專利名稱：2,5－二羥基苯磺酸的新的藥用復(fù)合鹽及其水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，5-二羥基苯磺酸的新的藥用復(fù)合鹽及其水合物，其制備方法及在改善微血管循環(huán)和血管保護(hù)方面的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)羥苯磺酸鈣(Dobesilate Calcium)為2，5-二羥基苯磺酸鈣的一水合物，是法國Carroin公司于1971年首次上市，羥苯磺酸鈣于1997年載入歐洲藥典，1998年載入英國藥典，國內(nèi)已于2001年6月將該藥推向市場。羥苯磺酸鈣是廣泛應(yīng)用的微血管循環(huán)改善劑或血管保護(hù)劑，具有降血糖，抑血小板聚集，降低毛細(xì)血管通透性等藥理作用，特別對糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變等疾病有明顯抑制作用和轉(zhuǎn)逆作用，是糖尿病視網(wǎng)膜病變唯一成熟產(chǎn)品。
現(xiàn)有上市的羥苯磺酸鈣為2，5-二羥基苯磺酸鈣的一水合物，是較為理想的毛細(xì)血管疾病治療藥物，但遇光易變色、變質(zhì)，有吸濕性，穩(wěn)定性差，給生產(chǎn)、儲存、流通和使用帶來極大的不便。因此，改善2，5-二羥基苯磺酸鈣的一水合物的穩(wěn)定性成為目前亟待解決的問題。
3、發(fā)明內(nèi)容為了解決上述問題，本發(fā)明提供了2，5-二羥基苯磺酸的新的藥用復(fù)合鹽及其水合物，其制備方法及在改善微血管循環(huán)和血管保護(hù)方面的應(yīng)用。本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸藥學(xué)上可接受的新的藥用復(fù)合鹽藥用復(fù)合鹽及其水合物與上市的鈣鹽相比，在高溫60℃、高濕92.5％和光照4500LX的試驗(yàn)條件下，穩(wěn)定性有了極其顯著的提高。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了2，5-二羥基苯磺酸藥學(xué)上可接受的新的藥用復(fù)合鹽及其水合物，另外還提供了這些新的藥用復(fù)合鹽及其水合物的制備方法及應(yīng)用。
本發(fā)明要求保護(hù)的化合物為通式(I)所示的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽及其水合物
其中A、B表示金屬元素，均選自Ca、Mg、Zn、Na、K中的一種，但A、B不相同；n1、n2分別表示A、B的摩爾數(shù)，可以為任意配比；m1、m2分別表示A、B所帶的正離子數(shù)；且n1×m1+n2×m2＝2；n表示結(jié)晶水的數(shù)目，n＝0～6。
上述的復(fù)合鹽中，以鎂鋅的復(fù)合鹽穩(wěn)定性最好，其次是鈣鋅鹽和鈣鎂鹽。本發(fā)明的優(yōu)選復(fù)合鹽及其水合物為A、B均選自Ca、Mg、Zn中的一種，但A、B不相同，其中n1+n2＝1，m1、m2均等于2，n＝0～6，即2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽、2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)合鹽、2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽及其水合物，其結(jié)晶水的數(shù)目n＝0～6，如可以是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、五水合物、六水合物。
2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)合鹽及其水合物的結(jié)構(gòu)式中，n1+n2＝1，m1、m2均等于2。結(jié)構(gòu)式如下 2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)合鹽中Ca與Mg的摩爾數(shù)比可以是任意比例，其優(yōu)選摩爾數(shù)比為n1/n2＝(0.01～100)∶1，如可以是1∶100，1∶99，1∶75，1∶50，1∶30，1∶29，1∶20，1∶19，1∶18，1∶17，1∶16，1∶15，1∶14，1∶13，1∶12，1∶11，1∶10，1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1，29∶1，30∶1，50∶1，75∶1，99∶1，100∶1；進(jìn)一步優(yōu)選比例為n1/n2＝(0.02～50)∶1，更進(jìn)一步優(yōu)選為n1/n2＝(0.05～20)∶1，如1∶20，1∶19，1∶18，1∶17，1∶16，1∶15，1∶14，1∶13，1∶12，1∶11，1∶10，1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1。2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)合鹽可以是無水合物，即n＝0；也可以是水合物，其結(jié)晶水的數(shù)目n＝0～6，如可以是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、五水合物、六水合物等，特別優(yōu)選的水合物所帶結(jié)晶水的數(shù)目為n＝n1+4n2，因?yàn)閚1+n2＝1，所以n＝1+3n2，因此其最優(yōu)選結(jié)晶水的數(shù)目在1～4。
2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽及其水合物的結(jié)構(gòu)式中，n1+n2＝1，m1、m2均等于2。結(jié)構(gòu)式如下 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽中Ca與Zn的摩爾數(shù)比可以是任意比例，其優(yōu)選摩爾數(shù)比為n1/n2＝(0.01～100)∶1，如可以是1∶100，1∶99，1∶75，1∶50，1∶30，1∶29，1∶20，1∶19，1∶18，1∶17，1∶16，1∶15，1∶14，1∶13，1∶12，1∶11，1∶10，1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1，29∶1，30∶1，50∶1，75∶1，99∶1，100∶1；進(jìn)一步優(yōu)選比例為n1/n2＝(0.02～50)∶1，更進(jìn)一步優(yōu)選為n1/n2＝(0.05～20)∶1，如1∶20，1∶19，1∶18，1∶17，1∶16，1∶15，1∶14，1∶13，1∶12，1∶11，1∶10，1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1。2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽可以是無水合物，即n＝0也可以是水合物，其結(jié)晶水的數(shù)目n＝0～6，如可以是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、五水合物、六水合物等，特別優(yōu)選的水合物所帶結(jié)晶水的數(shù)目為n＝n1+4n2，因?yàn)閚1+n2＝1，所以n＝1+3n2，因此其最優(yōu)選結(jié)晶水的數(shù)目在1～4。
2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽及其水合物的結(jié)構(gòu)式中，n1+n2＝1，m1、m2均等于2。結(jié)構(gòu)式如下 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽中Mg與Zn的摩爾數(shù)比可以是任意比例，均可以達(dá)到本發(fā)明的效果，其優(yōu)選摩爾數(shù)比為n1/n2＝(0.01～100)∶1，如可以是1∶100，1∶99，1∶75，1∶50，1∶30，1∶29，1∶20，1∶19，1∶18，1∶17，1∶16，1∶15，1∶14，1∶13，1∶12，1∶11，1∶10，1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1，29∶1，30∶1，50∶1，75∶1，99∶1，100∶1，考慮到本發(fā)明的鎂鋅的復(fù)合鹽在作為藥物應(yīng)用時(shí)，其進(jìn)一步優(yōu)選比例為n1/n2＝(1～100)∶1，更進(jìn)一步優(yōu)選為(3～50)∶1，特別為(3～20)∶1，如3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1，其中尤其以3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1為最佳。2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽可以是無水合物，即n＝0；也可以是水合物，其結(jié)晶水的數(shù)目n＝0～6，如可以是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、五水合物、六水合物等，特別優(yōu)選的水合物為四水合物。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸的新的復(fù)合鹽及其水合物的制備方法可以為將2，5-二羥基苯磺酸鉀經(jīng)強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂交換，生成2，5-二羥基苯磺酸水溶液，減壓蒸餾濃縮然后再充入氮?dú)?，密封避光保存，再?，5-二羥基苯磺酸水溶液與兩種不同的堿性化合物按一定摩爾比成鹽，得到2，5-二羥基苯磺酸新的藥用復(fù)合鹽或其水合物，必要時(shí)可以精制。此處的堿性化合物為含Ca2+、Mg2+、Zn2+、Na+、K+鹽中的任何兩種，如含Mg2+的堿性化合物可以是氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鎂等，含Zn2+的堿性化合物可以是氧化鋅、碳酸鋅、氫氧化鋅等，含Ca2+的堿性化合物可以是氧化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣等，含Na+的堿性化合物可以是碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等，含K+的堿性化合物可以是碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀等。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽或其水合物可以與輔料混合制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選口服制劑或注射劑，以口服或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。
用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。
用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液包括無菌溶液型注射液、乳液型注射液、混懸型注射液等，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等。注射用無菌粉末為無菌粉末或無菌塊狀物，可用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽或其水合物的制劑可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽或其水合物在制成口服制劑時(shí)，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽或其水合物在制成注射劑時(shí)，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)上述2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽或其水合物在制備作為微血管循環(huán)改善劑和血管保護(hù)劑的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸的新的藥用復(fù)合鹽，尤其是2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅鹽，既能調(diào)整和改善毛細(xì)血管壁的滲透性及脆性，又能抑制緩激肽等生物活性物質(zhì).主要用于治療多種原因引起的毛細(xì)血管疾病，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、靜脈曲張、靜脈炎、腦痙攣、瘙癢性皮炎等癥。本品生物利用度高，毒性較低，治療指數(shù)高，是較為理想的毛細(xì)血管疾病治療藥物。
現(xiàn)代有關(guān)鎂的研究表明，糖尿病是維生素B6、鎂這兩種物質(zhì)缺乏而引起的，凡患糖尿病的人，血中的含鎂量特別低，因此補(bǔ)充鎂可減少身體對B6的需要量，同時(shí)減少有毒物質(zhì)黃尿酸的產(chǎn)生，對糖尿病的并發(fā)癥也應(yīng)有一定的改善作用?，F(xiàn)代有關(guān)鋅的研究表明，由于視網(wǎng)膜中含有豐富的含鋅酶-醇脫氫酶，該酶積極地參加維生素A的代謝，對維持感光物質(zhì)(視紫紅質(zhì))有重要作用，視網(wǎng)膜中鋅的濃度高達(dá)235微克/克，居全身各組織之冠，因此，缺鋅可引起暗適應(yīng)能力降低，甚至造成夜盲，這時(shí)單單補(bǔ)充維生素A并無作用，而只是補(bǔ)充少量鋅劑便能迅速好轉(zhuǎn)。上述研究提示，本發(fā)明提供的2，5-二羥基苯磺酸含鋅和/或鎂的復(fù)合鹽與鈣鹽相比，對糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變應(yīng)有更好的作用。
本發(fā)明對上述2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽及其水合物進(jìn)行了理化性質(zhì)和穩(wěn)定性的研究
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽水合物與已上市的2，5-二羥基苯磺酸鈣的一水合物相比，溶解度有了明顯改善，結(jié)果見表1。
表1 溶解度比較
本發(fā)明的化合物與上市的2，5-二羥基苯磺酸鈣一水合物相比，在高溫、高濕及強(qiáng)光照射條件下有特別好的穩(wěn)定性。以下是2，5-二羥基苯磺酸復(fù)合鹽或其水合物與2，5-二羥基苯磺酸鈣一水合物在高溫60℃、光照4500Lx、高濕92.5％的條件下放置10天的穩(wěn)定性結(jié)果，考察指標(biāo)主要為性狀和含量，結(jié)果見表2。
表2-1 穩(wěn)定性比較1(10天)
表2-2 穩(wěn)定性比較2(10天)
以上結(jié)果說明，本發(fā)明2，5-二羥基苯磺酸復(fù)合鹽或其水合物與2，5-二羥基苯磺酸鈣的一水合物比較，在高溫、光照和高濕等條件下穩(wěn)定性均有了極其顯著的提高，解決了本發(fā)明所要解決的2，5-二羥基苯磺酸鈣不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，出現(xiàn)了意想不到的效果。所有的復(fù)合鹽中，以鎂鋅的復(fù)合鹽穩(wěn)定性最好，其次是鈣鋅鹽和鈣鎂鹽。鎂鋅的復(fù)合鹽中，鎂鋅的摩爾比在(3～99)∶1的范圍內(nèi)均出現(xiàn)了特別好的穩(wěn)定性，鋅所占的比例越高越穩(wěn)定，其中以(3～50)∶1的最好，考慮到鋅元素每日的推薦攝入量為10～25mg，鋅缺乏時(shí)的日推薦攝入量為20～50mg，所以本發(fā)明的鎂鋅的復(fù)合鹽在作為藥物應(yīng)用時(shí)，以鎂鋅的摩爾比在(3～20)∶1最好，如3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸藥學(xué)上可接受的新的藥用鹽或其水合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下意想不到的優(yōu)點(diǎn)(1)首次提供了一種穩(wěn)定的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽或其水合物，可以是Ca、Mg、Zn、Na、K中的任意兩種的復(fù)合鹽，尤其是鎂鋅的復(fù)合鹽穩(wěn)定性最好，其次是鈣鋅鹽和鈣鎂鹽，與上市的鈣鹽相比，在高溫60℃、高濕92.5％和光照4500LX的試驗(yàn)條件下，穩(wěn)定性有了極其顯著的提高，而且溶解性也有所提高；(2)對2，5-二羥基苯磺酸的鎂鋅復(fù)合鹽或其水合物進(jìn)行了篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鎂鋅的摩爾比在(1～100)∶1的范圍內(nèi)均出現(xiàn)了特別好的穩(wěn)定性，鋅所占的比例越高越穩(wěn)定，其中以(1～50)∶1的較好，考慮到鋅元素每日的推薦攝入量為10～25mg，鋅缺乏時(shí)的日推薦攝入量為20～50mg，所以本發(fā)明的鎂鋅的復(fù)合鹽在作為藥物應(yīng)用時(shí)，以鎂鋅的摩爾比在(3～20)∶1更好，如3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，9∶1，11∶1，19∶1等，適于制成藥物的最佳比例為4∶1，5∶1，6∶1、11∶1。
(3)首次提供了新的2，5-二羥基苯磺酸新的復(fù)合鹽或其水合物的制備方法，其制備工藝簡單，藥品純度高、質(zhì)量穩(wěn)定；(4)本發(fā)明提供的2，5-二羥基苯磺酸的新的復(fù)合鹽及其水合物，尤其是鎂鋅復(fù)合鹽、鈣鋅復(fù)合鹽和鈣鎂復(fù)合鹽與鈣鹽相比，對糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變有更好的作用。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
實(shí)施例1 2，5-二羥基苯磺酸溶液的制備取2，5-二羥基苯磺酸鉀100g(439mmol)，用400ml水溶解，然后加入到強(qiáng)酸性陽離子樹脂交換柱中進(jìn)行交換，收集所需的組分2，5-二羥基苯磺酸溶液，所得溶液50℃下減壓蒸餾，濃縮至300ml后充入氮?dú)?，密封避光保存?zhèn)溆谩?br> 實(shí)施例2 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，11∶1，12∶1，13∶1，15∶1，16∶1，18∶1，19∶1，29∶1，50∶1或99∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，15∶1，16∶1，18∶1，29∶1，50∶1，99∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至于，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽白色結(jié)晶粉末。
實(shí)施例3 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為3∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為3∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為3∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.6％元素分析(2C6H5O5S·3/4Mg·1/4Zn)分子量412.90實(shí)測值C，34.85％；H，2.42％；Mg，4.44％；S，15.51％；Zn，3.98％理論值C，34.91％；H，2.44％；Mg，4.41％；S，15.53％；Zn，3.96％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.02(4H，w)，6.61(2H，d)，6.87(2H，d)，7.23(2H，s)IR(KBr)cm-13052，1973，1766，1623，1188，751，698實(shí)施例4 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為3∶1)四水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為3∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽四水合物(Mg∶Zn摩爾比為3∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.8％元素分析(2C6H5O5S·3/4Mg·1/4Zn·4H2O)分子量484.98實(shí)測值C，29.70％；H，3.69％；Mg，3.80％；S，13.27％；Zn，2.35％理論值C，29.72％；H，3.74％；Mg，3.76％；S，13.22％；Zn，3.37％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.03(4H，w)，6.67(2H，d)，6.87(2H，d)，7.29(2H，s)IR(KBr)cm-13055，1977，1766，1629，1187，758，706熱重差熱分析(2C6H5O5S·3/4Mg·1/4Zn·4H2O)化合物在100℃～200℃失重14.90％，折合四個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例5 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為4∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為4∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為4∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.6％元素分析(2C6H5O5S·4/5Mg·1/5Zn)分子量410.86實(shí)測值C，35.11％；H，2.42％；Mg，4.69％；S，15.64％；Zn，3.19％理論值C，35.08％；H，2.45％；Mg，4.73％；S，15.61％；Zn，3.18％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.02(4H，w)，6.61(2H，d)，6.87(2H，d)，7.23(2H，s)IR(KBr)cm-13052，1973，1766，1623，1188，751，698實(shí)施例6 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為4∶1)四水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為4∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽四水合物(Mg∶Zn摩爾比為4∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.8％元素分析(2C6H5O5S·4/5Mg·1/5Zn·4H2O)分子量482.92實(shí)測值C，29.96％；H，3.58％；Mg，3.94％；S，13.37％；Zn，2.62％理論值C，29.85％；H，3.76％；Mg，4.03％；S，13.28％；Zn，2.71％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.03(4H，w)，6.67(2H，d)，6.87(2H，d)，7.29(2H，s)IR(KBr)cm-13055，1977，1766，1629，1187，758，706熱重差熱分析(2C6H5O5S·4/5Mg·1/5Zn·4H2O)化合物在100℃～200℃失重14.95％，折合四個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例7 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為5∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為5∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為5∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.7％元素分析(2C6H5O5S·5/6Mg·1/6Zn)分子量409.48實(shí)測值C，35.16％；H，2.54％；Mg，4.92％；S，15.64％；Zn，2.62％理論值C，35.20％；H，2.46％；Mg，4.95％；S，15.66％；Zn，2.66％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.04(4H，w)，6.63(2H，d)，6.90(2H，d)，7.27(2H，s)IR(KBr)cm-13051，1977，1769，1628，1187，756，701實(shí)施例8 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為5∶1)四水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為5∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽四水合物(Mg∶Zn摩爾比為5∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.6％
元素分析(2C6H5O5S·5/6Mg·1/6Zn·4H2O)分子量481.55實(shí)測值C，33.67％；H，2.89％；Mg，4.75％；S，14.97％；Zn，2.52％理論值C，29.93％；H，3.77％；Mg，4.21％；S，13.32％；Zn，2.26％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.05(4H，w)，6.65(2H，d)，6.84(2H，d)，7.30(2H，s)IR(KBr)cm-13051，1974，1763，1620，1195，751，703熱重差熱分析(2C6H5O5S·5/6Mg·1/6Zn·4H2O)化合物在100℃～200℃失重14.53％，折合四個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例9 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為6∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為6∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.5％元素分析(2C6H5O5S·6/7Mg·1/7Zn)分子量408.50實(shí)測值C，35.31％；H，2.39％；Mg，5.15％；S，15.59％；Zn，2.36％理論值C，35.28％；H，2.47％；Mg，5.10％；S，15.70％；Zn，2.29％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.05(4H，w)，6.61(2H，d)，6.87(2H，d)，7.23(2H，s)IR(KBr)cm-13054，1974，1769，1621，1188，753，699實(shí)施例10 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為6∶1)四水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽四水合物(Mg∶Zn摩爾比為6∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量HPLC99.7％分子量480.57
元素分析(2C6H5O5S·6/7Mg·1/7Zn·4H2O)實(shí)際值C30.01％ H3.76％ S13.37％ Mg4.36％ Zn1.92％理論值C29.99％ H3.78％ S13.34％ Mg4.34％ Zn1.94％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.03(4H，w)，6.64(2H，d)，6.87(2H，d)，7.28(2H，s)IR(KBr)cm-13056，1977，1763，1624、1185，755，703熱重差熱分析(2C6H5O5S·6/7Mg·1/7Zn·4H2O)化合物在100℃～200℃失重15.24％，折合四個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例11 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為9∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為9∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為9∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.6％元素分析(2C6H5O5S·9/10Mg·1/10Zn)分子量406.75實(shí)測值C，35.38％；H，2.53％；Mg，5.34％；S，15.70％；Zn，1.59％理論值C，35.43％；H，2.48％；Mg，5.38％；S，15.77％；Zn，1.61％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.02(4H，w)，6.67(2H，d)，6.86(2H，d)，7.27(2H，s)IR(KBr)cm-13050，1979，1763，1628，1185，757，697實(shí)施例12 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為9∶1)四水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為9∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽四水合物(Mg∶Zn摩爾比為9∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.5％元素分析(2C6H5O5S·9/10Mg·1/10Zn·4H2O)分子量478.81實(shí)測值C，30.24％；H，3.85％；Mg，4.33％；S，13.32％；Zn，1.42％
理論值C，30.10％；H，3.79％；Mg，4.57％；S，13.39％；Zn，1.37％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.03(4H，w)，6.65(2H，d)，6.87(2H，d)，7.29(2H，s)IR(KBr)cm-13053，1974，1766，1622，1187，756，707熱重差熱分析(2C6H5O5S·9/10Mg·1/10Zn·4H2O)化合物在100℃～200℃失重15.36％，折合四個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例13 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為11∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為11∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為11∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.7％元素分析(2C6H5O5S·11/12Mg·1/12Zn)分子量406.06實(shí)測值C，35.43％；H，2.54％；Mg，5.47％；S，15.75％；Zn，1.34％理論值C，35.49％；H，2.48％；Mg，5.49％；S，15.79％；Zn，1.34％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.09(4H，w)，6.67(2H，d)，6.86(2H，d)，7.28(2H，s)IR(KBr)cm-13055，1974，1768，1623，1187，754，698實(shí)施例14 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為11∶1)四水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為11∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽四水合物(Mg∶Zn摩爾比為11∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.5％元素分析(2C6H5O5S·11/12Mg·1/12Zn·4H2O)分子量478.13實(shí)測值C，30.28％；H，3.59％；Mg，4.57％；S，13.36％；Zn，1.27％理論值C，30.14％；H，3.79％；Mg，4.66％；S，13.14％；Zn，1.14％
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.08(4H，w)，6.64(2H，d)，6.87(2H，d)，7.31(2H，s)IR(KBr)cm-13057，1975，1767，1625，1197，754，702熱重差熱分析(2C6H5O5S·11/12Mg·1/12Zn·4H2O)化合物在100℃～200℃失重15.09％，折合四個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例15 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為19∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為19∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為19∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.1％元素分析(2C6H5O5S·19/20Mg·1/20Zn)分子量404.69實(shí)測值C，35.63％；H，2.47％；Mg，5.74％；S，15.81％；Zn，0.83％理論值C，35.61％；H，2.49％；Mg，5.71％；S，15.85％；Zn，0.81％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.06(4H，w)，6.64(2H，d)，6.85(2H，d)，7.22(2H，s)IR(KBr)cm-13055，1973，1767，1628，1185，751，698實(shí)施例16 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為19∶1)四水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為19∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽四水合物(Mg∶Zn摩爾比為19∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.6％元素分析(2C6H5O5S·19/20Mg·1/20Zn·4H2O)分子量476.75實(shí)測值C，30.26％；H，3.80％；Mg，4.86％；S，13.40％；Zn，0.71％理論值C，30.23％；H，3.81％；Mg，4.84％；S，13.45％；Zn，0.69％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.05(4H，w)，6.67(2H，d)，6.85(2H，d)，7.32(2H，s)IR(KBr)cm-13056，1974，1766，1622，1192，752，701熱重差熱分析(2C6H5O5S·19/20Mg·1/20Zn·4H2O)化合物在100℃～200℃失重15.13％，折合四個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例17 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為29∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為29∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽(Mg∶Zn摩爾比為29∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量98.5％元素分析(2C6H5O5S·29/30Mg·1/30Zn)分子量404.01實(shí)測值C，35.63％；H，2.55％；Mg，5.79％；S，15.83％；Zn，0.55％理論值C，35.67％；H，2.49％；Mg，5.82％；S，15.87％；Zn，0.54％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.03(4H，w)，6.65(2H，d)，6.84(2H，d)，7.22(2H，s)IR(KBr)cm-13055，1971，1767，1624，1187，751，700實(shí)施例18 2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為29∶1)四水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂和氧化鋅混合物粉末(摩爾比為29∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)合鹽四水合物(Mg∶Zn摩爾比為29∶1)白色結(jié)晶粉末。
含量99.7％元素分析(2C6H5O5S·29/30Mg·1/30Zn·4H2O)分子量476.07實(shí)測值C，30.18％；H，3.80％；Mg，4.96％；S，13.45％；Zn，0.48％理論值C，30.27％；H，3.81％；Mg，4.94％；S，13.47％；Zn，0.46％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.06(4H，w)，6.62(2H，d)，6.88(2H，d)，7.23(2H，s)
IR(KBr)cm-13056，1975，1765，1623，1184，755，706熱重差熱分析(2C6H5O5S·29/30Mg·1/30Zn·4H2O)化合物在100℃～200℃失重15.15％，折合四個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例19 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為2∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為2∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽白色結(jié)晶粉末。
含量99.4％元素分析(2C6H5O5S·2/3Ca·1/3Zn)分子量426.83實(shí)測值C，33.68％；H，2.41％；Ca，6.28％；S，15.08％；Zn，5.10％理論值C，33.77％；H，2.36％；Ca，6.26％；S，15.02％；Zn，5.11％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.11(4H，w)，6.63(2H，d)，6.82(2H，d)，7.37(2H，s)IR(KBr)cm-13051，1972，1764，1623，1186，757，700實(shí)施例20 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為2∶1)水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為2∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽水合物白色結(jié)晶粉末。
含量99.1％元素分析(2C6H5O5S·2/3Ca·1/3Zn·2H2O)分子量462.87實(shí)測值C，31.12％；H，3.02％；Ca，5.79％；S，13.89％；Zn，4.73％理論值C，31.14％；H，3.05％；Ca，5.77％；S，13.85％；Zn，4.71％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.02(4H，w)，6.61(2H，d)，6.81(2H，d)，7.27(2H，s)IR(KBr)cm-13049，1970，1761，1629，1188，754，704
熱重差熱分析(2C6H5O5S·2/3Ca·1/3Zn·2H2O)化合物在100℃～200℃失重7.81％，折合二個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例21 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為4∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為4∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽白色結(jié)晶粉末。
含量99.4％元素分析(2C6H5O5S·4/5Ca·1/5Zn)分子量423.48實(shí)測值C，34.10％；H，2.41％；Ca，7.59％；S，15.12％；Zn，3.08％理論值C，34.03％；H，2.38％；Ca，7.57％；S，15.14％；Zn，3.09％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.11(4H，w)，6.63(2H，d)，6.82(2H，d)，7.37(2H，s)IR(KBr)cm-13051，1972，1764，1623，1186，757，700實(shí)施例22 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為4∶1)水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為4∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽水合物白色結(jié)晶粉末。
含量99.1％元素分析(2C6H5O5S·4/5Ca·1/5Zn·8/5H2O)分子量452.30實(shí)測值C，31.79％；H，2.91％；Ca，7.10％；S，14.23％；Zn，2.92％理論值C，31.87％；H，2.94％；Ca，7.09％；S，14.18％；Zn，2.89％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.02(4H，w)，6.61(2H，d)，6.81(2H，d)，7.27(2H，s)IR(KBr)cm-13049，1970，1761，1629，1188，754，704熱重差熱分析(2C6H5O5S·4/5Ca·1/5Zn·8/5H2O)
化合物在100℃～200℃失重6.38％，折合8/5個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例23 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為5∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為5∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽白色結(jié)晶粉末。
含量99.0％元素分析(2C6H5O5S·5/6Ca·1/6Zn)分子量422.63實(shí)測值C，34.05％；H，2.45％；Ca，7.91％；S，15.14％；Zn，2.59％理論值C，34.10％；H，2.38％；Ca，7.90％；S，15.17％；Zn，2.58％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.07(4H，w)，6.62(2H，d)，6.84(2H，d)，7.33(2H，s)IR(KBr)cm-13054，1979，1767，1625，1187，756，702實(shí)施例24 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為5∶1)水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為5∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽水合物白色結(jié)晶粉末。
含量99.5％元素分析(2C6H5O5S·5/6Ca·1/6Zn·9/6H2O)分子量449.65實(shí)測值C，32.01％；H，2.87％；Ca，7.46％；S，14.25％；Zn，2.46％理論值C，32.05％；H，2.91％；Ca，7.43％；S，14.26％；Zn，2.42％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.06(4H，w)，6.64(2H，d)，6.87(2H，d)，7.25(2H，s)IR(KBr)cm-13058，1975，1767，1634，1188，754，705熱重差熱分析(2C6H5O5S·5/6Ca·1/6Zn·9/6H2O)化合物在100℃～200℃失重6.04％，折合9/6個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例25 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為6∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為6∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽白色結(jié)晶粉末。
含量98.9％元素分析(2C6H5O5S·6/7Ca·1/7Zn)分子量422.03實(shí)測值C，33.98％；H，2.41％；Ca，8.20％；S，15.18％；Zn，2.23％理論值C，34.15％；H，2.39％；Ca，8.14％；S，15.20％；Zn，2.21％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.07(4H，w)，6.67(2H，d)，6.83(2H，d)，7.37(2H，s)IR(KBr)cm-13054，1977，1768，1624，1185，754，705實(shí)施例26 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為6∶1)水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為6∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽水合物白色結(jié)晶粉末。
含量99.4％元素分析(2C6H5O5S·6/7Ca·1/7Zn·10/7H2O)分子量447.76實(shí)測值C，32.01％；H，2.88％；Ca，7.45％；S，14.28％；Zn，2.46％理論值C，32.05％；H，2.91％；Ca，7.43％；S，14.26％；Zn，2.42％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.05(4H，w)，6.63(2H，d)，6.86(2H，d)，7.33(2H，s)IR(KBr)cm-13054，1972，1763，1636，1188，759，704熱重差熱分析(2C6H5O5S·6/7Ca·1/7Zn·10/7H2O)化合物在100℃～200℃失重5.76％，折合10/7個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例27 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為9∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為9∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽白色結(jié)晶粉末含量99.8％元素分析(2C6H5O5S·9/10Ca·1/10Zn)分子量420.94實(shí)測值C，34.19％；H，2.49％；Ca，8.53％；S，15.20％；Zn，1.51％理論值C，34.24％；H，2.39％；Ca，8.57％；S，15.23％；Zn，1.55％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.06(4H，w)，6.61(2H，d)，6.85(2H，d)，7.32(2H，s)IR(KBr)cm-13056，1974，1762，1621，1187，755，705實(shí)施例28 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為9∶1)水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為9∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽水合物白色結(jié)晶粉末含量99.3％元素分析(2C6H5O5S·9/10Ca·1/10Zn·13/10H2O)分子量444.36實(shí)測值C，32.41％；H，2.81％；Ca，8.14％；S，14.45％；Zn，1.49％理論值C，32.43％；H，2.86％；Ca，8.12％；S，14.43％；Zn，1.47％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.06(4H，w)，6.64(2H，d)，6.85(2H，d)，7.22(2H，s)IR(KBr)cm-13053，1971，1762，1624，1185，751，705熱重差熱分析(2C6H5O5S·9/10Ca·1/10Zn·13/10H2O)化合物在100℃～200℃失重5.31％，折合13/10個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例29 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為11∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為11∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽白色結(jié)晶粉末含量99.5％元素分析(2C6H5O5S·11/12Ca·1/12Zn)分子量420.52實(shí)測值C，34.24％；H，2.47％；Ca，8.72％；S，15.22％；Zn，1.33％理論值C，34.27％；H，2.40％；Ca，8.74％；S，15.25％；Zn，1.30％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.05(4H，w)，6.64(2H，d)，6.85(2H，d)，7.31(2H，s)IR(KBr)cm-13055，1976，1762，1627，1184，755，703實(shí)施例30 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為11∶1)水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為11∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽水合物白色結(jié)晶粉末。
含量99.3％元素分析(2C6H5O5S·11/12Ca·1/12Zn·15/12H2O)分子量443.04實(shí)測值C，32.51％；H，2.80％；Ca，8.31％；S，14.49％；Zn，1.25％理論值C，32.53％；H，2.84％；Ca，8.29％；S，14.48％；Zn，1.23％C，32.53；H，2.84；Ca，8.29；O，40.63；S，14.48；Zn，1.231H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.02(4H，w)，6.65(2H，d)，6.84(2H，d)，7.28(2H，s)IR(KBr)cm-13056，1978，1764，1636，1184，753，706熱重差熱分析(2C6H5O5S·11/12Ca·1/12Zn·15/12H2O)化合物在100℃～200℃失重5.11％，折合15/12個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例31 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為19∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為19∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至于，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽白色結(jié)晶粉末。
含量99.4％元素分析(2C6H5O5S·19/20Ca·1/20Zn)分子量419.68實(shí)測值C，34.36％；H，2.43％；Ca，9.10％；S，15.23％；Zn，0.79％理論值C，34.34％；H，2.40％；Ca，9.07％；S，15.28％；Zn，0.78％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.06(4H，w)，6.65(2H，d)，6.84(2H，d)，7.36(2H，s)IR(KBr)cm-13057，1975，1764，1625，1188，754，701實(shí)施例32 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為19∶1)水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為19∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽水合物白色結(jié)晶粉末。
含量99.6％元素分析(2C6H5O5S·19/20Ca·1/20Zn·23/20H2O)分子量440.40實(shí)測值C，32.69％；H，2.78％；Ca，8.68％；S，14.58％；Zn，0.75％理論值C，32.73％；H，2.82％；Ca，8.65％；S，14.56％；Zn，0.74％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.06(4H，w)，6.64(2H，d)，6.82(2H，d)，7.29(2H，s)IR(KBr)cm-13053，1972，1765，1632，1185，758，701熱重差熱分析(2C6H5O5S·19/20Ca·1/20Zn·23/20H2O)化合物在100℃～200℃失重4.72％，折合23/20個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例33 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為29∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為29∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽白色結(jié)晶粉末。
含量99.8％元素分析(2C6H5O5S·29/30Ca·1/30Zn)分子量419.25實(shí)測值C，34.35％；H，2.49％；Ca，9.21％；S，15.28％；Zn，0.50％理論值C，34.38％；H，2.40％；Ca，9.24％；S，15.30％；Zn，0.52％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.09(4H，w)，6.61(2H，d)，6.85(2H，d)，7.34(2H，s)IR(KBr)cm-13053，1975，1766，1624，1187，755，702實(shí)施例34 2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為29∶1)水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鋅粉(摩爾比為29∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)合鹽水合物白色結(jié)晶粉末。
含量99.7％。
元素分析(2C6H5O5S·29/30Ca·1/30Zn·33/30H2O)分子量439.07實(shí)測值C，32.85％；H，2.82％；Ca，8.81％；S，14.64％；Zn，0.49％理論值C，32.83％；H，2.80％；Ca，8.82％；S，14.61％；Zn，0.50％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.06(4H，w)，6.63(2H，d)，6.84(2H，d)，7.29(2H，s)IR(KBr)cm-13045，1966，1757，1628，1185，754，701熱重差熱分析(2C6H5O5S·29/30Ca·1/30Zn·33/30H2O)化合物在100℃～200℃失重4.53％，折合33/30個(gè)結(jié)晶水。
實(shí)施例35 2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)鹽(Ca∶Mg摩爾比為2∶1)的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鎂粉(摩爾比為2∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)鹽(Ca∶Mg摩爾比為2∶1)白色結(jié)晶性粉末。
含量98.7％元素分析(2C6H5O5S·2/3Ca·1/3Mg)分子量413.17實(shí)測值C，34.81％；H，2.41％；Ca，6.49％；Mg，1.94％；S，15.53％理論值C，34.89％；H，2.44％；Ca，6.47％；Mg，1.96％；S，15.52％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.05(4H，w)，6.64(2H，d)，6.85(2H，d)，7.26(2H，s)IR(KBr)cm-13051，1974，1765，1625，1185，755，703實(shí)施例36 2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)鹽(Ca∶Mg摩爾比為2∶1)水合物的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鈣與氧化鎂粉(摩爾比為1∶1)，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)鹽粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附被精制得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)鹽(Ca∶Mg摩爾比為1∶1)水合物白色結(jié)晶性粉末。
含量經(jīng)HPLC測得為99.8％。
元素分析(2C6H5O5S·2/3Ca·1/3Mg·2H2O)分子量449.17實(shí)測值C，32.10％；H，3.12％；Ca，5.94％；Mg，1.81％；S，13.31％理論值C，32.09％；H，3.14％；Ca，5.95％；Mg，1.80％；S，14.28％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.06(4H，w)，6.67(2H，d)，6.86(2H，d)，7.27(2H，s)IR(KBr)cm-13052，1977，1769，1629，1186，757，706熱重差熱分析(2C6H5O5S·2/3Ca·1/3Mg·2H2O)化合物在100℃～200℃失重2.68％，折合二個(gè)結(jié)晶水。
以下實(shí)施例34-36中以化合物A表示2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為4∶1)，化合物B表示2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為5∶1)，化合物C表示2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為6∶1)，化合物D表示2，5-二羥基苯磺酸鎂鋅復(fù)鹽(Mg∶Zn摩爾比為11∶1)；化合物E表示2，5-二羥基苯磺酸鈣鋅復(fù)鹽(Ca∶Zn摩爾比為6∶1)，化合物F表示2，5-二羥基苯磺酸鈣鎂復(fù)鹽(Ca∶Mg摩爾比為1∶1)。
實(shí)施例37 本發(fā)明羥苯磺酸復(fù)合鹽或其水合物片劑的制備1、處方處方1
處方2
處方3
處方4
處方5
處方6
2、具體步驟(1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用；(2)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用；(3)按照處方量稱取原料和輔料；(4)將本發(fā)明羥苯磺酸復(fù)合鹽或其水合物、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在60℃的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗(yàn)；(9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片；(10)品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例38 本發(fā)明羥苯磺酸復(fù)合鹽或其水合物膠囊劑的制備1、處方處方1
處方2
處方3
處方4
處方5
處方6
2、具體步驟(1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用；(2)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用；(3)按照處方量稱取原料和輔料；(4)將本發(fā)明羥苯磺酸復(fù)合鹽或其水合物、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在60℃的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗(yàn)；(9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊；(10)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例39 本發(fā)明羥苯磺酸復(fù)合鹽或其水合物水針的制備
1、處方處方1
處方2
處方3
處方4
處方5
處方6
2、具體步驟(1)將生產(chǎn)用安瓿配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；(2)按處方稱取原料和輔料；(3)將本發(fā)明羥苯磺酸復(fù)合鹽或其水合物加入配液量80％的注射用水中攪拌溶解，加入0.1％的針用活性炭控溫50℃攪拌10分鐘，過濾脫炭；(4)測溶液的pH值，補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(5)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(6)半成品檢驗(yàn)；(7)半成品檢驗(yàn)合格后熔封于安瓿中；(8)100℃流通蒸汽滅菌30min；(9)趁熱將樣品放入0.05％的亞甲藍(lán)溶液中檢漏，燈檢；(10)成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽及其水合物 其中A、B表示金屬元素，均選自Ca、Mg、Zn、Na、K中的一種，但A、B不相同；n1、n2分別表示A、B的摩爾數(shù)，可以為任意配比；m1、m2分別表示A、B所帶的正離子數(shù)；且n1×m1+n2×m2＝2；n表示結(jié)晶水的數(shù)目，其范圍為0～6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽及其水合物，其中A、B均選自Ca、Mg、Zn中的一種，但A、B不相同，n1+n2＝1，m1、m2均等于2，n＝0～6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽及其水合物，其中A選自Ca，B選自Mg、Zn中的一種，n1+n2＝1，n1/n2＝(0.01～100)1，m1、m2均等于2，n＝0或n＝n1+4n2。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽及其水合物，其中A、B分別選自Mg、Zn，n1+n2＝1，n1/n2＝(0.01～100)1，m1、m2均等于2，n＝0或4。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽及其水合物，其中A、B分別選自Mg、Zn，且其摩爾數(shù)比為n1/n2＝(1～100)∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽及其水合物，其中A、B分別選自Mg、Zn，且其摩爾數(shù)比為n1/n2＝(1～50)∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽及其水合物，其中A、B分別選自Mg、Zn，且其摩爾數(shù)比為n1/n2＝(3～20)∶1，包括3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7所述的任一2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽或其水合物，其特征在于，所述的2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽或其水合物可以與輔料混合制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型為口服制劑或注射劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～7所述的任一2，5-二羥基苯磺酸的復(fù)合鹽或其水合物，在制備作為微血管循環(huán)改善劑和血管保護(hù)劑的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了穩(wěn)定的2，5－二羥基苯磺酸的新的藥用復(fù)合鹽及其水合物，尤其是鎂鋅鹽、鈣鋅鹽和鈣鎂鹽，并提供了其制備方法及在改善微血管循環(huán)和血管保護(hù)方面的應(yīng)用。2，5－二羥基苯磺酸的新的藥用復(fù)合鹽在高溫、光照和高濕等條件下穩(wěn)定性有了顯著的提高，吸濕性有明顯的降低，遇光放置顏色改變不大、不易變質(zhì)，而且溶解性也有所提高，出現(xiàn)了意想不到的效果，更便于儲存，方便了生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K31/185GK101081823SQ200610131958
公開日2007年12月5日 申請日期2006年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日
發(fā)明者黃振華 申請人:黃振華