專利名稱：一種含有維生素a和維生素e的眼用微乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼用微乳，確切的說是含有維生素A和維生素E的眼用微乳及其制備方法。
背景技術(shù)：
干眼癥是眼科門診常見的疾病之一。主要表現(xiàn)為眼部有異物感，燒灼感和一般的眼部不適。這些不適被典型地描述為刮擦感，眼干，疼痛，沙粒感，刺痛感或燒灼感。
干眼癥的治療通常是選用人工淚液進(jìn)行替代治療，即用仿制的人工淚液在眼球表面形成新的結(jié)構(gòu)正常的淚液膜，從而解除上述的各種不適癥狀。
目前，眼科臨床上使用的人工淚液或類似人工淚液的藥物有利奎芬眼液、淚然眼液、優(yōu)樂沛人工淚液、優(yōu)樂沛凝膠、1％甲基纖維素、1％硫酸軟骨素、潤(rùn)舒滴眼液等，這些藥物通常是由添加了適宜高分子增粘劑的等滲溶液制成。使用后，可以暫時(shí)緩解眼部的干燥癥狀。但由于其成分主要為水性溶液，在眼表鋪展后，容易迅速蒸發(fā)，因此，每日需要多次使用，給臨床使用帶來不便。另外，長(zhǎng)期反復(fù)使用這類人工淚液，容易使眼表的脂質(zhì)層流失或被破壞，可能會(huì)進(jìn)一步加重“脂質(zhì)層異常型干眼癥患者”的癥狀。
而眼用微乳避免了以上藥物存在的弊端，眼用微乳是粒徑優(yōu)選在10nm～100nm之間，乳滴大小分布均勻，外觀透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不會(huì)分層的熱力學(xué)穩(wěn)定的一種特殊乳劑，它具有與生理淚液膜更加接近的性狀和組成，這主要包括(1)乳劑中的連續(xù)相(水)有助于增加淚膜水液層的含水量，增加淚液與角膜表面的粘液層的相互作用，進(jìn)一步潤(rùn)濕眼角膜。
(2)乳劑中使用高純度的油，眼部使用后可避免制劑對(duì)眼睛產(chǎn)生不良的刺激反應(yīng)，增加眼部的耐受性，在角膜的表面形成脂質(zhì)層起到穩(wěn)定淚膜、防止水性淚液揮發(fā)的作用。
(3)乳化劑和/或助乳化劑的使用，在淚液膜表面發(fā)生迅速變化，原有的脂質(zhì)膜破裂，新的脂質(zhì)膜形成，同時(shí)能降低淚液的表面張力，使淚液迅速鋪展于眼角膜表面。
(4)乳劑組成的特點(diǎn)，有利于延長(zhǎng)淚液膜在干眼表面的滯留時(shí)間，避免了頻繁給藥的麻煩。
鑒于微乳的以上優(yōu)點(diǎn)，我們研制了含有維生素A(或其衍生物)和維生素E(或其衍生物)的眼用微乳。目前，國(guó)內(nèi)已有含有這兩種成分的眼用凝膠專利，無菌可滴眼用凝膠制劑及其制備方法(授權(quán)公開號(hào)號(hào)CN 1090476C)。與微乳相比，凝膠劑雖然也能通過增加藥物在眼部的滯留時(shí)間發(fā)揮藥效，然而同樣存在藥物水溶液蒸發(fā)的現(xiàn)象，需要頻繁給藥，并且粘度相對(duì)較大，病人的舒適感不佳，在藥物的角膜透過性方面也不及微乳理想。因此開發(fā)一種含有維生素A(或其衍生物)和維生素E(或其衍生物)的眼用微乳是有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于微乳的以上優(yōu)點(diǎn)，我們開發(fā)了含有維生素A和維生素E的眼用微乳。此微乳是由維生素A或其衍生物、維生素E或其衍生物、油相、乳化劑、增粘劑、甘油、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑、純化水按比例配制，經(jīng)剪切-高壓均質(zhì)工藝制備而成，外觀呈半透明且有淡藍(lán)色乳光，pH值為5.0-9.0，乳滴平均粒徑可小于100nm。其中各成分的組成如下(以1000ml微乳制劑中的含量計(jì))維生素A或其衍生物 1.0g-20.0g維生素E或其衍生物 1.0g-20.0g油相0.0g-30.0g乳化劑 0.3g-50.0g增粘劑 0.0g-1.0g甘油23.0g-30.0g抑菌劑 0.0g-0.5gpH值調(diào)節(jié)劑 適量其它穩(wěn)定劑(如EDTA) 適量純化水 適量其中的活性成分是維生素A和維生素E，維生素A又名視黃醇，是一種脂溶性維生素，視黃醇酯、視黃醇磷酸醛、視黃醛、視黃酸及視黃酸酯都是維生素A的活性衍生物。VA對(duì)于維持正常的視功能及免疫系統(tǒng)具有重要作用。維生素A缺乏可導(dǎo)致淚腺腺體(包括粘液膜和漿液膜部分)萎縮、角膜上皮及結(jié)膜干燥而引起干眼癥。
含有維生素A和維生素E的眼藥組合物對(duì)于保護(hù)眼睛特別是人類的眼睛在防止紫外輻射和臭氧防護(hù)方面是十分有用的，本發(fā)明中維生素A包括維生素A本身、視黃醇酯例如維生素A乙酸酯、維生素A棕櫚酸酯等，視黃酸及視黃酸酯例如視黃酸甲酯等。優(yōu)選維生素A乙酸酯和維生素A棕櫚酸酯。
維生素E包括維生素E本身，即α-生育酚，生育酚的異構(gòu)體及其外消旋體，例如外消旋的DL-α-生育酚，光學(xué)純的和/或外消旋的α-生育酚的酯例如DL-α-生育酚乙酯，琥珀酸酯和/或煙酸酯，α-生育酚的特殊衍生物例如D-α-生育酚酰基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)等。優(yōu)選為α-生育酚乙酸酯、TPGS。
除此之外，上述配方中溶劑為純化水；油相采用蓖麻油、中鏈甘油三酸酯、肉豆寇酸異丙酯、橄欖油、花生油、礦物油等；乳化劑采用聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤、芐澤、卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油縮合物等中的一種或一種以上，優(yōu)選為卵磷脂；增粘劑可采用纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；丙烯酸鹽或甲基丙烯酸鹽如聚丙烯酸或乙基丙烯酸鹽、聚天然產(chǎn)物諸如明膠以及其他合成產(chǎn)物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚環(huán)氧乙烷等，優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸諸如中性的聚羧乙烯(Carbopol)；防腐劑包括季銨鹽例如苯扎氯銨，氯芐羥乙銨或多聚季銨鹽(polyquats)，硫代水楊酸的烷基汞鹽、對(duì)羥基苯甲酸酯、醇類，胍衍生物，優(yōu)選為季銨鹽、烷基汞鹽和對(duì)羥基苯甲酸酯。
其特點(diǎn)在于采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，操作步驟為將油相、乳化劑、甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，隨后用增粘劑調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.0-9.0；最后加入處方量抑菌劑，用純化水補(bǔ)至足量，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。
上述方法的關(guān)鍵工藝是用高壓均質(zhì)機(jī)對(duì)剪切乳化得到的初乳進(jìn)行均質(zhì)，高壓均質(zhì)的均質(zhì)壓力應(yīng)大于等于60,000kPa，均質(zhì)時(shí)間為0.2-10小時(shí)。用剪切-高壓均質(zhì)工藝制備的微乳制劑，乳滴平均粒徑應(yīng)小于500nm，優(yōu)選平均粒徑在100nm以下，形成微乳體系。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g大豆卵磷脂10g中鏈三酸甘油酯20g
卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、大豆卵磷脂、中鏈三酸甘油酯和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約100,000kPa，均質(zhì)1小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。經(jīng)測(cè)定所得的微乳平均粒徑為87nm，多分散系數(shù)PI值為0.201，微乳放置6個(gè)月后，13000rpm離心不分層。
實(shí)施例2處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g泊洛沙姆188 15g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水(將處方量的泊洛沙姆188溶于其中)，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約100,000kPa，均質(zhì)1小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測(cè)定平均粒徑為72nm，多分散系數(shù)為0.213，微乳放置6個(gè)月后13000rpm離心不分層。
實(shí)施例3處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯 10g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約150,000kPa，均質(zhì)1小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測(cè)定平均粒徑為69nm，多分散系數(shù)為0.189，微乳放置6個(gè)月后13000rpm離心不分層。
實(shí)施例4處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g肉豆寇酸異丙酯4.7g聚山梨坦2040g聚山梨酯2040g卡波姆0.05g甘油 26g
氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、肉豆蔻酸異丙酯、聚山梨坦20、聚山梨酯20和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約150,000kPa，均質(zhì)1小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測(cè)定平均粒徑為55nm，多分散系數(shù)為0.192，微乳放置6個(gè)月后13000rpm離心不分層。
實(shí)施例5處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g聚山梨酯807.5g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、聚山梨酯80和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約150,000kPa，均質(zhì)1小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，熱壓滅菌，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測(cè)定平均粒徑為78nm，多分散系數(shù)為0.218，微乳放置6個(gè)月后13000rpm離心不分層。
實(shí)施例6處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g聚山梨酯80 7g甘油 27g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、聚山梨酯80和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約150,000kPa，均質(zhì)1小時(shí))，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測(cè)定平均粒徑為82nm，多分散系數(shù)為0.205，微乳放置6個(gè)月后13000rpm離心不分層。
權(quán)利要求
1.一種含有維生素A和維生素E的眼用微乳，其組成為(以1000ml微乳制劑中的含量計(jì))維生素A或其衍生物1.0g-20.0g維生素E或其衍生物1.0g-20.0g油相 0.0g-30.0g乳化劑 0.3g-50.0g增粘劑 0.0g-1.0g甘油 23.0g-30.0g抑菌劑 0.0g-0.5gpH值調(diào)節(jié)劑 適量其它穩(wěn)定劑(如EDTA) 適量純化水 適量。
2.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳，其特點(diǎn)在于其中的維生素A或其衍生物包括維生素A本身、視黃醇酯如維生素A乙酸酯、維生素A棕櫚酸酯等，視黃酸及視黃酸酯例如視黃酸甲酯。
3.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳，其特點(diǎn)在于其中的維生素E或其衍生物包括維生素E本身即(+)-α-生育酚、α-生育酚的異構(gòu)體及其外消旋體，例如外消旋的DL-α-生育酚，光學(xué)純的和/或外消旋的α-生育酚酯例如DL-α-生育酚乙酯，琥珀酸酯和/或煙酸酯，α-生育酚的特殊衍生物例如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和用α-生育酚酯化的視黃酸。
4.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳，其特點(diǎn)在于其中的油相為蓖麻油、中鏈甘油三酸酯、肉豆寇酸異丙酯、橄欖油、花生油、礦物油等。
5.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳，其特點(diǎn)在于其中的乳化劑包括聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤、芐澤、卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油縮合物等中的一種或一種以上。優(yōu)選為卵磷脂。
6.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳，其特點(diǎn)在于其中的增粘劑為纖維素衍生物、丙烯酸鹽或甲基丙烯酸鹽或乙基丙烯酸鹽、天然產(chǎn)物諸如明膠以及其他合成產(chǎn)物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚環(huán)氧乙烷等。優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸諸如中性的聚羧乙烯(Carbopol)。
7.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳，其特點(diǎn)在于其中的抑菌劑包括季銨鹽例如苯扎氯銨，氯芐羥乙銨或多聚季銨鹽(polyquats)，硫代水楊酸的烷基汞鹽、對(duì)羥基苯甲酸酯、醇類，胍衍生物。優(yōu)選為季銨鹽、烷基汞鹽和對(duì)羥基苯甲酸酯。
8.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳，其特點(diǎn)在于其中的pH值調(diào)節(jié)劑包括適宜濃度的鹽酸和氫氧化鈉。
9.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳，其特點(diǎn)在于微乳的pH值為5.0～9.0。
10.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳，其特點(diǎn)在于微乳的平均粒徑在500nm以下，優(yōu)選平均粒徑在100nm以下。
11.一種如權(quán)利要求1所述的眼用微乳的制備方法，其特點(diǎn)在于采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，其操作步驟為將維生素A或其衍生物、維生素E或其衍生物、油相、乳化劑、甘油混合均勻，加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，隨后用增粘劑水溶液調(diào)節(jié)粘度，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，最后加入處方量的抑菌劑，用純化水補(bǔ)至足量，制得的產(chǎn)品用0.45um的微孔濾膜過濾，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有維生素A和維生素E的眼用微乳制劑及其制備方法。該微乳制劑由維生素A或其衍生物、維生素E或其衍生物、油相、乳化劑、增粘劑、甘油、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑、純化水配制，經(jīng)剪切－高壓均質(zhì)工藝制備而成。本發(fā)明微乳制劑外觀呈半透明且有淡藍(lán)色乳光，pH值為5.0－9.0，乳滴平均粒徑小于100nm。本品可用于緩解干眼癥狀，并具有對(duì)眼部無刺激性及毒副作用，制劑質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/07GK1883469SQ20061001387
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2006年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月26日
發(fā)明者朱啟婉 申請(qǐng)人:朱啟婉