專利名稱：：氯沙坦的口服藥物劑型的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明的領域為氯沙坦的口服藥物劑型和其相關的治療及給藥方法。
背景技術：
：一般方面氯沙坦(或氯沙坦鉀)為一種血管緊張素II受體拮抗劑(AT1型)。其為口服有效，且通過作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)高血壓。其結構式如下口-丁基-4-氯-l-[4-[2-(lH-四唑-5-基)苯基]苯甲基]-lH-咪唑-5-基！甲醇。存在藥學有效的和可接受的該產(chǎn)品的某些鹽或酯。因此，在整個本說明書中，術語"氯沙坦"表示氯沙坦本身和/或至少一種其鹽、酯或其它的藥學可接受的形式。氯沙坦可以與利尿藥(雙氫氯噻嗪)組合，或與任意其它具有心血管活性的藥物組合，以增加其功效，特別地，氯沙坦被用于治療下述病理原發(fā)性動脈高壓，治療在患有蛋白尿的2型糖尿病情況下的腎機能不全，降低患有左心室肥大的高血壓患者的心血管發(fā)病率和死亡率(通常與噻嗪類利尿劑組合)，充血性心功能不全，腎移植患者的紅細胞增多。口服給藥氯沙坦在細胞色素P450酶系中經(jīng)過廣泛的首過代謝。其部分地轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N羧酸(EXP3174)，一種比母體分子氯沙坦更有效的活性代謝物，因此，氯沙坦被視為前藥。上文給出的"氯沙坦"的定義可有利地由WO-A-03/035039(第3頁第28行至第4頁第18行)中提及的那些進行補充?；诒菊f明書，術語"氯沙坦"表示其藥學可接受形式的至少任一種，包括其代謝物。問題對于任意的藥物劑型，尤其對于氯沙坦的口服劑型，治療的質(zhì)量和再現(xiàn)性的保證是主要要求。然而，可能出現(xiàn)如下現(xiàn)象氯沙坦的某些口服藥物劑型不能滿足該要求，因此，對于以相同劑量口服給藥的相同治療劑型，某些患者受益于足夠和有效的治療保護，而某些其它的患者不能得到適當?shù)闹委煟蘌/或更嚴重地，成為危險副作用的受害者。氯沙坦的這些口服藥物劑型產(chǎn)生不穩(wěn)定的血漿特征，不能保證一種對所有患者都為均勻的、有效的和可耐受的治療方法。對于可每天給藥一次或多次的立即釋放口服藥物劑型(IRF)可觀察到這些嚴重的缺點。特別地，已經(jīng)觀察到，在給藥氯沙坦的口服IR藥物劑型后，對于5%至25%的患者，獲得的血漿濃度特征導致大振幅的早期血漿濃度峰值，而對于大多數(shù)患者，獲得的血漿濃度特征導致血漿濃度峰值(Cmax)出現(xiàn)更遲并具有較小振幅。這一特性顯著的差異可將患者分成兩類群體具有"快速"特征的群體(Pr)，和具有"緩慢"特征的另一群體(Ps)。具有過早和大量釋放該抗高血壓藥氯沙坦的這一高變異性可帶來嚴重的后果。首先，具有非常大振幅的早期濃度峰值的患者將遭受嚴重的低血壓。第二，在兩次給藥期間的末了，極低的氯沙坦?jié)舛人椒从吵鲈诜逯岛笱獫{濃度的早期降低。因此，在經(jīng)受相當于峰值的過高的氯沙坦?jié)舛戎?，快速群體患者Pr將在兩次給藥期間末治療不足。最后，該高變異性使得醫(yī)師限制處方劑量，某些患者不能得到正確的治療。也可防止藥物有用的低劑量劑型的確立或行政批準事實為由于對于現(xiàn)有技術已知的劑型存在上述提及的變異性，證實不可能以一種滿足注冊管理局(雙盲臨床研究對安慰劑或參照組顯示出統(tǒng)計上顯著差異)的要求的方式來證明，低劑量劑型對于特定人群例如孩子具有治療價值；這類未解決的問題的另一個實例為用于治療弱表達型高血壓的低劑量抗高血壓藥，對此患者可顯示出低血壓的偶然發(fā)作，例如立位低血壓它可由低劑量ARB劑型經(jīng)由偶然的過量釋放(假若其不會造成危險)顯現(xiàn)，會加重低血壓發(fā)作的危險。因此，獲得氯沙坦的有用的口服藥物劑型，特別是獲得每日給藥劑型是有益的，其可以避免兩種患者存在的血漿濃度特征的不穩(wěn)定性。換言之，所述藥物劑型產(chǎn)生均一的血漿濃度特征，而沒有氯沙坦的大量和/或早期和/或快速釋放是有利的。因此，該目的不同于尋找延緩釋放氯沙坦的劑型。而且，ARB，特別是氯沙坦，通常以片劑按每日一次口服給藥。然而，證實這種治療不理想。特別地，已知很難或根本不能獲得動脈壓的預期控制，或者以不能再現(xiàn)的方式獲得。偶爾也觀察到副作用。潛在的問題特別地為下述(1,2，3)的l)在大多數(shù)患者中，劑量為50mg或100mg，每日一次。然而，某些作者[TheAngiotensinIItype1receptorantagonists:anewclassofantihypertensivedrugs,Bauer等，Arch.Inter.Med.1995，155，13，pl361-1368]描述了每天攝入兩次，每次劑量50mg，比單次攝入100mg劑量更有效。因此，對于約20%的患者，每日攝入例如100mg不能有效地治療，每日攝入兩次劑量(兩次，每次50mg)是必需的。該單次每日給藥的效果減弱可通過如下事實解釋在口服給藥氯沙坦后患者的動脈壓與活性代謝物E-3174的血漿濃度密切相關。然而，在單次日劑量攝入后僅12小時，活性劑E-3174的血漿濃度已經(jīng)非常低。特別地，E-3174的血漿濃度的降低出現(xiàn)在劑量攝入的2至4小時內(nèi)；此外，該降低為快速的E-3174的半衰期為6-9小時。因此，推薦給藥該藥物每日兩次。然而，通?？山邮艿氖?，每日攝入幾次的劑量沒有在根據(jù)患者的順應性和治療功效所最期望的劑量中。因此，想要獲得具有減緩釋放氯沙坦的劑型，其延長了生物吸收時間，且可使藥物每日僅給藥一次。然而，現(xiàn)有技術中已知的這些劑型造成了在下文列出的問題。2)確保治療安全是抗高血壓藥比如氯沙坦的主要挑戰(zhàn)。理由為其對于獲得設計成如下的口服藥物具有根本的重要性一旦攝取，其包含的有效成分釋放進入胃腸道，且在其吸收窗中生物吸收，否則，有效成分劑量未被正確吸收就隨著腸道運動排出。因此，其不能產(chǎn)生預期的治療效果。就氯沙坦而言，吞服片劑的患者的動脈壓沒有降低，其相當大地增加了梗塞形成的危險，因此，其將患者的生命置于危險中。文獻描述了延緩釋放的胃保留的氯沙坦片劑。所述片劑在胃中膨脹至--定大小，當幽門關閉時(即，在進食的狀態(tài)下)，防止了其胃排空。因此，所述有效成分在其吸收窗的上游逐漸釋放，所述吸收窗位于小腸的上部。因此，其可正確地被吸收。然而，對于不可忽略的部分患者，幽門的關閉可能是不穩(wěn)定的。而且，如果患者沒有嚴格地遵循劑量規(guī)定，并在幽門關閉前的進餐前或進餐開始時攝入片劑，吞服的片劑有可能沒有停留在胃中，其尚未在其生物吸收窗的上游釋放氯沙坦，就被快速地排出了。因此，這些延緩釋放的胃保留劑型是不可靠的，因為氯沙坦不一定是生物可吸收的，無論患者是否處于進食或禁食狀態(tài)。因此，對于減緩釋放口服劑型關鍵的是能保證一旦攝入口服藥物，氯沙坦就被生物吸收，無論患者是否處于進食或禁食狀態(tài)。3)在氯沙坦的減緩釋放劑型中出現(xiàn)了另一個問題。該有效成分的水溶性隨著pH變化而極大變化(參見下述第12頁的表)?，F(xiàn)在，在禁食狀態(tài)下，胃的pH為1.4，而在進餐后，其為5。因此，在氯沙坦的減緩釋放劑型中，氯沙坦的釋放或者取決于pH(腸溶衣)，或者取決于有效成分的溶解性，其釋放動力學可根據(jù)所述患者是否禁食而變化。因此，理想狀態(tài)為獲得一種氯沙坦的口服藥物劑型■其導致均一的血漿濃度特征，而沒有大量和/或早期和/或快速釋放氯沙坦；■其可以每天給藥一次；■其比立即釋放的"每天攝入一次"劑型更有效；■其為一旦攝入口服藥物劑型，其包含的有效成分釋放進入胃腸道，在胃腸吸收窗中生物吸收，無論患者處于進食或禁食狀態(tài)下，即，其通過限制(或甚至消除)了個體間胃排空變異性的有害效應而獲得了良好的血漿濃度再現(xiàn)性。■而且，克服了與pH相關的氯沙坦溶解性變異性問題?，F(xiàn)有技術單片口服藥物劑型和多微?？诜幬飫┬褪且阎摹纹瑒┬蛯＠暾圵O-A-98/24411描述了一種使用丁螺環(huán)酮的治療方法，其包括口服給藥一種立即釋放蓋侖劑型(例如片劑或膠囊)，所述劑型包括丁螺環(huán)酮和足量的萘法唑酮，從而增加了丁螺環(huán)酮的生物利用度，且降低了其的清除、代謝物的形成以及藥代動力學參數(shù)的變異性。萘法唑酮與丁螺環(huán)酮的這種組合被認為克服了不能通過在US-B-5431922中公開的丁螺環(huán)酮的控制/延緩釋放制劑解決的問題，其具有引起高水平的藥代動力學參數(shù)變異性的主要缺點(參見WO-A-98/24411的第3頁第7至16行)。專利USB-6248359公開了一種使用奧昔布寧來治療尿失禁的多片系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括在一個短時期內(nèi)(例如小于6小時)釋放奧昔布寧的第一藥片和在一個延長的時間內(nèi)(18至24小時)釋放奧昔布寧的第二藥片。用奧昔布寧治療后，該系統(tǒng)表現(xiàn)為能補償個體間的變異性。例如，這些片劑由各自包含奧昔布寧藥芯和幾層包衣的藥片組成。WO-A-98/24411和US-B-6248359的單片劑型不涉及氯沙坦。多微粒劑型專利申請PCTWO-A-96/11675描述了用于口服給藥的藥用和/或營養(yǎng)有效成分(AP)的微膠囊，其具有小于或等于1000ixm的尺寸。這些微膠囊由用包衣材料包衣的顆粒組成，所述包衣材料本身由成膜聚合物(乙基纖維素)、疏水性增塑劑(蓖麻油)、表面活性劑和/或潤滑劑(硬脂酸鎂)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮PVP)的混合物組成。這些微膠囊的特征在于其具有在小腸內(nèi)長時間(至少5小時)停留的能力，其使在其駐留時間期間，AP的吸收經(jīng)過的時間比在小腸內(nèi)天然傳送時間長。專利申請PCTWO-A-03/030878描述了一種用于延遲、控制和定時釋放AP的系統(tǒng)，其特征在于具有引發(fā)AP釋放的雙重機理"時間-依賴性"釋放，其在胃中在受控時間后在pH不改變的情況下引發(fā)，和"pH-依賴性"釋放，當蓋侖制劑劑型進入腸后其由pH的增加引發(fā)。這些具有直徑為200至600微米的微膠囊的特征在于包衣膜為基于Eudragit⑧類聚合物A和疏水性化合物B的組合，例如具有的熔點為40至90°C，B/A之比為0.2至1.5的植物蠟(Lubritab⑧)。所有這些已知的口服藥物劑型都不能提供符合下述的保證血漿濃度特征的個體間再現(xiàn)性，消除了早期和大量的釋放的危險和在兩次劑量攝入之間的全部時間間隔內(nèi)的治療覆蓋。因此，改進了所述口服劑型。因此，根據(jù)發(fā)明人的學識，現(xiàn)有技術缺乏能提供開始解決導致不穩(wěn)定血漿特征的口服藥物劑型這一問題的任意技術方案。
發(fā)明內(nèi)容基于這些觀察結果，本發(fā)明人自己設定了下述目的本發(fā)明的主要目的為克服現(xiàn)有技術的不足和缺點。本發(fā)明的另一個主要目的為提議用于控制氯沙坦釋放的方式(包含氯沙坦的包衣或基質(zhì))在口服藥物劑型中的新用途，以滿足至少一種上述目的，特別是降低了血漿特征的個體間變異性。本發(fā)明的另一個主要目的為提出口服藥物劑型的新用途，所述口服藥物劑型包含用于控制氯沙坦釋放的方式，所述方式為包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)，以滿足至少一種上述目的。本發(fā)明的另一個主要目的是提議用于控制氯沙坦釋放的方式(包含氯沙坦的包衣或基質(zhì))在口服藥物劑型中的新用途，以降低給藥后最大血漿的個體間標準偏差。本發(fā)明的另一個主要目的是提議口服藥物劑型的新用途，所述口服藥物劑型包含用于控制氯沙坦釋放的方式，所述方式為包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)類型，以降低給藥后血漿特征的個體間變異性，特別是降低最大血漿濃度的個體間標準偏差。本發(fā)明的一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，使用其獲得了相對于現(xiàn)有技術中提出的，不同患者的更均勻的和更可再現(xiàn)的治療性質(zhì)。本發(fā)明的另一個主要目的為提出了用于降低血漿特征的最大濃度Cmax的個體間標準偏差的方法。本發(fā)明的另一個主要目的是提出了一種氯沙坦的口服藥物劑型，其降低了已知氯沙坦的口服藥物劑型的血漿特征的個體間變異性，特別地為了避免出現(xiàn)兩種血漿特征"快速"特征的危險群體Pr和"緩慢"特征的群體Ps。本發(fā)明的另一個主要目的為提出用于降低乃至消除快速群體Pr的方法。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其能提供治療安全性方面的保證消除了某些患者過早和/或大量的和/或快速釋放氯沙坦的危險，和在兩次劑量攝入之間整個時間間隔內(nèi)的治療覆蓋。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其使患者不冒氯沙坦的血漿濃度過高的任何風險，從而使患者免受任何藥物相關的事故。本發(fā)明的另一個主要目的是提出了一種降低氯沙坦的血漿濃度的峰/谷比例的方法。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，一旦將其攝取，能將包含的氯沙坦釋放進入胃腸道，且在其吸收窗中生物吸收。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其可以每天給藥一次，其至少與目前使用的立即釋放的每日一次劑型同樣有效。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，當每天給藥一次時，其例如對于超過80%的患者為治療有效的。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其具有不依賴于氯沙坦劑量的體外溶出特征。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其具有與氯沙坦的預期治療劑量無關的相同重量組成。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其可以每天給藥一次，其適于吞服有困難的患者，尤其是對于不僅不能吞服而且需要根據(jù)他們的體重調(diào)整給藥劑量的孩子或嬰兒。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其可以每天給藥一次，且提供了將氯沙坦與一種或多種有效成分在同一口服劑型混合的可能性，且可以容易地和獨立地調(diào)節(jié)各種有效成分的釋放時間。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其可每天給藥一次，且限制了由氯沙坦局部濃度過高引起的組織病變的危險。本發(fā)明的另一個主要目的是提供了一種氯沙坦的口服藥物劑型，其可每天給藥一次，而且，盡管氯沙坦在水中的溶出度變異性與pH相關，但是氯沙坦根據(jù)相同的動力學釋放，無論所述患者是否禁食。本發(fā)明的另一個主要目的為提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其可存在于各種蓋侖劑型中，特別地包括片劑、小藥囊、可飲混懸液、膠囊等。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種治療方法，其包括使用一種滿足至少一種上述治療目的的口服藥物劑型。上述所有目的的改善參照氯沙坦的立即釋放口服藥物劑型。發(fā)明概述在上下文中，申請人認識到，氯沙坦的溶解性作為胃的pH的函數(shù)而極大變化，"胃的pH具有很大差別，其來源是可變的，取決于多種無法控制的參數(shù)，特別是進食或禁食狀體、個體間差異、影響這些胃腸條件的藥物的作用等。提出假說不同患者的治療質(zhì)量的非再現(xiàn)性可能與氯沙坦的溶解性與胃pH相關有關，所述pH為相同個體內(nèi)和不同個體的劑量攝入時間相關的變量。~和，最后，設想一種限制乃至消除該相關性的技術方案，該方案為推薦使用包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)，其能夠降低乃至消除快速血漿特征群體Pr且能夠避免氯沙坦過早和/或大量和/或快速釋放而與胃酸度無關，其具有降低血漿特征的個體間變異性的性質(zhì)。在這種情況下，首先，對于某一類的患者，通過預防口服給藥氯沙坦的有害作用改善了治療的安全，第二，促進了治療效果。因此，本發(fā)明實現(xiàn)了上述目的，其中，通過提議■包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)在口服藥物劑型中的用途，所述包衣或基質(zhì)能使氯沙坦控制釋放，口服給藥該劑型至個體樣本，無論所述個體為進食或禁食狀態(tài)，都會引起Cmax的個體間標準偏差減小，相對于以相同劑量給藥至相同個體樣本的氯沙坦的立即釋放藥物劑型，其能確保藥物劑型的效果和治療安全的較低的變異性；和/或■包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)在制備口服藥物劑型中的用途，所述包衣或基質(zhì)能使氯沙坦控制釋放，在口服給藥該劑型至個體樣本后，無論所述個體為進食或禁食狀態(tài)，都會引起Cmax的個體間標準偏差減小，相對于以相同劑量給藥至該相同個體樣本的氯沙坦的立即釋放藥物劑型，其能確保較低的藥物功效和安全的變異性。因此，通過參照臨床試驗定義了本發(fā)明，其中在試驗條件下，將所述藥物劑型口服給藥至個體樣本，所述試驗條件可以為在下述實施例中給出的那些。該臨床試驗通過在試驗條件下獲得的特定藥代動力學特性定義了本發(fā)明。然而，本發(fā)明并不限于在這些參照的臨床試驗條件下進行實施。根據(jù)本發(fā)明的用途可降低乃至消除不同個體的血漿濃度特征的不穩(wěn)定性，在這種情況下，以避免*首先，避免了AP的過早釋放，從而，避免了血漿濃度過高伴有的副作用，和*第二，避免了兩次劑量攝入之間的任何可能缺少的治療覆蓋。因此，根據(jù)本發(fā)明開發(fā)和突出的技術作用不是釋放時間的延長，而是降低了對患者不利的治療變異性。因此，本發(fā)明可確保較好的效果和更大的治療安全。本發(fā)明還提出了一種新穎的氯沙坦的減緩釋放的口服藥物劑型，其可以是在上述用途中應用的其中的一種，且通過權利要求31或32限定。有利地是，將該藥物劑型設計成一旦攝入，當它們到達胃中時所述微單位可分散和個體化，其能確保在進食或禁食狀態(tài)下微單位的均勻的和逐歩的胃排空，從而，最終在胃腸的生物吸收窗中釋放氯沙坦。為了本發(fā)明的目的，術語"分散和個體化"指當氯沙坦基微單位在攝入后就到達胃中時，它們并未陷于基質(zhì)中。一旦所述微單位到達胃中，其分散在胃中(例如在小于兩分鐘)。發(fā)明詳述上文給出的"氯沙坦"的定義可有利地由在WO-A-03/035039中(第3頁第28行至第4頁第18行)提及的進行補充。在本說明書中，術語"立即釋放"指通過大多數(shù)氯沙坦在相對短時間內(nèi)通過立即釋放劑型(IRF)釋放，例如■口服攝入后，至少80%在一小時內(nèi)，優(yōu)選在三十分鐘內(nèi)在體內(nèi)釋放；■或者在體外溶出試驗中，在1.4至7.4之間的任意pH下，至少80%的氯沙坦在l小時內(nèi)，優(yōu)選在30分鐘內(nèi)釋放；在本說明書中，研究中的所有溶出特征為根據(jù)EuropeanPharmacopea第4版中稱為"固體口服劑型的溶出試驗"的指示進行在37。C和在100rpm攪拌的SINK條件下進行第II類溶出試驗。這些IRF的實例包括吞服的標準片、可分散片、咀嚼片、小藥囊和膠在本說明書中，術語"控制釋放"表示由口服藥物劑型釋放氯沙坦，這種在體內(nèi)進行的釋放與胃的pH無關，按照比參照IRF^勺"立即釋放"制劑更慢的速率進行。這些控制釋放制劑可包括，例如速釋相和緩釋相。控制釋放制劑是本領域眾所周知的參見，例如Remington:Thescienceandpracticeofpharmacy,19edition,MackpublishingCo.Pennsylvania,USA。所述控制釋放可特別地為緩釋和/或控釋，或者為延遲釋放。在本說明書中，術語"減緩釋放(modifiedrelease)"表示由藥物制劑釋放氯沙坦，這種釋放以比參照IRF女的"立即釋放"制劑更慢的速率進行，所述立即釋放制劑例如吞服的標準片或膠囊。這種減緩釋放制劑可包括，例如速釋相和緩釋相。這種減緩釋放制劑是本領域眾所周知的參見，例如Remington:Thescienceandpracticeofpharmacy,19thedition,MackpublishingCo.Pennsylvania,USA。本發(fā)明考慮的藥代動力學參數(shù)為在下述方式中定義的。在將所述藥物劑型口服給藥至N個個體樣本后，測定每個患者的個體血漿濃度特征，根據(jù)該特征描繪出常規(guī)的個體藥代動力學參數(shù)Tmax、Cmax、C24h:>Tmax為血漿濃度達到其最大值Cmax的時間，>C24h為給藥后24小時的血漿濃度。根據(jù)這些個體參數(shù)，本領域技術人員按常規(guī)計算出這些參數(shù)的平均值及其標準偏差。有關這些參數(shù)討論的更詳細描述將在如下書中發(fā)現(xiàn)PharmacokineticsandPharmacodynamicDataAnalysis3rded.，J.Gabrelsson等，KristianstadsBocktryckeriAB，Sweden,2000。胃的pH為從pH1.2至pH5.5的pH范圍內(nèi)本質(zhì)可變的值。尤其為進食或禁食狀態(tài)下的相同個體以及不同個體可觀察到該變化。此外，用藥物治療的某些患者"人工"地改變了胃的pH。例如，用質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或抗酸劑時就是這種情況。申請人認識到，溶解性在很大程度上取決于胃的pH的氯沙坦會導致不同患者的不穩(wěn)定的血漿濃度特征。申請人不能對該現(xiàn)象提供充分的解釋，可提出的是該血漿濃度特征的變異性由氯沙坦的溶解性隨著胃的pH變化而變化所引起。該現(xiàn)象的原因為，為了被吸收，氯沙坦首先必須是溶解的。因此，該溶解步驟在很大程度上取決于胃的pH。因此，對于相同劑量的氯沙坦，根據(jù)患者胃的pH，在某些患者中，氯沙坦會完全地和快速地溶解，或者，相反地，在其他患者中，其不溶于胃中。因此，可以設想，對于溶解性在很大程度上取決于胃的pH(參見下表)的氯沙坦，溶解性以及最終血漿濃度特征在不同個體中存在較大差別，且對于相同個體，存在一天與另一天的差別。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>因此，如在下文實施例7中顯示的，向20名個體樣本給藥100mg劑量的氯沙坦的常規(guī)IRF導致Cmax在不同個體中按系數(shù)〉10(70至800ng/ml)變化。該血漿濃度特征的不穩(wěn)定性可如在參照實施例中通過兩種特征群體的出現(xiàn)來反映快速群體(Pr)和緩慢群體(Ps)。對于快速群體，氯沙坦的過早釋放具有三個非常不利的后果(a)快速群體的患者經(jīng)受危險的副作用，比如低血壓，其與氯沙坦的早期血漿濃度過高有關。(b)這些危險的存在會導致規(guī)定劑量受到限制，其可使某些患者喪失了充分的治療。(c)對于快速特征，血漿濃度在兩次給藥之間的時間間隔末非常低。因此，這些患者的治療覆蓋不足。為了本發(fā)明的目的，術語"快速群體Pr"表示在給藥氯沙坦的IRF后，進食狀態(tài)下的所有個體的Tmax小于1.5小時。對于該快速群體Pr，氯沙坦的最大血漿濃度較早達到，通常獲得高值。因此，本發(fā)明的基本要素之一在于使用或建議包含氯沙坦的口服藥物劑型的用于治療目的的用途，所述氯沙坦容納于包衣或基質(zhì)中，所述包衣或基質(zhì)設計成使得氯沙坦控制釋放，因此，口服給藥該劑型至個體樣本，無論所述個體為進食或禁食狀態(tài)，都會引起Cmax的個體間標準偏差減小，相對于以相同劑量給藥至該相同個體樣本氯沙坦的立即釋放藥物劑型，其能確保藥物劑型的效果和治療安全的較低的變異性。標準偏差減小因子(f)定義為IRF*劑型的Cmax的標準偏差與本發(fā)明用途相關的劑型的相應標準偏差之比。優(yōu)選地，Cmax的個體間標準偏差的減小因子(f)為f>1.2,優(yōu)選f》1.75，并且更優(yōu)選f為2.5至20之間。所述包衣或所述基質(zhì)在制備口服藥物劑型中的用途也是本發(fā)明的目標。與所述用途相關的口服藥物劑型也是本發(fā)明的一個完全成熟的(fledged)目的。因此，申請人發(fā)現(xiàn)，將氯沙坦用控制釋放膜包衣，或者將氯沙坦包含在控制釋放基質(zhì)中，可消除或降低氯沙坦不同個體的釋放特征的不穩(wěn)定性。本發(fā)明對最佳化氯沙坦的用途顯得特別重要，其可單獨地每天給藥一次，但其具有所述血漿特征的不規(guī)律性。因此，本發(fā)明的目標主要不是延長釋放時間，而首先是降低了對患者不利的治療變異性。因此，本發(fā)明可確保較好的效果和治療安全。總之，申請人創(chuàng)造性的信譽主要基于如下事實其清楚地認識和解決了氯沙坦根據(jù)胃的pH和胃的pH變異性溶解變異性的問題。從這些無形的因素開始，申請人提出了用于限制這些因素影響的己知的一般方法的新的和創(chuàng)造性的用途。這些方法為用于氯沙坦的包衣膜或包含物基質(zhì)。即使在患者胃的pH使氯沙坦的溶解性高的情況下，它們防止了在胃中快速和早期釋放。根據(jù)本發(fā)明的另一個有利的方案，所述藥物劑型可以利用所有類型的一個或多個劑量單位(例如片劑、膠囊、粉劑或溶液劑的體積單位)每日給藥，不包括包含每劑攝入幾種片劑的系統(tǒng)，其中這些片劑的至少一種為具有快速釋放有效成分(小于6小時)的片劑，且這些片劑的至少一種為具有延緩釋放相同有效成分(18至24小時)的片劑。利用在氯沙坦顆粒上包衣和/或?qū)⒙壬程拱诨|(zhì)中能減弱氯沙坦的溶解性與pH相關的變化。因此，當在pH為l至3之間時，溶解性改變了10倍，根據(jù)本發(fā)明用途的制劑能獲得與時間T(以小時計)相關的氯沙坦的體外釋放特征(D，％)，其很少依賴于pH或根本不依賴pH(參見附圖2)。有利地，所述包衣或基質(zhì)設計成使其能使氯沙坦控制釋放，首先避免了氯沙坦的任何過早的和/或大量的和/或快速的釋放和隨后氯沙坦的任何有害的血漿濃度過高，其次其能確保兩次劑量攝入之間的治療覆蓋。根據(jù)依照本發(fā)明的用途，所述的藥物劑型的包衣或基質(zhì)設計成使口服給藥個體樣本該劑型能引起代謝物EXP3174的血漿特征的平均峰/谷調(diào)幅小于接受相同劑量的氯沙坦的立即釋放劑型的相同個體樣本產(chǎn)生的代謝物EXP3174的平均峰/谷調(diào)幅。為了本發(fā)明的目的，血漿濃度特征的峰/谷調(diào)幅通過代謝物EXP3174的比率Cmax/C24h來定義。根據(jù)本發(fā)明的用途，所述的藥物劑型的包衣或基質(zhì)設計成使口服給藥個體樣本該劑型能引起代謝物EXP3174的血漿特征的峰/谷調(diào)幅的變異性小于接受相同劑量的氯沙坦的立即釋放劑型的相同個體樣本產(chǎn)生的代謝物EXP3174的峰/谷調(diào)幅的變異性。為了本發(fā)明的目的，血漿濃度特征的峰/谷調(diào)調(diào)幅的變異性通過代謝物EXP3174的比率Cmax/C24h的標準偏差來定義。獲得的血漿特征更加均勻。個體變異性降低了。以值得注意的方式，本發(fā)明也提出>包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)在包含氯沙坦的口服藥物劑型中的用途，所述包衣或基質(zhì)控釋氯沙坦的釋放，使口服給藥個體樣本(例如在進食狀態(tài)下)該藥物劑型會導致個體血漿特征的降低或消失，所述個體血漿特征的Tmax從小于或等于1小時，且優(yōu)選地小于或等于1.5小時，有利地到個體血漿特征的Tmax大于1小時，且優(yōu)選地大于1.5小時，相對于以相同劑量給藥相同個體樣本(例如在進食狀態(tài)下)氯沙坦的立即釋放藥物劑型，其能確保藥物劑型的效果和治療安全的較低的變異性；>或者包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)在制備藥物劑型中的用途，所述包衣或基質(zhì)控釋氯沙坦的釋放，口服給藥個體樣本(例如在進食狀態(tài)下)后，該藥物劑型會導致個體血漿特征的降低或消失，所述個體血漿特征的Tmax從小于或等于1小時，且優(yōu)選地小于或等于1.5小時，有利地到個體血漿特征的Tmax大于1小時，且優(yōu)選地大于1.5小時，相對于以相同劑量給藥相同個體樣本(例如在進食狀態(tài)下)氯沙坦的立即釋放藥物劑型，其能確保藥物劑型的效果和治療安全的較低的變異性；在一些患者中，例如大于或等于十五名，且優(yōu)選地大于或等于20名，在相同條件和相同劑量的氯沙坦下，比較根據(jù)本發(fā)明使用的氯沙坦的控制釋放劑型和立即釋放劑型(IRF*)，特別是其標準偏差的藥代動力學參數(shù)。根據(jù)一個變型，本發(fā)明也涉及，包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)在包含氯沙坦的口服藥物劑型中的用途，相對于以相同劑量給藥至該相同個體樣本氯沙坦的立即釋放藥物劑型IRF*，，其降低給藥該藥物劑型至個體樣本期間血漿特征的變異性，相對于以相同劑量給藥至該相同個體樣本氯沙坦的立即釋放藥物劑型IRF*，其確保了該藥物劑型的效果和治療安全的較低的變異性；，或者包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)在制備口服藥物劑型中的用途，相對于以相同劑量給藥至該相同個體樣本氯沙坦的立即釋放藥物劑型IRF*，其引起給藥該藥物劑型至個體樣本期間血漿特征的變異性的降低，相對于以相同劑量給藥至該相同個體樣本氯沙坦的立即釋放藥物劑型IRF*，其能確保該藥物劑型的效果和治療安全的較低的變異性；根據(jù)本發(fā)明的用途，目標藥物劑型可包含微單位形式的氯沙坦，其可特別地為，微粒，其單獨由包含氯沙坦的藥芯組成，其用至少一層能使氯沙坦控制釋放的包衣層包衣(在下文也稱為包衣的微粒)；"和/或微丸，其單獨由基質(zhì)組成，所述基質(zhì)包含氯沙坦，且能使氯沙坦控制釋放(在下文也稱為基質(zhì)微丸)；■和/或立即釋放的氯沙坦微丸。根據(jù)本發(fā)明的用途，目標口服藥物劑型可以為本領域技術人員已知的任意劑型，即，特別地為膠囊、小藥囊、包含氯沙坦微單位的混懸液或片劑。這些片劑可以為，(i)包含氯沙坦微單位的片劑，，(11)或者不含微粒和/或微丸的片劑，所述微粒單獨由包含氯沙坦的藥芯組成，其用能使氯沙坦控制釋放的至少一層包衣層包衣，所述微粒單獨由包含氯沙坦且能使氯沙坦控制釋放的基質(zhì)組成。這些片劑(ii)可以為骨架片或各自為糖衣片。氯沙坦微單位(控制釋放的包衣微粒和/或基質(zhì)微丸或立即釋放的微丸)的平均直徑(Dm，以[im表示)優(yōu)選小于1000，優(yōu)選在50至800之間，更優(yōu)選在50至500之間。有利地，根據(jù)本發(fā)明的用途，預期的口服藥物劑型能夠在劑量攝入之后獲得定義為下述的血漿特征Cmax/C24hSCmax*/C24h*優(yōu)選1.5xCmax/C24h^Cmax*/C24h*并且更優(yōu)選2.0xCmax/C24hSCmax*/C24h*3巾。C24h表示在劑量攝入后24小時，氯沙坦的活性代謝物EXP3174的平均血漿濃度，。C241^表示在如C24h的相同條件下，用包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型獲得的EXP3174的平均血漿濃度，。Cmax表示在劑量攝入后EXP3174的平均最大血漿濃度，。Cma^表示在如Cmax的相同條件下，用包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型獲得的EXP3174的平均最大血漿濃度，根據(jù)第一個實施方式，所述口服藥物劑型包括包衣或基質(zhì)微丸，且具有的體外溶出特征[D%(t)]能使給藥后至釋放70%的氯沙坦結束時的時間t(70。/。)為1至24小時，優(yōu)選2至12小時，并且更優(yōu)選2至8小時。根據(jù)該第一個實施方式的一個有利特征，對于時間t為2小時至t(7015/。)之間，優(yōu)選地在1小時至t(70。/o)之間的任意值，溶出的(釋放的)氯沙坦的百分比[D。/。(t)]》35Xt/t(70%)。優(yōu)選地，根據(jù)第一個實施方式的口服藥物劑型的特征在于在溶出實驗中，氯沙坦的體外釋放速率與pH無關。更特別相關的pH值為在胃中的生理學pH，例如從1至7。根據(jù)第一個實施方式的微粒的各個包衣或各個基質(zhì)的組合物有利地相當于下述兩個A族和B之一^A-1-至少一種不溶于胃腸液的成膜聚合物(P1)，存在比例(固體重量％)為相對于包衣組合物總質(zhì)量的50至90，優(yōu)選50至80，其特別地包含至少一種水不溶性纖維素衍生物；A-2-至少一種含氮聚合物(P2)，其存在比例(固體重量％)為相對于包衣組合物總質(zhì)量的2至25，優(yōu)選5至15，且由至少一種聚丙烯酰胺和/或一種聚-N-乙烯酰胺和/或一種聚N-乙烯內(nèi)酰胺組成；A_3—至少一種增塑劑，存在比例(固體重量％)為相對于包衣組合物總質(zhì)量的2至20，優(yōu)選為4至15的固體重量，且由下列化合物中的至少一種組成甘油酯類、鄰苯二甲酸類、擰檬酸酯類、癸二酸酯類、鯨蠟醇酯類、蓖麻油；A_4-至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，存在比例(固體的重量％)為相當于包衣組合物總重量的2至20，優(yōu)選4至15，且選自陰離子表面活性劑和/或非離子型表面活性劑和/或潤滑劑；所述試劑可包括上述的產(chǎn)品的僅一種或其混合物?；衔顰-1、A-2、A-3和A-4的實例為下述引用的A-l:乙基纖維素和/或醋酸纖維素；A-2:聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；A-3:蓖麻油；A-4:脂肪酸優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽、脫水山梨醇的聚氧乙烯酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅。B族B1-至少一種在胃腸液中不溶的成膜聚合物，B2-至少一種水溶性聚合物，B3-至少一種增塑劑，B4-和任選地至少一種表面活性劑/潤滑劑，其優(yōu)選地由至少一種陰離子表面活性劑和/或至少一種非離子表面活性劑組成?；衔顱1、B2、B3和B4的實例為下述引用的Bl:水不溶性纖維素衍生物，特別優(yōu)選乙基纖維素和/或醋酸纖維素，丙烯酸衍生物，聚醋酸乙烯酯，及其混合物。B2:水溶性纖維素衍生物，聚丙烯酰胺，聚-N-乙烯酰胺，聚-N-乙烯內(nèi)酰胺，聚乙烯醇(PVA)，聚氧乙烯(POE)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP乂后者為優(yōu)選的)，及其混合物；B3:甘油及其酯，優(yōu)選下述亞類乙?；视王?、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、甘油三丁酸酯，鄰苯二甲酸酯，優(yōu)選下述亞類鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯，檸檬酸酯，優(yōu)選下述亞類乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯，癸二酸酯，優(yōu)選下述亞類癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，己二酸酯，壬二酸酯，苯甲酸酯，植物油，富馬酸酯，優(yōu)選富馬酸二乙酯，蘋果酸酯，優(yōu)選蘋果酸二乙酯，草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，琥珀酸酯，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，丁酸酯，鯨蠟醇酯，水楊酸，丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯，蓖麻油(這是特別優(yōu)選的)，及其混合物；B4:脂肪酸優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽，聚氧乙烯油，優(yōu)選地聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯脫水山梨醇酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，硬脂酸酯，優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，硬脂酰富馬酸酯，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉，山崳酸甘油酯，及其混合物。優(yōu)選地，所述包衣由一個包衣層組成，其質(zhì)量占微?？傎|(zhì)量的1%至50%重量，優(yōu)選5%至40%重量。WO-A-03/084518中給出了獲得根據(jù)本發(fā)明的第一個實施方式的微粒的組合物和方法的其它詳述和實例，其內(nèi)容以引用方式合并入本說明書。為了進一步定性和定量有關族Al&A2的包衣組合物的詳細描述，可分別參照歐洲專利EP-B-0709087和專利申請WO-A-2004/010984,其內(nèi)容以引用方式合并入本說明書。根據(jù)第二個實施方式，所述口服藥物劑型首先包括包衣微粒和/或基質(zhì)微丸，且使得。氯沙坦的釋放受兩個不同引發(fā)機理的控制，一種是基于pH變化，另--種使氯沙坦在胃中保持一段預定的停留時間后釋放；°在1.4的恒定pH下，所述溶出特征包括具有持續(xù)時間小于或等于7小時，優(yōu)選小于或等于5小時，并且更優(yōu)選為l至5小時的遲滯期，。且從pH1.4至pH7.0導致釋放期開始，而沒有任何延遲時間。有利地，根據(jù)該第二個方式的口服藥物劑型具有如下顯示的在體外溶出試驗中測定的溶出特征°小于20%的氯沙坦在pH1.4下2小時后釋放；。至少50%的氯沙坦在pH1.4下16小時后釋放。根據(jù)另一個優(yōu)選的特征，根據(jù)該第二個方式的口服藥物劑型包括控制釋放的氯沙坦微粒，其引發(fā)pH值為6.0至6.5，且包括端點值。有利地，根據(jù)第二個實施方式的控制釋放的氯沙坦微粒具有下述特定的特征-使氯沙坦控制釋放的包衣或基質(zhì)包括復合材料。包括-至少一種親水性聚合物I，其帶有在中性pH下能電離的基團，-至少一種疏水性化合物II;。表示的質(zhì)量分數(shù)(相對于微?？傎|(zhì)量的％)《40;和-它們的平均直徑為小于1000pm，優(yōu)選為50至800)am，更優(yōu)選為50至500(im。根據(jù)另一個有利的特征，使氯沙坦控制釋放的包衣或基質(zhì)復合材料I-II為—重量比II/I為0.2至1.5，優(yōu)選0.5至1.0，-和疏水性化合物II選自在固態(tài)下為晶狀的產(chǎn)品，其熔點T^4(TC，優(yōu)選地Tf^5CTC，并且更優(yōu)選地40°C^Tm^90°C。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，所述親水性聚合物I選自-I.a(甲基)丙烯酸的共聚物和(甲基)丙烯酸的烷基酯及其混合物；-I.b纖維素衍生物，優(yōu)選醋酸纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素琥珀酸鹽及其混合物，并且更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素乙酸酯和羥丙甲基纖維素琥珀酸酯及其混合物；-及其混合物。更優(yōu)選地，聚合物I為(甲基)丙烯酸的共聚物和(甲基)丙烯酸的烷基酯(例如Cl-C6烷基)。這些共聚物為，例如售自公司R6hmPharmaPolymers,注冊商標Eudragit的系列L和S(例如EudragitLI00、SI00、L30D-55和L100-55)。這些共聚物為陰離子的腸溶共聚物，其在大于胃pH的pH值下可溶于水介質(zhì)中。仍根據(jù)優(yōu)選的實施方式，化合物II選自下述產(chǎn)品組II.a植物蠟，單獨或互混使用；II.b氫化植物油，單獨或互混使用；II.C至少一種脂肪酸的甘油基單-和/或二-和/或三酯物；II.d至少一種脂肪酸的甘油基單酯、二酯和三酯物的混合物；II.e及其混合物。更加優(yōu)選地，化合物n選自下述產(chǎn)品組氫化棉籽油、氫化豆油、氫化棕櫚油、山崳酸甘油酯、氫化蓖麻油、三硬脂精、三棕櫚精、三肉豆蔻精(trimyristine)、黃蠟、用作栓劑基質(zhì)的硬的脂質(zhì)或脂肪、無水乳制脂肪、羊毛脂、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂基聚乙二醇甘油酯、鯨蠟醇、聚甘油基二異硬脂酸酯、二甘醇單硬脂酸酯、硬脂酸乙二醇酯、"3及其任意混合物。優(yōu)選地選自下述產(chǎn)品組氫化棉籽油、氫化豆油、氫化棕櫚油、山崳酸甘油酯、氫化蓖麻油、三硬脂精、三棕櫚精(tripalmitine)、三肉豆蔻精(tnmyristine)及其任意混合物。在實踐中，非限制地，化合物II優(yōu)選地選自-以下述商品名銷售的產(chǎn)品Dynasan、Cutina、Hydrobase、Dub、Castorwax、Croduret、Compritol、Sterotex、Lubritab、Apifil、Akofine⑧、Softtisan⑧、Hydrocote⑧、Livopol、SuperHartolan、MGLA、Corona、Protalan、Akosoft⑧、Akosol、Cremao、Massupol、Novata⑧、Suppocire⑧、Wecobee⑧、Witepsol、Lanolin、Incromega⑧、Estaram、Suppoweiss⑧、Gelucire⑧、Preciro1⑧、Emulcire⑧、Pluroldiisost6arique⑧、Geleol、Hydrme、Monthyle⑧及其混合物；-以及選自符號如下的添加劑組E901、E907、E903及其混合物；-和優(yōu)選地選自以下述商品名銷售的產(chǎn)品組DynasanP60、Dynasan114、Dynasan116、Dynasan118、CutinaHR、Hydrobase66-68、DubHPH、Compritol888、SterotexNF、SterotexK、Lubritab及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個有利的特征，能使氯沙坦控制釋放的包衣或基質(zhì)不含滑石。有利地，除主要組分i和n之外，微粒的包衣或基質(zhì)還包括本領域技術人員己知的其它標準成分，特別地比如o染料，O增塑劑，例如癸二酸二丁酯，O親水性化合物，例如纖維素及其衍生物或聚乙烯吡咯垸酮及其衍生O及其混合物。非限制地，根據(jù)一個更優(yōu)選的實施方式，所述被包衣的控制釋放的氯沙坦微粒的包衣層僅包括一層復合包衣薄膜I-II。WO-A-03/030878中給出了獲得根據(jù)本發(fā)明的第二實施方式的微粒的組合物和方法的其它詳細描述和實例，其內(nèi)容以引用方式并入本說明書。在數(shù)量上，所述包衣單層可代表例如不超過40%，且優(yōu)選地不超過30%重量的微粒。包衣的這種限定的含量能產(chǎn)生蓋侖制劑單元，其分別包含高劑量的氯沙坦，而沒有超過有關禁止吞服的粒徑。從而，無容置疑地提高了治療的順應性和治療的成功性。根據(jù)第三個實施方式，口服藥物劑型包括至少兩種微粒。每種控制釋放的氯沙坦微?？梢耘c上述的第一個或第二個實施方式一致。根據(jù)第二個實施方式與第三個實施方式組合的一個變型-2卜，在根據(jù)本發(fā)明的用途中使用的口服藥物劑型包括至少兩類具有不同溶出特征的微粒，至少一類的pH值為在1.4至7.4之間。根據(jù)第二個實施方式與第三個實施方式組合的一個變型-2ii-，在根據(jù)本發(fā)明的用途中使用的口服藥物劑型包括至少兩種控制釋放的氯沙坦微粒，其具有各自不同的引發(fā)pH值。根據(jù)第二個實施方式與第三個實施方式組合的另一個變型-2Hi-，在根據(jù)本發(fā)明的用途中使用的口服藥物劑型包括至少兩種控制釋放的氯沙坦微粒，其具有各自不同的引發(fā)時間。根據(jù)第四個實施方式，在根據(jù)本發(fā)明中使用的口服藥物劑型包括至少一種控制釋放的氯沙坦微粒和至少一種立即釋放的氯沙坦微粒；根據(jù)第二個實施方式和第四個實施方式組合的一個變型-2iv-，在根據(jù)本發(fā)明的用途中使用的口服藥物劑型包括—至少一種立即釋放的氯沙坦微丸；—至少一種控制釋放的氯沙坦微粒P,，和_>至少一種控制釋放的氯沙坦微粒P2，而且P,和P2的各自引發(fā)pH值相差至少0.5個pH單位，優(yōu)選至少0.8個pH單位，并且更優(yōu)選至少0.9個pH單位。有利地，各種控制釋放的氯沙坦微粒的各自引發(fā)pH值為在5和7之間。根據(jù)第二個實施方式和第四個實施方式組合的一個變型-2v-，在根據(jù)本發(fā)明的用途中使用的口服藥物劑型包括—至少一種立即釋放的氯沙坦微丸；4至少一種控制釋放的氯沙坦微粒P,'，其引發(fā)pH值等于5.5;禾口~>至少一種控制釋放的氯沙坦微粒P2'，其引發(fā)pH值為6至6.5之間，且包括端點值。第二個實施方式的變型-2iv-和-2v-的種類Pj、P2、pr和P2'包括根據(jù)第二個實施方式獲得的控制釋放的氯沙坦微粒。為了闡述本發(fā)明的變型，根據(jù)該變型立即釋放的氯沙坦微單位存在于在根據(jù)本發(fā)明的用途中使用的口服藥物劑型中，可以指出的是，這些變型相當于該藥物劑型包括例如至少一種立即釋放的氯沙坦微丸的情況。當根據(jù)第一個實施方式中使用的口服藥物劑型包括控制釋放的氯沙坦微粒時，根據(jù)如FDAdirectiveSUPAC-MR-ModifiedReleaseSolidOralDosageForms中所示計算得到的相似因子f2，所述微粒在pH1至pH5之間的溶出特征類似，即，其為f2^50。/0。在根據(jù)本發(fā)明的用途中應用的口服藥物劑型可包括至少一種不同于氯沙坦的有效成分。毫無差別地，縮寫AP將在下文中表示一種或多種不同于氯沙坦的有效成分。AP的體內(nèi)或體外釋放可以是立即的或控制的。AP可包含在立即釋放AP的微丸型的微單位中或控制釋放AP的微粒中。該AP可以特別地選自利尿劑、(3-阻滯劑、抑制劑、鈉通道阻滯劑、(x-阻滯劑、a-(3-阻滯劑、血管擴張劑、(x-拮抗劑和腎上腺素神經(jīng)元阻滯劑。為了進一歩詳述有關這些其他有效成分，可參照例如WO-A-03/035039的第4頁第19行至第4頁第31行。上述目標包衣的微粒可具有幾種結構。因此，根據(jù)包衣微粒結構的第一種形式，至少某些口服藥物劑型的控制釋放的氯沙坦微粒各自包括_>一個包含氯沙坦的藥芯，和—至少一層覆蓋所述藥芯的包衣，其使所述氯沙坦控制釋放。因此，根據(jù)包衣微粒結構的第二種形式，至少某些口服藥物劑型的所述控制釋放的氯沙坦微粒各自包括—藥芯，其包括O—個中性藥芯，和O至少一個活性層，其包含氯沙坦且包衣所述中性藥芯，—和至少一個覆蓋所述藥芯的包衣，其使氯沙坦控制釋放。有利地，氯沙坦在微單位中的比例(表示為相對于微單位總質(zhì)量的固體重量百分數(shù))為5至80，優(yōu)選10至70，并且更優(yōu)選15至70。根據(jù)一種可能性，立即釋放的氯沙坦微丸為控制釋放的氯沙坦微粒的未包衣藥芯。如之前所示，本發(fā)明涉及那些通常如上所述的特定組的口服藥物劑型。特定組的藥物劑型為包括由包衣的氯沙坦微粒形成的微單位。每種特定組的各種藥物劑型為如在權利要求31或32中表征的氯沙坦的減緩釋放口服藥物劑型。如權利要求31所述的藥物劑型設計成一旦攝入微單位，當它們到達胃時，微單位分散和個體化，無論在進食或禁食狀態(tài)下，其能確保微單位均勻的和逐步的胃排空，從而最終在其胃腸生物吸收窗釋放氯沙坦。在如權利要求31或32的藥物劑型的說明書上下文中所述微單位表示-。用至少一層能使氯沙坦減緩釋放的包衣層包衣的微粒，和。立即釋放的氯沙坦微丸；。不含單獨由包括氯沙坦且使氯沙坦控制釋放的基質(zhì)(在下文中也稱為基質(zhì)微丸)組成的微粒；表述"分散和個體化"指當氯沙坦基微單位在攝入后進入胃中時，它們并未陷于基質(zhì)中。一旦所述微單位到達其中它們就分散在胃中(例如，在小于兩分鐘內(nèi))。如權利要求31或32的藥物劑型的優(yōu)點特別地為下述的_可以每天給藥一次的氯沙坦的該口服藥物劑型，確保一旦該口服藥物劑型被攝入，能將包含的氯沙坦釋放進入胃腸道，且在其吸收窗中生物吸收；_可以每天給藥一次的氯沙坦的該口服藥物劑型，確保一旦該口服藥物劑型被攝入，其包含的氯沙坦將不會不被釋放地經(jīng)過其生物吸收窗前；_可以每天給藥一次的氯沙坦的該口服藥物劑型，確保一旦該口服藥物劑型被攝入，其包含的氯沙坦將被釋放，而與幽門的開或關狀態(tài)無關；-可以每天給藥一次的氯沙坦的該口服藥物劑型，與目前使用的立即釋放的每天一次劑型至少等效；-可以每天給藥一次的氯沙坦的該口服藥物劑型，不存在或僅很少存在下述現(xiàn)象胃排空和氯沙坦的最終體內(nèi)吸收及其活性代謝物E3174的個體間差異性。_氯沙坦的該口服藥物劑型為治療學有效的，例如當每天給藥一次時，超過80%的患者有效；-可以每天給藥一次并包含減緩釋放的氯沙坦微單位的氯沙坦的該口服藥物劑型，具有這些微單位的小粒徑(50-1000pm)和大量(例如每份劑量數(shù)千個)的優(yōu)點，其允許逐步的和很好受控的胃排空，與患者攝入食物無關；-可以每天給藥一次的氯沙坦的該口服藥物劑型，可增加氯沙坦的Tmax以及血漿氯沙坦?jié)舛雀哂谘獫{基準氯沙坦?jié)舛鹊臅r期，氯沙坦在血漿基準氯沙坦?jié)舛认轮委煙o效；_氯沙坦的該口服藥物劑型的體外溶出特征與氯沙坦的劑量無關；-氯沙坦的該口服藥物劑型可具有相同的重量組成，與其包含的氯沙坦的劑量無關；-可以每天給藥一次的氯沙坦的該口服藥物劑型適于吞服有困難的患者，尤其是對于不僅不能吞服而且需要隨他們的體重調(diào)整給藥劑量的孩子或嬰兒；_可以每天給藥一次的氯沙坦的該口服藥物劑型，提供了將氯沙坦與-種或多種其它有效成分混合成同一口服劑型的可能性，這些多種有效成分的各自釋放時間可易于調(diào)節(jié)，而與彼此無關；-可每天給藥一次的氯沙坦的該口服藥物劑型，盡管氯沙坦在水中溶出度變異性與pH有關，其可根據(jù)相同的動力學釋放，無論所述患者是否林合爾民；-氯沙坦的該口服藥物劑型可存在于各種蓋侖劑型中，特別地包括片劑、小藥囊、可飲混懸液、膠囊等。-根據(jù)本發(fā)明的口服蓋侖劑型由大量(例如從約一千至幾千)的微單位(氯沙坦微?；蛭⑼?組成，這一多重性從統(tǒng)計學上確保了遍及整個胃腸道的氯沙坦傳輸動力學的良好再現(xiàn)性，因此，確保了生物利用度的良好控制和較好的功效；-使用具有不同的減緩釋放特征的微?；旌衔锬墚a(chǎn)生如下釋放特征具有幾個釋放波形，或者利用適當?shù)卣{(diào)節(jié)各種組成分率確保了恒定水平的氯沙坦的血漿濃度；-降低了對胃排空變異性的敏感性，因為在大量顆粒上發(fā)生的胃排空是統(tǒng)計學上更可再現(xiàn)的；-避免了組織與高劑量氯沙坦("劑量傾瀉")的接觸。特別地，每個微單位僅包含非常少量的氯沙坦。因此，這克服了由于腐蝕性的氯沙坦的局部濃度過高使組織病變的危險；-該藥物劑型沒有引起氯沙坦的任何降解，保留了初始氯沙坦的多晶型；-當適宜時，50至lOOOpm的粒徑以及它們的包衣的特性使微單位增加r它們在胃腸道上部的傳輸時間，其能確保增加了氯沙坦在其吸收窗之前通過的時間，從而使氯沙坦的生物利用度最大化。優(yōu)選地，至少一些如權利要求31或32所述的該藥物劑型的微單位為各自由藥芯組成的微粒，所述藥芯包含氯沙坦且用至少一層能使氯沙坦減緩釋放的包衣層包衣。關于如權利要求31或32所述的藥物劑型的微粒類型的微單位，應該注意到，能控制氯沙坦減緩釋放的包衣包括基本上藥學可接受的賦形劑。對于權利要求31或32所述的藥物劑型的至少某些微單位，其由立即釋放的氯沙坦微丸組成也是非常有利的。優(yōu)選地，如權利要求31或32所述的藥物劑型的特征在于在劑量攝入后活性代謝物E3174的作為時間(T)函數(shù)的血漿濃度曲線下面積(AUC)的變異性cvcy。)為在相同條件下劑量攝入包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型后活性代謝物E3174的作為時間(T)函數(shù)的血漿濃度曲線下面積(AUC"的相應變異性CV、。/。)的小于或等于200%，優(yōu)選150%，并且更優(yōu)選120%，艮卩CV^2.0xCV*，CV^1.5xCV*，且優(yōu)選的CV^1.2xCV*。藥代動力學參數(shù)CV和AUC為本領域技術人員熟知的。根據(jù)本發(fā)明的氯沙坦的減緩釋放劑型與IRF^勺比較，特別是參數(shù)CV和CV*、AUC和AUC*W比較是在相同的條件下和在相同的氯沙坦劑量下，以統(tǒng)計學顯著的方式進行的。在本說明書中涉及的所有體外溶出特征是根據(jù)Europeanpharmacopea，第4片反，名稱為"Testofthedissolutionofsolidoralforms":在保持在37'C的SINK條件和以100rpm攪拌下進行的II型溶出度試驗進行的。根據(jù)第一個實施方式，如在權利要求31或32所述的藥物劑型具有的體外溶出特征能使70%的氯沙坦在給藥后1至24小時之間，優(yōu)選在2至12小時之間，并且更優(yōu)選在2至8小時之間釋放。有利地，在第一個實施方式中，如權利要求31或32中所述的藥物劑型的特征在于在溶出試驗中氯沙坦的體外釋放速率與pH無關。更特別地相關的pH值為胃生理學的pH值，例如從1至7的那些。如在第一個實施方式中權利要求31所述的藥物劑型的值得注意性質(zhì)對氯沙坦更加有益，因為已知氯沙坦在水中的溶解性極大地取決于pH，如已在上文提及的。在第一個實施方式中，如權利要求31或32所述的用于包衣(包衣膜)微粒的組合物有利地與上述定義的兩個族A和B之一一致。在第一個實施方式中，如權利要求31或32所述的用于微粒的包衣(包衣膜)與如上所述用于本發(fā)明微單位的通族的那些一致。有關在第一個實施方式中，為獲得如權利要求31或32所述的這些微粒的組合物和方法的詳述和實例，以及有關A族的包衣組合物的定性和定量數(shù)據(jù)，情況也是如此。根據(jù)第二個實施方式，如權利要求31所述的藥物劑型是如此以至—氯沙坦的釋放受兩種單獨的引發(fā)機制控制，一種是基于pH變化，另一種使AP在胃中保持一段預定的停留時間后釋放；—在1.4的恒定pH下，所述溶解特征包括具有持續(xù)時間小于或等于7小時，優(yōu)選小于或等于5小時，并且更優(yōu)選為l至5小時的遲滯期，且從pH1.4至pH7.0會引起釋放期開始，而沒有遲滯時間。為了更詳細地說明第二個實施方式，參考本發(fā)明通族的微單位的第二個實施方式的上述說明。類似地，每個情形都可直接轉(zhuǎn)換，且適于如權利要求31或32所述的藥物劑型，所述情形已經(jīng)在上文中指出，其與本發(fā)明通族的微單位相關，所述微單位來自"第三個實施方式"至根據(jù)其"立即釋放的氯沙坦微丸為減緩釋放的氯沙坦微粒的未包衣的藥芯"的可能性。氯沙坦存在幾種晶形，其中之一對于藥物活性特別關鍵，即晶形I。重要的是保持后者。因此，根據(jù)本發(fā)明用于制備藥物劑型的方法能保持氯沙坦的初始晶形。在本發(fā)明的藥物劑型中，例如，至少50%的氯沙坦為其晶形I。關于制備本發(fā)明的包衣的微粒，其涉及本領域技術人員能理解的微囊化技術，其中的原理由C.Duverney禾nJ.P.Benoit在"L，actualit6chimique"，1986年12月的文章中概括。更特別地，考慮中的技術為用包衣膜微囊化，導致與基質(zhì)系統(tǒng)相反的個體化的"儲庫"系統(tǒng)。更詳細的描述可參考專利EP-B-0953359。制備本發(fā)明微粒必需的所需粒度標準的氯沙坦顆粒可以為純的氯沙坦晶體和/或存在至少一種標準粘合劑和/或用于改進氯沙坦的固有溶出度特征的試劑的情況下經(jīng)受經(jīng)由本領域的常規(guī)方法之一預處理的晶體，所述常規(guī)方法例如制粒法。氯沙坦可以，例如經(jīng)由本領域技術人員已知的方法，例如在流化空氣床中的"噴霧包衣"技術沉積在藥芯上，或通過濕粒法、壓縮法、擠壓-滾圓等形成。有利地，在根據(jù)本發(fā)明的用途中使用的口服藥物劑型為單次每日口服劑量的劑型，所述劑量包含1000至500000個含有氯沙坦的微單位。更特別地，在根據(jù)本發(fā)明的用途中使用的口服藥物劑型可以是單次每曰口服劑量的劑型，所述劑量包含1000至500000個控制釋放的氯沙坦微粒。根據(jù)本發(fā)明的口服藥物劑型可以以控制釋放的氯沙坦微粒的粉劑小藥囊、控制釋放的氯沙坦微粒的液體懸浮液、可能包含控制釋放的氯沙坦微粒的片劑、或包含控制釋放的氯沙坦微粒的膠囊提供。本發(fā)明的一個目的也是如在根據(jù)本發(fā)明的用途的上下文中所述的及本身與預期的用途無關的口服藥物劑型。根據(jù)另一個目的，本發(fā)明涉及如上定義的控制釋放的氯沙坦微粒和如上定義的任選的立即釋放的氯沙坦微粒在制備微粒藥用或飲食用口服蓋侖劑型中用途，所述口服蓋倫劑型優(yōu)選為有利地為口可分散的片劑劑型，或粉劑或膠囊。根據(jù)另一個目的，本發(fā)明涉及如上定義的控制釋放的氯沙坦微粒和/或微丸和如上定義的任選的立即釋放的氯沙坦微丸在制備治療學安全的微粒狀口服藥物劑型中的用途，所述劑型設計成一旦攝取了所述藥物劑型，當它們到達胃時其包括的微?？煞稚⒑蛡€體化，這使得這些微粒遭受均勻的和逐步的胃排空，無論所述患者在劑量攝入期間為進食或禁食狀態(tài)，從而確保了氯沙坦在其胃腸生物可吸收窗中的釋放，其參與降低氯沙坦的血漿特征的變異性。根據(jù)另一個目的，本發(fā)明涉及如上定義的包衣微粒和/或基質(zhì)微丸本身。根據(jù)其它目的，本發(fā)明涉及，用于治療高血壓的治療方法，其特征在于其包括以優(yōu)選地單次每日口服劑量給藥在如上定義的根據(jù)本發(fā)明的用途中使用的藥物劑型；，用于人類或動物口服治療的可再現(xiàn)的方法，其特征在于其基本上包括口服給藥包括氯沙坦的藥物劑型，所述氯沙坦包含在包衣或基質(zhì)中，所述包衣或基質(zhì)包括氯沙坦且使所述氯沙坦控制釋放，因此，口服給藥該劑型至個體樣本，無論所述個體為進食或禁食狀態(tài)，都會引起Cmax的個體間標準偏差減小，相對于以相同劑量給藥至相同個體樣本氯沙坦的立即釋放藥物劑型，其能確保藥物功效和治療學安全的較低的變異性。，用于人類或動物口服治療的可再現(xiàn)的方法，其特征在于，該方法基本上在于口服給藥包括氯沙坦的藥物劑型，所述氯沙坦包含在包衣或基質(zhì)中，所述包衣或基質(zhì)賦予該藥物劑型這樣的性質(zhì)，使得口服給藥該劑型至個體樣本，無論所述個體為進食或禁食狀態(tài)，都會引起個體血漿特征的降低或消失，所述個體血漿特征的Tmax從小于或等于1小時，且優(yōu)選地小于或等于1.5小時，有利地到個體血漿特征的Tmax大于1小時，且優(yōu)選地大于1.5小時，相對于給藥相同個體樣本立即釋放氯沙坦藥物劑型，其能確保藥物劑型的效果和治療安全的較低變異性；，用于人類或動物口服治療的可再現(xiàn)的方法，其特征在于其基本上包括口服給藥包括氯沙坦的藥物劑型，所述氯沙坦包含在包衣或基質(zhì)中，相對于給藥至相同個體樣本氯沙坦的立即釋放的藥物劑型，降低了給藥個體樣本該藥物劑型期間血漿特征的變異性，其能確保藥物劑型的功效和治療安全的較低的變異性；"用于人類或動物口服治療的可再現(xiàn)的方法，其特征在于其基本上包括口服給藥包含氯沙坦的藥物劑型，氯沙坦的溶解度取決于胃的pH，氯沙坦包含在包衣或基質(zhì)中且能賦予該藥物劑型這樣的性質(zhì)，以使得口服給藥該劑型至個體樣本，能導致Tmax的個體間變化系數(shù)的降低，相對于給藥至該相同個體樣本相同劑量的氯沙坦立即釋放藥物劑型，其能確保藥物劑型的功效和治療安全的較低的變異性。o圖1表示根據(jù)實施例2的控制釋放的氯沙坦微粒在pH6.8下的體外溶出特征；o圖2表示根據(jù)實施例2的控制釋放的氯沙坦微粒在pH1.4、4.5和6.8下的體外溶出特征；o圖3表示根據(jù)實施例2的控制釋放的氯沙坦微粒在pH6.8下的體外溶出特征，氯沙坦的劑量為10至200mg之間；o圖4表示根據(jù)實施例3的控制釋放的氯沙坦微粒在pH1.4和6.8下的體外溶出特征；o圖5表示根據(jù)實施例4的控制釋放的氯沙坦微粒在pH1.4和6.8下的體外溶出特征；o圖6表示根據(jù)實施例4的控制釋放的氯沙坦微粒在pH1.4下的體外溶出特征，氯沙坦的劑量為10至200mg之間；o圖7表示根據(jù)實施例5的控制釋放的氯沙坦微粒在pH6.8下的體外溶出特征；o圖8表示在給藥制劑Cl后氯沙坦的個體藥代動力學特征，所述制劑C1沒有包括在本發(fā)明的上下文中。圖8中將會注意到快速群體Pr和緩慢群體Ps的存在。o圖9表示在給藥制劑Cl后EXP3174的個體藥代動力學特征，所述制劑Cl沒有包括在本發(fā)明的上下文中。圖9中將會注意到快速群體Pr和緩慢群體Ps的存在。o圖10表示在給藥根據(jù)實施例2的制劑M1后氯沙坦的個體藥代動力學特征，所述制劑Ml包括在本發(fā)明的上下文中。將注意到該制劑M1導致血漿濃度特征的單個緩慢群體Ps。o圖11表示給藥根據(jù)實施例2的制劑Ml后EXP3174的個體藥代動力學特征；o圖12表示給藥根據(jù)實施例4的制劑M2后氯沙坦的個體藥代動力學特征；o圖13表示給藥根據(jù)實施例4的制劑M2后EXP3174的個體藥代動力學特征；在全部附圖中，溶出特征與作為以小時計的時間(t)函數(shù)的溶出的氯沙坦的重量百分數(shù)(D)相一致。具體實施方式在下述實施例中，賦形劑為如其商品名表示的。其與化學名稱的對應參見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例l:氯沙坦鉀微丸的制備將810g氯沙坦鉀和90g的KlucelEF⑧(Aqualon)分散在3000g的異丙醇中。在GlattGPCG1噴涂機中，將該混懸液噴霧在100g的中性(Asahi-Kasei)微球上。所得微丸的氯沙坦鉀濃度為81%。實施例2:氯沙坦鉀微粒的制備將200g的乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow)、15g的PlasdoneK29/32(ISP)、10g的CremophorRH40(BASF)和25g的蓖麻油分散在60%異丙醇和40%丙酮組成的混合物中。將該溶液噴霧在750g的氯沙坦鉀微丸上(在實施例1中制備)。然后，將所得微粒置于2號尺寸的明膠膠囊中。在該實驗中，每個膠囊中氯沙坦鉀的劑量設定為100mg(即165mg的微粒)。該膠囊構成了藥物的最終劑型。在根據(jù)Pha函copea的II型溶出度實驗中，在37。C和在pH6.8(0.05MKH2P04/NaOH)T以100rpm攪拌來測試包含所述微粒的膠囊。參見圖1。在根據(jù)Pharmacopea的II型溶出度實驗中，在3TC和在pH1.4(HC1);4.5(KH2P04/NaOH，P6.8(KH2P04/NaOH)T以100rpm攪拌來測試包含所述微粒的膠囊。參見圖2。發(fā)現(xiàn)氯沙坦的釋放事實上與溶出介質(zhì)的pH無關，這使得體內(nèi)釋放不依賴于胃液的pH。為了研究氯沙坦鉀的劑量對溶出特征的影響，在根據(jù)Pharmacopea的II型溶出度實驗中，在37。C和在pH6.8(KH2P(VNaOH)下以100rpm攪拌測定有效成分的劑量為10、25、50、100、150和200mg的微粒的氯沙坦的釋放。參見圖3。所述溶出特征與氯沙坦的劑量無關。實施例3:氯沙坦鉀微粒的制備將100g的氫化棉籽油(Penwest)和150g的Eudragit(L100-55(R。hm)溶于熱異丙醇中。將該溶液噴霧在750g的氯沙坦鉀微丸上(在實施例1中制備的)。然后，將所得微粒置于2號尺寸的明膠膠囊中。在該實驗中，每個膠囊中氯沙坦鉀的劑量設定為100mg(即165mg的微粒)。該膠囊構成了藥物的最終劑型。在根據(jù)Pharmacopea的II型溶出度實驗中，在37。C和在pH1.4(HC1)和在6.8(0.05MKH2P(VNaOH)下以100rpm攪拌來測試包含所述微粒的膠囊。參見圖4。實施例4:氯沙坦鉀微粒的制備將100g的氫化棉籽油(Penwest)，50g的Eudragit⑧L100-55(R6hm)和100g的Eudragit⑧S100(R6hm)溶于熱異丙醇中。將本溶液噴霧在750g的氯沙坦鉀微丸上(在實施例1中制備的)。然后，將所得微粒置于2號尺寸的明膠膠囊中。在該實驗中，每個膠囊中氯沙坦鉀的劑量設定為100mg(即165mg的微粒)。該膠囊構成了藥物的最終劑型。在根據(jù)Pharmacopea的II型溶出度實驗中，在37'C和在pH1.4(HC1)和在6.8(0.05MKH2P(VNaOH)下以100rpm攪拌來測試包含所述微粒的膠囊。參見圖5。為了研究氯沙坦鉀的劑量對溶出特征的影響，在根據(jù)Pharmacopea的II型溶出度實驗中，在37。C和在pH1.4(KH2P(VNaOH)下以100rpm攪拌測定有效成分的劑量為10、25、50、100、150和200mg的微粒的氯沙坦的釋放。參見圖6。所述溶出特征與氯沙坦的劑量無關。實施例5:氯沙坦鉀微粒的制備將120g的乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow)、9g的PlasdoneK29/32(ISP)、6g的C腿ophorRH40(BASF)和15的蓖麻油分散在由60%異丙醇和40%丙酮組成的混合物中。將該溶液噴霧在850g的氯沙坦鉀微丸上(在實施例1中制備的)。然后，將所得微粒置于2號尺寸的明膠膠囊中。在該實驗中，每個膠囊中氯沙坦鉀的劑量設定為100mg(即145mg的微粒)。該膠囊構成了藥物的最終劑型。在根據(jù)Pharmacopea的II型溶出度實驗中，在37"和在pH6.8(0.05MKH2PCVNaOH)下以100rpm攪拌來測試包含所述微粒的膠囊。參見圖7。實施例6:基于氯沙坦鉀微粒的片劑使用Erweka實驗室攪拌器將165g在實施例4中所得的微粒、280g的乳糖、40g的交聚維酮和15g的硬脂酸鎂混合在一起。使用Korsch壓片機制備包含500mg劑量的上述混合物的片劑。這些片劑構成藥物的最終劑型。由此制得的片劑在pH1.4(HC1)下的體外溶出特征與實施例4的膠囊相同。參見圖5?？梢钥闯雎壬程光浀尼尫叛舆t和延緩至約10個小時的時間，其使得在給藥該藥物期間增加了生物吸收時間，且最佳地符合患者的時間生物實施例7:體內(nèi)數(shù)據(jù)使用的藥物劑型lOOmgCozaar片(商品名)Cl根據(jù)實施例2的氯沙坦的藥物劑型Ml根據(jù)實施例4的氯沙坦的藥物劑型M2試驗說明在正交實驗研究期間，在早餐后，將實施例2和4的制劑M1和M2，和制劑C1以100mg的劑量每天一次給藥至20名健康志愿者。在時間給藥后0-0.25-0.5-0.75-1-1.5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20-24-36-48小時測定氯沙坦和EXP3174(其主要的活性代謝物)的血漿濃度。藥代動力學結果圖10、12和8中分別描述了給藥M1、M2和C1后氯沙坦的個體藥代動力學特征。圖ll、13和9中分別描述了在給藥M1、M2和C1后代謝物EXP3174的個體藥代動力學特征。注意到未包括在本發(fā)明上下文中的制劑Cl引起兩種類型(快速Pr和緩慢Ps)的氯沙坦及其代謝物EXP3174的血漿濃度特征。也注意到制劑Cl引起分配非常寬的Cmax(高標準偏差)。另一方面，根據(jù)本發(fā)明的制劑Ml和M2僅引起一種緩慢類型Ps的特征，且引起低標準偏差的Cmax值。給藥Cl、Ml和M2后，對于氯沙坦的特征，個體數(shù)量分布的Tmax小于1和1.5小時，在下表l中給出表1治療酬教<-TmaxS1hTmaxS1.5hCl2(10%)4(20%)Ml0(0%)0(0%)M20(0%)1(5%)發(fā)現(xiàn)，相對于參照制劑C1，根據(jù)本發(fā)明的制劑M1和M2能相當大地降低具有短Tmax的個體比例。氯沙坦(Cmax禾nTmax)及其代謝物EXP3174(Cmax、Tmax、C24h、Cmax/C24h)的平均藥代動力學參數(shù)士SD為下表2中給出的。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>發(fā)現(xiàn)，相對于不屬于本發(fā)明的參照制劑C1，根據(jù)本發(fā)明的制劑M1和M2可以a)減少Cmax值的標準偏差b)減少平均峰/谷的調(diào)幅c)減少峰/谷調(diào)幅的標準偏差。權利要求1.包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)在包含氯沙坦的口服藥物劑型中的用途，所述包衣或基質(zhì)能使所述氯沙坦控制釋放，口服給藥該劑型至個體樣本，無論所述個體為進食或禁食狀態(tài)，都會引起Cmax的個體間標準偏差減小，相對于以相同劑量給藥至該相同個體樣本的氯沙坦的立即釋放藥物劑型，其能確保藥物劑型的效果和治療安全的較低的變異性。2.包含在包衣或基質(zhì)中的氯沙坦在制備口服藥物劑型中的用途，所述包衣或基質(zhì)能使所述氯沙坦控制釋放，在口服給藥該劑型至個體樣本后，無論所述個體為進食或禁食狀態(tài)，都會引起Cmax的個體間標準偏差減小，相對于以相同劑量給藥至該相同個體樣本的氯沙坦的立即釋放藥物劑型，其能確保藥物劑型的效果和治療安全的較低的變異性。3.權利要求1或2所述的用途，其特征在于Cmax的個體間標準偏差減小的因子(f)的定義如下f》1.2;優(yōu)選f》1.75，并且更優(yōu)選f為2.5至20。4.前述權利要求中至少一項所述的用途，其特征在于所述藥物劑型的包衣或基質(zhì)設計成使其控制釋放氯沙坦，首先避免了氯沙坦的任何過早的和/或大量的和/或快速的釋放和隨后氯沙坦的任何有害的血漿濃度過高，其次確保了兩次劑量攝入之間的治療覆蓋。5.前述權利要求中至少一項所述的用途，其特征在于所述藥物劑型的包衣或基質(zhì)設計成使口服給藥個體樣本該劑型能引起代謝物EXP3174的血漿特征的平均峰/谷調(diào)幅小于接受相同劑量的氯沙坦的立即釋放劑型的相同個體樣本產(chǎn)生的代謝物EXP3174的平均峰/谷調(diào)幅。6.前述權利要求中至少一項所述的用途，其特征在于所述的藥物劑型的包衣或基質(zhì)設計成使口服給藥個體樣本該劑型能引起代謝物EXP3174的血漿特征的峰/谷調(diào)幅的變異性小于接受相同劑量的氯沙坦的立即釋放劑型的相同的個體樣本產(chǎn)生的代謝物EXP3174的峰/谷調(diào)幅的變異性。7.前述權利要求中至少一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包含微單位形式的氯沙坦，其可以是■單獨由包含氯沙坦的藥芯組成的微粒，其用至少一層能使氯沙坦控制釋放的包衣層包衣；■和/或單獨由包含氯沙坦且能使氯沙坦控制釋放的基質(zhì)組成的微丸；■和/或立即釋放的氯沙坦微丸。8.如權利要求1至6中至少一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型為片劑，所述片劑不含單獨由包含氯沙坦的藥芯組成且用至少一層能使氯沙坦控制釋放的包衣層包衣的微粒，和/或不含單獨由包含氯沙坦且能使氯沙坦控制釋放的基質(zhì)組成的微丸。9.前述權利要求中至少一項所述的用途，其特征在于所述藥物劑型能夠在劑量攝入之后獲得定義為下述的血漿特征Cmax/C24h《Cmax*/C24h*優(yōu)選1.5xCmax/C24h《Cmax*/C24h*更優(yōu)選2.0xCmax/C24hSCmax*/C24h*其中°C24h表示在劑量攝入后24小時，氯沙坦的活性代謝物EXP3174的平均血漿濃度，°C24M表示在如C24h的相同條件下，用包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型獲得的EXP3174的平均血漿濃度，°Cmax表示在劑量攝入后EXP3174的平均最大血槳濃度，°Cmax+表示在如Cmax的相同條件下，用包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型獲得的EXP3174的平均最大血漿濃度。10.如權利要求7所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括微粒，且具有的體外溶解特征[D。/。(t)]能使給藥后至釋放70。/。的氯沙坦結束時的時間t(70。/。)為1至24小時，優(yōu)選2至12小時，并且甚至更優(yōu)選2至8小時。11.如權利要求IO所述的用途，其特征在于口服藥物劑型的體外溶解特征[DM(t)]為對于2小時至t(70M)的所述時間t的任意值，優(yōu)選地對于1小時至t(70%)的所述時間t的任意值，溶解的(釋放的)氯沙坦的百分比[D。/。(論35xt/t(70%)。12.前述權利要求中至少一項所述的用途，其特征在于在體外溶解試驗中氯沙坦的釋放速率與pH無關。13.如權利要求7所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型為能使:-氯沙坦的釋放受兩個單獨的引發(fā)機制控制，一種是基于pH變化，另一種使氯沙坦在胃中保持一段預定的停留時間后釋放；-在1.4的恒定pH下，所述溶解特征包括具有持續(xù)時間小于或等于7小時，優(yōu)選小于或等于5小時，并且更優(yōu)選為1至5小時的遲滯期，-和從pH1.4至pH7.0會引起釋放期開始，而沒有遲滯時間。14.如權利要求13所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型具有如下所示的在體外溶解試驗中測定的溶解特征°pH1.4下，小于20%的氯沙坦在2小時后釋放；°pH1.4下，至少50%的氯沙坦在16小時后釋放。15.如權利要求13所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括控制釋放的氯沙坦微粒，其引發(fā)pH為6.0至6.5，且包括端點值。16.如權利要求7和10至15中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括至少兩種微粒。17.如權利要求7和10至16中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括至少一種控制釋放微粒和/或微丸和/或至少一種立即釋放的微丸。18.如權利要求7和13至17中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括至少兩種控制釋放微粒和/或微丸，它們就1.4至7.4之間的至少一個pH值具有不同的溶解特征。19.如權利要求7和13至18中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括至少兩種控制釋放微粒和/或微丸，它們具有各自不同的引發(fā)pH。20.如權利要求7和13至19中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括至少兩種控制釋放氯沙坦微粒和/或微丸，它們具有各自不同的引發(fā)時間。21.如權利要求7和13至20中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括。至少一種立即釋放的氯沙坦微丸；°至少一種控制釋放的氯沙坦微粒和/或微丸Pp和。至少一種控制釋放的氯沙坦微粒和/或微丸P2，且P,和P2的各自引發(fā)pH相差至少0.5個pH單位，優(yōu)選至少0.8個pH單位，更優(yōu)選至少0.9個pH單位。22.如權利要求7和13至21中一項所述的用途，其特征在于各種控制釋放的氯沙坦微粒和/或微丸的各自引發(fā)pH為5至7。23.如權利要求7和13至22中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括。至少一種立即釋放的氯沙坦微丸；°至少一種控制釋放的氯沙坦微粒和/或微丸P,'，其引發(fā)pH等于5.5;和°至少一種控制釋放的氯沙坦微粒和/或微丸P2'，其引發(fā)pH為6至6.5，且包括端點值。24.如權利要求7至23中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型包括至少一種立即釋放的氯沙坦微丸，其在體外溶解試驗中的性質(zhì)為能使至少80%的氯沙坦在1.4至7.4之間的任意pH下在1小時內(nèi)釋放。25.如權利要求7至24中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型為單次每日口服劑量的形式，所述劑量包含1000至500000個含有氯沙坦的微單位。26.如權利要求7至25中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型為單次每日口服劑量的形式，所述劑量包含1000至500OOO個控制釋放的氯沙坦微粒和/或微丸。27.如前述權利要求中一項所述的用途，其特征在于所述口服藥物劑型為粉劑小藥囊、液體混懸液、片劑或膠囊的形式。28.前述權利要求中的一項所述的用途，其特征在于所述藥物劑型包含至少一種不同于氯沙坦的有效成分AP。29.如權利要求7和10至12中至少一項的用途，其特征在于所述藥物劑型包括控制釋放氯沙坦微粒和/或微丸，用于該微粒和/或微丸的包衣或基質(zhì)組合物選自包括配方A和配方B的組，如下所述配方AA-l-至少一種成膜聚合物(P1)，其在胃腸液中不溶，存在比例按固體重量計為相對于包衣組合物總質(zhì)量的50%至90%，優(yōu)選50%至80%，且其特別地包含至少一種水不溶性纖維素衍生物；A-2-至少一種含氮聚合物(？2)，其存在比例按固體重量計為相對于包衣組合物總質(zhì)量的2%至25%，優(yōu)選5%至15%，且由至少一種聚丙烯酰胺和/或一種聚-N-乙烯胺和/或一種聚-N-乙烯內(nèi)酰胺組成；A_3-至少一種增塑劑，其存在比例按固體重量計為相對于包衣組合物總質(zhì)量的2%至20%，優(yōu)選4%至15%，且由至少一種下述化合物組成甘油酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、鯨蠟醇酯、蓖麻油；A—4-至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，存在比例按固體重量計為相對于包衣組合物總質(zhì)量的2%至20%，優(yōu)選4%至15%，其選自陰離子表面活性劑和/或非離子型表面活性劑和/或潤滑劑；所述試劑可包含僅一種上述的產(chǎn)品或其混合物；或配方BBl-至少一種成膜聚合物，其在胃腸液中不溶，B2-至少一種水溶性聚合物，B3-至少一種增塑劑，B4-和任選地至少一種表面活性劑/潤滑劑，其優(yōu)選地由至少一種陰離子表面活性劑和/或至少一種非離子表面活性劑組成。30.權利要求7至29中至少一項所述的用途，其特征在于所述控制釋放的氯沙坦微粒和/或微丸的平均直徑(Dm，用(im表示)小于1000，優(yōu)選50至800，更優(yōu)選50至500。31.—種減緩釋放的氯沙坦口服藥物劑型，其特征在于—其包括多個包含氯沙坦的微單位，—所述微單位的平均直徑(Dm，用pm表示)為50至1000，優(yōu)選100至600，更優(yōu)選150至500，4且其能在劑量攝入后獲得如下定義的血漿特征C18h承SC18h優(yōu)選1.5xC18h*《C181^Cmax*/2更優(yōu)選2.0xC18h*SC18h^Cmax*/2其中°C18h表示在劑量攝入后18小時，氯沙坦的活性代謝物(E3174)的血漿濃度，°C18h*表示在如C18h的相同條件下，用包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型獲得的E3174的血漿濃度，。Cmax表示在劑量攝入后E3174的最大血漿;農(nóng)度，°Cmax*表示在如Cmax的相同條件下，用包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型獲得的E3174的最大血漿濃度。32.—種減緩釋放的氯沙坦口服藥物劑型，其特征在于—其包括多個包含氯沙坦的微單位，—微單位的平均直徑(Dm，以pm表示)為50至1000，優(yōu)選100至600，更優(yōu)選150至500，—且其能在劑量攝入后獲得如下定義的血漿特征-a-C18h^C18h優(yōu)選1.5xCl8h*SC18h^Cmax*/2更優(yōu)選2.0xC18h*《C18h^Cmax*/2-b陽1.1xTmax*STmax優(yōu)選1.2xTmax*STmax更優(yōu)選1.5xTmax*STmax且更優(yōu)選1.7xTmax*STmaxS6xTmax其中-°C18h表示在劑量攝入后18小時，氯沙坦的活性代謝物(E3174)的血漿濃度，°C18h*表示在如C18h的相同條件下，用包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型獲得的E3174的血漿濃度，°Cmax表示在劑量攝入后E3174的最大血漿濃度，°Tmax表示在劑量攝入后逝去的時間，其與Cmax相對應，°Cmax*表示在如Cmax的相同條件下，用包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型獲得的E3174的最大血漿濃度，°Tma^表示在劑量攝入后逝去的時間，其與Cmaxf相對應。33.權利要求31或32所述的口服藥物劑型，其特征在于至少某些微單位為微粒，所述微粒單獨地由可包含氯沙坦的藥芯組成，且該藥芯用至少一層能使氯沙坦減緩釋放的包衣層包衣。34.權利要求31至33中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于至少某些微單位包括立即釋放的氯沙坦微丸。35.權利要求34所述的口服藥物劑型，其特征在于體外溶解特征為70%的氯沙坦在給藥后1至24小時釋放，優(yōu)選在2至12小時，更優(yōu)選在2至8小時。36.權利要求31或32和33中一項所述的口服藥物劑型，其特征在于-氯沙坦的釋放受兩個單獨的引發(fā)機制控制，一種是基于pH變化，另一種使氯沙坦在胃中保持一段預定的停留時間后釋放；-在1.4的恒定pH下，所述溶解特征包括具有持續(xù)時間小于或等于7小時，優(yōu)選小于或等于5小時，更優(yōu)選為1至5小時的遲滯期；-且從pH1.4至pH7.0會引起釋放期開始，而沒有遲滯時間。37.權利要求36和權利要求40至46中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其具有如下所示的按體外溶解試驗測定的溶解特征°pH1.4下，小于20%的氯沙坦在2小時后釋放；°pH1.4下，至少50%的氯沙坦在16小時后釋放。38.權利要求31至37中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于在劑量攝入后活性代謝物E3174的作為時間(T)函數(shù)的血漿濃度曲線下面積(AUC)的變異性CVC/cO為在相同條件下劑量攝入包含相同劑量的氯沙坦的參照物立即釋放口服藥物劑型后活性代謝物E3174的作為時間(T)函數(shù)的血漿濃度曲線下面積(AUC"的相應變異性CV^。/。)的小于或等于200。/。，優(yōu)選150%，更優(yōu)選120%，即CV《2.0XCV*，CV《1.5XCV*，且優(yōu)選的CV《1.2XCV*。39.權利要求31、33或35中一項所述的口服藥物劑型，其特征在于氯沙坦在溶解試驗中的體外釋放速率與pH無關。40.權利要求39所述的口服藥物劑型，其特征在于所述微粒的在pH1至pH5之間的溶解特征相似。41.權利要求31至40中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其包括至少兩種如權利要求33所述的微粒。42.權利要求31至41中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其包括至少一種如權利要求33所述的微粒和至少一種如權利要求34所述的微丸。43.如權利要求36和任選的權利要求41所述的口服藥物劑型，其特征在于其包括至少兩種在1.4至7.4之間的至少一種pH值下具有不同的溶解特征的微粒。44.如權利要求36和權利要求41至43中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其包括至少兩種減緩釋放的氯沙坦微粒，所述兩種微粒具有各自不同的引發(fā)pH。45.如權利要求36和權利要求41、43和44中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其包括至少兩種有效成分減緩釋放的微粒，所述兩種微粒具有各自不同的引發(fā)時間。46.權利要求36和權利要求41和43至45中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其包括°至少一種立即釋放的氯沙坦微丸；°至少一種減緩釋放的氯沙坦微粒P,，和°至少一種減緩釋放的氯沙坦微粒P2，且P,和P2的各自引發(fā)pH相差至少0.5個pH單位，優(yōu)選至少0.8個pH單位，更優(yōu)選至少0.9個pH單位。47.如權利要求36和權利要求41和43至46中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于各種減緩釋放的氯沙坦微粒的各自引發(fā)pH為5至7。48.如權利要求36和權利要求41至47中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其包括°至少一種立即釋放的氯沙坦微丸；°至少一種減緩釋放的氯沙坦微粒P,'，其引發(fā)pH等于5.5;和。至少一種減緩釋放的氯沙坦微粒P2'，其引發(fā)pH為6至6.5，且包括端點值。49.權利要求34至48中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其包括至少一種立即釋放的氯沙坦微丸，其在體外溶解試驗中的性質(zhì)為能使至少80。/。的氯沙坦在1.4至7.4之間的任意pH下在l小時內(nèi)釋放。50.權利要求31至49中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于至少50%的氯沙坦為其結晶形式1。51.如權利要求33至50中一項所述的口服藥物劑型，其特征在于至少某些減緩釋放的氯沙坦微粒各自包括包含氯沙坦的藥芯，和至少一個覆蓋所述藥芯的包衣，其使所述氯沙坦減緩釋放。52.如權利要求32至50中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于至少某些所述減緩釋放的氯沙坦微粒各自包括藥芯，其包括中性藥芯，至少一層活性層，其包含氯沙坦且包衣所述中性藥芯，和至少一層個覆蓋所述藥芯的包衣，其使氯沙坦減緩釋放。53.前述權利要求中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于氯沙坦在微單位中的比例(表示為相對于微單位總質(zhì)量的固體重量百分數(shù))為5至80，優(yōu)選10至70，更優(yōu)選15至60。54.如權利要求33和權利要求34至52中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于所述立即釋放的氯沙坦微丸為如權利要求34中所述的未包衣的微粒藥芯。55.如前述權利要求中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其為單次每日口服劑量的形式，所述劑量包含1000至500OOO個含有氯沙坦的微單位。56.如前述權利要求中任一項所述的口服藥物形式，其特征在于其為單次每日口服劑量的形式，所述劑量包含1000至500OOO個減緩釋放的氯沙坦微粒。57.如權利要求31至56中任一項所述的口服藥物劑型，其特征在于其為微單位的粉劑小藥囊、微粒的液體懸浮液、得自微單位的片劑或包含微單位的膠囊。.58.如權利要求31至57中任一項中定義的減緩釋放的氯沙坦微粒和如權利要求34至57中的任一項中定義的立即釋放的氯沙坦微丸在制備藥物或飲食用微?？诜菟巹┬椭械挠猛荆隹诜菟巹┬蛢?yōu)選為有利地為口可分散的片劑形式，或粉劑或膠囊。59.如權利要求31至58中任一項中定義的減緩釋放的氯沙坦微粒和如權利要求34至58中任一項定義的立即釋放的氯沙坦微丸在制備治療學安全的微粒狀口服藥物劑型中的用途，所述劑型設計成一旦攝取了所述藥物劑型，當它們到達胃時其包括的微粒被分散并被個體化，其使得這些微粒進行均勻的和逐步的胃排空，無論所述患者在劑量攝入期間為進食或禁食狀態(tài)，從而確保了氯沙坦在其胃腸生物可吸收窗中的釋放。60.如前述權利要求中任一項定義的微粒。全文摘要本發(fā)明的領域為氯沙坦的口服藥物劑型和其相關的治療及給藥方法。本發(fā)明涉及包含氯沙坦的包衣或基質(zhì)在口服藥物劑型中的用途，所述包衣或基質(zhì)能使氯沙坦控制釋放，因此，口服給藥該劑型至個體樣本，無論所述個體為進食或禁食狀態(tài)，都會引起Cmax的個體間標準偏差減小，相對于以相同劑量給藥至該相同個體樣本的氯沙坦的立即釋放藥物劑型，其能確保藥物劑型的效果和治療安全的較低的變異性。本發(fā)明的另一個目的為提供一種氯沙坦的口服藥物劑型，其可以每天給藥一次，其中“每天攝入一次劑量”劑型和“每天攝入兩次劑量”劑型的效果一樣。因此，本發(fā)明為氯沙坦的減緩釋放口服藥物劑型，其包括大量的氯沙坦微單位(平均直徑50-1000μm)，使在劑量攝入后能獲得圖10所示類型的血漿特征。文檔編號A61K31/4164GK101132782SQ200680006925公開日2008年2月27日申請日期2006年2月21日優(yōu)先權日2005年2月21日發(fā)明者卡特琳·卡斯唐,弗洛朗斯·甘貝爾托,熱拉爾·蘇拉,雷米·梅呂?？怂股暾埲?弗拉梅技術公司