專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于眼部給藥的微植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有活性成分例如藥物或其他治療劑的^物。更具體而言，本發(fā)明涉及可^ii^至眼內(nèi)而治療眼部疾病或病癥的4t^物。
背景技術(shù)：
：治療眼部疾病或病癥的一個(gè)主要困難是如何將活性成分例如藥物或其他治療劑引入眼內(nèi)并使這些活性成分在眼內(nèi)維持有效的治療濃度達(dá)到必要的一段時(shí)間。全身性給藥并不是一個(gè)理想的解決方案，因?yàn)橄朐谘蹆?nèi)獲得有效的濃度通常需要很高的全身性劑量，這就會(huì)增加活性成分的不能耐受的副作用的發(fā)生率。簡(jiǎn)單的眼內(nèi)滴注或涂敷在很多情況下也難以應(yīng)用，因?yàn)榛钚猿煞挚赡軙?huì)很快地被流淚作用沖出，或者從眼內(nèi)i^全身循環(huán)。也有人實(shí)行了脈絡(luò)膜上注射，但是藥物可被利用的時(shí)間還是很短。如果不重復(fù)給藥，還是很難維持藥物的治療水平達(dá)到足夠的時(shí)間。為解決這一問(wèn)題，開(kāi)發(fā)出了可被植入至眼內(nèi)的植入物，這樣就可以在幾天、幾周或幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定釋放受控量的所需活性成分。前人才艮道了很多這樣的裝置?？蓞⒁?jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利No.4，853，224公開(kāi)了一種用于被引入眼前段或眼后段以治療眼病癥的生物相容性植入物。美國(guó)專(zhuān)利No.5,164，188公開(kāi)了一種通過(guò)將含有目的藥物的可生物降解植入物引入眼脈絡(luò)膜上隙或睫狀體扁平部(parsplana)而治療眼病癥的方法。還可參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利No.5，824，072、5,476,511、4,997,652、4,959,217、4，668，506和4，144,317。其他方法包括將含有藥物的栓或釘固定于眼的鞏膜內(nèi)(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利No.5，466，233)。眼中存在很多可以用于植入物的植入的位點(diǎn)，例如眼玻璃體，眼前房，眼后房，或者眼部的其他區(qū)域，包括視網(wǎng)膜內(nèi)隙、視網(wǎng)膜下隙、脈絡(luò)膜內(nèi)隙、脈絡(luò)膜上隙、鞏膜內(nèi)隙、鞏膜上隙、結(jié)膜下隙、角膜內(nèi)隙或角膜上隙。無(wú)論需要植入至什么位置，通常的植入方法都需要侵入性較大的外科手術(shù)過(guò)程，這增加了眼部過(guò)度創(chuàng)傷的風(fēng)險(xiǎn)，而且還需要對(duì)^物進(jìn)行過(guò)多的處理。例如，在一種置入玻璃體的常用方法中，需要切開(kāi)鞏膜，4吏用鑷子或其他手工抓緊裝置將植入物植入玻璃體。在;SLA后再取出鑷子(或其他抓緊裝置)并縫合切口?；蛘?，在切開(kāi)鞏膜后將套針伸入切口中，通過(guò)套針?biāo)瓦f植入物?？梢允褂妙?lèi)似的方法將植入物送遞至其他部位，例如，通過(guò)在角膜上切口而植入至眼前房。這類(lèi)技術(shù)的缺陷很多。在上述技術(shù)中必須對(duì)植入物進(jìn)行較多的處理，這產(chǎn)生了植入物在該過(guò)程中被損壞的風(fēng)險(xiǎn)。許多這類(lèi)植入物都是以聚合物為基礎(chǔ)的并Jbf目對(duì)私晚。如果tiUV物的一部分被損壞或破碎，那么在植入后送遞的有效治療劑量就會(huì)顯著地改變。此外，上述方法的固有缺陷是4艮難在患者之間可重復(fù)地植入。還有一個(gè)事實(shí)也很重要，就是上述技術(shù)都需要在眼部切口或穿孔，這種切口或穿孔都比較大從而必須進(jìn)行縫合。因此這類(lèi)技術(shù)通常在外科環(huán)境中實(shí)行。因此，需要一種能夠最小化甚至消除對(duì)外科手術(shù)的依賴(lài)的將^物引入眼內(nèi)的微創(chuàng)方法，所述方法包括引入很小的^UV物方法，從而使得眼部在^后可以自愈合而不需縫合。這類(lèi)微創(chuàng)植入方法的一個(gè)重要特征是使用盡可能小的植入物，這樣就可以使眼部在植入時(shí)產(chǎn)生較少的創(chuàng)傷。然而這樣小的;ttA物很難制造，具體而言，由于這種小植入物必須具有均勻的組成，并且必須具有一致的形狀、大小和形態(tài)，以便在一段所需時(shí)間內(nèi)達(dá)到所需的劑量水平。在這些小^v物的組成的均勻程度上或者在形狀、大小或形態(tài)的一致性上，即使輕微的變化也可能導(dǎo)致在活性成分的送遞量上與期望值有明顯的不同，從而影響對(duì)眼疾病或眼病癥的治療。因此，如何制備具有均一的組成、形狀、大小和形態(tài)的小^物，特別是在產(chǎn)業(yè),上制備它們，引起了極大的關(guān)注。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明不但滿(mǎn)足了上述需要還提供了其他的優(yōu)勢(shì)。在本發(fā)明的某一方面，提供了一種微M物，所述微#^物含有活性成分和可生物蝕解的一種或多種聚合物的均勻混合物，所述活性成分例如一種或多種治療劑，所述孩i^物的直徑為0.020英寸或更小、優(yōu)選地0.019英寸或更小，最優(yōu)選地O.018英寸或更小。優(yōu)選地，它們的直徑在例如上文定義的平均直徑的±0.0003英寸的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一方面，可以批量制造滿(mǎn)足上述嚴(yán)格規(guī)范的微植入物和較大的植入物，所述嚴(yán)皿范包括具體可接受的質(zhì)量應(yīng)在所需目標(biāo)質(zhì)量的±10%以?xún)?nèi)(按重量計(jì))。類(lèi)似地，可以批量制it^量標(biāo)準(zhǔn)差在約5%或更少的這類(lèi)^物或微^物。在本發(fā)明的一方面，提供的微植入物含有例如地塞米松的抗炎藥劑，而且所使用的可生物蝕解的聚合物基于聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。這類(lèi)微植入物的長(zhǎng)度約為7毫米或更小，直徑可為0.019英寸或更小。在一個(gè)變化方案中，這類(lèi)微植入物還可包括帶有游離酸末端基團(tuán)的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。本發(fā)明還提供這類(lèi)微植入物的批量或群體，所述微植入物的質(zhì)量在所需目標(biāo)質(zhì)量的指定重量百分比范圍內(nèi)，和/或具有指定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差。在本發(fā)明的另一方面，還提供了制造組成和/或尺寸在很窄的可接受的變化范圍內(nèi)的^v物和微^物的方法。所述方法包括如下步驟獲得一種或多種活性成分、聚合物和/或其他任選的賦形劑(例如釋放調(diào)節(jié)劑，緩沖劑等等)的顆?；蚍勰粚⑦@些顆?；旌显谝黄?；將上述混合物擠壓成細(xì)絲；使用雙螺桿擠壓機(jī)將細(xì)絲制粒并擠壓，以達(dá)到高度均勻；以及將細(xì)絲精細(xì)地切成所需的植入物?？梢允褂脝螖D壓方法和雙擠壓方法。在本發(fā)明的另一方面，提供了接受或拒絕各批次微植入物的方法和標(biāo)準(zhǔn)，所述方法和標(biāo)準(zhǔn)是基于光學(xué)、質(zhì)量、尺寸或其他量度而確定的。本文所述的所有特征的個(gè)體和整體，以及兩個(gè)或兩個(gè)以上這些特征的組合的個(gè)體和整體，只要這類(lèi)組合中包括的特征不彼此沖突，就均包含于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，任何特征或特征的組合也可能被從本發(fā)明的任意實(shí)施方案中被具體地排除。本發(fā)明的其他方面和優(yōu)勢(shì)將在下面的具體實(shí)施方式和權(quán)利要求書(shū)中闡明，特別是還可以結(jié)合附圖一起考慮。具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明能被更透徹地理解，下面的具體實(shí)施方式說(shuō)明了很多具體細(xì)節(jié)，例如具體的結(jié)構(gòu)、參數(shù)等等。然而應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，這些具體描述并不意在對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制，而是意在對(duì)示例性實(shí)施方案提供更好的描述。病癥。這類(lèi)#^物或微植入物通常包括一種或多種活性成分和一種或多種可生物蝕解聚合物的組合物，任選M包括其他的賦形劑。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"4iuv物"意在包括可被^眼內(nèi)^r位置、并且可在一^a持續(xù)的時(shí)間(包括幾天、幾周甚至幾個(gè)月)內(nèi)釋放受控量的活性成分的任何目w^物或藥物送遞裝置。這類(lèi)植入物為生物相容性的，在很多情況下(不是所有情況下)是由可生物蝕解物質(zhì)例如可生物蝕解聚合物形成。"孩吏^X物"指的是具有足夠小的截面面積的^v物，這樣它們可使用自愈合方法被送遞，所述自愈合方法可使得送遞后在眼部留下的創(chuàng)口自行愈合。具體而言，這類(lèi)^物的直徑使得它們可穿過(guò)20號(hào)、21號(hào)或22號(hào)或更小的插管而被送遞。可制造的21號(hào)薄壁型針頭的內(nèi)徑最大為0.028英寸，那么可通itit種插管送遞的圓柱狀;^t7v物的外徑應(yīng)小于0.028英寸。^物也可以具有非圓形的截面，以用于通過(guò)具有相應(yīng)非圓形截面的插管送遞。對(duì)于具有非圓形截面的#^物而言，截面面積可最大為0.00025平方英寸或更大，這取決于具體的截面形狀。應(yīng)當(dāng)理解，^物(包括^i^物)可包括相對(duì)較小的一種或多種活性成分的單位。例如，^物可包括一群活性成分的顆粒。在本文中，顆?？蔀槿魏涡螤?，并且在尺寸上小于被給予患者以治療眼病癥的^物。與液體眼用組合物不同，本發(fā)明的l物在給予需要目沐治療的患者之前基本上是固體，至少起初為固體。本文所使用的"活性成分，，意為任^T有藥物學(xué)活性的藥物，藥物可以單獨(dú)使用或組^vf吏用，可能需要或使用該藥物的持續(xù)釋放或受控釋放，所述藥物包^^但不限于本文所列的藥物。術(shù)語(yǔ)"可生物蝕解聚合物"指在體內(nèi)可以降解的一種或多種聚合物，其中聚合物的隨時(shí)間的蝕解是為獲得所需的藥物釋放動(dòng)力學(xué)所需的。根據(jù)本發(fā)明制備的微^ix物可以足夠小或?yàn)槲⑿突?，它們的大小或形狀?yīng)可使它們?cè)诒籢LA眼內(nèi)時(shí)不必傳4t^v較大的^物那樣產(chǎn)生必須經(jīng)縫合或其他外科手段修復(fù)的切口或穿孔傷口。使用本發(fā)明的微^物和下文將要描述的^技術(shù)，眼部可在^iU^物的ax后"自逾:合"，這樣就不需要縫合或外科手術(shù)，避免了由縫合或外#術(shù)引起的痛苦和創(chuàng)傷，還減少了在外科環(huán)境中進(jìn)行上述過(guò)程的費(fèi)用、時(shí)間和其他不便。本文所使用的用于將微^物送遞至眼內(nèi)的"自愈合"方法指的是通過(guò)插管將一個(gè)或多個(gè)^Ui^物引入患者眼部的所需位置，并JL^插管的穿孑L位置不需要進(jìn)行縫合或類(lèi)似封閉手段的方法。這種"自愈合"方法并不一定要穿孑L位點(diǎn)在拔出插管后立即完全愈合，但A^初的滲漏會(huì)很少并JLiSJl消散，這樣根據(jù)外科醫(yī)生或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員的臨床判斷，應(yīng)不必要對(duì)穿孑L位置進(jìn)行縫合或其他類(lèi)似的封閉手段。根據(jù)本發(fā)明制備的較大的植入物和較小的微植入物均具有高度均一的特性，從而具有送遞精準(zhǔn)的活性成分劑量的能力，由此可提供在一段特定時(shí)間內(nèi)活性成分的釋ifct率高度可控的眼內(nèi)釋放。v^^發(fā)明的^UV物釋放的活性成分可以選擇性地耙向眼的某一區(qū)域。例如，對(duì)于被置于患者眼后段的植入物而言，^物釋放的活性成分可對(duì)所植入的眼的視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜的一部分4I:供治療效果?？梢酝ㄟ^(guò)將一種或多種活性成分的顆粒與一種或多種可生物蝕解聚:合物的顆豐^目結(jié)合而生產(chǎn)本發(fā)明的^物。根據(jù)具體的過(guò)程，可通過(guò)包括下述步驟的制造方法生產(chǎn)孩^i^物才艮據(jù)大小分選由一種或多種活性成分組成的顆粒和由一種或多種可生物蝕解聚合物組成的顆粒；將這些顆?；旌蠟榛钚猿煞趾涂缮镂g解聚合物的均勻混合物；H吏用單^F壓方法或雙^^壓方法)將上述混合物擠壓為細(xì)絲；將上述細(xì)絲精確地切割為#^物；以及測(cè)試這些微^物的所需特性。這種制造方法可用于生產(chǎn)一批或一群具有所需均一特性的微^v物，所述特性例如重量、尺寸(例如長(zhǎng)度、直徑、面積、體積)、活性成分的區(qū)域分布、釋放動(dòng)力學(xué)等。例如，可對(duì)這些批次進(jìn)行特定標(biāo)準(zhǔn)的篩選，所述特定標(biāo)準(zhǔn)例如特定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如在單個(gè)1^物所需目標(biāo)重量的某一重量百分比范圍以?xún)?nèi)，或者所述特定標(biāo)準(zhǔn)例如每一批次之間可接受的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差。還可獲得具體的藥物/聚合物比例，以使得一批或一群^物中的每一個(gè)^iX物都含有相同量的活性成分。這樣，一皿入物，例如一個(gè)包裝中的一^bti^物，可具體標(biāo)明該批次植入物的^—個(gè)^t^物含有的活性成分的濃度或劑量。1.^物和樣i^^物的組成通常，根據(jù)根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的^物和孩m^物可被配制為一種或多種活性成分和一種或多種可生物蝕解聚合物的混合物，所述多種聚合物可以一起控制活性成分在眼中的釋放動(dòng)力學(xué)。M的配方可以根據(jù)例如優(yōu)選的藥物釋放曲線、所使用的一種或多種具體活性成分、^tX位點(diǎn)、待治療的病癥和患者的醫(yī)藥史而變化?？蓪⒒钚猿煞诸w粒包裹在可生物蝕解聚合物基質(zhì)內(nèi)來(lái)制成本發(fā)明的^X物。通過(guò)聚合物的蝕解而偵jf、來(lái),皮包裹在或^^聚合物中的活性成分顆粒暴露在眼內(nèi)，藥物隨^^解和釋?zhuān)?，由此?shí)現(xiàn)一種或多種活性成分的釋放。決定釋》文動(dòng)力學(xué)的^:包括但不限于藥物顆粒的大小、藥物的水溶性、藥物與聚合物的比例、具體的制造方法、tt^物的形狀、暴露的表面積和聚合物的蝕解速率?；钚猿煞钟帽景l(fā)明的^物可提供各種有藥物學(xué)活性的藥劑、治療劑和目的藥物。有藥物學(xué)活性的藥劑的非限制性實(shí)例包括抗青光眼藥物，例如P-阻斷劑馬來(lái)酸瘞嗎洛爾(timololmaleate)、倍他洛爾(betaxolol)和美替洛爾(metipranolol);有絲分裂藥物(mitotics):毛果蕓香堿(pilocarpine)、氯乙酰^S^(acetylcholinechloride)、異氟磷(isoflurophate)、溴化德美卡靈(demacariumbromide)、碟化二乙氧膦酰硫膽械(echothiophateiodide)、碟化磷酰硫膽堿(phospholineiodide)、卡巴膽堿(carbachol)和依色林(physostigimine);腎上腺素及其鹽，例如地匹福林鹽酸鹽(dipivefrinhydrochloride);以及二氯^^^胺(dichlorphenamide)、乙酰哇胺(acetazolamide)和醋曱>^(methazolamide);抗白內(nèi)障藥物和^lt尿病性視網(wǎng)膜病變藥物，例如醛糖還原酶抑制藥托瑞司他(tolrestat)、賴(lài)諾普利(lisinopril)、^Jp普利(enalapril)和statil;以前未考慮過(guò)的巰基交聯(lián)藥物；抗癌藥物，例如視黃酸(retinoicacid)、氨甲蝶呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、博來(lái)霉素(bleomycin)、曲安西龍(triamcinolone)、絲裂霉素(mitomycin)、順賴(lài)(cis-platinum)、"^#新堿(vincristine)、^#^(vinblastine)、放線菌素-D(actinomycin-D)、阿糖胞苷(ara-c)、比生群(bisantrene)、CCNU、活化環(huán)磷酰胺(activatedCytoxan)、DTIC、匪、美法侖(melphalan)、光神霉素(mithramycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、VM26、VP16和他莫昔芬(tamoxifen);以前未指明的免疫調(diào)節(jié)劑；抗凝集藥物，例如組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶和鏈激酶；抗組織損傷藥劑例如超氧化物岐化酶；蛋白質(zhì)和核酸，例如單克隆抗體和多克隆抗體、酶、蛋白質(zhì)激素和基因、基因片段和質(zhì)粒；甾類(lèi)化合物，特別是甾類(lèi)抗炎藥劑或抗纖維藥物，例如可的松(cortisone)、氫化可的柏^(hydrocortisone)、iJL^^龍(prednisolone)、^C^^(prednisone)、地塞;M^(dexamethasone)、黃體酮類(lèi)化合物(progesterone-likecompounds)、曱羥;^(medrysone)(服S)和氟米龍(fluorometholone);非甾類(lèi)抗炎藥物，例如酮咯酸氨基丁三醇鹽(ketrolactromethamine)、雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)和舒洛芬(suprofen);抗生素，例如頭孢噢咬(loridine)、先鋒霉素n(cephaloridine)、氯霉素(chloramphenicol)、氯林肯霉素(clindamycin)、阿米卡星(amikacin)、妥布拉霉素(tobramycin),曱氧西林(methicillin)、林可霉素(lincomycin)、阿摩西林(oxycillin)、青霉素(penicillin)、兩性霉素(amphotericinB)、多粘菌素(polymyxinB)、頭孢菌素(cephalosporin)家族、氨千西林(ampicillin)、桿菌肽(bacitracin)、叛節(jié)西林(carbenicillin)、cepholothin、粘菌素(colistin)、紅霉素(erythromycin)、鏈霉素(str印tomycin)、新霉素(neomycin)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、萬(wàn)古霉素(vancomycin)、硝酸銀、磺胺異噁哇二乙醇胺(sulfisoxazolediolamine)和四環(huán)素(tetracycline);其他抗病原體藥，包括抗病毒藥劑，例如5-橫脫氧尿苷(idoxuridine)、三氟尿苦(trifluorouridine)、阿糖腺苦(vidarabine)(腺噤呤阿糖苷)、阿昔洛韋(acyclovir)(無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷)、更昔洛韋(gancyclovir)、乙胺嗜吱(pyrimethamine)、三磺嘧咬-2(trisulfapyrimidine-2)、氯林肯霉素(clindamycin)、制霉菌素(nystatin),氟胞嘧咬(flucytosine)、那他霉素(natamycin)、咪康峻(miconazole)和腺^f生物，例如乙胺嚷(diethylcarbamazine);睫狀肌麻痹劑(cycloplegic)和散瞳藥劑，例如阿托品(atropine)、cyclogel、東莨菪堿(scopolamine)、后馬托品(homatropine)和托p比卡胺(mydriacyl)。其他藥劑包括抗膽喊能藥劑、抗g劑、抗纖溶藥物、抗組胺藥物、抗瘧藥、抗毒素、螯合劑、激素、免疫抑制劑、#溶解劑、維生素類(lèi)、鹽類(lèi)、脫敏藥劑、前列腺素類(lèi)、M酸類(lèi)、代謝物和抗變應(yīng)性藥物。本發(fā)明的#^物中某些活性成分可與釋放調(diào)節(jié)劑一起提供。某些可借助釋放調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)藥效的有治療活性的疏水藥劑包括環(huán)孢菌素(cyclosporines)，例如環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素G等；"^花生物堿，例如長(zhǎng)春新堿(vincristine)和長(zhǎng)春堿(vinblastine);氨曱蝶呤(methotrexate);視黃酸(retinoicacid);某些抗生素，例如安莎霉素類(lèi)(ansamycins)例如利福平(rifampin);^^'基吹喃類(lèi)(nitrofurans)例如>^'吹齊特(nifuroxazide);非甾類(lèi)抗炎藥物，例如雙氯芬酸(diclofenac)、酮咯酸(keterolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)、舒洛芬(suprofen)、布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)等?？捎玫溺揞?lèi)包括前人述及的藥物及其他藥物，例如雌激素類(lèi)(estrogens)、孕酮(progesterones)類(lèi)等等。本發(fā)明的^物還可包括兩種或多種活性藥劑的治療性組合,以提供藥劑的持續(xù)釋放。所述組合可包括作為疏水藥劑的上述甾類(lèi)和作為親水部分的水溶性抗生素，所述水溶性抗生素例如氨基糖戒類(lèi)例如艮他霉素(gentamycin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)和萬(wàn)古霉素(vancomycin);酰胺醇類(lèi)(amphenicols)例如氯霉素(chloramphenicol);頭孢菌素類(lèi)(c印halosporins)例如頭孢哇啉鹽酸鹽(cefazolinHC1);青霉素類(lèi)(penicillins)例如氨節(jié)西林(ampici11in)、青霉素(penicillin)、羧千西林(carbenicillin)、阿摩西林(oxycillin)、甲氧西林(methicillin);林可ib^類(lèi)(lincosamides)例如林可霉素(lincomycin);多肽抗生素例如多粘菌素(polymixin)和桿菌肽(bacitracin);四環(huán)素類(lèi)(tetracyclines)例如四環(huán)素(tetracycline);>#^酮類(lèi)(quinolones)例如環(huán)丙沙星(ciproflaxin)等等；磺胺類(lèi)藥物(sulfonamides)例如氯胺-T(chloramineT);以及砜例如對(duì)M笨璜酸(sulfanilicacid)。還關(guān)注了如上所述的非甾類(lèi)抗炎藥劑和7jc溶性抗生素的組合。還關(guān)注了如上所述的甾類(lèi)或非甾類(lèi)抗炎藥劑與抗病毒藥物的組合，所述抗病毒藥物例如阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(gancyclovir)、阿糖腺苦(vidarabine)、齊多夫定(azidothymidine)、雙脫^J/L苷(dideoxyinosine)、雙脫^J!&苦(dideoxycytosine)。組合的抗炎藥劑和抗生素或抗病毒藥劑還可再組合其他的治療劑。所述的其他的治療劑(它們也可獨(dú)立應(yīng)用或在其他組合中應(yīng)用)可為止痛劑，例如可待因(codeine)、嗎啡(morphine)、酮咯酸(keterolac)、萘普生(naproxen)等；麻醉劑，例如利多卡因(lidocaine);p-腎上腺素能阻斷劑或P-腎上腺素能激動(dòng)劑，例如麻黃堿(印hidrine)、腎上腺素(印in印hrine)等；醛糖還原酶抑制劑，例如依帕司他(印alrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼爾(sorbinil)、托瑞司他(tolrestat);抗變應(yīng)性藥，例如色甘酸鈉(cromolyn)、倍氯iM^(beclomethasone)、地塞米木〉和氟尼縮木Xflunisolide);矛大水仙素(colchicine)。驅(qū)蠕蟲(chóng)藥劑(Anihelminthicagents),例如雙氬除蟲(chóng)菌素(ivermectin)和舒拉明鈉(suraminsodium);抗阿米巴藥(antiamebicagents),例如氯會(huì)(chloroquine)和氯四環(huán)素(chlortetracycline);以;S^抗真菌藥劑(antifungalagents)，例如兩性霉素(amphotericin)等；它們都可獨(dú)立應(yīng)用或與抗生素和/或抗炎藥劑配制在一起。對(duì)于眼內(nèi)應(yīng)用，還關(guān)注了抗青光眼藥劑的單獨(dú)應(yīng)用或其與抗炎藥劑和抗微生物藥劑的組合應(yīng)用，所述抗青光眼藥劑例如乙酰醋氨(acetozolamide),苯吹洛爾(befunolol)等等。對(duì)于對(duì)瘤形成的治療而言，可使用抗腫瘤藥物或抗腫瘤藥物的組合，所述抗肺瘤藥物特別是長(zhǎng)春堿(vinblastine),^:^新械(vincristine)，干擾素(interferons)oc、p和Y，抗代謝物(antimetabolites)，例如葉酸類(lèi)似物(folicacidanalogs)、噪呤類(lèi)似物(purineanalogs)、嘧咬類(lèi)似物(pyrimidineanalogs)。還關(guān)注了免疫抑制劑的單獨(dú)應(yīng)用與組合，所述免疫抑制劑例如硫唑噤呤(azathiprine)、環(huán)孢霉素(cyclosporine)和咪哇立賓(mizoribine)。其他可獨(dú)立應(yīng)用或組^^應(yīng)用的藥物包括縮瞳劑例如卡巴膽減(carbachol);擴(kuò)瞳劑例如阿托品(atropine)等；蛋白酶抑制劑例如抑肽酶(aprotinin)、卡莫司他(camostat)、加貝酯(gabexate);血管擴(kuò)張劑例如緩激肽(bradykinin)等；以J^各種生長(zhǎng)因子，例如表皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子等等。其他的治療劑例如抗代謝物和/或抗生素也可單獨(dú)使用或組M用。抗代謝物包括但不限于葉酸類(lèi)似物，例如二曱葉酸(denopterin)、依達(dá)曲沙(edatrexate)、氨甲蝶呤(methotrexate)、p比曲克辛(piritrexim)、蝶羅呤(pteropterin)，雷替曲塞(Tomudex)(三曱曲沙(trimetrexate));噤呤類(lèi)似物，例如克拉屈濱(cladribine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-巰基噤呤(6-mercaptopurine)、硫峻噤呤胺(thiamiprine)、硫代鳥(niǎo)噤呤(thiaguanine);以及嘧咬類(lèi)似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿^L胞香(azacitidine)、6-氮尿香(6-azauridine)，卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、去氧IL^苷(doxifluridine)、乙嘧替氟(emitefur)、依諾他濱(enocitabine)、IL^香(floxuridine)、^^嘧咬(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、替加氟(tegafur)。關(guān)于甾類(lèi)抗炎藥劑，優(yōu)選的藥劑選自21-乙酰氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯^M^(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍^^(clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質(zhì)酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐峻(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥iM^(desoximetasone)、地塞米松(Dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟;^L^酉旨(difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟二氯松(flucloronide)、二氟美松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕松(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、氟考丁酉旨(fluocortinbutyl)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、醋酸甲氟龍(fluperoloneacetate)、醋酸氟^i定(fluprednideneacetate)、氟i5L^i龍(fluprednisolone)、氟幾可舒松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卣倍他索(halobetasolpropionate)、卣米爭(zhēng)》(halometasone)、醋酸卣潑尼松(halopredoneacetate)、氫可他酉旨(hydrocortamate)、氬>(匕可的爭(zhēng)>(hydrocortisone)、氯替潑i若碳酸乙酯(loteprednoletabonate)、馬i^L^酮(mazipredone)、曱羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasonefuroate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酉旨(prednicarbate)、i^M^龍(prednisolone)、i^M^龍25—二乙胺乙酸酯(prednisolone25-diethylamino-acetate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolonesodiumphosphate)、isL^Kprednisone)、強(qiáng)的松龍戊酸酉旨(prednival)、i^L立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)和己曲安奈德(triamcinolonehexacetonide)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，甾類(lèi)抗炎藥劑選自可的松(cortisone)，地塞米松(dexamethasone)、氬化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、^U5i松(prednisone)和曲安西龍(triamcinolone)。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，甾類(lèi)抗炎藥劑為地塞iM^。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可生物蝕解^物包括不止一種甾類(lèi)抗炎藥劑?？墒褂玫木唧w抗生素包括但不限于抗細(xì)菌抗生素例如氨基糖戒類(lèi)(aminoglycosides),例如阿米卡星(amikacin),阿泊拉霉素(apramycin)、阿貝卡星(arbekacin)、班貝霉素(bambermycins)、布替羅星(butirosin)、地貝卡星(dibekacin)、雙氬鏈霉素(dihydrostr印tomycin)、健霉素(fortimicin)、艮他霉素(gentamicin)、異帕米星(isepamicin)、卡那霉素(kanamycin)、小諾米星(micronomicin)、新霉素(neomycin)、十一烯酸新霉素(neomycinundecylenate)、奈替米星(netilmicin)、巴龍霉素(paromomycin)、核糖霉素(ribostamycin)、紫蘇霉素(sisomicin)、大觀霉素(spectinomycin)、鏈霉素(streptomycin)、妥布拉霉素(tobramycin)和丙大觀霉素(trospectomycin);Syfe醇，例如疊氮氯霉素(azidamfenicol)、氯霉素(chloramphenicol)、氟苯尼考(florfenicol)、曱砜霉素(thiamphenicol);安莎霉素類(lèi)，例如利福米特(rifamide)、利福平(rifampin)、利?；羲劂^(rifamycinsv)、利福噴汁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin);(j-內(nèi)S^類(lèi)(b-lactams)例如碳頭孢烯類(lèi)(carbac印hems)(例如氯碳頭孢(loracarbef))，碳青霉烯類(lèi)(carbapenems)(例如比阿培南(biapenem)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem))，頭孢菌素類(lèi)(cephalosporins)(例如頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢曲秦(cefatrizine)、頭孢西酮(cefazedone)、頭孢哇林(cefazolin)、頭孢卡品(cefcapenepivoxil)、頭孢立定(cefclidin)、頭"&^尼(cefdinir)、頭"&^6侖(cefditoren)、頭孢p比肝(cef印ime)、頭孢他美(cefetamet)、頭孢克肝(cefixime)、頭孢曱將(cefmenoxime)、頭孢地秦(cefodizime)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢旅酮(cefoperazone)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢蓉坊(cefotaxime)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢咪哇(cefpimizole)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢泊肝(cefpodoximeproxetil)、頭孢丙蜂(cefprozil)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭^&^咬(cefsulodin)、頭孢他咬(ceftazidime)、頭孢特侖(cefteram)、頭孢替峻(ceftezole)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢峻坊(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢吹辛(cefuroxime)、頭孢哇南(cefuzonam)、頭孢賽曲鈉(cephacetrilesodium)、頭孢氨千(cephalexin)、頭^l&^來(lái)星(c印haloglycin)、頭孢蓉咬(cephaloridine)、頭孢菌素(cephalosporin)、頭孢瘞吟(cephalothin)、頭孢匹林(cephapirinsodium)、頭孢雷定(cephradine)、pivcefalexin)，頭霉素類(lèi)(cephamycins)(例如頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢美峻(cefmetazole)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢西丁(cefoxitin)),單環(huán)p-內(nèi)SW類(lèi)(monobactams)(例如氨曲南(aztreonam)、卡,莫南(carumonam)、替吉莫南(tigemonam))，氧頭孢烯類(lèi)(oxacephems)(例如氟氧頭孢(flomoxef)、拉氧頭孢(moxalactam))，青霉素類(lèi)(penicillins)(例如氮卓西林(amdinocillin)、氮卓脒青霉素匹酯(amdinocillinpivoxil)、阿莫西林(amoxicillin)、氨千西林(ampicillin)、阿帕西林(apalcillin)、阿樸西林(aspoxicillin)、阿度西林(azidocillin)、阿洛西林(azlocillin)、巴氨西林(bacampicillin)、千青霉素酸(benzylpenicillinicacid)、千青霉素鈉(benzylpenicillinsodium)、羧節(jié)西林(carbenicillin)、卡茚西林(carindacillin)、氯曱西林(clometocillin)、氯峻西林(cloxacillin)、氨環(huán)已青霉素(cyclacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、依匹西林(epicillin)、芬貝西林(fenbenicillin)、氟氯西林(floxacillin)、海他西林(hetacillin)、侖氨西林(lenampicillin)、美坦西林(meta邁picillin)、甲氧苯青霉素鈉(methicillinsodium)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林鈉(nafcillinsodium)、苯峻西林(oxacillin)、培那西林(penamecillin)、氬橫酸噴沙西林(penethamatehydriodide)、苯乙節(jié)胺青霉素(penicillingbenethamine)、千星青霉素G(penicillingbenzathine),二苯甲胺青霉素G(penicillingbenzhydrylamine)、青霉素G4丐(penicillingcalcium)、海巴明青霉素G(penicillinghydrabamine)、青霉素G鉀(penicillingpotassium)、普魯卡因青霉素G(penicillingprocaine),青霉素N(penicillinn)、青霉素0(penicillino)、青霉素Vpenicillinv)、千星青霉素V(penicillinvbenzathine)、海巴明青霉素V(penicillinvhydrabamine)、青派環(huán)素(penimepicycline)、氨苯乙基青霉素鉀(phenethicillinpotassium)、旅拉西林(piperacillin)、匹氨西林(pivampicillin)、丙匹西林(propicillin)、會(huì)那西林(quinacillin)、磺千西林(sulbenicillin)、舒他西林(sultamicillin)、酞氨西林(talampicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)),其他藥物(例如利替培南(ritipenem))，林可ifc^類(lèi)(lincosamides)(例如克;^#素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin))，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(macro1ides)(例如阿奇霉素(azithromycin)、卡波霉素(carbomycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、紅霉素(erythromycin)、醋硬脂紅霉素(erythromycinacistrate)、依托紅霉素(erythromycinestolate)、葡庚糖酸紅霉素(erythromycinglucoh印tonate)、乳糖紅霉素(erythromycinlactobionate)、紅霉素丙酸酉旨(erythromycinpropionate)、石^J旨酸紅霉素(erythromycinstearate)、交沙霉素(josamycin)、柱晶白霉素(leucomycins)、麥迪霉素(midecamycins)、米卡霉素(miokamycin)、竹書(shū)&審素(oleandomycin)、普利審素(primycin)、羅他審素(rokitamycin)、羅沙米星(rosaramicin)、羅紅霉素(roxithromycin)、螺旋霉素(spiramycin),醋竹桃霉素(troleandomycin))，多肽類(lèi)(例如安福霉素(amphomycin)、桿菌肽(bacitracin)、巻曲霉素(capreomycin)、粘菌素(colistin)、恩多霉素(enduracidin)、恩維霉素(enviomycin)、夫沙芬凈(fusafungine)、短桿菌肽S(gramicidins)、短桿菌肽(gramicidins)、米卡霉素(mikamycin)、多粘菌素(polymyxin)、普那霉素(pristinamycin)、瑞斯托菌素(ristocetin)、替考拉寧(teicoplanin)、硫鏈絲菌素(thiostrepton)、結(jié)核放線菌素(tuberactinomycin)、短桿菌酪肽(tyrocidine)、短桿菌素(tyrothricin)、萬(wàn)古霉素(vancomycin)、紫霉素(viomycin)、維吉霉素(virginiamycin)、桿菌肽鋅(zincbacitracin)),四環(huán)素類(lèi)(tetracyclines)(例如阿旅環(huán)素(apicycline)、氯四環(huán)素(chlortetracycline)、氯莫環(huán)素(clomocycline)、地美環(huán)素(demeclocycline)、多西環(huán)素(doxycycline)、胍曱環(huán)素(guamecycline)、賴(lài)甲環(huán)素(lymecycline)、甲氯環(huán)素(meclocycline)、美他環(huán)素(methacycline)、米諾環(huán)素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、青腺環(huán)素(penimepicycline)、匹旅環(huán)素(pipacycline)、羅利環(huán)素(rolitetracycline)、山環(huán)素(sancycline)、四環(huán)素(tetracycline)，以及其他藥物(例如環(huán)絲氨酸(cycloserine),莫匹羅星(mupirocin)、抗結(jié)核菌素(tuberin))。合成的抗細(xì)菌藥物，例如2，4-二氨基嘧啶(例如溴莫普林(brodimoprim)、四氧普林(tetroxoprim)、甲氧千咬(trimethoprim)),硝基呋喃類(lèi)(nitrofurans)(例如呋喃他酮(furaltadone)、呋唑氯銨(furazoliumchloride)、硝吹拉定(nifuradene)、硝吹太爾(nifuratel)、硝呋復(fù)林(nifurfoline)、硝呋吡醇(nifurpirinol)、硝吹拉噢(nifurprazine)、硝吹妥因醇(nifurtoino1)、吹喃妥因(nitrofurantoin》，^i若酮類(lèi)(quinolones)及其類(lèi)似物(例如西諾沙星(cinoxacin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin),克林沙星(clinafloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、氟曱查(flumequine)、格中白沙星(grepafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、米洛沙星(miloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、萘咬酸(nalidixicacid)、諾氟沙星(norfloxacin),氧氟沙星(ofloxacin)、奧索利酸(oxolinicacid)、帕珠沙星(pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、p比艱酸(pipemidicacid)、p比略米酸(piromidicacid)、羅索沙星(rosoxacin)、聲氟沙星(rufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin))，碌胺類(lèi)藥(sulfonamides)(例如乙?；前妨?acetylsulfamethoxypyrazine)、節(jié)磺胺(benzylsulfamide)、氯胺B(chloramine-b)、，氯胺-T(chloramine-t)、雙氯胺T(dichloraminet)、n2-甲?；前樊惗踵滓?n2-formylsulfisomidine)、N4-fe—d-葡萄糖基磺胺(n4—fc—d-glucosylsulfanilamide),磺胺米隆(mafenide)、4，-(曲砜那)對(duì)氨基苯磺酸(4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、i若丙磺胺(noprylsulfamide)、酞磺醋胺(phthalylsulfacetamide)、酞磺胺漆喳(phthalylsulfathiazole)、柳氮磺嘧咬(salazosulfadimidine)、琥珀磺胺逸哇(succinylsulfathiazole)、磺胺苯酰(sulfabenzamide)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺氯達(dá)漆(sulfachlorpyridazine)、磺胺柯定(sulfachrysoidine)、磺胺乙胞嘧咬(sulfacytine)、磺胺嘧咬(sulfadiazine)、磺胺戊烯(sulfadicramide)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)、磺胺多辛(sulfadoxine)、碌胺乙二峻(sulfaethidole)、磺胺脒(sulfaguanidine)、磺胺二甲啞唑脒(sulfaguanol)、磺胺林(sulfalene)、磺胺洛西酸(sulfaloxicacid)、磺胺曱嘧咬(sulfamerazine)、磺胺對(duì)曱氧嘧啶(sulfameter)、磺胺二甲嘧咬(sulfamethazine),磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲氧曱嘧咬(sulfamethomidine)、磺胺曱噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺甲氧噪(sulfamethoxypyridazine)、碌胺美曲(sulfametrole)、磺胺米柯定(sulfamidochrysoidine)、磺胺噁唑(sulfamoxole)、對(duì)氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)、4-磺胺7JC楊酸(4-sulfanilamidosalicylicacid)、n4-磺胺ife^胺(n4-sulfanilylsulfanilamide)、磺胺StJI^(sulfanilylurea)、n-磺胺銑-3，4-丙谷胺(n-sulfanily卜3，4-xylamide)、(sulfanitran)、(sulfaperine)、(sulfaphenazole)、磺胺硝苯(sulfaproxyline)、磺胺p比嚷(sulfapyrazine)、磺胺吡咬(sulfapyridine)、磺胺異塞唑(sulfasomizole)、磺胺均三溱(sulfasymazine)、(sulfathiazole)、(sulfathiourea)、(sulfatolamide)、(sulfisomidine)、磺胺參喳(sulfisoxazole)，砜類(lèi)(sulfones)(例如醋氨^M^(acedapsone)、氨:M^乙酸(acediasulfone)、醋胺磺氨^W鈉(acetosulfonesodium)、氨^M^(dapsone)、地百里砜(diathymosulfone)、葡萄糖氨^^鈉(glucosulfonesodium)、苯丙砜(solasulfone)、琥珀氨:M^(succisulfone)、對(duì)^J^p^酸(sulfanilicacid)、對(duì)^J^p^酰苯曱胺(p-sulfanilylbenzylamine)、亞^t氨^L鈉(sulfoxonesodium)、噢哇砜(thiazolsulfone)，以及其他類(lèi)藥物(例如氯?？朔?clofoctol)、?？宋鞫?hexedine)、烏洛托品(methe訓(xùn)ine)、脫7JC亞曱基檸檬酸烏洛托品(methe謹(jǐn)ineanhydromethylene-citrate)、馬尿酸烏洛托品(methenaminehippurate)、孟德立酸烏洛托品(methenaminemandelate)、磺基7jc楊酸烏洛托品(methenaminesulfosalicylate)、硝羥全淋(nitroxoline)、牛碌羅定(taurolidine)、希波酚(xibornol))。抗真菌抗生素(antifungalantibiotics),例如多烯類(lèi)化合物(polyenes)(例如兩性霉素B(amphotericinb)、殺^S^菌素(candicidin)、制皮菌素(dermostatin)、非律平(filipin)、制霉色基素(fungichromin)、曲古霉素(hachimycin)、哈霉素(hamycin)、光趁霉素(lucensomycin)、光埴霉素(m印artricin)、那他霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、培西洛星(pecilocin)、表霉素(perimycin))和其他類(lèi)藥物(例如偶氮絲氨酸(azaserine)、灰黃霉素(griseofulvin)、寡霉素(oligomycins)、十一埽酸新霉素(neomycinundecylenate)、p比咯尼群(pyrrolnitrin)、西卡寧(siccanin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、綠毛菌素(viridin))。合成抗真菌劑，例如丙烯胺(例如布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine))，咪唑類(lèi)(例如聯(lián)苯千峻(bifonazole)、布康峻(butoconazole)、氯登妥因(chlordantoin)、氯米達(dá)峻(chlormidazole)、ILfcHcloconazole)、克霉哇(clotrimazole)、益康峻(econazole)、恩康峻(enilconazole)、芬替康峻(fenticonazole)、氟曲馬哇(flutrimazole)、異康唾(isoconazole)、酮康哇(ketoconazole)、拉諾康峻(lanoconazole)、咪康峻(miconazole)、奧莫康喳(omoconazole)、辨酸奧昔康峻(oxiconazolenitrate)、舍他康哇(sertaconazole)、石i^:哇(sulconazole)、蓉康唑(tioconazole)),辟u(mài)代氨基曱酸酯類(lèi)(thiocarbamates)(例如托西拉酉旨(tolciclate)、托林達(dá)酉旨(tolindate)、托萘酯(tolnaftate))，三唑類(lèi)(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、沙康喳(saperconazole)、特康峻(terconazole)，以及其他類(lèi)藥物(例如吖咬瑣辛(acrisorcin)、阿莫羅芬(a邁orolfine)、苯柳胺酯(biphenamine)、溴柳氯苯胺(bromosalicylchloranilide)、丁氯柳胺(buclosamide)、丙酸鉤(calciumpropionate)、氯苯甘醚(chlorphenesin)、環(huán)吡酮(ciclopirox)、氯羥會(huì)(cloxyquin)、科帕臘芬內(nèi)特(coparaffinate)、鹽酸)^參喳(diamthazoledihydrochloride)、依沙酰胺(exalamide)、氟胞嘧咬(flucytosine)、胺氯^:蓉哇(halethazole)、?？颂嬉?hexetidine)、氯氟卡班(loflucarban)、硝吹太爾(nifuratel)、碘化鉀(potassiumiodide)、丙酸(propionicacid)、巰氧敗咬(pyrithione)、水楊苯胺(salicylanilide)、丙酸鈉(sodiumpropionate)、舒苯汀(sulbentine)、替諾尼峻(tenonitrozole)、三醋汀(triacetin)、千石克蓉二秦乙酸(ujothion)、H—烯酸(undecylenicacid)、丙酸鋅(zincpropionate))。其他抗生素及其類(lèi)似物(例如阿克拉霉素(aclacinomycins)、》文線菌素Fl(actinomycinfi)、安曲霉素(anthramycin)、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來(lái)霉素(bleomycins)、放線菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放線菌素D(dacti謹(jǐn)ycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、重氮氧代正亮氨酸(6-diazo—5—oxo—L-norleucine)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(印irubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、美i若立爾(menogaril)、絲裂霉素(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolicacid)、諾4^$素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycines)、培洛霉素(peplomycin)、p比柔比星(pirarubicin)、普卡審素(plicamycin)、泊非審素(porfiromycin)、噪吟審素(puromycin)、鏈黑菌素(str印tonigrin)、鏈佐星(str印tozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)),抗代謝物(antimetabolites)[例如葉酸類(lèi)似物(例如二甲葉酸(denopterin)、依達(dá)曲沙(edatrexate)、曱#^呤(methotrexate)、p比曲克辛(piritrexim)、蝶羅呤(pteropterin)、拓優(yōu)得(Tomudex)、三曱曲沙(trimetrexate))，噤呤類(lèi)似物(例如克拉屈濱(cladribine)、氟達(dá)扭濱(fludarabine)、6-噤呤(6-mercaptopurine)、硫咪噤呤(thiamiprine)、硫鳥(niǎo)噤呤(thioguanine))，嘧咬類(lèi)似物(例如安西他濱(ancitabine)、阿4L胞苦(azacitidine)、6-氮尿香(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞華(cytarabine)、去氧氟尿脊(doxifluridine)、乙嘧替氟(emitefur)、依諾他濱(enocitabine)、^^香(floxuridine)、IL^嘧咬(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、呋喃尿嘧啶(tagafur))]也是可以4吏用的。其他有用的藥物包括氫化可的*〉(hydrocortisone)、艮他霉素(gentamycin)、5-IL^嘧咬(5-fluorouracil)、索比尼爾(sorbinil)、IL-2、TNF、Phakan-a(含谷胱甘肽的一種組合物)、thiola-thiopronin、節(jié)達(dá)酸(Bendazac)、乙酰水楊酸、三氟胸苷、干擾素(ot、P和y)、免疫調(diào)節(jié)物例如淋巴因子、單核因子，以M長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗生長(zhǎng)因子等等。也可以使用例如美國(guó)專(zhuān)利No.4，327，725、4，474，451和4，997，652中公開(kāi)的藥物學(xué)藥劑，上i^il獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容以援引的方式納入本文。為使^物或^i^物具有盡可能均一的性質(zhì)，需要提供干燥形式的一種或多種活性成分，并將其制成均勻大小的顆粒。具體而言，如果以直徑為80mm或更小的顆粒尺寸提供一種或多種活性成分將是有利的(但不是必須的)。根據(jù)所需的活性成分，可以按照顆粒的尺寸M顆粒以提供所需的均勻顆粒。正如本文進(jìn)一步詳述的那樣，這類(lèi)分選方法可包括使用目篩和/或超向心研磨裝置(ultracentripetalmillingdevices)?？梢?1_供在某種尺寸范圍之內(nèi)的活性成分的顆粒。例如，一群活性成分的顆粒的平均直徑可為約50,。用這種顆粒群制備的#^物可包括直徑與平均顆粒直徑相差在一倍或兩倍標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)的顆粒。在某些實(shí)施方案中，活性成分顆粒的直徑(或類(lèi)似尺寸)大于3,。通過(guò)控制;^物中提供的顆粒群的顆粒尺寸，可以獲得更好的活性成^#放特性和治療效果。例如，使用直徑大于3拜的活性成分顆粒制成的^x物就能夠提供持續(xù)的活性成分的釋放，這樣就能提供比用直徑小于3urn的顆粒制成的^物更好的治療效果。聚合物所使用的聚合物組分的選擇會(huì)根據(jù)給藥位置、所需的治療持續(xù)時(shí)間、患者耐受、待治療疾病的性質(zhì)等等因素而變化。聚合物的特征包括在^L^位置的生物降解性、與目的藥劑的相容性、在生理環(huán)境下所需的半衰期、7JC溶性等等。所選擇的聚合物或聚合物混合物通常占所形成的^^物重量的約10%至最高90%,但是根據(jù)活性成#聚合物的具體組合以及所需的釋放動(dòng)力學(xué)，也考慮到了其他的比例?？墒褂玫目缮锝到饩酆衔锝M分可為酯類(lèi)或醚類(lèi)，它們?cè)诮到鈺r(shí)應(yīng)產(chǎn)生生理上可接受的降解產(chǎn)物(包括單體)。也可以使用酸酐、酰胺、原酸酯等，可以?xún)H使用它們作為單體，也可以將它們與其他單體組合。聚合物可為縮合聚合物。聚合物可為交聯(lián)的或非交聯(lián)的，交M通常不^過(guò)輕度交聯(lián)，交M通常小于5。/。，經(jīng)常小于1%。在大多數(shù)情況下，聚合物不僅包括碳和氫，還包括氧和氮，特別是氧。氧可以以M形式(例如羥基或醚)、羰基形式(例如非氧代g例如羧酸酯)等的形式存在。氮可以以iL胺、M和M的形式存在?？墒褂美鏗eller,BiodegrablePolymersinControlledDrugDelivery,in:CRCCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,Vol。1。CRCPress,BocaRaton,FL(1987)中所述的可生物降解聚合物。特別關(guān)注的聚合物為羥基脂肪族羧酸的同聚物或共聚物以及多糖。在關(guān)注的聚酯中包括D"乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的聚合物，聚已酸內(nèi)酯，以及它們的組合。使用L-乳酸或D-乳酸可以獲得緩慢生物降解的聚合物，但是夕卜消旋化合物可以明顯提高降解速率。特別注意到乙醇酸和乳酸的共聚物，該共聚物的降解速率可以通過(guò)乙醇酸和乳酸的比例來(lái)控制。在聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物中，聚乳酸的百分比可為0-100%,優(yōu)選地為約15-85%,更優(yōu)選地為約35-65%。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，4吏用了50/50PLGA共聚物。含基本等量的乙醇酸和乳酸的共聚物的降解速率最快，而兩種同聚物就較^R降解。乙醇酸和乳酸的比例還會(huì)影響^物的脆性；根據(jù)^v物的大小、形狀和待植入的位置，可能需要更柔韌的^物。還注意到了可以單獨(dú)使用或組^f吏用的帶有游離酸末端基團(tuán)的PLGA共聚物。關(guān)于聚合物顆粒的大小，優(yōu)選地其直徑為約1-100jam,更優(yōu)選地其直徑為約5-50更優(yōu)選地其直徑為約9-12jLim，再更優(yōu)選地其直徑為約10pm?？梢蕴峁┮籙寸范圍內(nèi)的聚合物顆粒以用于制備本發(fā)明的^物。例如，聚合物顆粒的直徑(或其他尺寸)可為約5nm至約15nm。在某些實(shí)施方案中，在一群聚合物顆粒中有50%以上的聚合物顆粒具有約5拜至約15戶(hù)的直徑。在另一些實(shí)施方案中，90%以上的聚合物顆粒的直徑小于20拜。其他組分;^物中可以另外包^#》丈調(diào)節(jié)劑，例如美國(guó)專(zhuān)利No.5，869,079中描述的加速劑和延遲劑，該文獻(xiàn)以援引的方式納A^文。使用的釋放調(diào)節(jié)劑的量應(yīng)取決于所需的釋放曲線、調(diào)節(jié)劑的活性以及不存在調(diào)節(jié)劑時(shí)活性藥劑的釋放曲線。加速劑可以是生理上惰性的水溶性聚合物，例如低分子量的甲基纖維素或羥丙基曱基纖維素(HPMC);糖類(lèi)例如單糖(例如果糖和葡萄糖)、K例如孝Ut、蔗糖)或多糖(例如纖維素、直鏈淀粉、右旋糖酐)等等?；蛘?，加速劑可為具有生理活性的藥劑，以形成組合治療制劑。在這種情況下加速劑的選擇可以根據(jù)所需的治療活性的組合而確定。釋i說(shuō)遲劑為可減緩親水藥劑的釋放速率以便獲得更長(zhǎng)釋放曲線的疏^c性化合物。關(guān)注的可能有利于釋放調(diào)節(jié)的疏7jc性藥物包括上述的水溶性抗生素，核苷酸類(lèi)似物例如阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(gancyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、齊多夫定(azidothymidine)、雙脫氧肌苷(dideoxyinosine)、雙脫氧胞苦(dideoxycytosine);腎上腺素(epinephrine);異氟磷(isoflurphate);阿霉素(adriamycin);博來(lái)霉素(bleomycin);絲裂霉素(mitomycin);阿糖胞苷(ara-C);放線菌素D(actinomycinD);東莨菪堿(scopolamine)等等。關(guān)注的可以用作釋i說(shuō)遲劑的物質(zhì)包括非水溶性聚合物，例如高分子量的曱基纖維素和乙基纖維素等；低7jc溶性有機(jī)化合物；以及如前所述的具有藥物學(xué)活性的疏水性藥劑。還可以在制劑中使用其他試劑以實(shí)現(xiàn)各種目的。例如可以4吏用緩沖劑和防腐劑?？梢允褂玫?jc溶性防腐劑包括亞硫酸氬鈉、硫酸氬鈉、硫^^t酸鈉、勤Lt氯胺(benzalkoniumchloride)、三氯叔丁醇(chlorobutanol)、硫柳汞(thimerosal)、醋酸苯汞、硝酸苯汞、對(duì)羥基苯曱酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇。這些試劑每一種的含量可為約0.001重量°/至約5重量％，優(yōu)選地為約0.01重量%至約2重量％。可以使用的合適的水溶性緩沖劑為碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氬鈉等等，這些均為可才艮據(jù)所需的給藥途徑4吏用的通過(guò)FDA認(rèn)證的緩沖劑。這些試劑的量應(yīng)足夠維持系統(tǒng)的pH值在2至9之間，優(yōu)選地在4至8之間。這樣，緩沖劑的重量可以占到整個(gè)組合物的重量的5。/。在制劑中還可以含有例如氯化鈉或者氯化鉀的電解質(zhì)。如M沖劑或增強(qiáng)劑為親水性物質(zhì)，那么它還可以起到^^b^速劑的作用。親水性添加物是通過(guò)加速藥物顆粒周?chē)奈镔|(zhì)的溶解來(lái)提高釋施逸率的，藥物顆粒周?chē)奈镔|(zhì)溶解的加快使藥物暴露的表面積增加，由此提高藥物,皮生物蝕解的速率。類(lèi)似地，由于疏水性緩沖劑或較慢，由此降低了藥物被生物蝕解的速率?；钚猿煞?、聚合物以及任何其它調(diào)節(jié)劑的比例可通過(guò)制備幾種具有不同比例的M物而通過(guò)經(jīng)驗(yàn)決定。一種USP認(rèn)可的溶解或釋放檢驗(yàn)的方法可用于測(cè)量釋放速率(USP23;NF18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用無(wú)限沉降法(infinitesinkmethod)，將已知重量的藥物送遞裝置樣本加入已知體積的溶液(溶于水的0.9%NaCl)中，此時(shí)溶液體積可滿(mǎn)足^^文后藥物濃度小于5%的飽和度。將混合物維持在37'C并緩慢攪拌保持^物懸浮。已溶解藥物的溶出的時(shí)間函數(shù)可通過(guò)本領(lǐng)域所熟知的各種方法獲得，如分光光度計(jì)法、HPLC、質(zhì)語(yǔ)法等等，直到吸光度變得穩(wěn)定或者超過(guò)卯％的藥物已纟皮釋》文。2.微紅物的特征如上所述，根據(jù)本發(fā)明方法制備的^物和孩^物在尺寸、形狀和質(zhì)量上高度均一。對(duì)于#^物而言，因?yàn)閃tA物的尺寸很小，特別是有些植入物具有很大的表面積/體積比值的特征，這樣孩入物之間的微小差異可能顯著影響藥物的釋放量和釋放時(shí)間，因此高度的均一性就尤為重要。特別地，如M微^物內(nèi)部有一些小的局部位點(diǎn)和局部區(qū)域具有較高或較低活性成分/聚合物的比例(所謂的"熱點(diǎn)"或"冷點(diǎn)")，就可能會(huì)產(chǎn)生不利的影響。特別地，混合物的均一性如果有差異，即僅J^局部的差異，也會(huì)使送遞的活性成分的量與預(yù)計(jì)值有顯著的不同，就可能改變對(duì)眼部疾病或病癥的治療。與此不同的是，在較大的^UV物中，僅僅因?yàn)閊物總體的質(zhì)量和表面積較大，就使其可以容忍這樣的局部"熱點(diǎn)"或"冷點(diǎn)"并仍可提供可接受的總體釋放曲線。如本領(lǐng)域普通技#員所理解的那樣，可以通過(guò)檢驗(yàn)一批植入物中的植入物樣品的含量均一性來(lái)監(jiān)測(cè)活性成分在植入物中的分布。本發(fā)明的微植入物優(yōu)選為均勻的，即活性成分均勻地分布于聚合物基質(zhì)中?？梢酝ㄟ^(guò)加熱組合物而生產(chǎn)的;^物優(yōu)選地最初就含有均勻分布的均一尺寸的活性成分顆粒和均一尺寸的可生物蝕解聚合物顆粒。例如，可以如上所述地^_供某一尺寸范圍內(nèi)的活性成分顆粒和/或聚合物顆粒。通過(guò)使用均一尺寸的顆粒，可以使活性成#聚合物適當(dāng)?shù)鼗旌?，然后可擠壓或進(jìn)一步處理^物。在擠壓過(guò)程中或擠壓后，聚合物顆粒凈*化為連續(xù)的基質(zhì)。所使用的聚合物組合物的具體選擇可以根據(jù)所需的釋放動(dòng)力學(xué)、所需的相人位點(diǎn)、患者耐受性、待治療的疾病性質(zhì)等等而變化。聚合物的特征包括在#^位置的生物降解性、與目的藥劑的相容性、包嚢的難易程度、水溶性等等。優(yōu)選地，聚合物基質(zhì)在藥物負(fù)載釋放完成前不會(huì)完全降解。本發(fā)明的^物的釋放動(dòng)力學(xué)部分取決于Wfe^物的表面積。較大的表面積可以使更多的聚合物暴露于相入位點(diǎn)的局部環(huán)境，使得被聚合物包裹的藥物顆?？梢匀芙夂臀g解得更快。4^物具體的大小和形狀可用于控制釋放逸率、治療持續(xù)時(shí)間和;tix位點(diǎn)的藥物濃度。較大的^物可送遞成比例增加的較大的劑量，但這還依賴(lài)于表面積/體積比而可能會(huì)具有較慢的釋;^ii率。微^物采取與^的選定位點(diǎn)相容的^^可尺寸或形狀，只要微植入物具有所需的釋放動(dòng)力學(xué)即可。優(yōu)選地，^Ui7v物從擠壓的細(xì)絲(或注入成型的細(xì)絲)開(kāi)始制備，然后再將細(xì)絲切成所需的產(chǎn)品。孩m^物尺寸的上限應(yīng)根據(jù)下列因素確定，例如所需的釋放動(dòng)力學(xué)、對(duì)^物的耐受、^位置的大小限制、操作的難易程度等等。^bti^物還優(yōu)選地至少具有一定彈性(即非脆性)，以使得植入物更容易植入并且更好地被容納。；U^的Wi^物在^和操作過(guò)程中有斷裂的風(fēng)險(xiǎn)?？梢允褂糜糜趯v物^眼部的植入器(applicator)iM!"放和/或;tiAJ^的^物。如上所述，當(dāng);^器中含有一個(gè)或多個(gè)微植入物時(shí)，可將植入器插入眼中并取出而且不需要縫合。因此，如本文所述，本發(fā)明的^物(包括彈性或脆性植入物)應(yīng)被理解為這樣一種元件或藥物送遞裝置，它至少在被置入患者眼部之前1^為固體。還需要形成的微植入物的長(zhǎng)度(尺寸)使得它在被植入眼中以后不干擾患者的視覺(jué)。因此，所需的微植入物的長(zhǎng)度將取決于^的部位。例如，被插入至眼后部玻璃體腔的^L^物應(yīng)選擇長(zhǎng)度最大為約10亳米、優(yōu)選地最大為7毫米的;fetA物，以避免干擾患者的視覺(jué)。因此，根據(jù)本發(fā)明的微#^物通常長(zhǎng)度小于約10毫米，以用于各種用途和^眼內(nèi)^h部位。對(duì)于經(jīng)鞏膜的^而言，厚度指標(biāo)比長(zhǎng)度指標(biāo)更為重要。在本發(fā)明植入物的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，使用本文所述的方法制備微^物，^i^物為圓柱狀或具有圓形的截面，直徑為0.018英寸或更小。這種尺寸的1^物可以通過(guò)尺寸與22號(hào)薄壁或超薄壁針頭相當(dāng)?shù)牟骞苤踩胙蹆?nèi)，所述_針頭的內(nèi)徑一般為0.019至0.023英寸。在^^發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，制備的孩Mt^物具有0.015英寸或更小的直徑，可以通過(guò)尺寸與23號(hào)薄壁或超薄壁針頭相當(dāng)?shù)牟骞躛iA眼內(nèi)，所述針頭的內(nèi)徑一般為0.016至0.020英寸。這些尺寸的插管可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知常規(guī)的技術(shù)和方法插入眼內(nèi)和從眼內(nèi)移出。插管可為^LX物注射裝置的一個(gè)組件，其結(jié)構(gòu)應(yīng)使得在正常眼內(nèi)液體壓力的情況下，^^發(fā)明的^v物時(shí)不會(huì)使眼部滲漏過(guò)多的液體。這類(lèi)技術(shù)、方法和裝置使得可以運(yùn)用自愈合方法來(lái)將樣^tA物送遞至眼內(nèi)，并且在插管移出時(shí)不需進(jìn)行縫合或其他外^術(shù)過(guò)程。在本發(fā)明植入物的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以根據(jù)本文所述的工藝方法提供形狀不是圓形的皿入物，該微^tX物可以通過(guò)具有相應(yīng)截面形狀的插管送遞。例如，在本發(fā)明^物的一個(gè)實(shí)施方案中，這類(lèi)微^A物才艮據(jù)具體的截面形狀，可以具有0.00025平方英寸或更大的截面面積。3.制造工藝方法可以按照本文所述的工藝方法生產(chǎn)具有所述尺寸并且高度均一的樣史植入物。因此可以制備批量的微植入物，其中生產(chǎn)的每個(gè)微^物在組成上的差異(包括局部差異)和/或尺寸都在一個(gè)4艮窄的可接受范圍內(nèi)。在示例性的生產(chǎn)方法中，按如下方法生產(chǎn)|[入物獲得一種或多種活性成分、聚合物和/或其他任選的賦形劑(例如釋》丈調(diào)節(jié)劑，緩沖劑等)的顆粒，所述顆粒的尺寸具有嚴(yán)格高度的均勻性；將上述顆粒混合為混合物；將上述混合物擠壓為細(xì)絲；以及將上述細(xì)絲精確地切割為所需的^iX物。還提供了其他質(zhì)量控制方法，用于檢測(cè)這些a^v物是否具有所需的特征?；蛘撸梢詫⑸鲜龈叨染鶆虻募?xì)絲?；⒃贁D壓或注入成型。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)包括對(duì)^物材料進(jìn)行雙擠壓的方法制備本發(fā)明的孩^UV物。更具體而言，才艮據(jù)本發(fā)明的示例性工藝方法，可對(duì)活性成分顆粒、可生物蝕解聚合物顆粒和任選的賦形劑顆粒進(jìn)行分選，以獲得具有高度均一顆粒大小的顆粒，這樣在充分混合時(shí)，混合物就可以包括高度均勻地^的活性成#聚合物的顆粒。例如，混合物中的顆粒的直徑與顆?；旌衔锏钠骄w粒直徑的差異應(yīng)該在一倍或兩倍標(biāo)準(zhǔn)差以?xún)?nèi)。如前所述，如果不嚴(yán)格控制顆粒大小，活性成分顆粒大小的范圍就會(huì)相對(duì)較寬，較大的顆?；蜉^小的顆粒就會(huì)在混合物和制得的^物中的某些局部區(qū)域造成較高或較低的活性成分濃度。這些濃度較高的區(qū)域^^導(dǎo)致在混合物所制得的可生物蝕解^物中的劑量7jc平不一致，由此會(huì)導(dǎo)致不能有效地治療該可生物蝕解^物預(yù)計(jì)可治療的眼部疾病或病癥。同樣如前所述，較大的^物能夠容忍一定程度的顆粒大小的差異，對(duì)于較大#^物的很多情況，由于^物尺寸較大，活性成分的局部差異在實(shí)質(zhì)上會(huì)互相抵消。然而對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的^L入物特別是具有很高表面積/體積比的Wi入物而言，這種程度的差異就可能導(dǎo)致孩史植入物不那么適用了，由于這種局部差異可能占據(jù)了整個(gè)微^物的相當(dāng)大的比例，這可能導(dǎo)致在所需的釋放動(dòng)力學(xué)曲線中出現(xiàn)不期望的峰和/或谷。例如可以根據(jù)顆粒的大小，j吏用例如目篩或超向心研磨裝置來(lái)分選顆粒。在一種示例性工藝方法中，使用了超向心研磨裝置?；钚猿煞诸w粒、聚合物顆粒和任選的賦形劑顆粒的目標(biāo)大小可根據(jù)單個(gè)微a^物的最終制劑的要求而變化。一^:對(duì)于聚合物而言，聚合物顆粒的大小可為約1-100jnm、或約5-50ym、或約9-12ym、或約10jum。如本文所述，一群^^合物顆氺立大部分顆粒的直徑小于20拜。例如一群聚合物顆粒中90%以上的顆粒直徑小于20戶(hù)。在某些實(shí)施方案中，聚合物顆粒的平均顆粒大小為約10pm至約15]um?；钚猿煞诸w粒的直徑可小于約80#^,或?yàn)榧s1,至約20，、或?yàn)榧s2nm至約8nm、或?yàn)榧s5，。如4l文所述，在某些實(shí)施方案中，活性成分顆粒的直徑大于3拜。為獲得最佳的結(jié)果，可能需要按照目標(biāo)直徑的±10%、優(yōu)選地±5%、更優(yōu)選地±2%的接受標(biāo)準(zhǔn)來(lái)^顆粒。通過(guò)控制顆粒尺寸，例如通過(guò)減少和/或除去偶爾出現(xiàn)的活性成分或聚合物的細(xì)粒和通過(guò)減少和/或除去過(guò)量的大顆粒，可以提供受控的顆粒大小，由此可增加本發(fā)明的^物中活性成分的均一度或均勻度。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，使用地塞米^^粒制^^bfe^物。在該實(shí)施方案中，所有的地塞^^顆粒的直徑小于"Mm,9(W的地塞iM^顆粒的直徑小于或等于5,。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，75%或更多的地塞米松顆粒的直徑小于10戶(hù)，99"/?；蚋嗟牡厝鹖M^顆粒的直徑小于20,。在獲得達(dá)到必須標(biāo)準(zhǔn)的均一顆粒后，將所需量的一種或多種活性成分與所需量的可生物蝕解聚合物顆粒和任選的賦形劑顆粒進(jìn)行完全充分的混合，以使活性成分在整個(gè)混合物內(nèi)iiSiJ相當(dāng)均一的^JL?？梢愿鶕?jù)包括所需釋放動(dòng)力學(xué)等的各種因素來(lái)調(diào)整具體的相對(duì)用量。美國(guó)專(zhuān)利No.5，869，079和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.09/693，008中描述了可以使用的活性成分和可生物蝕解聚合物的具體比例的實(shí)例，這兩篇文獻(xiàn)的4^P內(nèi)容以援引的方式納7^文，但是具體比例的實(shí)例并不限于這兩篇文獻(xiàn)所述的內(nèi)容。用于混合顆粒的一種示例性方法包括將所需量的顆粒和一個(gè)或多個(gè)球軸承或類(lèi)似物體置于容器中。然后將該容器置于市售的混^^機(jī)或類(lèi)似裝置中，并開(kāi)始混/^足夠長(zhǎng)的時(shí)間，直至混合物4皮完全混合均勻?yàn)橹?。在顆粒被完全混合后，準(zhǔn)備進(jìn)行擠壓。例如使用螺桿擠壓機(jī)的擠壓工藝具有配合和混合的效果，這些效果使得并保證活性成#聚合物的均勻性更好，同時(shí)含有活性成分的聚合物的熔化進(jìn)一步降低了在最終的微植入物產(chǎn)品中產(chǎn)生局部差異的機(jī)會(huì)。如果使用活塞擠壓機(jī)，通常M混合圩的混合物分幾部分轉(zhuǎn)移到合適的;M桶中并置于空氣裝置中，以便進(jìn)行壓縮并除去"^物中的氣體空隙。當(dāng)使用活塞擠壓機(jī)時(shí)，可能需要使用另外的工藝步驟以改進(jìn)^物組分的均勻度。當(dāng)桶中的第一部分混合物被充分壓縮后，可向桶中加入另一部分的混合物并再重復(fù)進(jìn)行上述的步驟循環(huán)，直至填料桶#^滿(mǎn)為止。在所需量的混合物#>入到4#桶以后，可以將i^桶裝到擠壓機(jī)中，擠壓形成細(xì)絲。可以在混合物被擠壓為細(xì)絲時(shí)熔化和連續(xù)攪拌混合物的雙螺桿擠壓機(jī)是優(yōu)選的。雖然不必須，但是最好使用在與常規(guī)螺桿和桶相對(duì)的位置還有一套圓錐形螺桿和桶的雙螺桿擠壓機(jī)。這種對(duì)混合物熔化和持續(xù)攪拌的組合可以保持和進(jìn)一步提高混合物被擠壓為細(xì)絲時(shí)的均勻程度，并由此防止擠壓出的細(xì)絲在其長(zhǎng)度方向上產(chǎn)生活性成分的局部差異。為獲得更高均勻度，這些擠壓成的細(xì)絲可以通過(guò)常規(guī)的切割或研磨被還原為團(tuán)粒狀，并可以再進(jìn)行再^P壓或注入成形。通過(guò)控制擠壓機(jī)螺桿轉(zhuǎn)速、擠壓機(jī)桶的溫度和壓力和/或模具的形狀，可將細(xì)絲擠壓為給定的形狀。擠壓;Ni具或噴嘴的形狀(具體而言為模具或噴嘴的直徑、長(zhǎng)度直徑(1/d)比和模具或噴嘴的光潔度)以及應(yīng)用的擠壓牽拉速率共同決定了擠出細(xì)絲的最終直徑。模具或噴嘴通常具有的1/d比為約1:1至10:1，并可以具有各種幾何形狀，包括圓柱形或非圓形的截面形狀。作為一個(gè)實(shí)例，為了獲得可以通過(guò)22號(hào)插管送遞的^物，可以使用具有例如5cc容量(封閉批次(closebatch))、具有連續(xù)模式功能和具有圓錐形桶和螺桿的雙螺桿擠壓機(jī)。擠壓機(jī)的工作溫度可為90-110X:，螺桿轉(zhuǎn)速可為100-150rpm。在某些實(shí)施方案中，可按下述步驟生產(chǎn)^JV物先在第一溫度例如105。C下在擠壓機(jī)的桶中擠壓混合物，再在第二溫度例如102。C下在擠壓機(jī)噴嘴中以120rpm的轉(zhuǎn)速擠壓。這些過(guò)程可被認(rèn)為是第一擠壓步驟。然后可對(duì)擠出的混合物進(jìn)行第二擠壓步驟，即在桶中以107'C擠壓，在噴嘴中以90。C和100rpm的螺桿轉(zhuǎn)速擠壓。"^壓機(jī)適配的噴嘴直徑為0.4-0.5mm的范圍，總體長(zhǎng)度/直徑比例為約1-10,例如為2至6。得到的細(xì)絲直徑可具有0.019英寸(482.6戶(hù))或更小的直徑，并可被切割成得到具有相同直徑尺寸的*^物。在本發(fā)明^v物的某些實(shí)施方案中，細(xì)絲或孩^i^物的目標(biāo)直徑為0.018英寸(即457.2jim)。對(duì)擠壓的細(xì)絲的牽扭逸率也會(huì)影響細(xì)絲的最終直徑。例如，如果擠壓的細(xì)絲從擠壓機(jī)中被牽拉的速率使得被擠出的細(xì)絲的直徑變小，則擠出細(xì)絲的最終直徑就會(huì)比擠壓模具或噴嘴的直徑小。用這種方式，可以用適配0.019英寸或更大直徑的擠出模具或噴嘴的擠壓機(jī)形成例如直徑小于0.0019英寸的擠壓細(xì)絲。當(dāng)連續(xù)的細(xì)絲從擠壓模具中擠出時(shí)，它可被切割為適宜的長(zhǎng)度以便進(jìn)行進(jìn)一步加工或處理，通常長(zhǎng)度為6英寸左右。在細(xì)絲被擠出和切割為所用長(zhǎng)度后，細(xì)絲可被進(jìn)一步精確切割為所需的長(zhǎng)度以形成所需的W^物。形成的微^物長(zhǎng)度小至1mrn或更小，或可為6或7咖長(zhǎng)或更長(zhǎng)一點(diǎn)。形成的微^iX物的長(zhǎng)度并不受制備過(guò)程本身的P艮制，而是受孩^iA物的實(shí)際用途的限制。例如，例如10mm或更長(zhǎng)的較長(zhǎng)的WiX物可能在^玻璃體后^^響患者的視覺(jué)。而且，單是如此長(zhǎng)的4^物，在常規(guī)處理過(guò)程中就#^易斷裂。在第二次擠壓過(guò)程之后，能否將擠出的細(xì)絲精確切割成均一長(zhǎng)度對(duì)于能否獲得可均勻送遞所需劑量的活性成分的^LX物或微^物而言就十分重要，尤其是考慮到^feA物具有相對(duì)較高的長(zhǎng)度直徑比和由此具有的成比例提高的表面積體積比，上述問(wèn)題就更為重要。也就是說(shuō)，較大的植入物通常具有較小的長(zhǎng)度直徑比和表面積體積比，所以^物與比較大的^物相比，其長(zhǎng)度的差異對(duì)于送遞的活性藥劑的量的影響會(huì)更大。精確切割ttt/v物的一種方法使用了這樣一種系統(tǒng)，該系統(tǒng)將設(shè)計(jì)用于保留擠出的細(xì)絲的支架或切割平臺(tái)和振蕩線鋸結(jié)合在-^。在該實(shí)例中，可將平臺(tái)或其他支架設(shè)計(jì)為例如使用真空壓力而將細(xì)絲固定。線鋸優(yōu)選地被設(shè)計(jì)為帶有鉆石包埋的絲線以達(dá)到更高的切割精度?？梢允褂谜袷庍\(yùn)動(dòng)緩慢的切過(guò)細(xì)絲而獲得相對(duì)平滑的切面。為獲得平滑的精確切割，除去切割過(guò)程中產(chǎn)生的所有碎屑以保持切割位置沒(méi)有堆積物是有利的。這一點(diǎn)還可以通過(guò)使用真空源而實(shí)現(xiàn)。在第一次所需切割完成后，可以重置平臺(tái)或線鋸的位置以便進(jìn)行下一次對(duì)細(xì)絲的切割?；蛘撸梢灾刂闷脚_(tái)和線鋸的位置以便進(jìn)4亍下一次對(duì)細(xì)絲的切割?？梢灾貜?fù)上述過(guò)程以批量生產(chǎn)所需的^^^物。生產(chǎn)本發(fā)明的樣t植入物的另一種方法可以包括使用環(huán)狀刀切割裝置。優(yōu)選地，切割裝置的操縱是自動(dòng)完成的。例如，可以使用自動(dòng)環(huán)狀刀切割裝置用于將細(xì)絲精確地和可重復(fù)地切割為植入物。在某些實(shí)施方案中，這可通過(guò)將一才Ml多才艮細(xì)絲移動(dòng)經(jīng)過(guò)切割器件而實(shí)現(xiàn)，所述切割器件被設(shè)計(jì)為以預(yù)定速率切割或形成^物，所述預(yù)定速率是基于細(xì)絲的移動(dòng)速率而設(shè)定的。也可以使用其他應(yīng)用環(huán)狀刀等切割裝置的方法。在將細(xì)絲精確切割為所需長(zhǎng)度而獲得一^^嫩入物之后，可以對(duì)批次中的每一個(gè)#^[入物進(jìn)行監(jiān)測(cè)和分選?？梢允褂枚喾N技術(shù)，每一種技術(shù)可以測(cè)量樣m^物的某些具體方面，例如，尺寸、質(zhì)量、重量、含量均一性、活性成分效力、活性成分釋放曲線等等，以確定每一個(gè)和/或一批孩入物是否滿(mǎn)足對(duì)于差異的可接受標(biāo)準(zhǔn)?；谶@些測(cè)量可以對(duì)一個(gè)或一批孩嫩入物做出適用或不適用的判斷。在一種這類(lèi)方法中，可以對(duì)一批或一群樣m^物中的每個(gè)4^物從不同的確定位置或角度進(jìn)行光學(xué)測(cè)量?？蓪⒐鈱W(xué)測(cè)量的結(jié)果用算法進(jìn)行比較，以基于微^v物的尺寸和形狀確定微植入物是否含有目標(biāo)量的活性成分，以動(dòng)力學(xué)。這種比較可以基于所;的含i均一度，例如,活性成分;聚合物比例?；谶@種比較可對(duì)微^物做出適用或不適用的判斷。在在另一種方法中，微^物為活性成分和可生物蝕解聚合物均質(zhì)混合物，可以基于每個(gè)微^i^物的質(zhì)量是否在可允許的可接受范圍內(nèi)而做出##_入物適用或不適用的判斷?？梢曰诨钚猿煞挚山邮艿膭┝?JC平來(lái)確定這種可接受范圍。對(duì)于大多數(shù)應(yīng)用而言，可接受范圍可為M物目標(biāo)質(zhì)量的±10%(以重量計(jì))，優(yōu)選地為±5%(以重量計(jì))，更優(yōu)選地為±2%(以重量計(jì))?；蛘撸捎谫|(zhì)量上的任何差異都M上成正態(tài)分布，因此平均或中間質(zhì)量應(yīng)與目標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，所以也可以用一糸b^i^物的相對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差作為批次的接受標(biāo)準(zhǔn)，原則上標(biāo)準(zhǔn)差越小，則^^ix物與所需目標(biāo)質(zhì)量之間的差異就越小。對(duì)于大多數(shù)應(yīng)用而言，一^^i^物的可接受的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差為6或更小，優(yōu)選地為4或更小，更優(yōu)選地為2或更小。使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差作為標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是該標(biāo)準(zhǔn)是基于對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的孩WX物進(jìn)行的質(zhì)量測(cè)量結(jié)果，而對(duì)含有大量微^物的批次得出可信的適用或不適用結(jié)果，從而不必對(duì)批次中的每一個(gè)個(gè)體微^物進(jìn)行稱(chēng)重?？梢葬槍?duì)微^物的藥物含量、含量均一性和藥物釋放曲線等指標(biāo)單獨(dú)或組合地進(jìn)行可接受范圍和觀察的檢測(cè)手段。4.;tt/v物/微^物的給藥按照前述的方法，根據(jù)本發(fā)明的^物和微^V物可被插入或^v眼部的^h位置以治療眼疾病和眼病癥。因此，本發(fā)明的^LX物可被^給藥至例如人的患者，以治療眼疾病的一種或多種癥狀或完全治愈疾病。>^物或4入物根據(jù)^L7v物的形狀和制劑和待治療的疾病等情況可被^至各個(gè)位置。合適的位置包括前房、后房、玻璃體腔、脈絡(luò)膜上隙、結(jié)膜下、鞏膜外、角膜內(nèi)、角膜外和鞏膜。玻璃體外的合適位置包括脈絡(luò)膜上隙、睫狀體扁平部等?？稍诿}絡(luò)膜內(nèi)或脈絡(luò)膜上方^LX。脈絡(luò)膜上為鞏膜內(nèi)壁與相對(duì)的脈絡(luò)膜之間的潛在區(qū)域。根據(jù)藥物v^i^物的擴(kuò)散和^物中所含的藥物濃度等性質(zhì)，引入脈絡(luò)膜上的植入物可以向脈絡(luò)膜和在解剖學(xué)上與脈絡(luò)膜相對(duì)的視網(wǎng)膜送遞藥物。還可在視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下方或者M(jìn)內(nèi)或貞外^?；蛘呖蒦v至腦膜腔、3見(jiàn)神經(jīng)和/或視神經(jīng)內(nèi)，以使得藥物可被送遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，從而提供穿越血腦屏障的機(jī)制。直接#^至玻璃體腔內(nèi)的^物可以在玻璃體腔內(nèi)釋放藥物，使得藥物到達(dá)后部眼組織例如視網(wǎng)膜,或使得藥物運(yùn)動(dòng)至眼前部以治療例如晶狀體或前房組織的組織。植入物和孩嫩入物可被植入至無(wú)血管區(qū)域內(nèi)或其上。無(wú)血管區(qū)域可為天然存在的區(qū)域例如睫狀體扁平部，或?yàn)橥╥t^卜科手術(shù)方法造成的無(wú)血管區(qū)域。外科手術(shù)方法造成的眼內(nèi)無(wú)血管區(qū)域可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法產(chǎn)生，例如激光消融術(shù)、光凝固術(shù)、冷凍療法、熱凝固術(shù)(heatoagulation)和燒灼等?？赡芴貏e地需要在治療的所需位置上或其附近形成這樣一片無(wú)血管區(qū)域，特別是當(dāng)治療的所需位置離睫狀體扁平部較遠(yuǎn)或不能在睫狀體扁平部^^物時(shí)^l:如此。在無(wú)血管區(qū)域引入^物可使得藥物AM^物中擴(kuò)散i^v眼內(nèi)并it^了藥物擴(kuò)散至血流中其他tt^位點(diǎn)包括送遞抗肺瘤藥物的位置，例如新生物創(chuàng)傷位置例如肺瘤，或者創(chuàng)傷區(qū)域例如周?chē)M織，或者腫瘤塊已祐3多除的位置、鄰近先前移除腫瘤的位置和/或移除腫瘤后留下的空腔。可以以各種常規(guī)方式給予^LA物和微^物，所述常規(guī)方式包括外科手術(shù)方法例如外科切開(kāi)和放置方法，或者使用^4f。如前所述，這類(lèi)方法通常在外科處置中進(jìn)行，可能需要在眼部先切開(kāi)一個(gè)切口，而這個(gè)切口必須在手術(shù)完成后進(jìn)行縫合。根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的微^物具有很多優(yōu)勢(shì)，其中之一就是它們的尺寸都極小，可以使用自愈合方法植入，自愈合方法不須使用其他方法都必須的切開(kāi)和縫合步驟。具體而言，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法實(shí)行自愈合方法給予^L植入物。實(shí)施例下述實(shí)施例意在更全面地理解本發(fā)明。然而應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實(shí)施例的目的在于說(shuō)明而不在于限制。實(shí)施例l:單擠壓孩m入物的制備按下述方法制備用于^至玻璃體腔的^物。將活性藥劑地塞米松與可生物降解的聚合物50/50聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)相混合。藥劑和聚合物按下述重量比例完全混合地塞;M^(PharmaciaCorp.，Peapack，NJ)、具有游離酸末端的50/50PLGA(RG502H,BoehringerIngelheimGmbH，Germany)和50/50PLGA(RG502,BoehringerIngelheimGmbH,Germany)的比例分別為60:30:10。將20g或更少的一批藥物-聚合物混合物裝到5cc容量的(封閉批次)的具有連續(xù)模式功能的雙螺桿擠壓機(jī)(DACAMicroCompounder，DACAInstruments,Goleta,CA或HaakeMinilab,ThermoHaake,Madison,WI)上。擠壓機(jī)配備有與常規(guī)圓柱狀桶相對(duì)的圓錐形螺桿和桶。擠壓機(jī)的工作條件為90-110。C的溫度、20-30rpm的螺桿轉(zhuǎn)速和500-2000N的務(wù)降。擠壓機(jī)適配的各種噴嘴的直徑為0.4-0.5mm,總體長(zhǎng)度/直徑比為2至6。收集擠出的細(xì)絲，細(xì)絲長(zhǎng)度通常最長(zhǎng)達(dá)10英寸，通過(guò)擠壓牽M率來(lái)調(diào)整細(xì)絲的最終直徑。使用自動(dòng)環(huán)狀刀切割機(jī)對(duì)直徑約為0.018英寸的細(xì)絲進(jìn)一步精確切割，產(chǎn)生圓柱狀孩^t/v物的批次，批次中每個(gè)^L植入物的直徑約為0.018英寸、長(zhǎng)度為6mm、含有約700pg的地塞iM^。類(lèi)似地，將直徑為0.015英寸的細(xì)絲精確切割為lOmm長(zhǎng)的小段，產(chǎn)生圓柱狀微;tiLA物的批次，批次中每個(gè)4^物的直徑約為0.015英寸、長(zhǎng)度為10mm、也含有約700pg的地塞;M^。實(shí)施例2:J^^P壓孩t^物的制備使用80g—批的實(shí)施例1中所述的藥物/聚合物混合物，通過(guò)使用HaakeMinilab的雙擠壓方法來(lái)制備^^壓細(xì)絲。如實(shí)施例1所述，使用自動(dòng)環(huán)狀刀來(lái)制^^樣^t^物。實(shí)施例3:基于質(zhì)量測(cè)量來(lái)對(duì)地塞米松微^物(700ug)進(jìn)行檢測(cè)和篩選按照實(shí)施例2所述生產(chǎn)微植入物的批次。對(duì)批次中的一部分進(jìn)行重量、尺寸、含量均一性和釋放曲線的檢測(cè)。每個(gè)#^物的目標(biāo)質(zhì)量約為1.2mg左右(例如1.167mg)其中有700jig為地塞iM^，其余為聚合物。獨(dú)b^物的重量在目標(biāo)質(zhì)量的士10。;4范圍(±0.1167mg)內(nèi)的就被認(rèn)為是可以接受的(例如，重量范圍在1.050mg至1.284mg之間的^v物)。^UV物的含量均一性標(biāo)準(zhǔn)為85.0%LS至115.0%LS。下表總結(jié)了來(lái)自一纟tb^物的一些植入物的稱(chēng)重結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>上述植入物的平均重量為1.176mg。該批次^物的標(biāo)準(zhǔn)差為0.012,%RSD(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差)為1.06%。在通過(guò)上述方法生產(chǎn)的一群微a^物中，1321個(gè)^^ti^物的平均直徑為0.0181英寸，標(biāo)準(zhǔn)差為0.0002,%RSD為1.10%。在通過(guò)上述方法生產(chǎn)的一群微^物中，1302個(gè)#^物的平均長(zhǎng)度為0.2295英寸，標(biāo)準(zhǔn)差為0.0011,節(jié)為0.48%。在另外10個(gè)一群的微^物中，微^v物的平均重量為1177.8]Lig，標(biāo)準(zhǔn)差為13.77，。/。RSD為1.17%。這一群孩^i^物中的地塞米松平均重量為0.70mg，標(biāo)準(zhǔn)差為0.01,%RSD為1.24。地塞朱松的平均百分比(重量標(biāo)準(zhǔn)化后)為99.11%，標(biāo)準(zhǔn)差為0.22,%RSD為0.22。具有0.7mg的目標(biāo)重量的地塞米松平均百分比為100.06°/。，標(biāo)準(zhǔn)差為1.24，y。RSD為1.24。這一群微^物中一部分的釋放曲線表明，在被置于水性環(huán)境中約7^釋放了約10%的地塞米松，被置于^C性環(huán)境中約14^J^釋放了約40-50°/。的地塞米松，,皮置于水性環(huán)境中約21W^r;改了約70-80%的地塞米木>。在另外10個(gè)一群的^tX物中，耀ta^物的平均重量為1160.5pg，標(biāo)準(zhǔn)差為8.33，％RSD為0.72%。這一群微^JV物中的地塞;5lM^平均重量為0.684mg。地塞米*>的平均百分比(重量標(biāo)準(zhǔn)化后)為98.14%,標(biāo)準(zhǔn)差為0.50,%RSD為0.51。具有0.7mg的目標(biāo)重量的地塞米木>平均百分比為97.62%，標(biāo)準(zhǔn)差為0.75，％RSD為0.77。這一群樣^i7v物中一部分的釋放曲線表明，在被置于7JC性環(huán)境中約7^釋放了少于10。/4的地塞iM^,被置于水性環(huán)境中約14^釋放了約50-70%的地塞米松，被置于水性環(huán)境中約21A^釋放了約80-90%的地塞米松。在另外10個(gè)一群的^iX物中，賴(lài)t植入物的平均重量為1.1582mg，標(biāo)準(zhǔn)差為0.02,%RSD為2.1%。這一群孩支;^物中的地塞米+>平均重量為0.682mg。地塞米爭(zhēng)>的平均百分比(重量標(biāo)準(zhǔn)化后)為98.02%,標(biāo)準(zhǔn)差為0.24，％RSD為0.25。具有0.7mg的目標(biāo)重量的地塞米;j^平均百分比為97.31°/。，標(biāo)準(zhǔn)差為2.18，。/。RSD為2.24。這一群1^物中一部分的釋放曲線表明，在被置于^^性環(huán)境中約7A^釋放了少于l(W的地塞iM^，被置于水性環(huán)境中約14A^釋放了約40-60%的地塞^^，被置于水性環(huán)境中約21^^^;故了約70-80。/。的地塞^M^。結(jié)論雖然根據(jù)某些實(shí)施方案、構(gòu)型、實(shí)例、應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)描述了本發(fā)明，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不脫離本發(fā)明的前提下可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行^^種改變和變化。權(quán)利要求1.一種用于植入眼部的眼用微植入物，包括一種或多種活性成分和一種或多種可生物蝕解聚合物的均勻混合物，其中所述微植入物的直徑為0.019英寸或更小。2.根據(jù)權(quán)利要求1的微植入物，其中所述微^物的直徑為0.015英寸或更小。3.根據(jù)權(quán)利要求1的微植入物，其中所述微植入物的長(zhǎng)度為10毫米或更小。4.根據(jù)權(quán)利要求1的微植入物，其中所述樣i植入物的長(zhǎng)度為7毫米或更小。5.根據(jù)權(quán)利要求1的微a7v物，其中所述微^物的長(zhǎng)度為1亳米或更小。6.根據(jù)權(quán)利要求1的微植入物，其中所述一種或多種可生物蝕解聚合物為聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。7.根據(jù)權(quán)利要求1的微植入物，其中所述活性成分為抗炎藥劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7的微植入物，其中所述抗炎藥劑為選自下列的甾類(lèi)抗炎藥劑可的松、地塞米松、氬化可的木iK甲潑松龍、潑^^龍、潑尼松和去炎松。9.根據(jù)權(quán)利要求7的微植入物，其中所述抗炎藥劑為地塞米松.10.根據(jù)權(quán)利要求9的微植入物，其中所述一種或多種可生物蝕解聚合物為聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。11.根據(jù)權(quán)利要求9的微^物，其中所述一種或多種可生物蝕解聚合物包括聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物和具有游離酸末端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求9的入物，還包括鞋丙甲基纖維素(HPMC)。13.眼用微拔\物的批次，包括每個(gè)微植入物具有所需目標(biāo)質(zhì)量的多個(gè)微植入物，其中每個(gè)微植入物包括一種或多種活性成分和一種或多種可生物蝕解聚合物的均勻混合物，每個(gè)微^物的直徑為0.019英寸或更小，并且每個(gè)微植入物的質(zhì)量在所需目標(biāo)質(zhì)量的±10。/范圍內(nèi)。14.根據(jù)權(quán)利要求13的微植入物批次，其中每個(gè)微^物的質(zhì)量在所需目標(biāo)質(zhì)量的±5%范圍內(nèi)。15.根據(jù)權(quán)利要求13的微植入物批次，其中每個(gè)微植入物的直徑為0.015英寸或381樣i米或更小。16.根據(jù)權(quán)利要求13的微植入物批次，其中每個(gè)微^物的長(zhǎng)度為10亳米或更小。17.根據(jù)權(quán)利要求13的微植入物批次，其中每個(gè)微^物的長(zhǎng)度為7亳米或更小。18.根據(jù)權(quán)利要求13的微植入物批次，其中每個(gè)微^v物的長(zhǎng)度為1毫米或更小。19.根據(jù)權(quán)利要求13的微植入物批次，其中所述一種或多種可生物蝕解聚合物為聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。20.根據(jù)權(quán)利要求13的微植入物批次，其中所述一種或多種活性成分為抗炎藥劑。21.才艮據(jù)權(quán)利要求20的微植入物批次，其中所述抗炎藥劑為選自下列的甾類(lèi)抗炎藥劑可的松、地塞米松、氬化可的松、甲潑松龍、潑厄&龍、潑尼松和去炎松。22.根據(jù)權(quán)利要求20的^i入物批次，其中所述抗炎藥劑為地塞米木i^。23.才艮據(jù)權(quán)利要求22的微;tt^物批次，其中所述一種或多種可生物蝕解聚合物為聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。24.根據(jù)權(quán)利要求22的微^i^物批次，其中所述一種或多種可生物蝕解聚合物包括聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物和具有游離酸末端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的混合物。25.根據(jù)權(quán)利要求20的微植入物批次，還包括鞋丙甲基纖維素(HPMC)。26.眼用微;ti^物的批次，包括每個(gè)微^物具有所需目標(biāo)質(zhì)量的多個(gè)微^物，其中每個(gè)1^物包括一種或多種活性成分和一種或多種可生物蝕解聚合物的均勻混合物，每個(gè)微植入物的直徑為0.019英寸或更小，并且多個(gè)微^物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差為5或更小。27.根據(jù)權(quán)利要求26的微植入物批次，其中多個(gè)微植入物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差為2或更小。28.根據(jù)權(quán)利要求26的微植入物批次，其中每個(gè)微^物的直徑為0.015英寸或更小。29.根據(jù)權(quán)利要求26的微^物批次，其中每個(gè)微^物的長(zhǎng)度為10毫米或更小。30.根據(jù)權(quán)利要求26的微植入物批次，其中每個(gè)微^物的長(zhǎng)度為7毫米或更小。31.根據(jù)權(quán)利要求26的微植入物批次，其中所述一種或多種可生物蝕解聚合物為聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。32.根據(jù)權(quán)利要求26的微植入物批次，其中所述活性成分為抗炎藥劑。33.根據(jù)權(quán)利要求32的微^物批次，其中所述抗炎藥劑為選自下列的甾類(lèi)抗炎藥劑可的松、地塞米松、氬化可的松、曱潑松龍、潑尼松龍、潑尼松和去炎松。34.根據(jù)權(quán)利要求32的^t入物批次，其中所述抗炎藥劑為地塞米松。35.根據(jù)權(quán)利要求34的微植入物批次，其中所述一種或多種可生物蝕解聚合物為聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。36.根據(jù)權(quán)利要求34的微植入物批次，其中所述一種或多種可生物蝕解聚合物包括聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物和具有游離酸末端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的混合物。37.根據(jù)權(quán)利要求32的微植入物批次，還包括羥丙甲基纖維素(HPMC)。38.—種用于^眼部的眼用微^UV物，包括地塞米松和聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的均勻混合物，其中所述微^物的直徑為0.019英寸或更小。39.根據(jù)權(quán)利要求38的微#^物，其中所述微^物的長(zhǎng)度為7亳米或更小。40.根據(jù)權(quán)利要求38的微植入物，還包括具有游離酸末端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物。41.根據(jù)權(quán)利要求40的微植入物，其中所述地塞米松、所述具有游離^端的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物和所述聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物的各自存在的比例為60:30:10。全文摘要提供了植入物和微植入物，包括活性成分和可生物降解聚合物的均勻混合物，包括直徑為0.019英寸或更小的微植入物，該微植入物可通過(guò)自愈合方法被送遞至眼部。還提供了制造植入物和微植入物的方法，可以批量獲得高度均一的植入物和在很窄的可接受范圍內(nèi)的微植入物。文檔編號(hào)A61F9/00GK101188989SQ200680006919公開(kāi)日2008年5月28日申請(qǐng)日期2006年2月22日優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日發(fā)明者D·A·韋伯,T·尼瓦格麗申請(qǐng)人:阿勒根公司