專利名稱：：包括異黃酮納米顆粒的局部用組合物的制作方法包括異黃酮納米顆粒的局部用組合物本發(fā)明涉及包括異黃酮的局部用組合物。所述局部用組合物包括含有納米顆粒形式異黃酮和可選載體的異黃酮納米顆粒組合物。局部用組合物具體為化妝品組合物或藥物組合物。在包括異黃酮納米顆粒組合物的局部用組合物中，避免異黃酮重結(jié)晶為更大的顆粒。所述異黃酮優(yōu)選地是染料木黃酮。異黃酮是一類屬于類黃酮的植物染料，并衍生自異黃酮。以下的異黃酮特別重要<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>最重要的異黃酮之一是染料木黃酮。染料木黃酮是具有抗菌活性的公知藥物和化妝品活性成分。染料木黃酮是鈣調(diào)蛋白(calmodulin)拮抗劑，染料木黃酮的酶抑制活性特別重要，例如抑制酪氨酸激酶、多巴羧化酶(dopa-carboxylase)等。染料木黃酮也可用在殺蟲劑中。染料木黃酮的化學(xué)名稱是4',5,7-三羥基異黃酮，該化合物可通過從天然產(chǎn)物(例如大豆產(chǎn)物(例如Biochem.Biophys.Res.Commun.179:661-667，1991))中純化獲得，而該化合物也可通過本領(lǐng)域已知的方法化學(xué)合成?？蓮脑S多供應(yīng)商商購得到高純度染料木黃酮。染料木黃酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下大量出版物涉及染料木黃酮及其用途，可以參考例如US-A5,824,702、WO03/068218或US-A5,948,814，此處僅提到了本領(lǐng)域大量專利和專利申請中的三個近期文獻。染料木黃酮例如根據(jù)WO2004/009576中公開的方法通常以晶體粉末的形式生產(chǎn)。這類粉末形式具有非常差的流動性。粉末流動性差使得晶體粉末難以用于制造片劑和其他應(yīng)用形式，所述片劑和其他應(yīng)用形式要求粉末自由流動。嘗試與其他異黃酮一起制作配制品時，具有相同的問題。盡管大量文獻描述了染料木黃酮及其應(yīng)用，但是目前市售的含染料木黃酮的局部用組合物僅含有非常低濃度的染料木黃酮，例如O.Olwt.。/。或更少，或含有染料木黃酮的有機增溶劑或溶劑，例如乙醇。然而，如果可能的話，應(yīng)當(dāng)避免局部用組合物中有機溶劑(例如乙醇)的存在，因為一些有機溶劑(例如乙醇)能夠引起皮膚刺激。但是，即使在存在有機增溶劑的情況下，可以摻入化妝品組合物中染料木黃酮的量仍相對較少。如果局部用組合物的制備僅基于水作為溶劑，并含有較高濃度的商購染料木黃酮，例如高于0.1wt.%，特別是高于0.2wt.。/?；?.5wt。/?；蚋叩娜玖夏军S酮，則這種局部用組合物在儲存中成為沙礫狀。將這樣的沙礫狀局部用組合物涂敷至皮膚會引起刺激，特別是如果該組合物為化妝品組合物時，消費者的接受程度很低。另外，在成為沙礫狀的同時，水性局部用配制品中染料木黃酮的活性在儲存中還會降低。本領(lǐng)域公知水不溶性藥物活性化合物的納米懸浮液和制備這種納米懸浮液的方法，這可以參考例如US-A5,858,410和US-A5,145,684。這些文獻公開了許多可以以納米懸浮液的形式提供的活性成分，但是它們未提到染料木黃酮。這兩篇文獻均主要涉及提高藥物生物可利用性的方法，它們未闡述局部用組合物和在局部用組合物中存在的問題。另外，存在數(shù)篇關(guān)于藥物納米顆粒或微米尺寸級藥物顆粒的綜述文章，例如"AdvancedDrugDeliveryReviews47(2001)3-19"。該文獻公開了下述內(nèi)容以納米顆粒形式提供藥物可提高藥物的飽和溶解度和溶解速率。該文獻主要涉及用于口服或腸胃外給藥的水不溶性藥物的生物可利用性。未公開局部用配制品和局部用配制品中存在的問題。未公開染料木黃酮。另一綜述文章"PharmaceuticalDevelopmentandTechnology,Vol.9，No.1，1-13頁，2004"比較了用于生產(chǎn)微米尺寸級藥物顆粒的不同方法以及它們的優(yōu)缺點。根據(jù)該文獻，生產(chǎn)小的干燥顆粒仍然是一個挑戰(zhàn)，并討論了一些特別在通過粉碎較大的干燥顆粒而非通過締合分子級的分散藥物來制備小顆粒時出現(xiàn)的問題。盡管該文獻一般性地涉及到經(jīng)微?；乃幬锟杀挥糜陟o脈用、局部用、口服用或眼用組合物，但是主要焦點在于對肺干粉施用和提高弱水溶性藥物的生物可利用性。除上述一般信息外，未提及局部用組合物，也未提及染料木黃酮。WO99/38509公開了通過將例如染料木黃酮與兩親性載體偶合形成的膠束。所述膠束具有約100nm的平均直徑，且適用于食品補充劑。該文獻中公開的兩親性載體實質(zhì)上是聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯，例如得自完全氫化或部分氫化的多種植物油的那些。WO99/38509未公開局部用組合物或化妝品組合物，或局部用組合物中存在的問題。微?；牧嫌糜诰植繎?yīng)用存在的具體問題在于，當(dāng)這種材料暴露于溫差時，存在重結(jié)晶的可能性。這種溫差可以導(dǎo)致一些材料重結(jié)晶，從而再次形成具有大晶體的不可接收的沙礫狀配制品。本發(fā)明的目的在于，提供局部用水性組合物，特別是提供局部用水性化妝品組合物，更優(yōu)選提供乳霜和乳液，上述組合物優(yōu)選不含乙醇，也優(yōu)選不含其它有機溶劑，而含有0.01Wt.%或更高的高濃度異黃酮(特別是染料木黃酮)，但是優(yōu)選更高的濃度，例如0.3Wt.e/?；蚋摺Ｋ鼋M合物在儲存中應(yīng)當(dāng)在至少三個月，優(yōu)選至少六個月，更優(yōu)選至少一年中是穩(wěn)定的，并在該儲存時間內(nèi)不發(fā)展為沙礫狀。配制品的結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)隨著溫度變化保持不變，且能夠通過"擺動"測試。上述目的基于如下預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)而被實現(xiàn)可以將包括異黃酮(例如染料木黃酮)納米顆粒(具有小于3Mm的平均顆粒尺寸D[4,3])，可選載體和可選水的組合物摻入局部用水性組合物中，以使局部用組合物中具有高濃度異黃酮，且這種局部用組合物在儲存中不會變成沙礫狀，上述平均顆粒尺寸D[4.3]通過激光衍射技術(shù)測定。這種局部用組合物中異黃酮(染料木黃酮)的活性在儲存中不會降低。異黃酮納米顆粒和可選載體的組合物優(yōu)選通過如下方法得到將異黃酮和載體的混合物在高壓下均化。獲得異黃酮納米顆粒和可選載體的組合物的特別優(yōu)選方法是，在攪動球磨機中進行研磨。被發(fā)現(xiàn)可以用于本發(fā)明的含有異黃酮納米顆粒(其中所述異黃酮具有小于3//m的平均顆粒尺寸D[4,3]，所述平均顆粒尺寸D[4,3]通過激光衍射技術(shù)測定)、可選載體和可選水的組合物被稱作異黃酮(或染料木黃酮)納米顆粒組合物，從而將這些組合物與局部用組合物，特別是與本發(fā)明的局部用藥物和化妝品組合物加以區(qū)分。從而，本發(fā)明提供了含異黃酮納米顆粒組合物的局部用組合物，特別是局部用藥物組合物和局部用化妝品組合物，上述組合物優(yōu)選不含乙醇。本發(fā)明還提供了異黃酮納米顆粒組合物，和用于制備所述異黃酮納米顆粒組合物的方法。雖然未對制備這些異黃酮納米顆粒組合物的方法進行特別限定，但是異黃酮納米顆粒組合物優(yōu)選通過高壓均化方法進行制備，其中，用高壓勻化器處理異黃酮(其優(yōu)選是結(jié)晶的)、可選載體和水的混合物。在甚至更優(yōu)選的方法中，用攪動球磨機處理異黃酮(其優(yōu)選是結(jié)晶的)、可選載體和水?？蛇x地，對所得懸浮液進行干燥處理。異黃酮納米顆粒組合物含有異黃酮納米顆粒，可選含有載體，且通常在其制備后將立即含有水，但是水可以被去除。優(yōu)選地，所述組合物基本上由如下組分組成(i)異黃酮納米顆粒，或(ii)異黃酮納米顆粒和水，或(iii)異黃酮納米顆粒和載體，或(iv)異黃酮納米顆粒和水和載體。"基本由……組成"是指除特定的組分外，組合物中存在不多于10%，優(yōu)選不多于5%，更優(yōu)選不多于2%的其他組分。異黃酮優(yōu)選不是WO99/38509中公開的膠束形式，并且優(yōu)選地，本發(fā)明的方法不形成這種膠束，且根據(jù)本發(fā)明所使用的載體優(yōu)選不是WO99/38509中公開的兩親性脂質(zhì)載體，即飽和的或單不飽和的聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯。針對本發(fā)明最優(yōu)選的異黃酮(染料木黃酮)進一步描述本發(fā)明。但是，進一步的描述對于本發(fā)明涵蓋的其他異黃酮也是有效的。當(dāng)然也可以使用多于一種異黃酮(例如染料木黃酮)和一種或更多種其他異黃酮的混合物。本文使用的術(shù)語"異黃酮"旨在包括所有這些可能性。局部用組合物，特別是局部用藥物組合物和局部用化妝品組合物，可有利地用于染料木黃酮可局部應(yīng)用的所有應(yīng)用領(lǐng)域中。因為染料木黃酮在組合物中具有高穩(wěn)定性，且可以包括在本發(fā)明組合物中的染料木黃酮具有高濃度，所以在染料木黃酮的所有已知應(yīng)用領(lǐng)域中，本發(fā)明的局部用組合物是適用的。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明的局部用化妝品和藥物組合物用于實現(xiàn)對人體皮膚的美化療效，特別是實現(xiàn)抗衰老療效和皮膚增亮療效的用途。還要優(yōu)選的是，本發(fā)明的局部用化妝品和藥物組合物作為抗皺紋組合物的用途，具體地，所述組合物可用于皺紋治療和皺紋預(yù)防。此外，已知染料木黃酮可以保護皮膚和頭發(fā)免受UV輻射，甚至可以修復(fù)受損皮膚。因此，本發(fā)明的局部用化妝品和藥物組合物還優(yōu)選是用于對UV輻射損傷提供保護或修復(fù)受損皮膚(特別為已受UV輻射損傷的皮膚)的組合物。對于這些應(yīng)用領(lǐng)域，本發(fā)明的局部用化妝品和藥物組合物優(yōu)選額外含有一種或更多種其它遮光劑。進一步優(yōu)選的使用領(lǐng)域是對于治療過度敏感皮膚的應(yīng)用，其中，染料木黃酮也被廣泛應(yīng)用。其它應(yīng)用領(lǐng)域是，治療顏料增多性皮膚、脂肪團、在許多文獻(例如，在如下文獻中)描述了單獨使用染料木黃酮或染料木黃酮與其它活性成分組合使用DE10301632、DE10301631、US2004/034,098、EP1243254、EP1104672、US6,060,070、US6，130，254、US2002/160,965、US2003/027,772、WO2004/000242、DE10211192、US2003/044,438、US2004/072,764、US2002/048,798、US2004/071745、KR2001/001290、EP1508328、EP1473028、WO03/051287、US2003/103,954、WO02/00183、WO99/51220、US6,455,032、US2005/058,709、US5,824,702、US2002/099,095、EP1300138、DE10121375、US5,952,373、WO2005/030157、FR2859629、US2005/037,099、FR2856294、WO2004/062,635、FR2845900、US2005/142,081、US2002/106,388、US2004/170,655、US2002/107,282、EP1201227、DE10009424、EP0829261、DE4432947和JP60061513。關(guān)于本發(fā)明局部用化妝品和藥物組合物的適用領(lǐng)域，以及關(guān)于染料木黃酮與其它活性成分的組合，可參考以上同時通過引用包括在本文中的文獻。因為本發(fā)明的組合物含有的染料木黃酮濃度特別高且是以特別有利的形式存在，所以在上述使用染料木黃酮的文獻中所描述的所有積極效果當(dāng)然在本發(fā)明的染料木黃酮組合物中也存在，甚至更佳。本發(fā)明的局部用化妝品和藥物組合物可優(yōu)選用于再造、復(fù)原皮膚，延緩自然老化人體皮膚中膠原質(zhì)的減少，用于治療皮膚衰老，用于提供刺激抗氧化和自由基清除作用的雌激素膠原質(zhì)的合成，用于抑制皮膚的光老化，以及作為抗氧化組合物。而且，如果染料木黃酮以本發(fā)明的局部用化妝品或藥物組合物的形式涂敷到患者皮膚上，那么染料木黃酮的抗皺紋性能以及染料木黃酮對油性皮膚和痤瘡的積極效果被特別改善了。如果染料木黃酮以本發(fā)明的局部用化妝品或藥物組合物的形式涂敷，含染料木黃酮的組合物對于預(yù)防UV導(dǎo)致的皮膚老化、減少頭發(fā)脫落，甚至修復(fù)受損皮膚的效果也被改善了。當(dāng)然，本發(fā)明的局部用化妝品或藥物組合物對于治療如下疾病具有優(yōu)異效果過度反應(yīng)性皮膚，特別是皮膚失調(diào)癥(例如，濕疹、痤瘡、皰疹病毒感染、牛皮癬或輕度皮膚病)，以及皮膚炎癥、瘙癢、敏感或DNA合成和修復(fù)不足.而且，染料木黃酮具有抗菌活性，因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的局部用組合物作為抗菌試劑的用途，例如特別用于殺菌應(yīng)用(諸如對表面的殺菌應(yīng)用)。而且，本發(fā)明的局部用和藥物組合物包含的染料木黃酮的濃度可以較現(xiàn)有技術(shù)的化妝品和藥物組合物要高，這是因為本發(fā)明組合物中沒有重結(jié)曰曰曰O本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物含有染料木黃酮，優(yōu)選含有載體。所述載體并不受特定限制，并通常被添加以便于配制更易于操作的噴霧干燥粉末。不含載體時，噴霧干燥粉末會非常精細，這導(dǎo)致低收率和高度揚塵(dusting)。在優(yōu)選的實施方式中，載體也起到穩(wěn)定劑作用，以使水性懸浮液中納米顆粒的絮凝作用最小化，特別是當(dāng)穩(wěn)定劑是例如改性淀粉、纖維素衍生物、阿拉伯樹膠和乳蛋白時。一般地，載體選自一種或多種碳水化合物，一種或多種蛋白質(zhì)，或碳水化合物和蛋白質(zhì)的混合物。優(yōu)選的碳水化合物是改性淀粉、山梨糖醇、麥芽糖、麥芽糖糊精、阿拉伯樹膠、果膠、藻酸鹽、瓜爾膠、黃原膠、纖維素衍生物(諸如羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)，及其混合物。最優(yōu)選的是改性淀粉和包含改性淀粉的混合物，該改性淀粉優(yōu)選是被疏水改性的淀粉，結(jié)果其能夠作為表面活性劑。這類疏水改性淀粉的實例是辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉，其例如可從NationalStarchandCo.,NewJersey,USA以商品名"Capsul"購買。如果載體包含蛋白質(zhì)，則所述蛋白質(zhì)優(yōu)選地選自明膠、乳蛋白、大豆蛋白及其混合物。另外，如果適當(dāng)?shù)脑?，可以使用上文定義的一種或多種碳水化合物與上文定義的一種或多種蛋白質(zhì)的混合物?？砂诒景l(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物中的優(yōu)選載體是下述載體，所述載體還具有穩(wěn)定染料木黃酮水性懸浮液的能力。這類載體通常含有疏水部分和親水部分，例如疏水改性淀粉、纖維素衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)、阿拉伯樹膠和乳蛋白。這些載體/穩(wěn)定劑是本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物的優(yōu)選組分。然而，應(yīng)當(dāng)理解，載體還具有對染料木黃酮懸浮液的穩(wěn)定作用對本發(fā)明而言并非必需。本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物優(yōu)選地被用于局部用、藥物或化妝品組合物中，所述組合物可能已經(jīng)含有懸浮穩(wěn)定劑(或單獨的配制過程足以再次懸浮染料木黃酮納米顆粒)，因此在本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物中，懸浮穩(wěn)定劑的存在并非絕對必需的。然而，如果本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物已經(jīng)含有載體，且所述載體還具有懸浮穩(wěn)定活性，則可以減少局部用化妝品或藥物組合物中懸浮穩(wěn)定劑的用量，其中，所述局部用化妝品或藥物組合物采用本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物來制備。本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物通常被制備為含有染料木黃酮、可選的載體和水的水性懸浮液?？蛇x地，將所述水性懸浮液隨后進行合適的干燥(例如噴霧干燥或凍干)，以去除大部分或所有水，并得到顆粒狀或粉末狀的產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明，兩種組合物均為優(yōu)選的含有染料木黃酮、水和可選載體的水性懸浮液，以及含有染料木黃酮和可選載體的干燥組合物。因此，在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物由染料木黃酮、可選載體和可選水組成。應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的術(shù)語"載體"包括上文定義的數(shù)種不同載體的混合物。如果本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物是粉末組合物或顆粒狀組合物，則它們優(yōu)選包含至少1Wt.。/。的染料木黃酮，優(yōu)選20wt.。/?；蚋?，更優(yōu)選50wt.。/。的染料木黃酮或更多，且90wt;的染料木黃酮或更多也是優(yōu)選的。染料木黃酮納米顆粒組合物的其余部分為可選載體，和取決于干燥過程，未從染料木黃酮納米顆粒組合物中去除的殘余水。因此優(yōu)選地，染料木黃酮納米顆粒組合物含有99Wt，n/o或更少的載體和殘余水(如果適用的話)，優(yōu)選80wt，Q/?；蚋伲鼉?yōu)選50wt.。/。或更少的載體和殘余水(如果適用的話)，且10wt.。/。或更少的載體和殘余水(如果適用的話)也是優(yōu)選的。優(yōu)選地，本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物含有至少1wt.。/。的載體和殘余水(如果適用的話)，優(yōu)選地，本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物含有5Wt.n/?；蚋嗟妮d體和殘余水(如果適用的話)。優(yōu)選的顆粒狀或粉末狀染料木黃酮納米顆粒組合物含有1Wt.。/。到99Wt.%、15Wt.。/。到95wt.%、30wt.o/o至U95wt.%、50wt:/o到95wt.%、70wt.。/o至lJ95wt.%、70wt.。/。到90wt.%、90wt.。/。至U99wt.%、90wt.。/。至(J95wt.%含量的染料木黃酮，其余部分為載體和殘余水(如果適用的話)。當(dāng)然，不含有載體，僅含有染料木黃酮和殘余水(如果適用的話)的組合物也是優(yōu)選的。粉末形式的染料木黃酮納米顆粒組合物可通過常規(guī)的噴霧干燥工藝或凍干工藝由下述的水性懸浮液制備。如果本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物是含有染料木黃酮、可選載體和水的水性懸浮液的形式，則水的含量不被特別限制，但是通常這些水性組合物會含有0.5%或更多，優(yōu)選3%或更多，優(yōu)選5%或更多的染料木黃酮和可選載體，更優(yōu)選10%或更多，更優(yōu)選20%或更多，30%或更多，40%或更多或50%或更多的染料木黃酮和可選載體，其余部分為水，其中染料木黃酮和載體的相對量如上文或下文定義。存在于水性懸浮液中的水的最小量是形成懸浮液必需的量。本發(fā)明的水性懸浮液可直接得自生產(chǎn)工藝，在這種情況下懸浮液中固體顆粒的量取決于用于制備懸浮液的設(shè)備，由此懸浮液中水的量也取決于用于制備懸浮液的設(shè)備。如果應(yīng)當(dāng)提供較高的固體含量，可以根據(jù)需要優(yōu)選在恒定的溫度下，從水性懸浮液中去除水(例如通過蒸發(fā))。通過高壓勻化或通過攪動球磨(濕磨)染料木黃酮和可選載體而直接獲得的水性懸浮液是優(yōu)選的，且這類懸浮液通常含有40%或更多的水。含有50%或更多水，其余部分為具有以上所定義相對量的染料木黃酮和可選載體的水性懸浮液也是優(yōu)選的。還優(yōu)選下述組合物，所述組合物含有10wt.。/。到50wt.%含量的染料木黃酮，且載體含量使得染料木黃酮與載體比值在10:1到1:10，優(yōu)選在10:1到1:1，或在1:1到1:5(例如約1:2)范圍內(nèi)，組合物的其余部分為水，例如含有25%染料木黃酮、5%載體和70%水的組合物。還優(yōu)選含有10%到30%染料木黃酮(優(yōu)選15%到25%的染料木黃酮，特別是約20%的染料木黃酮)，15%到40%的載體(優(yōu)選20%到30%的載體，特別是約25%的載體)，其余部分為水的組合物。本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物的一個重要特征在于，染料木黃酮的顆粒尺寸為3pm或更小，優(yōu)選1pm或更小，例如約0.5^m。本發(fā)明染料木黃酮納米顆粒組合物中的染料木黃酮的平均顆粒尺寸優(yōu)選的范圍是0.05jum到3jum，更優(yōu)選0.05jum到1pm，還更優(yōu)選0.05/im到0.5|um。另外，0.3pm到1.0pm的顆粒尺寸是優(yōu)選的。對于平均顆粒尺寸，具有0.1而非0.05下限的上述范圍也是優(yōu)選的。上述所有顆粒尺寸都是平均顆粒尺寸D[4,3]，即體積平均直徑或DeBrouckere平均直徑。優(yōu)選地，根據(jù)D[3，2]的染料木黃酮顆粒的顆粒尺寸在0.05到0.5，優(yōu)選0.1到0.2的范圍內(nèi)，其中D[3,2]是表面平均直徑或Sauter平均直徑。本說明書中涉及的所有顆粒尺寸的測量均使用MalvernInstrumentsLtd.,UK的"Matersizer2000"通過激光衍射技術(shù)進行，上述顆粒尺寸D[4,3]和D[3,2]的更多信息可參見例如"Basicprinciplesofparticlesizeanalytics",Dr.AlanRawle,MalvernInstrumentsLimited,EngimaBusinessPart,GrovewoodRoad,Malvern,Worcestershire,WR141XZ,UK禾卩"ManualofMalvernparticlesize肌alyzcr，，0申請人不希望受任何理論束縛，且并不知道本發(fā)明的含載體染料木黃酮納米顆粒組合物中的顆粒是含有染料木黃酮和載體的混合物(這是指染料木黃酮和載體存在于同一顆粒中)，還是染料木黃酮顆粒和載體顆粒獨立地存在于染料木黃酮納米顆粒組合物中。染料木黃酮納米顆粒組合物含有僅由染料木黃酮組成的顆粒、含有染料木黃酮和載體二者的顆粒，以及含有僅由載體組成的顆粒也是可以的。所有這些可能性均包含在本發(fā)明中，且如果本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物包括含有染料木黃酮和載體二者的顆粒，則上述顆粒尺寸是指包括染料木黃酮和載體二者的顆粒本身。如果沒有其他說明，則在該申請中，份數(shù)和百分比按重量計，并基于組合物的重量。本發(fā)明提供了局部用組合物，特別是局部用化妝品和藥物組合物，其中局部用化妝品組合物是優(yōu)選的。本申請中使用的術(shù)語"化妝品制劑"或"化妝品組合物"是指R6mppLexikonChemie,10thedition1997,GeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork.中標(biāo)題為"Kosmetika"所定義的化妝品組合物。本發(fā)明的化妝品或藥物組合物含有本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物，以及化妝品或藥物可接受的賦形劑或稀釋劑。如果沒有另外的說明，下文提到的賦形劑、添加劑、稀釋劑等既適用于藥物組合物，也適用于化妝品組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的化妝品或藥物組合物是局部用組合物，例如液體或固態(tài)水包油乳液、油包水乳液、復(fù)合型乳液、微乳液、PET-乳液、皮考林(bickering)乳液、水凝膠、醇凝膠、脂凝膠(lipogd)、單相或多相溶液、泡沫、軟膏、糊、懸浮液、香波、粉末、乳霜、清潔劑、肥皂和其他常見組合物，它們也可以通過筆、作為面膜或作為噴霧涂敷。水性懸浮液是最優(yōu)選的。本發(fā)明的化妝品或藥物組合物也可含有常見的化妝品或藥物佐劑和添加劑，例如防腐劑/抗氧化劑、脂肪物質(zhì)/油、水、有機溶劑、硅酮、增稠劑、軟化劑、乳化劑、遮光劑、消泡劑、濕潤劑、香料、表面活性劑、填充劑、螯合劑、陰離子、陽離子、非離子或兩親性聚合物或其混合物、揮發(fā)劑、酸化或堿化劑、染料、著色劑、顏料或納米顏料(例如適用于通過物理阻擋紫外輻射而提供光防護效果的那些)，或通常配制到化妝品或藥物中的任何其他成分。額外用量的抗氧化劑/防腐劑一般是優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明，可以使用通常配制到化妝品或藥物中的任何已知抗氧化劑。特別優(yōu)選選自由以下物質(zhì)組成的組的抗氧化劑氨基酸(例如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)和衍生物，肽(例如D,L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽)和衍生物(例如鵝肌肽)，類胡蘿卜素，胡蘿卜烯(例如"-胡蘿卜烯、Z-胡蘿卜烯、番茄紅素)和衍生物，氯原酸和衍生物，硫辛酸和衍生物(例如二氫硫辛酸)，金硫代葡萄糖，丙基硫脲嘧啶和其他巰基(例如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖酯、N-乙酰酯、甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯、月桂酯、棕櫚酯、油酯、y-亞油酯、膽固醇酯和甘油酯)及其鹽，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂質(zhì)、核苷酸、核苷及鹽)以及非常低劑量(例如pmol/kg到mmol/kg)的亞砜胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亞砜胺(buthioninsulfoximine)、高半胱氨酸亞砜胺、丁硫氨酸砜(buthioninsulfone)、五、六、七硫堇亞砜胺)，其它的(金屬)螯合劑(例如a-羥基脂肪酸、棕櫚酸、肌醇六磷酸、乳鐵蛋白)，/5-羥酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)，腐殖酸(huminicacid)，沒食子酸，沒食子提取物，膽紅素，膽綠素，EDTA，EGTA及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物(例如7-亞油酸、亞油酸、油酸)，葉酸及其衍生物，泛醌和泛醌醇及其衍生物，維生素C和衍生物(例如棕櫚酸抗壞血酸酯和四異棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸磷酸鈉、抗壞血酸乙酸酯)，生育酚和衍生物(例如維生素-E-乙酸酯)，天然維生素E、維生素A和衍生物的混合物(維生素-A-棕櫚酸酯和乙酸酯)以及苯甲酸松柏基酯(coniferylbenzoate)，蕓香亭酸和衍生物，a-糖基蕓香苷，阿魏酸，亞糠基葡萄糖醇，肌肽，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚，三羥基丁酰苯，脲及其衍生物，甘露糖和衍生物，鋅和衍生物(例如ZnO、ZnS04)，硒和衍生物(例如硒代蛋氨酸)，芪和衍生物(例如芪氧化物、反式芪氧化物)和所述活性成分的合適的衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂質(zhì))。一種或多種防腐劑/抗氧化劑可以以占本發(fā)明組合物總重的約0.01wt.。/。到約10wt.。/。的量存在。優(yōu)選地，一種或多種防腐劑/抗氧化劑以約0.1wt，。到約1wt.Q/。的量存在。典型地，局部用化妝或藥物配制品還含有表面活性成分，如乳化劑、增溶劑等等。乳化劑使兩種或更多種不可混溶的成分均勻地組合。另外，乳化劑起穩(wěn)定組合物的作用?？捎糜诒景l(fā)明從而形成0/W、W/0、0/W/0或W/0/W乳液/微乳液的乳化劑包括失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇異硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油-3-二異硬脂酸酯、油酸/異硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油-6-六蓖麻醇酸酯、聚甘油_4-油酸酯、聚甘油-4-油酸酯/PEG-8丙二醇椰油酸酯、油酰胺DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、月桂酸鉀、蓖麻醇酸鉀、椰油酸鈉、牛油酸鈉、海貍香酸鉀(potassiumcastorate)、油酸鈉及其混合物。其他合適的乳化劑為磷酸酯及其鹽，例如磷酸十六烷基酯(AmphisolA)、磷酸二乙醇胺十六垸基酯(Amphisof)、十六烷基磷酸鉀(AmphisolK)、油酸甘油酯磷酸鈉、氫化植物甘油磷酸酯及其混合物。另外，一種或多種合成聚合物可以被用作乳化劑。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸Cn)-3。烷基酯交聯(lián)聚合物、丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二垸基二醇共聚物、PEG-45/十二垸基二醇共聚物及其混合物。優(yōu)選的乳化劑是磷酸十六烷基酯(AmphisolA)、磷酸二乙醇胺十六垸基酯(Amphisof)、十六垸基磷酸鉀(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸d。.3。烷基酯交聯(lián)聚合物、PEG-20失水山梨糖異硬脂酸酯、失水山梨糖異硬脂酸酯及其混合物。所述一種或多種乳化劑以占本發(fā)明化妝品或藥物局部用組合物總重量約0.01wt.。/。到約201.%的總量存在。優(yōu)選地，使用約0.1wt.。/o到約10wt，。的乳化劑。局部用化妝品或藥物組合物的脂質(zhì)相可有利地選自礦物油和礦物蠟；油例如癸酸甘油三酯或辛酸甘油三酯，和蓖麻油；油或蠟和其他天然或合成的油，在優(yōu)選的實施方式中，為脂肪酸與醇(例如異丙醇、丙二醇、丙三醇)的酯或脂肪醇與羧酸或脂肪酸的酯；苯甲酸垸基酯；和/或硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、環(huán)甲基硅酮及其混合物。可以摻入本發(fā)明化妝品和藥物組合物的乳液、微乳液、油凝膠、水分散體或脂分散體的油相中的示例性脂肪物質(zhì)有利地選自具有3到30個碳原子的飽和和/或不飽和的、線性或支化的垸基羧酸和具有3到30個碳原子的飽和和/或不飽和的、線性或支化醇的酯，以及芳香族羧酸與具有3到30個碳原子的飽和和/或不飽和的、線性或支化醇的酯。這種酯可有利地選自棕櫚酸辛酯、椰油酸辛酯、異硬脂酸辛酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、異壬酸十六烷基酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、月桂酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-己基癸基酯、棕櫚酸2-辛基十二垸基酯、庚酸硬脂基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢兒菜基酯、瓢兒菜酸瓢兒菜基酯、硬脂酸十三垸酯、偏苯三酸三癸基酯，以及這些酯的合成、半合成或天然的混合物，例如霍霍巴油。其他適于在本發(fā)明局部用化妝品或藥物組合物中使用的脂肪成分包括極性油，例如卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即具有8到24個碳原子(優(yōu)選12到18個碳原子)的飽和和/或不飽和的、直鏈或支化的羧酸的甘油三酯，其中脂肪酸甘油三酯優(yōu)選地選自合成、半合成或天然的油(例如椰油酸甘油酯、橄欖油、葵花子油、大豆油、花生油、油菜籽油、甜杏仁油、棕櫚油、椰子油、蓖麻油、氫化蓖麻油、小麥油、葡萄籽油、澳洲堅果油和其它)；非極性油，例如線性的和/或支化的烴和蠟，例如礦物油、凡士林(礦脂)；石蠟、角鯊垸和角鯊烯、聚烯烴、氫化聚異丁烯和異十六垸，優(yōu)選的聚烯烴為聚癸烯；二烷基醚，例如二辛醚；線性或環(huán)狀的硅油，例如優(yōu)選環(huán)甲基硅酮(八甲基環(huán)四硅氧烷)；十六烷基二甲基硅氧垸、六甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)及其混合物。其他可有利地摻入本發(fā)明局部用化妝或藥物組合物中的脂肪成分為異二十垸；新戊二醇二庚酸酯；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；辛酸/癸酸/二甘油基琥珀酸酯；丁二醇辛酸酯/癸酸酯；乳酸C仏n-烷基酯；酒石酸二-C,2.13垸基酯；三異硬脂精；二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯；丙二醇單異硬脂酸酯；三辛精；二甲基異山梨糖醇酯。特別有益的是使用苯甲酸012-15-烷基酯和異硬脂酸2-乙基己基酯的混合物，苯甲酸(:12-15-烷基酯和異壬酸異十三垸基酯的混合物，以及苯甲酸C,w5-垸基酯、異硬脂酸2-乙基己基酯和異壬酸異十三垸基酯的混合物。本發(fā)明化妝品或藥物組合物的油相也可含有天然的植物蠟或動物蠟，例如蜂蠟、中國蠟、熊蜂蠟和其他昆蟲蠟，以及牛油樹脂和可可脂?？上虮景l(fā)明的局部用化妝品或藥物組合物中摻入濕潤劑以保持皮膚水分或補水。通過提供防護層而阻止水分從皮膚蒸發(fā)的濕潤劑稱為柔潤劑(emollient)。另外，柔潤劑對皮膚表面提供軟化或舒緩的效果，并通常被認為對局部使用是安全的。優(yōu)選的柔潤劑包括礦物油，羊毛脂，礦脂，癸酸/辛酸三甘油醛，膽固醇，硅酮(例如二甲基硅酮、環(huán)甲基硅酮)，杏仁油，霍霍巴油，鱷梨油，蓖麻油，芝麻油，葵花子油，椰子油和葡萄籽油，可可脂，橄欖油，蘆薈提取物，脂肪酸(例如油酸和硬脂酸)，脂肪醇(例如鯨蠟醇和十六垸基醇ENJAY)，己二酸二異丙基酯，羥基苯甲酸酯，09-15-醇的苯甲酸酯，異壬酸異壬基酯，醚(例如聚氧化丙烯丁基醚和聚氧化丙烯十六烷基醚)，和苯甲酸Qw5-烷基酯及其混合物。最優(yōu)選的柔潤劑是羥基苯甲酸酯、蘆薈、苯甲酸C^5-烷基酯及其混合物。柔潤劑以占局部用化妝品或藥物組合物總重量約1wt，。到約20wt.。/。的量存在。優(yōu)選的柔潤劑量為約2wt。/。到約15wt.%，最優(yōu)選約4wt.。/。到約10wt.%。結(jié)合水從而將水留在皮膚表面的濕潤劑稱為致濕劑(humectant)。合適的致濕劑可以摻入本發(fā)明的局部用化妝品或藥物組合物中，例如丙三醇、聚丙二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、膠原、彈性蛋白、神經(jīng)酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4及其混合物。其他合適的濕潤劑為下類可水溶和/或可溶脹和/或水凝膠多糖類的聚合濕潤劑，例如透明質(zhì)酸、殼聚糖和/或富含巖藻糖的多糖，所述富含巖藻糖的多糖可例如得自SOLABIAS產(chǎn)的Fucogel1000(CAS-Nr.178463-23-5)。一種或多種致濕劑以約0.5wt.Q/。到約8wt.%，優(yōu)選約1wt.。/。到約5wt.。/。可選存在于本發(fā)明的化妝品或藥物局部用組合物中。優(yōu)選的本發(fā)明局部用化妝品或藥物組合物的水相可含有常見的化妝品或藥物添加劑，例如醇(特別是低級醇，優(yōu)選乙醇和/或異丙醇)，低級二醇或多元醇及其醚(優(yōu)選丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙基或單丁基醚、丙二醇單甲基或單乙基或單丁基醚、二乙二醇單甲基或單乙基醚)和類似產(chǎn)品，聚合物，穩(wěn)泡劑，電解質(zhì)和特別是一種或多種增稠劑。然而，本發(fā)明的化妝品或藥物組合物優(yōu)選不含有乙醇，更優(yōu)選不含有醇，最優(yōu)選不含有有機溶劑，因為這些化合物會對皮膚造成刺激。可用于本發(fā)明化妝品或藥物局部用配制品中以便利于獲得合適產(chǎn)品稠度的增稠劑包括卡波姆(carbomer)、二氧化硅、硅酸鎂和/或硅酸鋁、蜂蠟、硬脂酸、硬脂醇多糖及其衍生物(例如黃原膠)、羥丙纖維素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯交聯(lián)共聚物，優(yōu)選卡波姆，例如單獨的980、981、1382、2984、5984型carbopole⑧或其混合物?？砂诒景l(fā)明局部用化妝品或藥物組合物中以中和例如乳化劑或增泡劑/穩(wěn)泡劑成分的合適中和劑包括，但不限于，堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；有機堿，例如二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨甲基丙醇及其混合物；氨基酸，例如精氨酸和賴氨酸，和任何前述物質(zhì)的任何組合。中和劑可以以約0.01wt.。/。到約8wt.%，優(yōu)選1wt.。/。到約5wt.%的量存在于本發(fā)明的化妝品或藥物局部用組合物中?？赡苄枰虮景l(fā)明的化妝品或藥物局部用組合物中添加電解質(zhì)以改變疏水乳化劑的行為。因此，本發(fā)明的乳液/微乳液可優(yōu)選地含有一種或數(shù)種包含如下陰離子鹽的電解質(zhì)，例如氯離子、硫酸根、碳酸根、硼酸根和鋁酸根，但不僅限于此。其他合適的電解質(zhì)可以基于如下有機陰離子，所述有機陰離子例如，但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和檸檬酸根。陽離子優(yōu)選選擇銨離子、烷基銨離子、堿金屬離子或堿土金屬離子、鎂離子、鐵離子或鋅離子。特別優(yōu)選的鹽是氯化鉀和氯化鈉、硫酸鎂、硫酸鋅及其混合物。電解質(zhì)可以以約0.01wt，。到約8wt.%的量存在于本發(fā)明的化妝品或藥物局部用組合物中。本發(fā)明的局部用組合物可優(yōu)選地以乳液、增稠乳液、凝膠、乳霜、乳、軟膏、粉末或固體管棒的形式提供，并可選包裝為氣溶膠，以摩絲、泡沬或噴霧的形式提供。根據(jù)本發(fā)明的化妝品或藥物局部用組合物也可以是在溶劑(特別是水)或脂肪物質(zhì)中的懸浮液或分散液的形式，或者是乳液或微乳液(特別是0/W或W/0型，0/W/0或W/0/W型)的形式，例如乳霜或乳、微泡分散液；以及以軟膏、凝膠、固體管棒或氣溶膠摩絲的形式。乳液也可含有陰離子的、非離子的、陽離子的或兩親性的表面活性劑。優(yōu)選一日至少一次，例如，一日兩次或三次局部涂敷本發(fā)明的化妝品或藥物局部用組合物。涂敷到皮膚上的局部用化妝品或藥物配制品的量依賴于組合物中染料木黃酮和可選其它活性成分的濃度和所希望的化妝或藥物效果。例如，可以進行涂敷以將乳霜涂敷到皮膚上。通常，乳霜的涂敷量為2mg乳霜/cm2皮膚。然而，涂敷到皮膚上的化妝品或藥物局部用組合物的量并不重要，如果采用一定量的被涂敷化妝品或藥物局部用組合物，沒有達到所希望的效果，則可以使用更高濃度的染料木黃酮，例如，通過涂敷更多的化妝品或藥物組合物，或通過涂敷包含更多染料木黃酮的化妝品或藥物組合物。另外，本發(fā)明的化妝品或藥物局部用組合物可含有UV-A和UV-B濾光劑。與本發(fā)明化合物組合時，優(yōu)選的UV-B或廣譜遮蔽劑(即在約290rnn至340nm間具有最大吸收的物質(zhì))的實例是以下的有機和無機化合物丙烯酸酯，例如2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(氰雙苯丙烯酸辛酯(octocrylene)，PARSOL340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等等；-樟腦衍生物，例如4-甲基亞芐基樟腦(PARSOL⑧5000)、3-亞芐基樟腦、甲基硫酸樟腦苯甲烷銨(camphorbenzalkoniummethosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦、磺基亞芐基樟腦、磺基甲基亞芐基樟腦、對苯二亞甲基二樟腦酰胺磺酸等等；-肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOLMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸異戊酯等等，以及鍵合到硅氧垸上的肉桂酸衍生-對氨基苯甲酸衍生物，例如對氨基苯甲酸、對二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、N-氧丙烯化的對氨基苯甲酸乙酯、對氨基苯甲酸甘油酯；-二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2,2'，4，4'-四羥基-二苯甲酮、2,2'-二羥基-4,4'-二甲氧基二苯甲酮等等；-亞芐基丙二酸酯，例如4-甲氧基亞芐基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；-2-(4-乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸酯，例如歐洲專利公開EP0895776中所述的2-(4-乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸二乙酯；-如歐洲專利公開EP0358584Bl、EP0538431Bl和EP0709080Al中所述的含有苯丙二酸基的有機硅氧垸化合物，特別是ParsolSLX;-甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizoletrisiloxane(MexorylXL));-顏料，例如微粒化的Ti02等等。術(shù)語"微粒化的"是指從約5nm到約200nm，特別是從約15nm到約100nm的顆粒尺寸。Ti02顆粒也可用金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、垸基甲硅烷)包覆。這類涂層為本領(lǐng)域熟知。-咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其鹽(PARSOL⑧HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的鹽為例如堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、銨鹽、嗎啉鹽、伯、仲和叔胺鹽(例如單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽)等等。-水楊酸酯衍生物，例如水楊酸異丙基芐酯、水楊酸芐酯、水楊酸丁酯、水楊酸辛酯(NEOHELIOPANOS)、水楊酸異辛酯或水楊酸高薄荷酯(homosalate,HELIOPAN)等等。-三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINULT-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORBHEB)、二乙氧基苯酚甲氧苯基三嗪(TinosorbS)等等。與本發(fā)明化合物組合時，優(yōu)選的廣譜的或UVA遮光劑(即在約320nm到400nm之間有最大吸收的物質(zhì))的實例是以下的有機和無機化合物-二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、異丙基二苯甲酰甲垸等等；-苯并三唑衍生物，例如2,2'-亞甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1,1，3,3,-四甲基丁基)-苯酚)(TINOSORBM)等等；-亞苯基-1,4-二-苯并咪唑磺酸或鹽，例如2,2-(l,4-亞苯基)二-(lH-苯并咪唑_4,6-二磺酸)(NeoheliopanAP);-經(jīng)氨基取代的羥基二苯甲酮，例如如歐洲專利公開EP1046391中所述的2-(4-二乙氨基-2-羥基-苯甲?；?-苯甲酸己酯；-顏料，例如微?；腪nO或Ti02等等。術(shù)語"微?；?是指從約5nm到約200nm，特別是從約15nm到約100nm的顆粒尺寸。顆粒也可用其它金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、烷基甲硅垸)包覆。這類涂層為本領(lǐng)域熟知。因為二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光穩(wěn)定性，所以其可以適當(dāng)?shù)毓夥€(wěn)定這些UV-A遮光劑。因此，術(shù)語"常規(guī)的UV-A遮光劑"也指被以下物質(zhì)穩(wěn)定的二苯甲酰甲烷衍生物(例如PARSOL⑧1789):-如歐洲專利公開EP-A0514491和EP-A0780119中描述的3,3-二苯基丙烯酸酯衍生物；-如US專利No.5,605,680中描述的亞芐基樟腦衍生物；-如歐洲專利公開EP-A0358584、EP-A0538431和EP-A0709080中描述的含苯丙二酸酯基的有機硅氧垸，特別是ParsolSLX。在DE-A10327432中也很好地綜述了可添加到本發(fā)明組合物中的UV-A和UV-B濾光劑。該文獻中公開的所有UV過濾化合物也可用作本發(fā)明組合物的組分，并通過引用包含在本文中。本發(fā)明的局部用化妝品和藥物組合物優(yōu)選地包含多于0.01%、優(yōu)選0.1%或更多、更優(yōu)選0.2%或更多的染料木黃酮納米顆粒，和可選載體。然而，通過將染料木黃酮納米顆粒組合物摻入局部用化妝品和藥物組合物中達到的效果在藥物和化妝品組合物中含有0.3%或更多染料木黃酮最為顯著，因為在這種高濃度下，本發(fā)明的局部用藥物組合物和化妝品組合物中的染料木黃酮納米顆粒的顆粒尺寸在儲存時增長特別小(有時甚至存在降低)。在這種高濃度下的效果比低于0.3%的較低濃度的效果顯著得多，這一點特別驚人和有利，因為它允許提供具有非常高濃度染料木黃酮的化妝品和藥物組合物，而這種化妝品和藥物組合物使用現(xiàn)有技術(shù)的染料木黃酮組合物不能獲得。因此，本發(fā)明的化妝品和藥物組合物包括含有染料木黃酮和可選載體的納米顆粒，其濃度優(yōu)選地為0.3%或更多，更優(yōu)選地為0.5%或更多。以下范圍的染料木黃酮和可選載體的納米顆粒也是優(yōu)選的0.3%到3%，0.3%到2%，0.3%到1%，和下限為0.4%或0.5%而非0.3%的上述范圍。關(guān)于局部用化妝品和藥物組合物的種類，和局部用化妝品和藥物制劑的制備方法以及其它合適的添加劑，可以參考相關(guān)文獻，例如NovakG.A.,DiekosmetischenP卻arate-Band2,DiekosmetischenP鄉(xiāng)arate-Rezeptur,Rohstoffe，wissenschaftlicheGrundlagen(VerlagfiirChem.IndustrieH.ZiolkowskiKG,Augsburg)。組合物還可包含一種或多種其它的藥物或化妝品活性成分，特別是預(yù)防或減少痤瘡、皺紋、細紋、萎縮、炎癥的成分，以及局部麻醉劑，人工著色劑和促進劑，抗微生物劑和抗真菌劑與遮光劑。實例為肽(例如MatrixyP[五肽衍生物])、甘油、脲、胍(例如氨基胍)；維生素及其衍生物，例如抗壞血酸、維生素A(例如類視黃醇衍生物，如棕櫚酸視黃基酯或丙酸視黃基酯)、維生素E(例如乙酸生育酚酯)、維生素B3(例如煙酰胺)和維生素B5(例如泛酰醇)等等及其混合物；蠟基合成肽(例如棕櫚酸辛酯和三山崳精和失水山梨聚糖異硬脂酸酯和棕櫚酰寡聚肽)；祛痘藥劑(間苯二酚、水楊酸等等)；抗氧化劑(例如植物甾醇、硫辛酸)；類黃酮(例如異黃酮、植物雌激素)；皮膚舒緩和愈合劑(如蘆薈提取物、尿囊素等等)；螯合劑和多價螯合劑；和適用于美容目的的試劑，如精油、香料、皮膚感受劑(skinsensates)、遮光劑、芳香化合物(例如丁香油、薄荷醇、樟腦、桉樹油和丁香酚)、去角質(zhì)活性劑(desquamatoryactive)、祛痘活性劑、維生素B3化合物、抗氧化劑、肽、羥基酸、自由基清除劑、螯合劑、金合歡醇、消炎劑、局部麻醉劑、著色活性劑、皮膚增亮劑(skin-lighteningagent)、抗蜂窩組織試劑、類黃酮、抗微生物活性劑和抗真菌活性劑(特別是甜沒藥萜醇)、烷基二醇(如1，2-戊二醇、己二醇或1,2-辛二醇)、維生素、泛酰醇、植醇、植垸醇、神經(jīng)酰胺和假神經(jīng)酰胺、氨基酸和生物活性肽、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、AHA酸、多不飽和脂肪酸、植物提取物、DNA或RNA及其分裂產(chǎn)物或碳水化合物、生物素、共軛脂肪酸、肉堿、維生素E、A、C、B3、B6、B12、寡聚肽、肌肽、生物醌(biochinonen)、六氫番茄紅素(phytofluen))、八氫番茄紅素、葉酸、及其相應(yīng)的衍生物。優(yōu)選地，通過在高壓勻化器中粉碎染料木黃酮晶體和可選載體獲得本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物。更優(yōu)選地，通過在攪動球磨機中研磨染料木黃酮(特別是染料木黃酮晶體)和可選載體獲得本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物。粉碎和研磨通常采用水性懸浮液進行。合適的勻化器為現(xiàn)有技術(shù)中己知的并可商購，例如其可以為B.E.E.InternationalLtd.,MigdalHaemek，Israel的DeBEE2000高壓勻化器。勻化器優(yōu)選在500bar到4000bar下的壓力下操作，更優(yōu)選地在500bar到3000bar的壓力下操作，最優(yōu)選地在500bar到2000bar的壓力下操作。優(yōu)選地，如EP-A1008380中所公開的，勻化器裝有噴嘴系統(tǒng)。優(yōu)選地，染料木黃酮和載體在高壓勻化器中循環(huán)經(jīng)過1到200次，更優(yōu)選5到100次，例如5到30次。所需的循環(huán)次數(shù)可由一些常規(guī)實驗容易地確定。在特別優(yōu)選的實施方案中，首先將無載體的染料木黃酮在高壓勻化器中勻化例如5到100次(如5到30次)，然后加入載體溶液，并繼續(xù)勻化例如1到50次(如1到10次)。需要時可提高循環(huán)次數(shù)。據(jù)稱，在勻化中，染料木黃酮晶體主要通過高壓工藝中產(chǎn)生的氣穴現(xiàn)象和剪切作用被粉碎，被加工的水性納米懸浮液可以具有高達50%或甚至更高的固體含量。水性納米懸浮液可被原樣用于制備本發(fā)明的藥物或化妝品組合物，或該水性納米懸浮液可以首先進行干燥步驟，以獲得粉末或顆粒組合物，所述組合物基本上由染料木黃酮、可選載體和通過干燥步驟未去除的最終殘余水組成。干燥可通過常用方法如噴霧干燥或凍干完成。本發(fā)明的染料木黃酮納米顆粒組合物最優(yōu)選通過在攪動球磨機中通過濕磨工藝粉碎來獲得。合適的濕磨機為現(xiàn)有技術(shù)已知并可商購，例如其可為NETZSCH-FeinmahltechnikGmbH,Sedanstralk70,95100Selb，Germany的NetzschLMZ4濕磨機。優(yōu)選地，染料木黃酮和可選載體循環(huán)通過攪動球磨機l-50次，更優(yōu)選3-40次，更優(yōu)選5-30次，最優(yōu)選8-25次。研磨介質(zhì)基本上可由例如A1203、Si3N4、Ti02、WC(碳化鎢)或Zr02，或這些化合物的組合組成。最優(yōu)選使用Zr02類的研磨介質(zhì)，例如用Y203穩(wěn)定的Zr02。所加工的水性納米懸浮液可以具有高達25%或甚至更高的固體含量。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，通過選擇合適的干燥條件盡可能多地去除水，水含量低于例如10%。以下的實施例僅用于說明，而不旨在限制本發(fā)明的范圍。實施例l通過將從NationalStarchandChemicalCompany,NewJersey,US以產(chǎn)品名Capsul獲得的具有8%水分含量的辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉(490g)溶解于8(TC的去離子水(490g)中來制備辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(46%)。將染料木黃酮粉末(20g)與辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(391.4g)和去離子水(390g)混合并通過裝配有130微米噴嘴的高壓勻化器DeBEE2000,B.E.E.InternationalLtd.,Israel,其管線中具有約200g水，勻化壓力為1500bar。勻化時背壓(backpressure)被設(shè)定為120bar。經(jīng)噴嘴后的染料木黃酮懸浮液用熱交換器冷卻至約2(TC到30°C。固體含量為約20%的懸浮液循環(huán)經(jīng)過勻化器42次，直到達到所需的顆粒尺寸。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000,MalvernInstrumentsLtd.,UK)測定染料木黃酮顆粒尺寸，且以1.469的折射率為基礎(chǔ)的計算結(jié)果在下面示于表I中。表I:染料木黃酮顆粒尺寸測量勻化前的染料木黃酮顆粒尺寸勻化(42次)后的染料木黃酮顆粒尺寸D(v,0.1)17.1微米0.07微米D(v，0.5)41.9微米0.17微米D(v，0.9)91.0微米3.65微米平均顆粒尺寸D[4，348.5微米0.97微米平均顆粒尺寸D[3，2]:23.1微米0.15微米用Niro噴霧干燥器(GEANiroA/S,Denmark)采用4bar的噴嘴壓力干燥經(jīng)勻化的染料木黃酮懸浮液。入口溫度為約200°C，出口溫度為約80°C。噴干的粉末含有約9.4%的染料木黃酮，水分含量為約5.87%。通過將噴霧干燥的粉末再次懸浮于水中并由激光衍射技術(shù)測量來測定染料木黃酮的顆粒尺寸，結(jié)果示于表II中。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例2將染料木黃酮粉末(30g)與去離子水(370g)混合并通過高壓勻化器(裝配有130微米的噴嘴;DeBEE2000，B.E.E.International,Israel)，其管線中具有約200g水，勻化壓力為1500bar。勻化時背壓被設(shè)定為120bar。經(jīng)噴嘴后的染料木黃酮懸浮液用熱交換器冷卻至約20。C到30°C。固體含量為約5%的懸浮液循環(huán)經(jīng)過勻化器40次，直到達到所需的顆粒尺寸。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000,MalvernInstrumentsLtd.,UK)測定染料木黃酮顆粒尺寸，且以1.469的折射率為基礎(chǔ)的計算結(jié)果在下面示于表m中。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>通過將具有8%水分含量的辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉(490g)溶解于80。C的去離子水(490g)中來制備辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(46%)。在第40次結(jié)束時將一部分辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(65g)加入進料斗中經(jīng)勻化的染料木黃酮懸浮液中，且不停止勻化過程，并將混合物(約9%的固體)通過高壓勻化器兩次。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000,MalvernInstrumentsLtd.,UK)測定染料木黃酮的顆粒尺寸，結(jié)果示于下文表IV中。表IV:染料木黃酮顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>用Niro噴霧干燥器(GEANiroA/S,Denmark)采用4bar的噴嘴壓力干燥經(jīng)勻化的染料木黃酮懸浮液。入口溫度為約200°C，出口溫度為約80°C。噴干的粉末含有約48.5%的染料木黃酮，水分含量為約3.24%。通過將噴霧干燥的粉末再次懸浮于水中并由激光衍射技術(shù)測量來測定染料木黃酮的顆粒尺寸。結(jié)果示于表V中。表V:經(jīng)噴霧干燥的染料木黃酮形式的顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例3將染料木黃酮粉末G6g)與去離子水(364g)混合并通過高壓勻化器(裝配有130微米的噴嘴；DeBEE2000，B.E.E.International,Israel)，其管線中具有約200g水，勻化壓力為1500bar。勻化時背壓被設(shè)定為120bar。經(jīng)噴嘴后的染料木黃酮懸浮液用熱交換器冷卻至約2(TC到30°C。固體含量為約6%的懸浮液循環(huán)經(jīng)過勻化器40次，直到達到所需的顆粒尺寸。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000，MalvernInstrumentsLtd.,UK)測定染料木黃酮顆粒尺寸，且以1.469的折射率為基礎(chǔ)的計算結(jié)果在下面示于表VI中。表VI:染料木黃酮顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>通過將具有8%水分含量的辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉(490g)溶解于80。C的去離子水(490g)中來制備辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(46%)。在第40次結(jié)束時將一部分辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(19.5g)加入進料斗中經(jīng)勻化的染料木黃酮懸浮液中，且不停止勻化過程，并將混合物(約7.3%的固體)通過高壓勻化器兩次。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000,MalvernInstrumentsLtd.，UK)測定染料木黃酮的顆粒尺寸，結(jié)果示于下文表VII中。表VII:染料木黃酮顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>用Niro噴霧干燥器(GEANiroA/S,Denmark)采用4bar的噴嘴壓力干燥經(jīng)勻化的染料木黃酮懸浮液。入口溫度為約200°C，出口溫度為約80°C。噴干的粉末含有約78.2%的染料木黃酮，水分含量為約2.31%。通過將噴霧干燥的粉末再次懸浮于水中并由激光衍射技術(shù)測量來測定染料木黃酮的顆粒尺寸。結(jié)果示于下文表VIII中。表vm:經(jīng)噴霧干燥的染料木黃酮形式的顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例4將染料木黃酮粉末(120g)與去離子水(280g)混合并通過高壓勻化器(裝配有180微米的噴嘴；DeBEE2000,B.E.E.International,Israel)，其管線中具有約200g水，勻化壓力為700bar。勻化時背壓被設(shè)定為120bar。經(jīng)噴嘴后的染料木黃酮懸浮液用熱交換器冷卻至約2(TC到30°C。固體含量為約20%的懸浮液循環(huán)經(jīng)過勻化器20次，直到達到所需的顆粒尺寸。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000，MalvernInstrumentsLtd.,UK)測定染料木黃酮顆粒尺寸，并以1.469的折射率為基礎(chǔ)的計算結(jié)果在下面示于表IX中。表IX:染料木黃酮顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例5將染料木黃酮粉末(36g)與去離子水(364g)混合并通過高壓勻化器(裝配有130微米的噴嘴；DeBEE2000,B.E.E.International,Israel)，其管線中具有約200g水，勻化壓力為1500bar。勻化時背壓被設(shè)定為120bar。經(jīng)噴嘴后的染料木黃酮懸浮液用熱交換器冷卻至約2(TC到30°C。固體含量為約6%的懸浮液循環(huán)經(jīng)過勻化器40次，直到達到所需的顆粒尺寸。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000,MalvernInstrumentsLtd"UK)測定染料木黃酮顆粒尺寸，并以1.469的折射率為基礎(chǔ)的計算結(jié)果在下面示于表X中。表X:染料木黃酮顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>通過將具有6.18%水分含量的麥芽糖糊精(25g)溶解于去離子水(27g)中來制備麥芽糖糊精溶液(45%;52g)。在第40次結(jié)束時將一部分麥芽糖糊精溶液(19.5g)加入進料斗中經(jīng)勻化的染料木黃酮懸浮液中，且不停止勻化過程，并將混合物(約7.3%的固體)再通過高壓勻化器兩次。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000,MalvernInstrumentsLtd.，UK)測定染料木黃酮的顆粒尺寸，結(jié)果示于下文表XI中。表XI:噴霧干燥的染料木黃酮形式的顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>用Niro噴霧干燥器(GEANiroA/S,Denmark)采用4bar的噴嘴壓力干燥經(jīng)勻化的染料木黃酮懸浮液。入口溫度為約200°C，出口溫度為約80°C。噴干的粉末含有約78.2%的染料木黃酮。通過將噴霧干燥的粉末再次懸浮于水中并由激光衍射技術(shù)測量來測定染料木黃酮的顆粒尺寸。結(jié)果示于下文表XII中。表xn:噴霧干燥的染料木黃酮形式的顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實施例6通過將具有8%水分含量的Capsul(2.8kg;NationalStarchandChemicalCompany,NewJersey,US)溶解于70。C的去離子水(5.7kg)中來制備辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(30%)。將染料木黃酮粉末(3.0kg)與辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(8.5kg)和去離子水(9.0kg)混合并通過采用1150Upm旋轉(zhuǎn)、使用0.4mmZr02型研磨介質(zhì)的攪動球磨機(NetzschtypeLMZ4;NetzschGmbH&Co.HoldingKG，Selb,Germany)，所述研磨介質(zhì)由采用丫203穩(wěn)定的Zr02組成。經(jīng)攪動球磨機后的染料木黃酮懸浮液用熱交換器冷卻至約4(TC到45°C。固體含量為約27%的懸浮液循環(huán)經(jīng)過攪動球磨機2小時(在球磨機中進行l(wèi)l個循環(huán))直到達到所需的顆粒尺寸。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000，MalvernInstrumentsLtd.,UK)測定染料木黃酮顆粒尺寸，并以1.469的折射率為基礎(chǔ)的計算結(jié)果在下面示于表xin中。表xin:染料木黃酮顆粒尺寸測量勻化前的染料木黃酮顆粒尺寸勻化(11次)后的染料木黃酮顆粒尺寸D(v，0,"17.8微米0.07微米D(v,0.5)41.4微米0.16微米D(v，0.9)90.2微米0.45微米平均顆粒尺寸D4，3]:48.5微米0.23微米經(jīng)勻化的染料木黃酮懸浮液可以是用于目標(biāo)應(yīng)用領(lǐng)域的噴霧，或可以使用實施例2中所述的步驟噴霧干燥。實施例7在噴氣磨機中通過干磨過程粉碎染料木黃酮粉末(6kg)。合適的磨機為HosokawaAlpine公司的Alpine100AFG，使用5.0bar的噴氣壓和20,000Upm的篩輪速度。該染料木黃酮在圖7所示的"擺動"測試中用于比較。通過將具有8%水分含量的辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉(6.0kg;NationalStarchandChemicalCompany,NewJersey,US)溶于70。C去離子水(6.1kg)中制備辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(48%)。將粉碎的染料木黃酮粉末(6.0kg)與辛烯基琥珀酸酯鈉淀粉溶液(12.1kg)和去離子水(24kg)混合，在700bar的勻化壓力下通過高壓勻化器，所述高壓勻化器裝配有如EP1008380A2中所述的混合裝置。經(jīng)噴嘴后的染料木黃酮懸浮液用熱交換器冷卻至約20到30°C。將固體含量約20%的懸浮液循環(huán)經(jīng)過勻化器12次，直到達到所需的顆粒尺寸(最終染料木黃酮)。如圖8所示的，通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000,MalvernInstrumentsLtd.,UK)測定染料木黃酮顆粒尺寸，并以1.469的折射率為基礎(chǔ)的計算結(jié)果在下面示于表XIV中。表XIV:染料木黃酮顆粒尺寸測量研磨和勻化前的染料木黃酮顆粒尺寸研磨和勻化后的染料木黃<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>平均顆粒尺寸D[4,3]:48.5微米0.53微米勻化后的染料木黃酮也在"擺動"測試中使用，結(jié)果示于圖8中。用具有約40bar的噴嘴壓力的多級噴霧干燥器(MultiStageSpraydryer)噴霧干燥經(jīng)勻化的分散液。入口溫度為約16(TC，出口溫度為約80°C，內(nèi)部流化床的入口空氣溫度為約50°C。通過激光衍射技術(shù)(Mastersizer2000，MalvernInstrumentsLtd.,UK)測定染料木黃酮顆粒尺寸，并以1.469的折射率為基礎(chǔ)的計算結(jié)果在下面示于表XV中。表XV:染料木黃酮顆粒尺寸測量<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例8不同染料木黃酮形式的0/W乳液<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>在典型化妝品配制品中使用由納米顆粒組成的染料木黃酮形式與常規(guī)結(jié)晶形式相比的優(yōu)點由圖1和圖2所述。在不同溫度下儲存含活性成分的化妝品配制品時，其在室溫下應(yīng)當(dāng)至少在一年內(nèi)是穩(wěn)定的。穩(wěn)定性觀察中所監(jiān)測的一個重要參數(shù)是顯微鏡下化妝品配制品的外觀。含有難以溶解的活性成分的化妝品配制品在儲存時會經(jīng)常(有時僅在少許天內(nèi))產(chǎn)生結(jié)晶。觀察在5x:下儲存的配制品時，該現(xiàn)象甚至更顯著。如圖2所示(其中圖2顯示在室溫下儲存6個月后對含有常規(guī)晶體染料木黃酮的配制品#2的顯微鏡檢驗)產(chǎn)生這樣大結(jié)晶的配制品存在許多缺點，例如活性成分對皮膚的生物可利用度降低了，且出現(xiàn)在涂敷到皮膚上時化妝品消費者感受到上述晶體的風(fēng)險。如圖1所示(其中該圖1顯示在室溫下儲存6個月后，對含有穩(wěn)定染料木黃酮納米顆粒的配制品#1的顯微鏡檢驗)，含有穩(wěn)定的染料木黃酮納米顆粒的相同化妝品制劑，甚至在室溫下儲存6個月后仍然完全穩(wěn)定。實施例9不同染料木黃酮形式的0/W乳液<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>為了進一步闡明用染料木黃酮納米顆粒與常規(guī)晶體染料木黃酮相比獲得的益處，使上述化妝品配制品(#3和#4)進行非常具有挑戰(zhàn)性的穩(wěn)定性測試將配制品在每24小時從5。C變化至43。C的溫度下儲存3周。在顯微鏡下觀察配制品的外觀，并示于圖3(其中圖3示出了在5°C/43°C(各個溫度24小時循環(huán)一次)下儲存19天后，對含有穩(wěn)定的染料木黃酮納米顆粒的配制品#3的顯微鏡檢驗)，和圖4中(其中圖4示出了在5°C/43°C(各個溫度24小時循環(huán)一次)下儲存19天后，對含有常規(guī)晶體染料木黃酮的配制品#4的顯微鏡檢驗)。如圖3所示的，染料木黃酮納米顆粒仍然非常精細地分散在化妝品制劑中，相反地，圖4示出了相同制劑中的常規(guī)晶體染料木黃酮已形成大的晶體。實施例10為了在分散體系中促進結(jié)晶，使用下述測試，所述測試中，溫度在自定義的時間范圍內(nèi)以自定義的過程改變。該測試稱為"擺動"測試(變溫測試)。該測試的目的是在較高溫度溶解小顆粒和在較低溫度促進重結(jié)晶。但是這也是顯示配制品是否穩(wěn)定的嚴格測試。以下的配制品被用于"擺動"測試<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>制造說明將油相和水相(0+W)分別加熱至7(TC(±5°C)，并添加到一起。在適度攪動下加入增稠劑(t)。借助于Ultm-TmraxT25勻化器將混合物在24'000RPM勻化30秒。在適度攪拌(馬蹄攪拌器，120RPM)下將乳液緩慢冷卻至45°C±5°C。在該溫度下通過添加堿(b)將pH值調(diào)節(jié)至pH6.5-7.0。向仍然是流體的乳液中添加染料木黃酮(g)，并借助于Ultra-TurraxT25勻化器通過在24'000RPM下再次勻化30秒進行摻合。在適度攪拌(馬蹄攪拌器，120RPM)下將配制品緩慢冷卻至25。C±5°C。標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性評估作為標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性測試，使用以下條件將配好的化妝品樣品儲存于5°C±2°C、環(huán)境溫度(例如20-25°C)禾卩43°C±2°C，檢査點為2周、6周、3個月、6個月和12個月后。3個月后少量樣品顯示晶體生長，這意味著不能作出長期形態(tài)穩(wěn)定性的評述。通過"擺動"測試對穩(wěn)定性進行評估為了促進結(jié)晶，使用"擺動"測試并將最低和最高溫度選擇為5匸和43°C。每個溫度保持24小時。該測試的持續(xù)時間首先設(shè)定為20天，這意味著樣品經(jīng)歷冷卻/加熱過程(=1個過程)10次。圖5到7顯示"擺動"測試的結(jié)果。含染料木黃酮的乳液如上所述使用以下所述的染料木黃酮納米顆粒組合物來制備。使用以下的染料木黃酮樣品和濃度，制備后即刻對乳液進行測量，并使樣品進行"擺動"測試的十個過程后對乳液進行測量圖5(a):0.3%濃度的實施例3的組合物圖5(b):0.5%濃度的實施例3的組合物圖5(c):1.0%濃度的實施例3的組合物圖6(a):0.3%濃度的實施例6的組合物圖6(b):0.5%濃度的實施例6的組合物圖6(C):1.0%濃度的實施例6的組合物圖7(a):0.3%濃度的在噴氣磨機中干磨之后的實施例7的組合物圖7(b):0.5%濃度的在噴氣磨機中干磨之后的實施例7的組合物圖7(c):1.0%濃度的在噴氣磨機中干磨之后的實施例7的組合物圖8(a):0.3%濃度的如實施例圖8(a):0.5%濃度的如實施例圖8(a):1.0%濃度的如實施例7中所述的實施例7最終產(chǎn)物的組合物7中所述的實施例7最終產(chǎn)物的組合物7中所述的實施例7最終產(chǎn)物的組合物所有圖中放大倍數(shù)是相同的，并在圖5(a)中指出了距離為500pm。可以看到，即使在"擺動"測試的嚴格條件下，本發(fā)明的局部用化妝品組合物也不顯示任何顆粒尺寸增長，甚至在0.3%到1.0%非常高的濃度下。事實上，"擺動"測試對顆粒尺寸或顆粒分布沒有影響。與之相反，在圖7(其中使用在研磨或勻化之前的染料木黃酮)中，"擺動"測試過程中顆粒尺寸顯著改變。形成了巨大的晶體，十個過程后可觀察到晶簇。權(quán)利要求1.局部用組合物，所述局部用組合物包括異黃酮納米顆粒組合物，其特征在于所述異黃酮納米顆粒組合物中的所述異黃酮具有小于3μm的平均顆粒尺寸D[4，3]，所述平均顆粒尺寸D[4，3]通過激光衍射技術(shù)測定。2.如權(quán)利要求1所述的局部用組合物，其中，所述異黃酮納米顆粒組合物還包括至少一種載體。3.如權(quán)利要求l或2所述的局部用組合物，其特征在于，所述異黃酮具有1微米或更小的平均顆粒尺寸D[4，3]，所述平均顆粒尺寸D[4,3]通過激光衍射技術(shù)測定。4.如權(quán)利要求3所述的局部用組合物，其特征在于，所述異黃酮具有0.5微米或更小的平均顆粒尺寸D[4，3]，所述平均顆粒尺寸D[4,3]通過激光衍射技術(shù)測定。5.如權(quán)利要求3或4的局部用組合物，其特征在于，所述異黃酮具有0.05微米或更大的平均顆粒尺寸D[4,3]，所述平均顆粒尺寸D[4,3]通過激光衍射技術(shù)測定。6.如權(quán)利要求2至5中任意一項所述的局部用組合物，其中所述載體選自碳水化合物、蛋白質(zhì)及其混合物。7.如權(quán)利要求6所述的局部用組合物，其中所述碳水化合物選自改性淀粉、山梨糖醇、麥芽糖、麥芽糖糊精、阿拉伯樹膠、果膠、藻酸鹽、瓜爾膠、黃原膠、纖維素衍生物及其混合物。8.如權(quán)利要求6所述的局部用組合物，其中所述蛋白質(zhì)選自明膠、乳蛋白、大豆蛋白及其混合物。9.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的局部用組合物，其中所述組合物是局部用藥物或化妝品組合物。10.如權(quán)利要求9所述的局部用組合物，其中所述組合物是化妝品組合物。11.如權(quán)利要求l至IO所述的局部用組合物，其中所述組合物含有的異黃酮濃度，基于所述組合物的重量，為0.01wt。/?；蚋?2.如權(quán)利要求ll所述的局部用組合物，其中所述組合物含有的異黃酮的濃度，基于所述組合物的重量，為0.3wtM或更大。13.如權(quán)利要求l至12中任意一項所述的局部用組合物，其中，所述異黃酮為染料木黃酮。14.如權(quán)利要求1至13中任意一項所述的局部用組合物，其中，所述組合物不含乙醇。15.如權(quán)利要求1至8中任意一項所定義的異黃酮納米顆粒組合物用于制備局部用組合物的用途。16.如權(quán)利要求14所述的用途，其中，所述異黃酮是染料木黃酮。17.如權(quán)利要求15或16所述的用途，其中，所述局部用組合物是局部用化妝品組合物或局部用藥物組合物。18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述局部用化妝品或局部用藥物組合物用于實現(xiàn)對人體皮膚的美化療效，用于抗衰老療效或抗皺紋療效，用于皮膚增亮，用于對UV輻射損害提供保護或用于修復(fù)受損皮膚。19.如權(quán)利要求17所述的用途，其中，所述局部用化妝品或局部用藥物組合物用于實現(xiàn)增強或延長美化人體皮膚的療效，用于抗衰老療效或抗皺紋療效，用于實現(xiàn)皮膚增亮，用于包括免受UV輻射損害或用于修復(fù)受損皮膚。20.如權(quán)利要求18或19所述的用途，其中，所述局部用化妝品組合物或局部用藥物組合物用于治療或預(yù)防皮膚老化。21.如權(quán)利要求15或16所述的用途，其中，所述局部用組合物用于提供抗菌活性。22.異黃酮納米顆粒組合物，所述組合物基本上由異黃酮、載體和水組成，其中，所述載體是疏水改性的淀粉，所述納米顆粒組合物的納米顆粒具有小于3/mi的平均顆粒尺寸D[4,3]，所述平均顆粒尺寸D[4，3]通過激光衍射測定。23.如權(quán)利要求22所述的異黃酮納米顆粒組合物，其中，所述異黃酮是染料木黃酮。24.如權(quán)利要求22或23所述的異黃酮納米顆粒組合物，所述組合物含有10至30%的異黃酮，15至40%的所述載體，其余部分是水。25.用于制備權(quán)利要求22至24中任意一項所定義的異黃酮納米顆粒組合物的方法，其中，將所述異黃酮和所述載體的水性懸浮液在攪動球磨機中通過濕磨進行粉碎。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，使用Zr02型研磨介質(zhì)。全文摘要本發(fā)明涉及局部用組合物，所述組合物包括異黃酮納米顆粒組合物。所述異黃酮納米可以包括以納米顆粒形式的異黃酮，且優(yōu)選包括載體。在局部用組合物中，避免異黃酮重結(jié)晶為更大的顆粒。文檔編號A61K31/352GK101212965SQ200680024108公開日2008年7月2日申請日期2006年1月31日優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日發(fā)明者于爾根·H·沃勒哈特,伯恩德·施萊格爾,拉斐爾·布瑪,海因茲·古茨維勒,菲利普·以馬利·邁蘭,馬卡斯·諾沃提尼,齊-程·陳申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司