專利名稱：抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物的制作方法
抑制HIV的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物本發(fā)明涉及具有抑制HIV (人免疫缺陷病毒)復(fù)制特性的嗜啶氧 化物衍生物，它們的制備方法以及包含所述化合物的藥物組合物。HIV病毒對當(dāng)前可購得的fflV藥物的耐藥性仍然是治療失敗的 一個主要原因。這導(dǎo)致了通常具有不同活性鐠的兩種以上抗HIV藥 物的聯(lián)合療法的引入。HAART療法(高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法)的引 入已經(jīng)取得了顯著的進步，導(dǎo)致了用其治療的HIV病人發(fā)病率和死 亡率的大大降低。HAART包含了核苦逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核 苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)和蛋白酶抑制劑(PI)的各種組合。.當(dāng)前抗 逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指導(dǎo)方針推薦，甚至初次治療也采用三重聯(lián)合療 法。然而，這些多重藥物療法不一定有效，并不能完全消除HIV。 有報道稱， 一半接受抗HIV聯(lián)合療法的病人對治療完全沒有反應(yīng)， 這主要是因為病毒對所使用的 一種或多種藥物產(chǎn)生了耐藥性。轉(zhuǎn)換 選擇的組合通?？梢蕴峁簳r性的減輕病痛，但因為多重耐藥性的 發(fā)展，任何形式的長期治療都將以失敗而告終。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具 有耐藥性的病毒被傳染給了新近感染人群，導(dǎo)致嚴重地限制了初次 使用這些藥物的病人的治療選擇。因此，對有效抗fflV的新型藥物組合有著持續(xù)的需求。在這些 新型組合中，需要不同化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性謙的新型HIV抑制劑。因此 尋求這樣的活性成分成為一個非?？释_到的目的。本發(fā)明提供特殊的、新穎的、 一系列雙芳基取代的嘧啶衍生物， 發(fā)現(xiàn)該衍生物可用于HIV治療，特別是作為藥物組合中的新成分。 WO-00/27825描述了具有fflV復(fù)制抑制特性的特殊的雙芳基取代的 嘧啶。本發(fā)明化合物在HIV復(fù)制抑制特性方面表現(xiàn)出眾，在其抑制 突變抹，特別是對一種或多種已知的NNRTI藥物現(xiàn)已產(chǎn)生耐藥性的
毒抹，即所謂耐藥或多重耐藥HIV林復(fù)制的能力方面有顯著的提高。 本發(fā)明涉及式(I)化合物所述式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的加成鹽或它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中W為卣素；112和113每個獨立地為Cw坑基。本文使用的術(shù)語"Cw烷基"定義為直鏈或支鏈飽和、含有1-4 個碳原子的烴基，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁 基、2-曱基-l-丙基等等；"CL6烷基，，包括Cw烷基及其含有5個或 6個碳原子的高級同系物，例如l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、2-甲基-l-丁基、2-曱基-l-戊基等等。在Q-6烷基中重要的是Cw 烷基。術(shù)語卣素包括氟、氯、溴和碘。本發(fā)明化合物含有N-氧化鍵，該N-氧化鍵可用NO、 N = 0或 者N+-0_、或者在本說明書和權(quán)利要求書中主要使用的N—O表示。為了治療應(yīng)用，式(I)化合物的鹽是其中平衡離子為藥學(xué)上可接 受的那些鹽。但是，藥學(xué)上不可接受的鹽也可用于例如制備或純化 藥學(xué)上可接受的化合物。所有鹽，無論在藥學(xué)上是否可接受，都落 入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本文使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的加成鹽"意指包含有治療活 性的式(I)化合物能夠形成的無毒酸加成鹽形式。后者可以通過用合 適的酸處理^威形式很方便地獲得，合適的酸可以是，例如無機酸， 實例有氫自酸，例如鹽酸、氫溴酸等；錄u酸；硝酸；磷酸等；或者
有機酸，實例有乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、 草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基 -l，2,3-丙烷三曱酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-曱基苯磺酸、環(huán)己 烷氨基磺酸、2-羥基苯曱酸、4-氨基-2-羥基苯曱酸等酸。反過來，通 過用堿處理可以將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。含有酸性質(zhì)子的式(I)活性的無毒金屬或者胺加成鹽形式。術(shù)語加成鹽還包含式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑加合物 形式。這種形式的實例有例如水合物、醇化物等等。一些式(I)化合物和它們的加成鹽可包含一個或多個手性中心并 作為立體化學(xué)異構(gòu)體形式存在。當(dāng)112和113為0 .6烷基時，立體異構(gòu) 體可能存在。本文使用的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)體形式，，定義為式(I) 化合物和它們的加成鹽可具有的所有可能的立體異構(gòu)體形式。式(I) 化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式明顯地包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物的亞組為上述式(I)化合物，或本文具體說明的任何式(i)化合物的亞組，其中te為氯或溴，更優(yōu)選其中R"為溴。其它優(yōu)選的化合物的亞組為上述式(I)化合物，或本文具體說明 的任何式(I)化合物的亞組，其中112和1^為C"烷基，更優(yōu)選其中R2 和RS為C,-2烷基，還更優(yōu)選其中112和113為曱基。特別重要的是W為溴、W和RS為曱基的式(I)化合物。 一般而言，式(I)化合物可按照本領(lǐng)域已知的方法通過N-氧化相 應(yīng)的式(II)化合物將叔氮轉(zhuǎn)化為它的N-氧化物形式來制備。
制備式(i)化合物的N-氧化反應(yīng)可通過使式(n)起始原料與合適的 有機或無機過氧化物反應(yīng)來進行。合適的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀； 合適的有機過氧化物可包括過氧酸，例如過氧苯曱酸或卣素取代的 過氧苯曱酸，例如3-氯過氧苯曱酸，過氧鏈烷酸，例如過氧乙酸、 烷基過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫。優(yōu)選為3-氯過氧苯甲酸(傷-CPBA)。 N-氧化反應(yīng)通常在諸如以下的合適溶劑中進行水；低級 醇，例如乙醇等；烴，例如曱苯；酮，例如丙酮或2-丁酮；鹵代烴， 例如二氯曱烷或氯仿；以及這樣的溶劑的任何混合物。優(yōu)選囟代烴， 特別是二氯甲烷。可使用本領(lǐng)域中通常已知的方法例如萃取、結(jié)晶、 研磨、色語法來純化最終產(chǎn)物。起始的式(II)化合物為已知化合物，可按照WO00/27825中描述 的方法來制備。它們可通過使式(III)或式(V)中間體與式(IV)或式(VI) 中間體反應(yīng)來制備，概述于下面的反應(yīng)流程中，其中R1、 112和113如 式(I)化合物或其任何亞組中具體說明，W代表合適的離去基團，例 如卣素，例如氯，等等。(V) (VI) (II)嘧啶衍生物(ni)、 (v)分別與氰基苯胺(iv)、苯腈衍生物(vi)的反應(yīng)優(yōu)選在諸如以下的合適溶劑中進行醇，例如曱醇、乙醇、2-丙醇； W-二曱基甲酰胺、M^-二甲基乙酰胺、l-甲基-2-吡咯烷酮；1,4-二 嗯烷、丙二醇單甲醚；乙腈。這些反應(yīng)可以在酸性條件下進行，其 中酸性條件可通過將合適的酸加入到合適的溶劑中而獲得，合適的 酸例如樟腦石黃酸，合適的溶劑例如四氫呋喃或醇，例如乙醇、1-丙醇 或2-丙醇，或者通過使用酸化溶劑而獲得，例如溶于鏈烷醇如乙醇、 l-丙醇或2-丙醇中的鹽酸。式(II)化合物也能通過使苯腈衍生物(VII)與嘧啶衍生物(VIII)反應(yīng) 或者使苯腈衍生物(IX)與嘧啶衍生物(X)反應(yīng)來制備，概述于下面的 反應(yīng)流程中。
在所述反應(yīng)流程中，R1、 112和113如式(1)化合物或其任何亞組中具體說明，w代表合適的離去基團，例如卣素，例如氯等等。所述 反應(yīng)優(yōu)選在合適溶劑中進行，特別是涉及(ni)與(iv)反應(yīng)中上文提到 的任何一種溶劑。式(II)化合物的另 一種制備方法還可通過使起始原料(XI)與游離 鹵素，例如游離氯或溴或鹵素供體例如N-溴琥珀酰亞胺或N-氯琥珀 酰亞胺進行卣化反應(yīng)而制得。這種卣化反應(yīng)優(yōu)選在合適的惰性溶劑 中進行反應(yīng)，例如醚，特別是THF。在乙酸存在下可使用N-溴琥珀 酰亞胺或N-氯琥珀酰亞胺。CN CNNH2 NH2 (XI) (II)按照本領(lǐng)域已知的官能團轉(zhuǎn)化反應(yīng)，還可通過使式(I)化合物之 間的相互轉(zhuǎn)化來制備式(I)化合物。例如，通過卣素交換反應(yīng)可將氯 類似物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴類似物，或反之亦然。
還可使用已知的或本文所述的制備式(II)化合物的任何方法來制 備式(I)化合物，但可能將起始原料嘧啶替換為相應(yīng)的嘧啶氧化物。后者可按照描述的(n)至(i)的轉(zhuǎn)化，通過相似的N-氧化反應(yīng)來制備。一些式(i)化合物及其一些前體中間體可含有不對稱原子。所述 化合物與所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式可應(yīng)用本領(lǐng)域已知的 方法獲得。在先前反應(yīng)流程中使用的 一 些中間體的合成在下文中描述，其中在下面的反應(yīng)流程中，R1、 112和113如式(1)化合物或其任何亞組中 具體說明，W代表合適的離去基團，特別是氯或溴。W為鹵素，但 在下面的反應(yīng)流程中，它還可代表卣素基團的前體，例如羥基或被 保護的羥基(例如千氧基)，該前體可以使用卣化劑例如POCl3或POBr3 轉(zhuǎn)化為卣素基團。這樣^L可優(yōu)選消除不希望的副反應(yīng)。中間體式(m)可通過使苯酚衍生物(xii)與嘧啶衍生物(xm)反應(yīng) 來制備，概述于下面的反應(yīng)流程中。<formula>formula see original document page 9</formula>同樣，中間體(v)的制備可以始于嗜啶(xv),概述于下面的流程中<formula>formula see original document page 9</formula>
上面反應(yīng)中氨基可以或不可以被合適的保護基團所保護。中間體(X)可通過嘧啶衍生物(XVI)與4-氨基苯曱腈縮合反應(yīng)而 制備，概述于下面的流程中。為了消除副反應(yīng)，根據(jù)上文闡明-OH 和/或氨基可被保護，W可為卣素的前體。中間體(XI)的制備概述于下面的反應(yīng)流程中。首先，4-氨基苯曱 腈與氨基腈反應(yīng)生成4-氰苯基胍(xvn)。所述反應(yīng)可在強酸例如鹽酸 存在的水中以及高溫條件例如大約5(TC到7CTC，例如大約60。C下進行。后者與式(xvm)丙二酸二 c^烷基酯反應(yīng)，其中每個R獨立地為C^烷基，優(yōu)選每個R都為曱基。在合適的溶劑例如醇(如曱醇)中，在強堿例如堿金屬醇鹽(如曱醇鈉)存在下，在高溫例如回流溫度下進行所述反應(yīng)。如此獲得的4,6-二羥基嘧啶(XIX)被轉(zhuǎn)化為嘧啶衍生物 (XX)，其中每個W都為離去基團，特別是鹵素，優(yōu)選氯或溴。所述 轉(zhuǎn)化可在有合適的卣化劑如P0C13或P0Br3存在條件下進行。所述反 應(yīng)可在合適的溶劑，特別是極性非質(zhì)子溶劑例如DMF、 DMA、 HMPT、 N-曱基吡咯烷酮、DMSO等等，優(yōu)選乙腈中進行。可按照本領(lǐng)域已 知的醇，在離去基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)中引入其它離去基團。然后，嘧啶衍 生物(XX)與4-取代苯甲腈(XXI)反應(yīng)生成所需的中間體(XXI)。 (XX) 與(XXI)的反應(yīng)可在諸如以下的合適溶劑中進行醚例如THF，卣代 烴例如CH2C12、 CHC13,特別是極性非質(zhì)子溶劑例如DMF、 DMA、 HMPT、乙腈、DMSO等，優(yōu)選N-曱基吡咯烷酮。在反應(yīng)過程中， 加入堿如堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀可中和被釋放的酸。<formula>formula see original document page 11</formula>(XXII)式(I)化合物表現(xiàn)出抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的特性(抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的特性)，特別是抗HIV活性，HIV病毒是人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS) 的病原體。HIV病毒優(yōu)先感染并破壞人類T-4細胞，或者改變它們 的正常功能，特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)作用。結(jié)果是感染者的T-4細胞 數(shù)不斷下降，而且行為異常。因此，免疫防御系統(tǒng)無法抵御感染和 贅生物，而HIV感染者通常因為機會性感染例如肺炎或癌癥而死亡。 其它與fflV感染有關(guān)的疾病包括血小板減少癥、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)和以進行性脫髓鞘為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，導(dǎo)致癡呆和 例如進行性構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)和定向力障礙等癥狀。此外HIV感 染還與外周神經(jīng)病變、進行性全身性淋巴結(jié)病(PGL)和AIDS相關(guān)綜 合征(ARC)有關(guān)。本發(fā)明化合物也顯示出抗突變HIV林，也包括單、雙重、三重
或多重突變抹活性。本發(fā)明化合物對(多重)耐藥HIV抹，特別是(多 重)耐藥HIV-1抹顯示出活性，更特別是，本發(fā)明化合物對一種或多 種本領(lǐng)域已知的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑已獲得耐藥性的HIV抹，特 別是HIV-1抹顯示出活性。本領(lǐng)域已知的非核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為 那些不同于本發(fā)明化合物的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為本領(lǐng)域技術(shù) 人員所知，特別是市售非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明化合物也具 有對人類a-l酸性糖蛋白的很低的結(jié)合親和力或沒有結(jié)合親和力；人 類a-l酸性糖蛋白不會或僅僅;敞弱地影響本發(fā)明化合物的抗HIV活 性。由于式(I)化合物、所述式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的加成鹽和 它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的特性，特別是抗HIV 特性，尤其是抗HIV-1活性，因此它們可用于治療感染了 HIV的個 體及可用于預(yù)防這些感染。 一般而言，本發(fā)明化合物可用于治療感 染了病毒的溫血動物，所述病毒的存在受逆轉(zhuǎn)錄酶的介導(dǎo)或依賴于 逆轉(zhuǎn)錄酶?？捎帽景l(fā)明化合物預(yù)防或治療的病癥，特別是與HIV和 其它病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的病癥包括AIDS、 AIDS相關(guān)綜合征 (ARC)、進行性全身性淋巴結(jié)病(PGL)以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如HIV介導(dǎo)的癡呆癥和多發(fā)性硬^化。因此，本發(fā)明化合物或其任何亞組可用作抗上述病癥的藥物。 作為藥物的所述用途或治療方法包括給予HIV感染者有效對抗與HIV 及其它病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒，特別是HIV-1有關(guān)病癥的藥物劑量。特 別是，式(I)化合物可用于制備治療或預(yù)防HIV感染的藥物。在本發(fā)明的更多方面中，提供一種治療患有病毒性感染、特別 是fflV感染的溫血動物(包括人)或預(yù)防溫血動物(包括人)以免患上病 毒性感染、特別是HIV感染的方法。所述方法包括給予，優(yōu)選口服 給予溫血動物(包括人)有效劑量的式(I)化合物、所述式(I)化合物的藥 學(xué)上可接受的加成鹽或它們可能的立體異構(gòu)體形式。另一方面，式(I)化合物或其任何亞組可用于預(yù)防、治療或?qū)?br> 與哺乳動物感染突變HIV病毒有關(guān)的感染或疾病的方法中，包括給予所述哺乳動物有效劑量的式(I)化合物或其任何亞組。另一方面，式(I)化合物或其任何亞組可用于預(yù)防、治療或?qū)古c哺乳動物感染多重耐藥HIV病毒有關(guān)的感染或疾病的方法中，包 括給予所述哺乳動物有效劑量的式(I)化合物或其任何亞組。又一方面，式(I)化合物或其任何亞組可用于抑制HIV病毒、特 別是具有突變的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的HIV病毒、更特別是具有多重耐藥 性的突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的HIV病毒復(fù)制的方法中，包括給予有需要的哺乳動物有效劑量的式(I)化合物或其任何亞組。 優(yōu)選地，在本發(fā)明方法中所述哺乳動物為人類。 本發(fā)明也提供治療病毒性感染的組合物，包含治療有效劑量的 式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明化合物或其任何亞組可配制成給藥用的各種藥物形式。 本文合適的組合物可涉及常用于全身給藥的所有組合物。為制備本 發(fā)明的藥物組合物，可將有效劑量的作為活性成分的具體化合物， 任選以加成鹽形式，與藥學(xué)上可接受的栽體充分混合，該載體可按 照所需給藥的制劑形式采用多種不同的形式。這些藥物組合物為適 合用于特別是經(jīng)口、直腸、經(jīng)皮或經(jīng)胃腸外注射的單位劑型。例如， 制備口服劑型組合物時，可使用任何常用的藥用介質(zhì)，例如在口服 液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情況下，可使 用例如水、二元醇類、油類、醇類等；或在散劑、丸劑、膠嚢劑和片劑的情況下，可使用固態(tài)栽體如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤 滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑和膠嚢劑易于給藥，因此代表 最有利的口服單位劑型，在此情況下，顯然使用固態(tài)藥用載體。對 于胃腸外組合物而言，載體通常包括無菌水，至少占絕大部分，但 也可包括其它成分，例如有助于溶解的成分。例如，可以制備注射 液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖 溶液的混合溶液。也可制備注射用混懸液，在這種情況下，可使用
合適的液態(tài)載體、懸浮劑等。也包括臨用前才重配成液體形式制劑 的固體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透 增強劑和/或合適的濕潤劑，任選與少量比例的任何特性的合適的添 加劑組合，所述添加劑對皮膚不會引起明顯的有害作用。所述添加 劑可促進對皮膚的給藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可^J耍照多種方法給藥，例如作為透皮貼劑、滴劑(spot on)、軟膏劑。本發(fā)明化合物也可利用本領(lǐng)域用于吸入或吹入給藥的方法和制劑， 通過吸入或吹入給藥。因此， 一般而言，本發(fā)明化合物可以以溶液 劑、混懸劑或干粉的形式給藥至肺部。任何開發(fā)用于經(jīng)口或鼻吸入 或吹入遞送的溶液劑、混懸劑或干粉系統(tǒng)均適用于本發(fā)明化合物的 給藥。為有助于式(I)化合物的溶解，組合物中可以包括例如環(huán)糊精等合適成分。合適的環(huán)糊精為a-、 (K Y-環(huán)糊精或其醚及混合醚，其中 環(huán)糊精的葡萄糖酐單元上一個或多個羥基被以下基團取代C,-6烷 基、特別是甲基、乙基或異丙基，例如無規(guī)曱基化P-CD;羥基C" 烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基&.6烷基，特別是羧曱 基或羧乙基；C,-6烷基羰基，特別是乙酰基。特別值得注意的是，作 為絡(luò)合劑和/或增溶劑的有(3-CD、無規(guī)曱基化(3-CD、 2，6-二曱基-(3-CD、 2-羥乙基-P-CD、 2-羥乙基-(3-CD、 2-羥丙基-P-CD和(2-羧基曱 氧基)丙基-P-CD,特別是2-羥丙基-(3-CD (2-HP-P-CD)。另一類取代 環(huán)糊精為磺丁基環(huán)糊精。術(shù)語混合醚是指環(huán)糊精衍生物，其中至少有兩個環(huán)糊精雍基被 例如羥丙基和羥乙基等不同基團醚化。用平均摩爾取代(M.S.)作為每摩爾葡萄糖酐的烷氧基單元的平均 摩爾數(shù)的量度。平均取代度(D.S.)是指每葡萄糖酐單元上被取代的幾 基的平均數(shù)?？梢酝ㄟ^例如核磁共振(NMR)、質(zhì)譜分析法(MS)和紅 外光語法(IR)等各種分析技術(shù)來確定M.S.和D.S.值。對于一種給定的 環(huán)糊精衍生物可因所使用的技術(shù)不同而獲得孩么小差異的不同數(shù)值。
優(yōu)選地，在用質(zhì)譜分析法測定時，M.S.的范圍為0.125-10， D.S.的范 圍為0.125-3。其它經(jīng)口或直腸給藥的合適組合物包含顆粒劑，所述顆粒劑由 包含式(I)化合物及一種或多種合適的藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物 的固態(tài)分散體所組成。下文使用的術(shù)語"固態(tài)分散體"定義為包含至少兩種組分(例如 式(I)化合物和水溶性聚合物)的固態(tài)(相對于液態(tài)或氣態(tài)而言)系統(tǒng)， 其中 一種組分或多或少均勻地分散遍及在其它的一種或多種組分(如 包括通常本領(lǐng)域已知的其它藥學(xué)上可接受的配方劑，例如增塑劑、 防腐劑等)中。當(dāng)所述組分的分散體使得此系統(tǒng)在化學(xué)及物理上為一 致或均勻分布或組成熱力學(xué)定義的一個相時，此固態(tài)分散體被稱為 "固溶體"，固溶體是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因為其中的組分通常容易 被已給藥的生物體所吸收利用。術(shù)語"固態(tài)分散體"也包括比固溶體均勻分布程度稍差的分散相。例如，具有結(jié)構(gòu)域或小區(qū)域的系統(tǒng)，其中非晶形、微晶或結(jié)晶 式(I)化合物，或者非晶形、微晶或結(jié)晶水溶性聚合物，或者它們兩 者，或多或少均勻地分散在包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另一 相中，或者分散在包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固溶體中。所 述結(jié)構(gòu)域是固態(tài)分散體中的區(qū)域，這些區(qū)域因一些物理特征、小尺 寸且均勻和隨機地分布在固態(tài)分散體中而明顯不同。制備固態(tài)分散體有多種技術(shù)，包括熔化-擠壓、噴霧-干燥和溶解 -蒸發(fā)。制備固態(tài)分散體后，所得產(chǎn)物可任選碾磨和過篩。固態(tài)分散 體產(chǎn)物可以被碾磨或磨碎為粒度小于600pm、優(yōu)選小于400|jm、最 優(yōu)選小于125pm的顆粒。然后，可以將如上所述制備的顆粒用傳統(tǒng) 技術(shù)配制為藥物劑型，例如片劑和膠嚢劑。顆粒中的水溶性聚合物是表觀粘度為1-5000 mPa.s、更優(yōu)選為 1-700 mPa.s、最優(yōu)選為1-100 mPa.s的聚合物(當(dāng)聚合物在20。C溶解于2% (w/v)水溶液時)。例如，合適的水溶性聚合物包括烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、羧基烷基纖 維素的堿金屬鹽、羧基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素酯、淀粉、 果膠、殼多糖衍生物、二糖、寡糖和多糖例如海藻糖、海藻酸或堿 金屬及其銨鹽、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、西黃蓍膠、瓊脂、阿拉 伯膠、瓜爾膠和黃原膠、聚丙烯酸及其鹽、聚甲基丙烯酸及其鹽、 曱基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的組合、聚環(huán)氧 烷和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物。優(yōu)選的水溶性聚合物為羥丙基曱基 纖維素。另外，正如在WO 97/18839中所^^開的，可以用一種或多種環(huán) 糊精作為水溶性聚合物，用于制備上文提及的顆粒。所述環(huán)糊精包 括本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的未取代和取代的環(huán)糊精，更特別是 a、 (3或Y環(huán)糊精或其藥學(xué)上可接受的衍生物。能用于制備上述顆粒的取代環(huán)糊精包括美國專利3,459，731中所 描述的聚醚。為有助于式(I)化合物的溶解，進一步取代的環(huán)糊精是 那些在上文描述的作為藥物的環(huán)糊精。式(I)化合物與水溶性聚合物的比率可以相差很大。例如，有可 能應(yīng)用的比率為1/100到100/1。式(I)化合物與環(huán)糊精的重要比率范 圍大約從1/10到10/1。更重要的比率范圍是大約從1/5到5/1。式(I)化合物可以更方便地配制成納米粒形式，在其表面吸附有 足夠量的表面改性劑以保持有效平均粒度在1000納米以下。相信有 用的表面改性劑包括那些可物理上吸附在式(I)化合物表面，但不會 與所述化合物發(fā)生化學(xué)結(jié)合的表面改性劑，可以選自己知的有機藥 用賦形劑和無機藥用賦形劑。這樣的賦形劑包括各種聚合物、低分 子量寡聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離 子表面活性劑和陰離子表面活性劑。另 一種配制式(I)化合物的重要方法包括藥物組合物，將式(I)化
合物摻混在親水性聚合物中，并將此混合物作為包衣薄膜包裹在許 多小珠表面，由此得到組合物，可方^f更加工該組合物，并適于配制 成口服給藥用藥物劑型。這些小珠包含中間圓形或球形的核心、親 水性聚合物和式(I)化合物的包衣薄膜及任選的密封包衣層。在這些 小珠中適合作為核心的材料有很多種，前提是所述材料為藥學(xué)上可 接受的并且具有合適的尺寸和石更度。這種材料的實例有聚合物、無機物、有才幾物和糖及其々T生物。上述藥物組合物特別適于配制為容易給藥且劑量均 一 的單位劑 型。本文所用的單位劑型是指適于作為單位劑量的物理上分離單位， 各單位含有經(jīng)計算可產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分與有關(guān) 的所需藥用載體。這樣的單位劑型的實例有片劑(包括劃痕片劑或包 衣片劑)、膠嚢劑、丸劑、袋裝散劑、糯米紙嚢劑、栓劑、注射液或混懸液等，及其分開的多重組合(segregated multiples),技術(shù)人員在治療HIV感染時，可根據(jù)本文所給出的試驗結(jié)果決 定有效的日劑量。一4殳而言，有效的日劑量為0.01mg/kg至50mg/kg 體重，更優(yōu)選為0.1mg/kg至10mg/kg體重。在一天內(nèi)，按照合適的 間隔，將所需劑量作為2、 3、 4個或更多個分次劑量給藥可能是適 宜的。所述分次劑量可配制為單位劑型，例如每單位劑型含有1-1000mg、特別是5-200mg活性成分。精確的給藥劑量和給藥頻率取決于所使用的具體式(I)化合物、 所治療的具體病癥、所治療病癥的嚴重性、具體患者的年齡、體重 及一般身體狀況，及患者可能服用的其它藥物，這些都是本領(lǐng)域技 術(shù)人員熟知的。此外，顯而易見，根據(jù)所治療患者的反應(yīng)和/或根據(jù) 開出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的判斷，可降低或提高所述有效日劑 量。因此，上述有效日劑量范圍僅為指導(dǎo)性的，并無意以任何程度 限制本發(fā)明的范圍或應(yīng)用。本發(fā)明式(I)化合物可以單獨使用或與其它治療劑，如用于治療 病毒性感染的抗病毒藥、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑或疫苗聯(lián)合使用。它
們也可以單獨使用或與其它用于預(yù)防病毒性感染的預(yù)防藥物聯(lián)合使染的方法中。本發(fā)明化合物可單獨或與本發(fā)明其它化合物一起或與 其它抗病毒藥 一起，按照疫苗中常規(guī)使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 一致的方 式用于疫苗中。因此，本發(fā)明化合物可以與疫苗中常規(guī)使用的藥學(xué) 上可接受的佐劑組合，給予預(yù)防上有效劑量以長期保護個體對抗HIV 感染。此外， 一種或多種其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物和式(I)化合物的組合可用作藥物。因此，本發(fā)明也涉及一種包含(a)式(I)化合物和(b)— 種或多種其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的產(chǎn)品，作為同時、獨立或序貫 用于抗HIV治療的聯(lián)合制劑。不同的藥物與藥學(xué)上可接受的載體一 起可組合成單一制劑。所述其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物可為任何已知 的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，例如蘇拉明(suramine)、噴他脒、胸腺噴丁、 粟精胺、葡聚糖(硫酸葡聚糖)、膦曱酸鈉(膦曱酸三鈉)；核苷逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑(NHTI),例如齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱 (ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他濱(FTC)、阿巴卡韋 (ABC)、 D-D4FC (Reverset )、阿洛夫定(MIV-310) 、 amdoxovir (DAPD)、 elvucitabine (ACH-126，443)等等；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTI),例如地拉韋啶(DLV)、依法韋侖(EFV)、奈韋拉平(NVP)、 卡普韋林(CPV)、紅厚殼屬植物提取物、TMC120、 etravirine (TMC125)、 TMC278、 BMS-561390、 DPC-083等等；核苦酸逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑(NtRTI),例如替諾福韋(TDF)和雙索羅基(disoproxil)富馬酸 替諾福韋等等；TIBO (四氫咪唑并-[4,5,1)][1,4]-苯并二氮雜草-2(1印-酮和碌uS同)類化合物，例如(S)-8-氯-4,5,6,7-四氫-5-曱基-6-(3-曱基-2-丁 烯基)咪唑并-[《S，Hk][l,引苯并二氮雜蕈-2(lH)-硫酮；a-APA (a-苯胺 基苯乙酰胺)類化合物，例如a-[(2-硝基苯基)氨基]-2,6-二氯苯-乙酰胺 等等；反式激活蛋白抑制劑，例如TAT-抑制劑，例如RO-5-3335; REV抑制劑；蛋白酶抑制劑，例如利托那韋(RTV)、沙奎那韋(SQV)、
洛匹那韋(ABT-378或LPV)、茚地那韋(EDV)、氨普那韋(VX-478)、 TMC國126、 BMS畫232632、 VX畫175、 DMP-323、 D旨-450 (Moze勝ir)、 奈非那韋(AG-1343)、阿扎那韋(atazanavir， BMS 232,632)、帕利那韋、 TMC-114、 RO033畫4649、福沙那韋(GW433908或VX-175)、 P-1946、 BMS 186,318、 SC-55389a、 L-756,423、替拉那韋(PNU-140690)、 BILA 1096 BS、 U-140690等等；進入抑制劑，包括融合抑制劑(例如T-20、 T-1249)、吸附抑制劑和共同受體抑制劑；后者包括CCR5拮抗劑和 CXR4拮抗劑(例如AMD-3100);進入抑制劑的實例有恩夫韋肽 (enfuvirtide, ENF)、 GSK-873,140、 PRO畫542、 SCH曙417,690、 TNX國355、 maraviroc (UK-427,857); 成熟抑制劑，例如PA-457 (Panacos Pharmaceuticals公司)；病毒整合酶抑制劑；核糖核苷酸還原酶抑制 劑(細胞抑制劑)，例如羥基脲等等。通過將本發(fā)明化合物和其它作用于病毒生活周期中不同事件的 抗病毒藥物聯(lián)合給藥，可以增強所述化合物的治療效果。因為所述 組合的每種組分都分別作用于HIV復(fù)制的不同位點，所以上述聯(lián)合 療法在抑制HIV復(fù)制上產(chǎn)生協(xié)同作用。同所述藥物作為單一療法給所需的常規(guī)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥的給藥劑量。這些組合可降低或消除傳 統(tǒng)的單一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的副作用，同時不會干擾所述藥物的抗 病毒活性。這些組合可降低對單一藥物療法產(chǎn)生耐藥性的可能性， 同時將任何相關(guān)的毒性減至最低。這些組合也可提高常規(guī)藥物的功 效，而不增加相關(guān)的毒性。本發(fā)明化合物也可以與以下藥物聯(lián)合給藥免疫調(diào)節(jié)劑，例如 左旋咪唑、溴匹立明、抗人oc干擾素抗體、干擾素ot、白介素2、曱 硫氨酸腦啡肽、二乙基二硫代氨基曱酸酯、肺瘤壞死因子、納曲酮 等；抗生素，例如依西酸噴他脒等；膽堿能藥物，例如他克林、利 伐斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏等；NMDA通道阻斷劑，例如美金 剛，以預(yù)防或?qū)古cHIV感染有關(guān)的感染和疾病或所迷疾病的癥狀，
例如AIDS和ARC,例如癡呆。也可以將一種式(I)化合物和另一種 式(I)化合物組合。雖然本發(fā)明著重于本發(fā)明化合物在預(yù)防或治療HIV感染中的用 途，但本發(fā)明化合物也可用作其它病毒的抑制劑，這視病毒復(fù)制過 程所涉及的相似逆轉(zhuǎn)錄酶而定。下面的實施例旨在說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。實施例實施例1: 4-〖[6-氨基-5-溴-2-1(4-氛泉苯基)氨基卜4-喳啶基1氣基卜3，5-二甲基苯甲腈的合成中間體1 化合物1 將4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3,5-二 曱基苯曱腈(中間體l; 5.00 g, 11.5 mmol)和m國CPBA (3當(dāng)量，34.5 mmol, 8.50 g70wty。)的混合物在100 ml二氯甲烷中回流。10分鐘后 形成澄清溶液，5分鐘后形成沉淀物。混合物繼續(xù)回流15分鐘，冷 卻至室溫，過濾白色固體，用二氯曱烷漂洗。固體在乙酸中攪拌1 小時，過濾，干燥，得到1.7g(33。/。)化合物1。 物理數(shù)據(jù)mp. 271。C(AcOH)，NMR (300 MHz, DMSO) S 1.90 (s, 2.25 H, AcOH), 2.12 (s, 6H), 7.39 (d, 2H), 7.40 (d， 2H), 7.76 (s, 2H), 7.95 (br s, 2H)， 10.2 (br s, 1H)。 產(chǎn)物含有0.75當(dāng)量乙酸。LCMS分析(l ml/min線性梯度t。 95% 10 mM曱酸/乙腈水溶液至 、5 5。/t)10mM曱酸/乙腈水溶液，UV-DAD):純度95%, t = 9.49min,
質(zhì)i普w々449, 451 [M-H]-。實施例2:制劑 膠囊劑將如實施例1中所述的化合物1溶于有機溶劑例如乙醇、曱醇 或二氯甲烷中，優(yōu)選溶于乙醇和二氯甲烷的混合物中?？墒咕酆衔?例如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(P VP-VA)或輕丙基曱基纖維 素(HPMC),典型地為5mPa.3，溶于有機溶劑例如乙醇、甲醇、二氯 曱烷中。聚合物適合溶于乙醇中。將聚合物和化合物溶液混合，接 著噴霧干燥?；衔?聚合物的比例可選自1/1 ~ 1/6。中間范圍可在 1/1.5至1/3之間。合適的比例可為1/6。隨后可將噴霧干燥的粉末即 固態(tài)分散體充填于膠嚢劑中，供給藥用。裝入一粒膠嚢中的藥物含 量范圍可在50-100mg之間，這取決于所使用的膠嚢規(guī)格。薄膜包衣片劑 片芯的制備將100 g化合物1 、 570 g乳糖和200 g淀粉的混合物充分混合， 然后使用含5 g十二烷基硫酸鈉和10 g聚乙烯吡咯烷酮的約200 ml 水溶液濕化。將濕粉狀混合物過篩，干燥，再次過篩。然后可加入ioo g孩i晶纖維素和15 g氫化植物油。全部充分混合，壓制成片劑，得 到10000粒片劑,每片含有10 mg活性成分。包衣向含10 g甲基纖維素的75 ml變性乙醇溶液中加入含5 g乙基纖 維素的150 ml 二氯曱烷溶液。然后加入75 ml 二氯曱烷和2.5 ml 1,2，3-丙三醇。使10 g聚乙二醇熔化，再溶于75 ml 二氯曱烷中。將后一 溶液加至前一溶液中，然后加入2.5 g十八烷酸4美、5 g聚乙烯吡咯 烷酮和30 ml濃縮色素懸浮液，使全部均化。采用包衣機，用如此獲 得的混合物對片芯包衣。
實施例3:抗病毒i普由于耐藥fflV抹的出現(xiàn)不斷增加，因此測試本發(fā)明化合物抑制 臨床上分離的含有數(shù)種突變的HIV林的功效。這些突變與對逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑的抗性有關(guān)，導(dǎo)致病毒對目前商業(yè)購得的藥物例如AZT和 地拉韋啶出現(xiàn)程度不等的表型交叉抗性。在野生型fflV及在逆轉(zhuǎn)錄酶基因帶有突變的HIV突變纟朱存在 下，評價本發(fā)明化合物的抗病毒活性。采用細胞分析法評價化合物 活性，其殘留活性用pEQ。值表示。下表中IIIB和A-G欄列出了對 niB、 A-G不同毒株的pECw值。毒抹IIIB為野生型HIV-LAI抹；毒抹A在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變Y181C,毒抹B在fflV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變K103N,毒抹C在fflV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變LIOOI，毒抹D在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變Y18SL和S162K，毒株E在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變L100I和K103N，毒抹F在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變K101E和K103N?；衔锞幪杗iBABCDEF19.249.208.859.209.228.978.98A8.558.008.758.548.618.098.34化合物A為參考化合物，也就是實施例1中涉及的作為'中間 體1，的化合物，在WO-00/27825中已有記載。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物所述式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的加成鹽或它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中R1為鹵素；R2和R3每個獨立地為C1-6烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中W為氯或溴。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為溴。
4. 權(quán)利要求l-3中任一項的化合物，其中112和113為曱基。
5. —種藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成 分的治療有效劑量的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物。
6. 權(quán)利要求l-4中任一項的化合物，它用作藥物。
7. —種用于制備權(quán)利要求5的組合物的方法，該方法包括將活 性成分和栽體均勻混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為HIV復(fù)制抑制劑的式(I)化合物、所述式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的加成鹽或它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式；其中R¹為鹵素；R²和R³每個獨立地為C_1-6烷基。本發(fā)明還涉及含有所述化合物作為活性成分的藥物組合物以及所述化合物和組合物的制備方法。
文檔編號A61K31/505GK101119976SQ200680005332
公開日2008年2月6日 申請日期2006年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日
發(fā)明者H·A·德科克, P·T·B·P·維格林克 申請人:泰博特克藥品有限公司