專利名稱：嘧啶基氨基苯甲酰胺和mTOR激酶抑制劑的組合產(chǎn)品的制作方法
^U(J^甲^J^ mTOR ^JI^^制劑的組"^產(chǎn)口 卯本發(fā)明涉及包^^tJ^甲ife^^^和mTOR抑制劑的藥物組合 產(chǎn)品^i亥組合產(chǎn)品例如在增殖性疾病中的用途，所鄉(xiāng)殖性疾病例如為胂瘤、 骨髓瘤、白血病、#4病、再狹窄、硬皮剩sclerodermitis)和纖維化。盡管對(duì)于增殖性疾病病人而言有多種治療選擇，但有效和安全的抗 增殖藥物以及它們?cè)诼?lián)合治療中的優(yōu)先用途仍是合乎需要的。發(fā)明概要目前已發(fā)現(xiàn)，例如下面所述的包含至少一種^ti^苯曱酰^^^ 和mTOR抑制劑的組合產(chǎn)品對(duì)增殖性疾病具有有益作用，所述增殖性疾病 例如為腫瘤、骨髓瘤、白血病、4^4病、再狹窄、硬皮癥和纖維化。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I ^&tJ^苯曱酰^^^和其N-氧化物或藥學(xué)上可被 的鹽在制備治療激il^性疾病的藥物組合產(chǎn)品中的用途R2(I)其中Ri^iL、 W^、 S^J^^^、 ^J-"^^、絲—氐 M^、 ^a^J^i^^Ul苯基—R2^4iu ^ia^， ^^被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R3基團(tuán)所取代； 環(huán)絲；苯Uf^;雜環(huán)基芳M團(tuán)；或包含0、 1、 2或3個(gè)環(huán)t^、子和 0或1個(gè)l^、子和0或1個(gè)硫原子的單Sf^雙環(huán)雜芳基基團(tuán)，^ft情況下該雜芳n團(tuán)為^^代的或者單或多^^代的；且R3^R^羥基、^^A^、 ife*^、絲、#^|l^、絲甲絲、 n^^^i似n^n-^i代的^^甲絲、JL&、單或^^代的M、環(huán)M^、雜環(huán)基、芳基基團(tuán)或包含0、 1、 2或3個(gè)環(huán)t^子和0或l個(gè)IL^子和0或l個(gè) 石;lt^子的單環(huán)或xw雜芳絲團(tuán)，每種情況下該雜芳絲團(tuán)為^^代的或者單 或多^M戈的；或者其中R和R2共同^R表含有4、 5或6個(gè)碳原子的亞;^，該亞M^任 選被下列基團(tuán)所取代，所祖團(tuán)為#^^、環(huán)絲、雜環(huán)基、苯基、絲、 ^^ 、絲、單或斗代的絲、氧代、p比錄、p比溱絲^fe * 有4或5個(gè)碳原子的苯^J2j^(benzalkylene);含有1個(gè)IUf子和3或4個(gè)碳 原子的氧雜亞g或含有1個(gè)氮原子和3或4個(gè)碳原子的氮雜亞烷基，其中t^、子;l^^代的或被下列基團(tuán)取代的，所錄團(tuán)為^^^、苯基"^^、 ^^Mi^^^、絲^J&^、絲甲錄^U^、 n^^似 njs[-^^代的絲曱Sti^^^、環(huán)絲、寸^a^^、絲、苯基、取代的苯基、他錄、^^J^p比純 R^4^^、寸^L^i^離素。除非另夕K兌明，在上下文中^^的-"^l術(shù)語^"發(fā)明的文中伊C^具有的下 述意義前綴'"^l"指最多至并包括7個(gè)、尤其是最多至并包括4個(gè)碳原子的基 團(tuán)，該基團(tuán)為線性的或^:具有單個(gè)或多個(gè)分支的支鏈的。當(dāng)^^、鹽等用JJL形^J^示時(shí)，iM;M同tt^旨^R—^H^^、鹽等。^^可不對(duì)^^f、子可能以(R)^ (S^或(R^S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)^構(gòu) 型存在。因jHM^物可以以異構(gòu)體的^^物或純的異構(gòu)^"在，M為對(duì)ft^ 純的非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及式I化合物的可肯^4在的互變異構(gòu)體。^^J^i^為從l至7并包括l和7、 M從l至4并包括l和4的烷 基，并且可以為線^i^支鏈的；M地，#^4為丁基，如正丁基、仲丁基、 異丁基、叔丁l丙基，如正丙M異丙基乙l或曱基。^^i-M為甲基、丙1^^7k丁基。^^i^4fe^甲iti^^^^，特別是乙紘 芳基基團(tuán)為通過位于該基團(tuán)芳香環(huán)^^子上的鍵鍵合至分子的芳香基。在一^1實(shí)施方案中，芳基為包含6到14個(gè)^^子的^^團(tuán)，尤其是苯基、萘基、四氫萘基、芴M菲基，并_§^^代的^^^一個(gè)或多^(^^多^^個(gè)，尤其是一個(gè)或兩個(gè))^^J^代的，所i^^JJt其選自絲、單或4代的絲、卣素、^^^、取代的^^^、 ^ ^基、>f^i^、苯基、 羥基、醚^^J旨化的羥基、硝基、絲、絲、酯化的絲、烷絲、苯甲?；⒔z甲錄、N^^UU N^"j:^l代的絲甲醋、脒基、胍基、 、錄、磺基、^a^絲、^錄、苯基-^^錄、^a^i^緣、條基、鹵素^^j^、鹵素-^^i-^tio尤其為例如三氟甲^*、 =>^^l&(-B(OH)2)、雜環(huán)基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基基團(tuán)以及鍵合在環(huán)Ji4目鄰C原子上的低i5jE^i^i氧基，如亞甲二it^。芳基更m為苯基、萘基或四氫萘基，每種情況下它們?yōu)槲慈〈幕蛘擢?dú)立J^L一個(gè)或兩個(gè)取^J^代，所述取^J^自鹵素，特別是氟、絲溴；羥基被以下基團(tuán)醚化的羥基，所戰(zhàn)團(tuán)例如為如甲基的^ja^、如三氟曱基的卣素^^i^苯基鍵合徊目鄰的兩個(gè)c原子上的^^UE^i^氧基，如亞曱二IU^ ^ia^基，如甲基或丙基鹵素"#^^,如三氟甲基^S^^^,如羥甲絲2-羥基-2"丙^;^mitj^^^基，如甲氧甲基或入甲錄乙& ^^lu^i^^^基，如甲|^甲_&; 如l-丙^4;酯化的g，特別是^^iltJ1^，如甲ltJ^、正丙 ^或異丙|1^& N^^^^代的氨基曱酰基，特別是^^1 ^&單取代的絲曱絲，所述^^^例如為甲基、正丙絲異丙l4 ^^*#^，如曱^ 二^^U^，如二甲^J^二乙組寸^UE 如p比咯^&(pyrroIidino)或艱咬子基^^雜亞絲-#^，如嗎 4敏氮雜亞^i^^, :i-底喚^iperazino); t#J^，如乙ifc^J^苯環(huán)g基團(tuán)M為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己M環(huán)庚基，并可以是^M^被一個(gè)或多"尤其一個(gè)或兩個(gè))^RJ^代的，所ii^RJ^自上面對(duì)芳絲 ^m^斤定義的基團(tuán)，最>^^#^&，如甲^ ^M^1^，如甲HJ^乙氧 基；或錄另夕卜還可以凈ic^錄團(tuán)取^^與苯并^^，如并環(huán)/Ci^苯 并環(huán)己基。取代的^U(口上面所定義的組，尤其是#^&，艦甲基當(dāng)可食^ 在一個(gè)或多"尤其狄多K個(gè)取錄時(shí)，取^RJ^^絲自鹵素(尤其是氟)、紘N^^t^、翠-二w^i^、 N^umi^、鉍、氰 基、g、 ^M^iu^i^苯基-^^1^。三氟曱基是特別M的。單iU"^fm^尤其是被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的M，所述基團(tuán)相互獨(dú)立 i^自^^^，如甲基；^S^f^^，如2-|^乙& 基，如曱錄乙&苯基"^^基，4碎絲2-苯基乙基^^酰基，如乙 苯曱it&;取代的苯曱錄，其中苯基尤^^皮一個(gè)或多々f^^一個(gè)或兩 個(gè),，斤取代，所狄^RJ^自硝基、絲、卣素、N^^H^、順-二^^M^t^、羥基、絲、絲、W^m^、 ^U^J^絲，酰 基；以;^^基一^^f^，其中苯基為^^代的或尤^^皮一個(gè)或多個(gè)(艦 一個(gè)或兩個(gè))^^RJ^L代的，所i^^RJi^自硝基、M、鹵素、N"^^IC 基、翠畫二^^&t^、羥基、絲、絲、#^^ 、 W^ifc^絲甲錄^Hfe^N"^^i^，如N-甲^i-ILfe ^S^^i^，如2-羥基乙l^^tJ^2-絲丙^; >[^^|tj^^^，如甲絲乙基苯基 "^^t^，如爺J^fe翠二^^UL&; N-苯基^^i-陽]NM線自苯甲^tiJLi^苯基"^^liJ^t^的取代基，其中每種情況下苯基為未 取代的或尤^^L^絲^J^代的，或被下列基團(tuán)取代的鹵素、絲、N一氐 M^J^、顆-二^^IL^、羥基、絲、絲、 ^^J^、條烷g、 M甲iti^^JJii^。 ^^^代的^J^有^iOE^^^，如處咯M^、 2-氧代p比咯^i^y艮咬子^;寸^iL雜亞^i^^，如-^w，或^^l氮雜亞^^IL^，如哌溱絲N^l代的哌溱基，如N-甲基旅溱絲N-甲 錄緣/艮溱基。卣素尤其為氟、氯、溴或碘，尤其為氟、氯或溴。兩種主要形式，保守治療和透析治療。依照保守治療，在少尿期要避免病人過 度飲水并且要限制蛋白質(zhì)的攝入量，而與此同時(shí)，要提供充足的卡路里MA量。 在少尿期，或當(dāng)心臟衰竭出現(xiàn)時(shí)，要限制鈉的MA量。相反地，在利尿期，鉀的MA量要增加。慢性腎衰竭是由于慢性腎臟疾病的發(fā)展，發(fā)生腎功能逐漸減弱的病癥，其 中腎功能減弱表現(xiàn)為正常的腎所負(fù)責(zé)的所有功能出現(xiàn)不全。慢性腎衰竭的病因 是所有的腎臟疾病，包括原發(fā)性腎病、先天性腎病、腎感染、由招可腎中毒物 質(zhì)以及阻塞性泌尿疾病引起的腎病。正如從被介Ait析治療慢性腎衰竭病人的 臨床背景所看到的，慢性腎衰竭的主要病因可包括慢性腎小球性腎炎、糖尿病 腎病(diabetic nephropathy)、慢性腎盂腎炎、腎硬化和膀胱腎。其中，慢性腎小 球性腎炎和糖尿病腎病占了很大的比例。近幾年來，隨著糖尿病病人的ffiil增 加，在總的病例中，以糖尿病腎病為病因的比例也顯著增加了。如上所述，腎衰竭可由各種疾病引起。但是，盡管病因不同，所有類型的 腎衰竭都具有特別共同的臨床表現(xiàn)，如高血壓、肺充血和充血性心臟衰竭伴隨 著尿量減少，神經(jīng)或精神疾病伴隨著高級(jí)尿毒癥，由于腎臟紅細(xì)胞生成素產(chǎn)量 減少而引起的貧血，電解質(zhì)不平衡如低鈉血癥和高鉀血癥，腸胃疾病，骨代謝 不足，以及碳水化合物代謝不足。早期慢性腎衰竭的適應(yīng)并不能成功地完全咴復(fù)腎小球過濾速度或其它腎功 能參數(shù)的恢復(fù)，事實(shí)上，使得余下的腎單位遭受增加損耗的危險(xiǎn)。為了在保守 階段治療慢性腎衰竭，主要采用包括低蛋白，高卡路里的飲食療法。同時(shí)，需 要限制鈉和水的攝入量，并使用抗高血壓試劑控制高血壓，因?yàn)楦哐獕菏悄I衰 竭惡化的危險(xiǎn)因素。然而，這種飲食療法和上述抗高血壓試劑的治療會(huì)產(chǎn)生不 能令人滿意的效果。因此，因腎功能晚期病癥會(huì)導(dǎo)致表現(xiàn)尿毒癥而不可避免地 進(jìn)行血液透析的病人數(shù)量在逐年增多。對(duì)于進(jìn)行透析治療的腎衰竭病人，由于 近幾年來血液透析治療的改進(jìn)，其延長(zhǎng)生命的幾率顯著提高。然而，病人每周 兩到三次不可避免地去醫(yī)院仍然存在問題，可能會(huì)導(dǎo)致紅血球在產(chǎn)生或成熟時(shí) 出現(xiàn)缺陷。本發(fā)明的目的是提供一種治療腎衰竭和/或腎性高血壓的藥劑，而目前的藥 物或藥劑對(duì)于腎衰竭和/或腎性高血壓不能獲得令人滿意的效果。 單環(huán)或x^雜芳基他咯基咪#，如m-咪哇-l-基；苯:^米^，如l-苯^^米w逸吲咱基，尤其為5~吲咱基p比咬基，尤其為2-、 3-或4-他^;嘧 ^，尤其為2^^&處溱&異>##基，尤其為3^^fr基《##基，尤 其為4>或8- ##基吲哚基，尤其為3-丐|# #"1^;苯并[dp比-l&、漆吩 ^i^^喃基。^^發(fā)明一^H^實(shí)^r案中，p比"!t^t^子的^^i^代， 因jM^少部分以相應(yīng)的互變異構(gòu)體p比咬-(lH)2-酮的形式存在。在另"HS^逸實(shí) 施方案中，p^^L2錄4^^^i^C代，因此以幾個(gè)互變異構(gòu)體形i^^在， jt^^-(lH，3H)2，4-二酮。雜環(huán)基尤其為含有一個(gè)或兩個(gè)逸自氮、象^^危原子的雜原子的5、 6或7 元雜環(huán)沐系，該雜環(huán)體系可以是不飽和的或完全或部員和的，而且為^^代 的或被下列基團(tuán)取代的，所組團(tuán)尤其為^^^,如甲基苯基"^^， 如爺基；氧代；或雜芳基，如2-哌溱^雜環(huán)基尤其為2>或3-處咯烷基、2-氧 &5曙處咯絲、哌錄、N-錄措組、N^ja^4哌錄、N—^^ -哌^、嗎4"擬如2畫或3-p"%#&)、 2畫氧^rlH曙氮^-3誦基、2-四氫吹喃M鹽尤其是式I化^的藥學(xué)上可接受的的鹽。由含有一個(gè)堿性氮原子的式I化^(M與有;MUU^)形成所iiJL，例 如為^成鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。適當(dāng)?shù)臒o^L^例如為如鹽酸的氫囟酸、硫酸或磷酸。適當(dāng)?shù)挠?b^^例如為羧酸、膦酸、磺酸或^^i^酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、添自酸、脂肪 酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、^J^酸，如M酸 或天冬氨酸、馬來酸、羥M來酸、曱"來酸、環(huán)己烷甲酸、金剛烷曱酸、 苯甲酸、7賜酸、4"^J^K^酸、鄰t甲酸、苯乙酸、苦^(二酸、肉桂酸、 甲>^^或2^ 、 2畫羥基Z^t^、乙&1，2-=^ 、 ^i^、 2-#^、 1,5-條 Ji^、 2>5-或4>甲1^^、曱減酸、乙石誠、十二^i^嫩、N-環(huán)己絲 絲酸、N-甲基、]\-乙基或]\-丙基#^> ^^^機(jī)質(zhì)子酸，如:Rifjk酸。 在負(fù)電荷基團(tuán)的存在下，fc^iMt基，還可以與M成鹽，如金屬或銨 鹽，如堿金屬iM^Ji金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、MUL或4丐鹽；或與M適當(dāng)?shù)?有^l^成的銨鹽，所述有;t^o為叔單胺，如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺；或 雜環(huán)堿，如N-乙基-哌^NW-二甲基哌溱。當(dāng)堿組團(tuán)和酸l"錄團(tuán)同時(shí)出i^目同襯中時(shí)，式l的^ft^還可以形 成內(nèi)鹽。為了分離或純化的目的，也可以^^J藥學(xué)上不可接受的鹽，例如^^^L 或高氯酸鹽。對(duì)于治療用途而言，只有藥學(xué)上可接受的鹽或游離化^可被使 用(當(dāng)以藥物制劑形^fe用時(shí))，因此，所述藥學(xué)上可接受的鹽或游離化^是 她的?？紤]到游離形式和鹽形式的新^^^之間的密切關(guān)系，所#包^^如在純^il鑒定新型4t^中可用作中間體的鹽，Jii:或下文中的游離4^^的任何稱謂都應(yīng)當(dāng),為^旨相應(yīng)的鹽，ft礎(chǔ)當(dāng)柄t宜的。式I范圍內(nèi)的化r^和它們的制備方法/zHf在fc 2004年1月15日公開的 WO 04/005281中，將其扭匕引A^申請(qǐng)中作為參考。她的>(^^為4>曱基 _3-[[4~(3-敗1^^)"2-^&#^1-^[5<4~曱基-111-咪哇-1-基>3-(三氟甲基)苯基本發(fā)明的組合產(chǎn)品包括怍用于(target)、降〗^^抑制絲"^敏蘇"^酸mTOR 激酶的活掛功能的化合物。這^^^將被稱為"mTOR抑制劑"，包^E^ 限于這些作用于/抑制mTOR激酶^^員的^^、蛋白質(zhì)或*,如RAD、 雷帕霉素(西羅莫司)及^^t生物/類似物，^^莫司或RAD001。西羅莫司還 稱為雷帕鳴，,莫司或RAD001還稱為CERTICAN。，作用于/抑制mTOR 激酶家絲員的4b^、蛋白質(zhì)或糾包括CCI-779、 ABT578、 SAR543和子 嚢霉素(FK506的乙基類似物)。還包括Ariad公司的AP23573和AP23841。適當(dāng)?shù)膍TOR抑制劑包紛口 I.雷帕霉素，其是由級(jí)^K^^霉菌(Streptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的免疫抑 制性內(nèi)il^大環(huán)內(nèi)酯。n.雷帕霉素f汴生物如a. 取代的雷帕霉素，如40-O^l代的雷帕霉素，如以下文獻(xiàn)中所述 的US 5258389、 WO 94/09010、 WO 92/05179、 US 5118677、 US 5118678、 US 5100883、 USb. 16-0"^代的雷帕霉素，如在WO 94/02136、 WO 95/16691和 WO96/41807中所述，將Ji^獻(xiàn)的內(nèi)碧在比引入作為參考。c. 32-氬化的雷帕霉素，如在WO 96/41807和US 5256790中所述 的，將上i^^tfc^引入作為參考。d. 皿的雷帕霉素衍生物為式I化^其中R2為H或-CH2-CHrOH、 3-^>2-(羥曱基)-2-甲基-丙^1^四錄，且 X=0、 (H,H)或(H，OH)前狄當(dāng)X^及R為甲基時(shí)，R2不是H,或其前藥，當(dāng)R2為-CHrCH2-OH時(shí)，如其生理?xiàng)l件下可7K解的醚。 式I的化^^5^f在例如WO 94/09010、 WO 95/16691或WO 96/41807中，將其扭匕51入作為參考。它們可以力峻些文*^斤>^進(jìn)行制備或用類似于這些文獻(xiàn)中所述的方、^^，J備。M的4^^為32-去氧雷帕霉素、16^^r2-^ftJ^32-去氧雷帕霉素、16^^r2-炔IU^32(S)-二tr雷帕霉素、16^;^2-^IU^2(S)-二iU0-O-(2-羥乙基>雷帕霉素并更M40-O-(2-羥乙l^雷帕霉素，如在WO 94/09010的實(shí)施例8中所7^Hf的。特別M的式I雷帕霉素衍生物為40-0-(2-羥乙基>雷帕霉素、40-[3-^ -2-(羥甲基>2-曱基丙酸酯-雷帕霉素(也叫做€<:1779)、 40-表-(四^4)-雷帕霉素 (也稱為ABT578)、 32-去氧雷帕霉素、16^戊-2-炔lu^-32(S)-二i^雷帕霉素或 TAFA-93。f. 雷帕霉素衍生物還包括所謂的雷帕霉素衍生物(rapalogs),如在 WO 98/02441和WO 01/14387中所公開的，如AP23573、 AP23464或AP23841。 才N^膝的活性，如在WO 94/09010， WO 95/16691或WO 96/41807中所 描述的與如巨菲蛋白-12(楊為FK-506結(jié)妙白或FKBP-12)結(jié)合的活性，已發(fā) 現(xiàn)雷帕霉素和^t汙生物^^有效的，如作為免疫抑制劑，如在急性同種^^多植排 斥治療中。m.子嚢霉素，其為FK506的乙基勒以物。在上*出引用的專利申請(qǐng)文獻(xiàn)的糾情況下，所述專利申請(qǐng)中與^R^有關(guān)的i^均^^引4申請(qǐng)中作為參考。同tt^包含上面所^HH^^的藥 學(xué)上可接受的鹽、相應(yīng)的外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體 以W目應(yīng)的晶體變型(如^^在的話)，例如其中公斤的溶劑^^、水#和多 晶型。本發(fā)明的組合產(chǎn)品中作為活性成^Ht^可才緣《I用文獻(xiàn)中所描述分 別進(jìn)行制備和給藥。有超過兩種單獨(dú)洽性成分的組合產(chǎn)^iML^發(fā)明的范圍內(nèi)， 即4^發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合產(chǎn)品可包含^t或更多種活性成分。 才M^^發(fā)明的^^J^現(xiàn)，提供了1. 藥物組合產(chǎn)品，該藥物組合產(chǎn)品包舍a) 式(I)^^^tJ^甲St^^^;和b) 至少一種mTOR抑制劑。2. 治療或預(yù)防有其需要的患者中的增殖性疾病的方法，該方法包括將治 療有效量的式0)^^ltj^甲酰^^^物和mTOR抑制劑(例:Mn上所述的) : ^^給藥(例如同時(shí)或^:) JJi逸患者。增殖性疾病的例子包括，例如腫瘤、白血病、4請(qǐng)病、再狹窄、纖維化。特別^^i^治療白血病，如CML和對(duì)伊馬替;L(Gleevec⑧或STI571)耐 受的白血病。3. 如Jii^l)下所定義的藥物組合產(chǎn)品，該藥物組合產(chǎn)品例如在上述2)下 所定義的方法中使用。4. 如上述l)下所定義的藥物組合產(chǎn)品，該藥物組合產(chǎn)品用于制備在上述 2)下所定義的方法中使用的藥物。本發(fā)明的組合產(chǎn)品在如以上指定的方法中的有效性，可在動(dòng)物實(shí)^T法和臨床中得到證實(shí)，例:H艮椐下文描述的方法。 A.組合治療適當(dāng)?shù)呐R^^究例如為在患有增殖性疾病的患者中進(jìn)糊#^/>^、劑量 按比例增加的研究。^^來講，這類研究可證實(shí)本發(fā)明的組合產(chǎn)品中活'It^分 的協(xié)同作用。對(duì)#4病或多發(fā)'1^勤^的有益作用可通艦些研究的結(jié)果直接 確定，i^t輛域^^Mv員來"i)L l/^的。這些研究特別適于tb^f線洽性成 分的單一療法的^t^^^)本發(fā)明組合產(chǎn)品的效果。>^i^，藥物a)的劑量逐 步增加至達(dá)到最大耐受劑量，而藥物b辨固定劑量給藥。或者，藥物a)^照固 定劑量給藥，藥物b)的劑量^iE步增加。4^病人爭(zhēng)日或間隔服用藥物a)。例 如，12、 18或24周后，通過每6周進(jìn)行癥狀"if^可^il類M中確定治療^。與傾本發(fā)明組合產(chǎn)品中的一種藥學(xué)洽l"生成分的單一療法相比，本發(fā)明的 藥學(xué)組合產(chǎn)品的給藥不僅產(chǎn)生有利的作用，例如關(guān)于減輕癥狀、延緩i^^抑 制癥狀的，例:H^同治療作用，而JI還產(chǎn)生了令人驚奇的有利作用，例:ft^少 的副作用、生活質(zhì)量改善iUL病率斷氐。另外的狄為本發(fā)明的組合產(chǎn)品可^^)較低的劑量的活性成分，例如，不 僅所需劑量通常更小，而且應(yīng)用頻^更少，這可減小副作用的J^jt率或嚴(yán)重 私復(fù)。這符合接受治療的患者的愿望^"求。如文中所用，術(shù)語"聯(lián)合給藥"或"組^"給藥，，等指包括將所選的治療藥 物給藥至單個(gè)患者，并JLii將包拾治療方案，其中藥物并不必須以相同的給藥 途徑或斜目同時(shí)間給藥。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供藥物組^，該藥物組#包^^對(duì)治療或預(yù)防增 殖性疾病有共同治療絲的一定量的本發(fā)明的組合產(chǎn)品。在本組合產(chǎn)品中，藥 物a)和藥物b)可以一^、先后或^f^E—個(gè)組合的^i劑型中或在兩個(gè)單獨(dú) 的#^劑型中給藥。#劑型也可以是固定的組合產(chǎn)品。才娥本發(fā)明，藥物(a)和藥物(b)襯給藥或在固^l且合產(chǎn)品中(即其包含至 少兩種組合搭檔(a)和(b)的單獨(dú)的蓋侖組^)給藥的藥物組合物，可按照本身 已知的方法制備，并且它們適于腸內(nèi)，例如口月MLW，或胃腸外給藥至例如 哺乳動(dòng)物(iSLiL動(dòng)物)，包括人類，該藥物組#包含至少一種治療有效量的藥 理學(xué)活，I4i且合產(chǎn)fa^檔自身(例如上述的)，或與一種或多種藥學(xué)上可接受的載 M稀釋劑(尤其是適于腸內(nèi)或胃腸夕hf捐的)組合。適當(dāng)?shù)乃幬锝M*包^^)如約0.1%至約99.9%、 M約1%至約60%的 活性成分。用于腸內(nèi)或胃腸外給藥的聯(lián)合治療的藥物制劑例如為在^i劑型中藥物制 劑，例:Ht衣片劑、片劑、賄或栓劑或絲。如彩殳有另夕卜指出，這些劑型 用本身為已知的方法制備，例如，通過常規(guī)的混合、制粒、狄衣、,或凍 干處理。應(yīng)當(dāng)理解，包含在每種劑型的單獨(dú)劑量中的組合產(chǎn)品4^檔的單位^t不需要其自身構(gòu)M效量，因?yàn)楸匦璧挠行Я靠赏╥t^藥多^H'J量^i而ii^。 ^^>講，治療有^t量的本^發(fā)明的組合產(chǎn)品的每種組合產(chǎn)p。P^檔可同時(shí)或 以4壬意:^^u^藥，并i^斤iii且分可襯或作為固定組合產(chǎn)品給藥。例如， 才娥本發(fā)明，預(yù)防或治療增殖性疾病的方法可包^(i)給藥游離或藥學(xué)上可絲 的鹽形式的第一種藥物(a)，和(ii)給藥游離或藥學(xué)上可接受的鹽形式的藥物(b)， 給藥是同時(shí)或按照任意:^^，以共同的治療有效量，^^協(xié)同有效量，例 如以相應(yīng)于文中所述的量每日或間隔進(jìn)行的。本發(fā)明組合產(chǎn)品的單個(gè)組合產(chǎn)品 ^^檔可在治療期間的不同時(shí)間M給藥，或以分開的或單獨(dú)的組^^產(chǎn)品形式同 時(shí)給藥。jt^卜，術(shù)語給藥也包^^JU組合產(chǎn)^P^檔的前藥，該前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化 為所^i且^^產(chǎn)-。o^檔。因此，本發(fā)明應(yīng)被理解為包含所有上述的同時(shí)或交替治 療方案，并財(cái)語"給藥，，將條上頓解。^M^發(fā)明的組合產(chǎn)品中使用的每種組合產(chǎn)^^"檔的有效劑量可才^f吏用的 ^^^^或藥物組#、紿^藥方式、治療的疾病、治療疾病的嚴(yán)重禾UL而變 化。因此，本發(fā)明的組合產(chǎn)品的劑量方*^##多種因素選#^，所述因素包 M藥途徑、患者的腎JW^肝臟功能。具^t技能的臨床醫(yī)生或醫(yī)師可容易 i^角定^具減輕、抵消或卩且止疾病*的所需的#活性成分的有效量。達(dá) 到產(chǎn)生療效而不出脅性的活性成分狄范圍內(nèi)的最^^度，需要基于活性成 分至旨點(diǎn)的有效性的動(dòng)力學(xué)的方案確定。藥物(a)或(b)的日劑量當(dāng)然將取決于多種因素，例如所選的4^物、治療的 M疾病以及希望達(dá)到的效果。但是，"*而言，如下給藥可達(dá)到滿意的結(jié)果: 藥物(a)以約每日0.03至5mg/kg的日劑量給藥，特別;l每日0.1至5mg/kg,例 3崎日0.1i2.5mg/kg，作為單劑量或以分劑*^藥。藥物(a)和藥物(b)可以通 過^^T常^:^^藥，尤其為腸內(nèi)給藥，例如口服，例如以片劑、M、， 溶液形式；或胃腸夕卜給藥，例如以注射ii^混懸液的形式?？谠路逅幍倪m當(dāng) #劑型包含約0.02至5011^活性成分，通常為0.1至30mg，例如，藥物(a) 或(b)，以及一種或多種藥學(xué)上可被的稀釋劑或載體。藥物(b)可以以05至1000 mg的日劑量給藥J^v類。口月峰藥的適當(dāng)iMi 劑型包含約0.1至500 mg活性成分以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載 體。與僅^^J本發(fā)明組合產(chǎn)品中所用的一種藥物活性成賴單一療法相比，本 發(fā)明的藥學(xué)組合產(chǎn)品的給藥不僅可產(chǎn)生有益作用，例如，協(xié)同治療作用，所述 作用例如是與抑制M學(xué)干細(xì)胞不受調(diào)節(jié)的增M減緩白血病(例如CML或 AML)的ii^腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)的，而衛(wèi)ii可產(chǎn)生令人驚奇的有益作用，例如，較少的副作用、生活質(zhì)量改善i^病率斷氐。另外的^tA，可^^1較低劑量的本發(fā)明組合產(chǎn)品的活性成分，例如，不 僅所需的劑量更小，而且應(yīng)用頻率減少，或者可以用以減少副作用的發(fā)生率。 這符合,f臺(tái)療的患者的愿望^"求。B.治療的疾病術(shù)語"增殖性疾病"包括姊P艮于胂瘤、#4病、再狹窄、石狄錄纖維化。術(shù)語"血液學(xué)惡'J^Jt瘤"特別是指白血病，尤其^JJiBcr-Abl、 c-Kit或 Flt-3的白血病，并且包括姊限于慢性髓細(xì)胞1"生白血病(CML)和急'1^巴細(xì)胞 性白血病(ALL)，尤其是費(fèi)絲色體陽性的急4姚巴細(xì)胞性白血病(Ph+ALL)以 及ST1571耐受的白血病和表達(dá)伊馬替尼耐受的Bcr-abl突變的細(xì)胞，例如 Bcr-Abl13151。術(shù)語"實(shí)體瘤疾病"尤期旨卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸和*的胃腸道癌、子 宮頸癌、肺癌，例如，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)，癌、頭頸癌、膀胱癌、前列腺 癌或卡波西^(Kaposi)肉瘤。才條本發(fā)明的組合產(chǎn)品可抑制上述的蛋白激酶活性，尤其AJi下文中所提 到的酪氨酸蛋白激酶，因此它們可用于治療蛋白激SI^性疾病。蛋白激^賴性疾病尤其是增殖性疾病，她良'll^尤其為惡'l^t瘤(例如腎癌、肝癌、臂 Jl^癌、膀鵬、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、狄癌、前列腺癌、艦 癌、肺癌、陰道癌或曱W^癌、肉瘤、M母細(xì)麟和多種頭頸腫瘤以及白血病)。它們劍^t瘤退行，預(yù)防肺瘤轉(zhuǎn)移灶的形成以及(也可是微小轉(zhuǎn)移灶)4^多灶的生長(zhǎng)。另外，它們還能用于^JC增殖itJL(例:HIL屑病)、前列腺增生，以 ^于治療瘤，尤其是具有上皮特征的，例如，享L^癌。i^可以^^J4^發(fā)明的 組合產(chǎn)品治療免疫系統(tǒng)疾病(與幾個(gè)或尤其與單個(gè)酪氨酸蛋白激酶有關(guān)的)；此 夕卜，本發(fā)明的組合產(chǎn)品也可用于治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中涉及由至信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 、 、在l"曼性髓細(xì)胞lt白血病(CML)中，it:k干細(xì)細(xì)SCs)中相互平衡的染色體 易位產(chǎn)生Bcr-Abl #^基因。后者編碼癌基因Bcr-Abl融^"白。而ABL編碼 一種緊密調(diào)節(jié)的蛋白酪氨^:酶，其在調(diào)節(jié)細(xì)，殖、粘附、凋亡中起才M^作 用，Bcr-Abl融合基因編碼l誠'l!i^活的激酶，其轉(zhuǎn)化HSCs，產(chǎn)生顯示使克隆 增殖失調(diào)、對(duì)骨髓間質(zhì)粘附能力降低、對(duì)突變刺激的凋亡響應(yīng)下,表型，這 使其i^f累積更多的惡性轉(zhuǎn)化。產(chǎn)生的粒細(xì)胞不育^^成熟淋巴細(xì)胞，并被 #^^循環(huán)中，導(dǎo)致成熟細(xì)胞缺乏，對(duì)感染的敏感性增強(qiáng)。對(duì)Bcr-AbI的ATP竟?fàn)幮砸种苿┮裪i行了描述，其可抑制激活^r絲分s^抗凋亡的途徑的激酶(例如P-3激躲STAT5),導(dǎo)致Bcr-Abl表型細(xì)艦亡，從而提供抗CML的有效治療。因此，本發(fā)明的組合產(chǎn)品尤其適于治療與其iiJLfci有關(guān)的疾病，尤其為白血病，例如白血病，例如CML或ALL。
權(quán)利要求
1.藥物組合產(chǎn)品，該藥物組合產(chǎn)品包含a)式(I)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物，和b)至少一種mTOR抑制劑。
2. 治療或預(yù)防有其需要的患者中的增殖性疾病方法，該方法包括將治療有 效量的至少一種mTOR抑制劑和式(l嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物聯(lián)合給藥，例 如同時(shí)或M， JJi逸患者。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合產(chǎn)品，該藥物組合產(chǎn)品在根據(jù)權(quán)利要求2的 方法中使用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合產(chǎn)品，該藥物組合產(chǎn)品用于制備在根據(jù)權(quán)利要求要求2的方法中使用的藥物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合產(chǎn)品，其中藥物a)為各甲基-3-[[4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
6. 治療白血病的方法，該方法包括將mTOR抑制劑和式(I嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物產(chǎn)品給藥。
7. 治療白血病的方法，該方法包括將mTOR抑制劑和各曱基-3-[[4K3-p比梵 基)-2-嘧啶基-氨基-N-[5-(4-甲基-lH-咪峻-l-基)^-(三氟甲基)苯基苯甲酰胺的 組合產(chǎn)品給藥。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中mTOR抑制劑選自RAD雷帕霉素(西羅莫 司)及^t生物/類似物，例如,莫司或RAD001、 CCI-779、 ABT578、 SAR543、 子嚢霉素(FK506的乙1^類似物)、AP23573和AP23841。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組絲在制備治療或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的 用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組絲在治療或預(yù)防增殖性疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了藥物組合產(chǎn)品以及使用該組合產(chǎn)品治療或預(yù)防增殖性疾病的方法，所述藥物組合產(chǎn)品包含a)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物，和b)mTOR激酶抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101222925SQ200680026384
公開日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2006年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日
發(fā)明者H·萊恩, P·W·曼雷 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司