是化合物X和化合物Y))和40 mM (實(shí)施例4的化合物(化合物Z))并加 入到培養(yǎng)基中分別達(dá)到終濃度為lOfiM (X和Y)和40pM (Z)。在無血清培養(yǎng)基DMEM中24小時(shí)后，加入亞麻酸(10iiM的終濃度)和 欲篩選活性的化合物分別達(dá)到終濃度為IOiiM(化合物X和Y)和40 (iM (化 合物Z)。 DMSO終濃度在所有孔內(nèi)保持在0.2%。刺激24小時(shí)后，收集細(xì)胞 并使用CyStain PI絕對T試劑盒按照生產(chǎn)商的說明進(jìn)行碘化丙錠(propidium iodine)染色。隨后用帶有CXP軟件的CytomicsTM FC500流式細(xì)胞計(jì) (Beckman Coulter)分析細(xì)胞的細(xì)胞周期分布。細(xì)胞在存在或不存在亞麻酸 (LA)和指定濃度下的化合物X、 Y和Z的情況下培養(yǎng)24小時(shí)。未處理樣本 的S-相的細(xì)胞在各個(gè)試驗(yàn)中設(shè)定為100%。結(jié)果所述方法顯示出具有對檢測游離脂肪酸刺激的拮抗劑所需的敏感性。 用于定量分析細(xì)胞增殖的DNA合成的測定使若千其他試驗(yàn)的固有誤差減小 到最低。觀察到對MDA-MB-231細(xì)胞的FFA刺激作用導(dǎo)致增殖增加，如圖la 和lb中所證實(shí)的，其中處于細(xì)胞周期S相中的細(xì)胞的比例按b對a計(jì)有所 增加，這是通過摻入碘化丙錠測定的。FFA的刺激作用可通過在化合物X的作用下以10:1摩爾比的比例而減弱(圖lc)。然而，此化合物對MDA-MB-231細(xì)胞的基礎(chǔ)增殖不具有任何可檢測到的效果(圖ld)。這些結(jié) 果表明該化合物X能夠拮抗游離脂肪酸刺激的細(xì)胞增殖。重復(fù)該試驗(yàn)4次且將結(jié)果概括在圖2A中。化合物Z和Y也能夠拮抗 游離脂肪酸刺激的細(xì)胞增殖，如圖2B和2C分別所示。所以，相關(guān)化合物減弱了人乳腺癌細(xì)胞系中FFA誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖作用。 化合物X、 Y和Z抑制此類增殖作用的能力可以表示為如下的百分拮抗活 性化合物X -在10 )iM的濃度下為70% 化合物Y-在10 (iM的濃度下為100% 化合物Z -在10 pM的濃度下為50%。在上述實(shí)施例的化合物中進(jìn)行類似的試驗(yàn)，其中還發(fā)現(xiàn)在10 jiM的濃 度下具有至少20%的百分拮抗活性。試驗(yàn)B糖尿病Ob/Ob小鼠中胰島素的測定研究 試劑超敏感大鼠胰島素ELISA試劑盒(Crystal Chen inc)按照制造商的說明。 血清胰島素測定是在4小時(shí)禁食的8-9周齡Ob/Ob小鼠(Taconic)上進(jìn) 行。小鼠分成栽體對照組(VC)或化合物Z處理組，以使平均s-胰島素在各組 間相同。lmg/kg體重的存在于在PBS/1% v/v DMSO中的化合物Z和VC組 腹膜內(nèi)每天注射1次共2周，之后按照上述方法測定禁食4小時(shí)的血清胰島 素水平。結(jié)果化合物Z減弱了 Ob/Ob小鼠中的高胰島素血癥(參見圖3)。在Ob/Ob 小鼠中觀察到的高胰島素血癥一般被認(rèn)為是肥胖和紊亂的脂質(zhì)代謝的結(jié) 果。根據(jù)上述試驗(yàn)A得到的結(jié)果中，我們解釋該試驗(yàn)化合物在Ob/Ob小鼠 的活性為作為信號(hào)分子干擾脂質(zhì)的作用。試驗(yàn)C糖尿病FRID小鼠中葡萄糖的測定和腹膜內(nèi)葡萄糖耐受性試驗(yàn)研究 試劑和方法FRID小鼠(Hart,等，Nature, 408, 864 (2000) Research Diets #D12309 二甲基亞砜(DMSO)通過禁食血液葡萄糖的測定和禁食12小時(shí)后腹膜內(nèi)葡萄糖耐受量試驗(yàn) (IPGTT)分析14只雄性FRID小鼠。將小鼠分為兩個(gè)匹配組，每組各7只。在試驗(yàn)的第一天，使所有小鼠 接受高脂肪飼料(研究飼料# D12309)并用含有實(shí)施例95的化合物(化合物 X)(l mg/kg體重)的制劑或?qū)φ蛰d體(VC)每天腹膜內(nèi)注射1次并連續(xù)7天。 第8天，禁食12小時(shí)后，分析小鼠的禁食血液葡萄糖測量值和IPGTT。化合物制劑將試驗(yàn)化合物溶于100% 二曱基亞砜(DMSO)并用磷酸鹽緩沖鹽水 (PBS)稀釋至0.2 mg/ml。使該溶液達(dá)到終DMSO濃度為0.9%。用含有0.9% DMSO的PBS作為載體對照。葡萄糖測量/IPGTT使小鼠禁食12小時(shí)并在腹膜內(nèi)注射2克葡萄糖/kg體重后分析血液葡 萄糖，并在注射后30、 60和120分鐘時(shí)重復(fù)進(jìn)行血液葡萄糖分析。通過尾 部刺破取血和用Ascesia Elit XL (Bayer Diagnostic)手助葡萄糖計(jì)分析所得血 滴測定血液葡萄糖濃度。結(jié)果FRID小鼠模型具備快速發(fā)病機(jī)理，導(dǎo)致顯性糖尿病，這是高脂肪飲食 (HFD)引起的。試驗(yàn)化合物部分抑制HFD-誘導(dǎo)的糖尿病。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，或藥學(xué)功能的衍生物在制備用于治療游離脂肪酸引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，其中X是亞烷基或鍵；T表示-S-；Y表示-C(O)-或＝C(H)-；W表示-NR7-；A1或A2之一表示雙鍵和另一個(gè)表示單鍵；當(dāng)A1表示單鍵，A2是雙鍵且R6不存在；當(dāng)A2表示單鍵，A1是雙鍵且R7不存在；R1表示雜環(huán)基，芳基或雜芳基(這些基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B4、B5和B6的基團(tuán)取代)；R5表示氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芐基、芳基或雜芳基(其中后6種基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B7、B8、B9、B10、B11和B12的基團(tuán)取代)；R6和R7獨(dú)立地表示氫、烷基、環(huán)烷基或芐基(其中后3種基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B13、B14和B16的基團(tuán)取代)；B4至B14和B16(如果適用的話)獨(dú)立地表示氰基、-NO2、鹵素、-OR11、-NR12R13、-SR14、-Si(R15)3、-C(O)OR16、-C(O)NR16aR16b、-S(O)2NR16cR16d、芳基或雜芳基(所述的芳基和雜芳基本身任選地和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和R17的基團(tuán)取代)；或者，B4、B5、B6、B10、B11、B12或B16(如果適用的話)獨(dú)立地表示R17；R11、R12、R13、R14、R16、R16a、R16b、R16c和R16d獨(dú)立地表示H或R17；R15和R17獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物的應(yīng)用，其中在該化合物中X表示-[C(r8)(R9)]:t,其中n是0、 1、 2或3; T表示-S-或-O-;y表示-s(ov、 =c(r1();m\-c(o)-;W表示一NR7—、 -NR7C(0)-、 -NR7S(0)2-、 ^117(:(0^117-或NR7C(0)0-;R!表示雜環(huán)基、芳基或雜芳基(其中后3種基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多 個(gè)選自B4、 85和86的基團(tuán)取代)；Rs表示雜環(huán)基、芳基或雜芳基(其中后3種基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多 個(gè)選自B9、 B"和B"的基團(tuán)取代)；Rs和R7獨(dú)立地表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或千基(其中后4種基團(tuán)分 別任選地被一個(gè)或多個(gè)選自B13、 B14、 B"和B"的基團(tuán)取代)；R8和119獨(dú)立地選自氬、烷基和芳基(其中后2種基團(tuán)分別任選地被一個(gè) 或多個(gè)選自B"和B"的基團(tuán)取代)；R川表示氫、烷基或芳基(其中后2種基團(tuán)分別任選地被一個(gè)或多個(gè)選自 B"和B^的基團(tuán)取代)；Ai或A2之一定義如上，且當(dāng)A2表示單4建時(shí)，則Ai是雙鍵且一個(gè)R7(其 a連接于式I化合物的所需環(huán)上)不存在；和B"至B"和B"如權(quán)利要求1定義；B15、 B17、 B18、 B"和B加獨(dú)立地表示氰基、-N02、卣素、-ORu、 -NR12R13、 -SR14、 -Si(R15)3、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b、 -S(0)2NR16cR16d、芳基或雜芳 基(該芳基和雜芳基本身任選地和獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自囟素和Rn的基 團(tuán)取代)；或者，B15、 B"和B2。表示Rn;和R 至Rn如權(quán)利要求1定義。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，T 表示-S-。
4. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，y表示 -C(O)-。
5. 權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，當(dāng) Y表示二C(Rk))-, R1()表示烷基。
6. 權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，W表 示-NR C(0)-或—NR7-。
7. 權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中W表示-NRr。
8. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，R,和 R5獨(dú)立地表示任選取代的雜芳基或任選取代的芳基。
9. 權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，在R4的情形中，該雜芳基是呋喃基 或噻吩基。
10. 權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中，在Rs的情形中，該雜芳基是2-。比 啶基。
11. 權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中R!和/或R5(如果適合的話)是苯基。
12. 權(quán)利要求2-IO任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，n表 示1或2。
13. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，Rs和 R9獨(dú)立地表示d-3烷基或H。
14. 權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中Rs和R9均是H。
15. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，當(dāng)W 表示-NRr和R7不存在時(shí)，則R6表示H、d-6烷基或苯基，其中后2種基團(tuán) 可以分別被一個(gè)或多個(gè)B"和B"取代。
16. 權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中Rs是H。
17. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，當(dāng)W 表示-NRr和R6不存在時(shí)，則117表示烷基、苯基或千基，其均可以分 別被一個(gè)或多個(gè)B13、 B"和B"取代.
18. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，B"至 B加獨(dú)立地表示氰基、N02、鹵素、-ORu、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b或 —S(0)2NR16cR16d，和/或B4至B6、 B"至B12、 B15、 B16、 B"和B"獨(dú)立地表 示R,7;和/或BA至B^獨(dú)立地表示雜芳基或苯基，這兩者可以被一個(gè)或多個(gè) 選自鹵素或Rn的基團(tuán)取代。
19. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，Ru和/ 或Rw獨(dú)立地表示Cw烷基或H。
20. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，R，6a、 Rl6b、 R!6e和Rl6d獨(dú)立地表示CL2烷基或H。
21. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的化合物中，Rn表 示任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的CM烷基。
22. 權(quán)利要求l、 3-9或11 - 21任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，在式I的 化合物中，Rs表示千基，該基團(tuán)為任選取代的或任選取代的烷基或環(huán)烷基,其中后 一基團(tuán)任選地被取代。
23. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中該化合物選自 5-(4-氟千基)-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(對曱基芐基)-2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)芐基)-2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-異丙基苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)節(jié)基)-2-(4-曱氧基苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮； 2-(3，4-二氯苯基亞氨基)-5-(3-(三氟曱基)芐基)噻唑烷-4-酮； 2-(2,4-二氯苯基亞氨基)-5-(3-(三氟曱基)芐基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(對曱苯基亞氨基)-3-曱基噻唑烷-4-酮； N-(5-(3-(三氟曱基)節(jié)基)-4-氧代噻唑烷-2-亞基)-4-氯苯曱酰胺； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基)磺?；鶃啺被邕蛲?4-酮；和 5_(3_(三氟曱基)千基)-4-氧代噻唑烷-2-亞基氨基曱酸苯基酯。
24. 權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中該化合物選自 5-(4-氟節(jié)基)-2-(吡啶-2-基亞氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮；和 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(對曱苯基亞氨基)噻唑烷-4-酮。
25. 上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述疾病或病癥是高胰島 素血癥或有關(guān)病癥。
26. 權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中該病癥選自高胰島素血癥、II型糖尿 病、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝綜合癥、血脂障礙、兒童中的高 胰島素血癥、高膽固醇血癥、高血壓、肥胖、脂肪肝癥、糖尿病性腎病、 糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性一見網(wǎng)膜病、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、腦血 管病癥、中風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、多嚢 性卵巢綜合癥、進(jìn)行性腎病和慢性腎衰。
27. 權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中所述的病癥是高胰島素血癥或II型糖 尿病。
28. 權(quán)利要求2-22任一項(xiàng)所述的化合物，條件是，當(dāng)n表示1時(shí)，Y表 示-C(O)-和W表示-N(R》-，至少一個(gè)Rs和/或R9取代基獨(dú)立地表示烷基或 芳基(條件是后者不是未取代的芳基)，其兩者均按照權(quán)利要求2-21定義而 任選取代(如果適合的話)，或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，或藥學(xué)功能的衍 生物，條件是(a) 當(dāng)Y表示-C(R!。)-時(shí)，W不表示—N(R7)C(0)-;和(b) 該化合物不是5-千基—4-苯基-N-對曱苯基噻唑-2-胺； N,5-二芐基-4-苯基-N-對甲苯基噻唑-2-胺； 5_千基_4-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-對曱苯基噻唑-2-胺； 3-(5-(2,6-二氟芐基)-2-((4-羧芐基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2,6-二氟千基)-2-((4-羧千基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2-曱氧基芐基)-2-((4-羧芐基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2,3-二氟千基)-2-((4-羧芐基)氨基)噻唑-4-基)苯酚；或 5_千基_4-曱基-2-(4-新戊酰氧基)苯基磺酰氨基噻唑。
29. 用作藥物的權(quán)利要求28定義的化合物、或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑 化物、或藥學(xué)功能的衍生物。
30. —種藥物制劑，其含有與藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載體混和的權(quán) 利要求28定義的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，或其藥學(xué)功能的 衍生物。
31. —種治療游離脂肪酸引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾病或病癥的方法， 該方法包括施用有效量的權(quán)利要求1 - 24或28任一項(xiàng)定義的式I化合物或 其藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物或藥學(xué)功能的衍生物，給需要這種治療的患者。
32. —種組合產(chǎn)品，其包括(A) 權(quán)利要求1-24或28任一項(xiàng)定義的式I化合物，或其藥學(xué)可接受 鹽或溶劑化物，或藥學(xué)功能的衍生物；和(B) 另一種有效治療游離脂肪酸引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾病或病癥 的治療劑，其中各個(gè)組分(A)和(B)與藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載體混合配制。
33. 權(quán)利要求32所述的組合產(chǎn)品，其包括藥物制劑，所述藥物制劑包 含權(quán)利要求1 - 24或28任一項(xiàng)定義的式I化合物、或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物或藥學(xué)功能的衍生物；另一種有效治療游離脂肪酸引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾病或病癥的治療劑；和藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載體。
34.權(quán)利要求32所述的組合產(chǎn)品，其包括多部分的試劑盒，含有組分:(a) 藥物制劑，包括與藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載體混和的權(quán)利要求 1 - 24或28任一項(xiàng)定義的式I的化合物、或其藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物或 藥學(xué)功能的衍生物；和(b) 藥物制劑，包括與藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載體混和的另一種有效治療游離脂肪酸引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾病或病癥的治療劑， 所述組分(a)和(b)分別以適合與另 一組分聯(lián)合給藥的形式提供。
35. 權(quán)利要求32 - 34任一項(xiàng)定義的組合產(chǎn)品，其中另一種治療劑是選 自胰島素、胰島素促分泌素、二曱雙胍、過氧化物酶體增生物激活受體激 動(dòng)劑、a-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-IV抑制劑、依森泰 德、ll-p鞋化類固醇脫氫酶1型抑制劑、與肝臟和脂肪組織內(nèi)皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為 皮質(zhì)醇有關(guān)的酶、和GLP-1或胃抑制多肽、或這些肽中任一種的生物活性 片段、變體、融合體或衍生物。
36. —種篩選游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的抑制劑的方法，其包括在 已知導(dǎo)致游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的條件下提供細(xì)胞和游離脂肪酸，提 供試驗(yàn)化合物給細(xì)胞，和評估游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖是否受到抑制， 其中抑制作用的發(fā)現(xiàn)證實(shí)該試驗(yàn)化合物是游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的抑 制劑。
37. —種篩選游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的共刺激劑的方法，其包括 在已知導(dǎo)致指定量的游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的條件下提供細(xì)胞和游離 脂肪酸，提供試驗(yàn)化合物給該細(xì)胞，和評估游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖是 否增加，其中游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的增加的發(fā)現(xiàn)證實(shí)該試驗(yàn)化合物是游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的共刺激劑。
38. 權(quán)利要求37所述的方法，其中游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的增加 是指游離脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的速度、程度或持續(xù)時(shí)間的增加。
39. 權(quán)利要求36 - 38任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的細(xì)胞得自乳腺癌 細(xì)胞系MDA-MB-231。
40. 權(quán)利要求36 - 39任一項(xiàng)所述的方法，其中評估包括細(xì)胞周期分析、 [3H]胸苷摻入的分析、代謝標(biāo)記物的分析或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)標(biāo)記物的分析。
全文摘要
提供式(I)的化合物在制備用于治療游離脂肪酸引起的、有關(guān)的或主導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，其中X、T、Y、W、A1、A2、R1、R5和R6具有說明書中給出的含義，所述疾病或病癥例如高胰島素血癥和相關(guān)病癥，包括II型糖尿病等。
文檔編號(hào)A61K31/426GK101237866SQ200680026494
公開日2008年8月6日 申請日期2006年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日
發(fā)明者克里斯琴·赫德伯格, 吉多·庫茲, 比約恩·埃里克森, 雅各布·韋斯特曼 申請人:貝塔吉農(nóng)有限責(zé)任公司