專利名稱：一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及羥苯磺酸鈉原料的一種治療心腦疾患 的化學(xué)藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
羥苯磺酸鈉(Sodium dobesilate)系尚未上市的一類心腦血管疾患治療新藥微循 環(huán)改善劑?；瘜W(xué)名2，5-二羥基苯磺酸鈉，分子式C6H5Na05S，分子量212. 15，結(jié)構(gòu)式 前期藥理實(shí)驗(yàn)證明本品為新型血管保護(hù)劑，主要作用是對(duì)微血管壁具有降低 其通透性，增加抵抗力作用；對(duì)淋巴循環(huán)具有改善回流減少水腫作用；對(duì)血流能降低血液 血漿粘稠度，糾正蛋白/球蛋白比值、降低血小板的高漿集性，從而防止血栓形成提高紅細(xì) 胞的柔韌性，同時(shí)本品還可抑制血管活性物質(zhì)組織胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素對(duì)微血 管引起的高通透性作用，減少血管內(nèi)膜損傷改善基底膜膠原的生物生成。本品采用現(xiàn)代制 劑學(xué)技術(shù)制成羥苯磺酸鈉和注射用羥苯磺酸鈉，具有預(yù)防和治療心腦血管疾患引起的疾 病，如心肌梗塞、血栓后遺癥，降低血液粘稠度，四肢麻木、手腳冰涼、腦血栓、腦血管痙攣、 急慢性腦功能不全(老年性癡呆、中風(fēng)后遺癥、記憶力減退、注意力不集中)、血栓栓塞性疾 病預(yù)防和治療。本發(fā)明的目的在于研制一種新的化學(xué)藥物羥苯磺酸鈉，現(xiàn)國內(nèi)外臨床上同類上市 品種羥苯磺酸鈣，僅能用于口服給藥的片劑；本藥物不僅增加在臨床上的療效及增加藥物 的適應(yīng)癥，而且在體內(nèi)快速達(dá)到峰濃度，提高藥物的穩(wěn)定性，提高藥物質(zhì)量，以便安全、更有 效地用于微循環(huán)引起的心腦血管疾患，本品為心腦血管疾患治療新藥，具有明顯的改善微 循環(huán)功效，并且具有毒性較小的特點(diǎn)。本發(fā)明的目的在于研制一種新的化學(xué)藥物羥苯磺酸鈉，現(xiàn)國內(nèi)外臨床上同類上市 品種羥苯磺酸鈣，僅能用于口服給藥的片劑；本藥物不僅增加在臨床上的療效及增加藥物 的適應(yīng)癥，而且在體內(nèi)快速達(dá)到峰濃度，提高藥物的穩(wěn)定性，提高藥物質(zhì)量，以便安全、更有 效地用于微循環(huán)引起的心腦血管疾患。一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，它由下列原料制成，苯二酚、濃硫 酸、乙醇、氯化鈣、碳酸鈉；它們處方重量之比為l-3g 1.2 6.0g 0. 5-1. 5g 0. 5
0H 0
發(fā)明內(nèi)容1.5g 0.3 0.9g;以上處方制成無菌粉羥苯磺酸鈉，重量份數(shù)之比為羥苯磺酸鈉 1000g，制成1000瓶；羥苯磺酸鈉500g，制成1000瓶；羥苯磺酸鈉250g，制成1000瓶。所述的一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，制備步驟(1)用苯二酚與濃硫酸進(jìn)行磺化反應(yīng)，得白色粘稠物；(2)加入乙醇水溶液；(3)加入氯化鈣進(jìn)行沉淀反應(yīng)，氯化鈣飽和水溶液加入量以濾液不再產(chǎn)生沉淀為 指標(biāo)(即濾液中未顯硫酸鹽)過濾得濾液；(4)加入碳酸鈉進(jìn)行沉淀反應(yīng)加入200 600ml碳酸鈉飽和水溶液，加入量以濾液 不再產(chǎn)生沉淀為指標(biāo)(即濾液中未顯鈣鹽)，濾過，得濾液，濃縮、冷卻得結(jié)晶；(5)乙醇和水混合或單用其中一種溶劑進(jìn)行溶解結(jié)晶，再濃縮、冷卻得結(jié)晶；(6)精制的晶體進(jìn)行干燥；(7)萬級(jí)配料室內(nèi)，將羥苯磺酸鈉加入注射用水中，經(jīng)緩慢升溫40°C 60°C、加水 1000 3000mL溶解、攪拌5 10分鐘、在-10°C 50°C冷卻2 15小時(shí)得羥苯磺酸鈉無 菌粉干燥品，包裝、檢驗(yàn)、入庫。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明制備方法操作簡單，制作成本低，該藥物注射用羥苯 磺酸鈉具有明顯改善微循環(huán)作用，臨床上用于預(yù)防和治療心腦血管疾患引起的疾病，具體 包括心血管疾患心肌梗塞、血栓后遺癥、四肢麻木、手腳冰涼、疼痛、靜脈曲張綜合病癥， 血液粘稠度升高；腦血管疾患腦血栓、腦血管痙攣、急慢性腦功能不全(老年性癡呆、中風(fēng) 后遺癥、記憶力減退、注意力不集中)、血栓栓塞性疾病等。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例4注射用羥苯磺酸鈉凍干曲線圖。其中曲線圖1的橫坐標(biāo)表示時(shí)間，縱坐標(biāo)表示溫度。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例說明本發(fā)明。一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，它由下列原料制成，苯二酚、濃硫 酸、乙醇、氯化鈣、碳酸鈉；它們處方重量之比為l-3g 1.2 6.0g 0. 5-1. 5g 0. 5 1.5g 0.3 0.9g;以上處方制成無菌粉羥苯磺酸鈉，重量份數(shù)之比為羥苯磺酸鈉 1000g，制成1000瓶；羥苯磺酸鈉500g，制成1000瓶；羥苯磺酸鈉250g，制成1000瓶。所述的一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，羥苯磺酸鈉制備步驟(1)用苯二酚與濃硫酸進(jìn)行磺化反應(yīng)，得白色粘稠物；(2)加入乙醇水溶液；(3)加入氯化鈣進(jìn)行沉淀反應(yīng)，氯化鈣飽和水溶液加入量以濾液不再產(chǎn)生沉淀為 指標(biāo)(即濾液中未顯硫酸鹽)過濾得濾液；(4)加入碳酸鈉進(jìn)行沉淀反應(yīng)加入200 600ml碳酸鈉飽和水溶液，加入量以濾液 不再產(chǎn)生沉淀為指標(biāo)(即濾液中未顯鈣鹽)，濾過，得濾液，濃縮、冷卻得結(jié)晶；(5)乙醇和水混合或單用其中一種溶劑進(jìn)行溶解結(jié)晶，再濃縮、冷卻得結(jié)晶；(6)精制的晶體進(jìn)行干燥；
(7)萬級(jí)配料室內(nèi)，將羥苯磺酸鈉加入注射用水中，經(jīng)緩慢升溫40°C 60°C、加水 1000 3000mL溶解、攪拌5 10分鐘、在-10°C 50°C冷卻2 15小時(shí)得羥苯磺酸鈉無 菌粉干燥品，包裝、檢驗(yàn)、入庫。羥苯磺酸鈉制備步驟第一種方法一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，羥苯磺酸鈉制備步驟(1)磺化反應(yīng)取1200g至6000g濃硫酸，在不斷攪拌下，緩緩加入1000g至3000g 對(duì)苯二酚，在50 locrc繼續(xù)攪拌，得白色粘稠物。(2)抽濾將上述溶液通過垂熔漏斗濾過，用少量乙醇(10ml至500ml)沖洗。(3)中和用氫氧化鈉溶液(濃度為2至0. lmol/L)中和，pH值為5至9。(4)濃縮、結(jié)晶。加入碳酸鈉進(jìn)行沉淀反應(yīng)加入200 600ml碳酸鈉飽和水溶液， 在50 100°C下水浴濾過，得濾液，濃縮、冷卻得結(jié)晶。(5)精制用乙醇和水混合(1 1)或單用其中一種溶劑進(jìn)行溶解結(jié)晶，再濃縮，冷
去P，結(jié)晶。(6)干燥50 120°C進(jìn)行常壓干燥或減壓干燥。(7)粉碎將干燥得的精品進(jìn)行粉碎，再進(jìn)行干燥。(8)包裝經(jīng)18目過篩，裝入鋁桶中包裝。羥苯磺酸鈉制備步驟第二種方法一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，羥苯磺酸鈉制備步驟(1)磺化反應(yīng)取1200g至6000g濃硫酸，在不斷攪拌下，緩緩加入1000g至3000g 對(duì)苯二酚，在50 locrc繼續(xù)攪拌，得白色粘稠物。(2)沉淀反應(yīng)在上述的粘稠物中加入500 1000ml乙醇，攪拌溶解，在不斷攪拌下 加入500 1000ml氯化鈣飽和水溶液，氯化鈣飽和水溶液加入量以濾液不再產(chǎn)生沉淀為指 標(biāo)(即濾液中未顯硫酸鹽)，濾過，取濾液，(3)成鹽反應(yīng)取上述的濾液，在不斷攪拌下，加入200 600ml碳酸鈉飽和水溶液， 加入量以濾液不再產(chǎn)生沉淀為指標(biāo)(即濾液中未顯鈣鹽)，濾過，取濾液。(4)濃縮取上述濾液，水浴濃縮，熱濾過，冷卻，結(jié)晶。(5)精制用乙醇和水混合(1 1)或單用其中一種溶劑進(jìn)行溶解結(jié)晶，再濃縮，冷
去P，結(jié)晶。(6)干燥50 120°C進(jìn)行常壓干燥或減壓干燥。(7)粉碎將干燥得的精品進(jìn)行粉碎，再進(jìn)行干燥。(8)包裝經(jīng)18目過篩，裝入鋁桶中包裝。實(shí)施例1一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，羥苯磺酸鈉制備步驟(1)磺化反應(yīng)取1200g濃硫酸，在不斷攪拌下，緩緩加入1000g對(duì)苯二酚，在50 100°C繼續(xù)攪拌，得白色粘稠物。(2)抽濾將上述溶液通過垂熔漏斗濾過，用少量乙醇(10ml至500ml)沖洗。(3)中和用氫氧化鈉溶液(濃度為2至0. lmol/L)中和，pH值為5至9。(4)濃縮、結(jié)晶。加入碳酸鈉進(jìn)行沉淀反應(yīng)加入200 600ml碳酸鈉飽和水溶液， 在50 100°C下水浴濾過，得濾液，濃縮、冷卻得結(jié)晶。
(5)精制用乙醇和水混合(1 1)或單用其中一種溶劑進(jìn)行溶解結(jié)晶，再濃縮，冷
去P，結(jié)晶。(6)干燥50 120°C進(jìn)行常壓干燥或減壓干燥。(7)粉碎將干燥得的精品進(jìn)行粉碎，再進(jìn)行干燥。(8)包裝經(jīng)18目過篩，裝入鋁桶中包裝。實(shí)施例2一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，羥苯磺酸鈉制備步驟(1)磺化反應(yīng)取1200g濃硫酸，在不斷攪拌下，緩緩加入1000g對(duì)苯二酚，在60°C 繼續(xù)攪拌，得白色粘稠物。(2)沉淀反應(yīng)在上述的粘稠物中加700ml乙醇，攪拌溶解，在不斷攪拌下加入 700ml氯化鈣飽和水溶液，再滴加72ml氯化鈣飽和水溶液，濾液不再產(chǎn)生沉淀(即濾液中未 顯硫酸鹽)，濾過，取濾液，(3)成鹽反應(yīng)取上述的濾液，在不斷攪拌下，加200ml碳酸鈉飽和水溶液，滴加入 26ml后，其濾液不再產(chǎn)生沉淀(即濾液中未顯鈣鹽)，濾過，取濾液。(4)濃縮取上述濾液，水浴濃縮，熱濾過，冷卻，結(jié)晶。(5)精制用乙醇和水混合(1 1)溶解結(jié)晶約800ml，再濃縮，冷卻，結(jié)晶。(6)干燥105 °C進(jìn)行常壓干燥。(7)粉碎將干燥得的精品進(jìn)行粉碎，再進(jìn)行干燥。(8)包裝經(jīng)18目過篩，裝入鋁桶中包裝。實(shí)施例3一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，羥苯磺酸鈉制備步驟(1)磺化反應(yīng)取6000g濃硫酸，在不斷攪拌下，緩緩加入3000g對(duì)苯二酚，在50 100°C繼續(xù)攪拌，得白色粘稠物。(2)抽濾將上述溶液通過垂熔漏斗濾過，用少量乙醇(10ml至500ml)沖洗。(3)中和用氫氧化鈉溶液(濃度為2至0. lmol/L)中和，pH值為5至9。(4)濃縮、結(jié)晶。加入碳酸鈉進(jìn)行沉淀反應(yīng)加入200 600ml碳酸鈉飽和水溶液， 在50 100°C下水浴濾過，得濾液，濃縮、冷卻得結(jié)晶。(5)精制用乙醇和水混合(1 1)或單用其中一種溶劑進(jìn)行溶解結(jié)晶，再濃縮，冷
去P，結(jié)晶。(6)干燥50 120°C進(jìn)行常壓干燥或減壓干燥。(7)粉碎將干燥得的精品進(jìn)行粉碎，再進(jìn)行干燥。(8)包裝經(jīng)18目過篩，裝入鋁桶中包裝。實(shí)施例4一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，羥苯磺酸鈉制備步驟(1)磺化反應(yīng)取6000g濃硫酸，在不斷攪拌下，緩緩加入3000g對(duì)苯二酚，在60°C 繼續(xù)攪拌，得白色粘稠物。(2)沉淀反應(yīng)在上述的粘稠物中加入700ml乙醇，攪拌溶解，在不斷攪拌下加入 700ml氯化鈣飽和水溶液，再滴加72ml氯化鈣飽和水溶液，濾液不再產(chǎn)生沉淀(即濾液中未 顯硫酸鹽)，濾過，取濾液，
(3)成鹽反應(yīng)取上述的濾液，在不斷攪拌下，加入200ml碳酸鈉飽和水溶液，滴加 入26ml后，其濾液不再產(chǎn)生沉淀(即濾液中未顯鈣鹽)，濾過，取濾液。(4)濃縮取上述濾液，水浴濃縮，熱濾過，冷卻，結(jié)晶。(5)精制用乙醇和水混合(1 1)溶解結(jié)晶約800ml，再濃縮，冷卻，結(jié)晶。(6)干燥105°C進(jìn)行常壓干燥。(7)粉碎將干燥得的精品進(jìn)行粉碎，再進(jìn)行干燥。(8)包裝經(jīng)18目過篩，裝入鋁桶中包裝。實(shí)施例5一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，注射用羥苯磺酸鈉制備步驟(1)在萬級(jí)配料室內(nèi)，按下表的處方量取羥苯磺酸鈉、甘露醇。加水2000ml，緩慢 升溫到60°C，攪拌使溶解。處方1羥苯磺環(huán),鈉1000g
甘露醇1000g
加水至5000ml
制成1000瓶
處方2
羥苯磺畫B內(nèi)500g
甘露醇1000g
加水至5000ml
制成1000瓶
處方3
羥苯磺畫B內(nèi)250g
甘露醇1000g
加水至5000ml
制成 1000 瓶(2)加入的針用炭，使配液量含針用炭0.5% 1.0% (g/ml)，60°C攪拌15分鐘。(3)濾過在萬級(jí)控制下的百級(jí)層流下，趁熱脫炭過濾，濾液經(jīng)0. 45 y m濾膜粗濾， 再經(jīng)0. 22 ii m微孔濾膜精濾。再加注射用水至5000ml.(4)中間體含量測(cè)定(與相應(yīng)處方中羥苯磺酸鈉理論值一致)，pH值測(cè)定(pH值 應(yīng)在5. 0 7. 5)。(5)分裝按每瓶5ml進(jìn)行分裝(6)凍干樣品在-10°C至-50°C預(yù)凍2 5小時(shí)，再用5 50小時(shí)升溫至10 60°C，在10 60°C下干燥3 10小時(shí)。本品的共融點(diǎn)為_28°C。實(shí)施例6一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，注射用羥苯磺酸鈉(規(guī)格為lg)制備步驟(1)在萬級(jí)配料室內(nèi)，取羥苯磺酸鈉1000g、甘露醇1000g。加水2000ml，緩慢升溫 到60°C，攪拌使溶解。(2)加入的注射用的活性炭10g，使配液量含針用炭1.0% (g/ml)，60°C攪拌15分鐘。(3)濾過在萬級(jí)控制下的百級(jí)層流下，趁熱脫炭過濾，濾液經(jīng)0. 45 y m濾膜粗濾， 再經(jīng)0. 22 ii m微孔濾膜精濾。再加注射用水至5000ml.(4)中間體含量測(cè)定(中間體含羥苯磺酸鈉0. 2g/ml)，pH值測(cè)定(pH值為6. 0)。(5)分裝按每瓶5ml進(jìn)行分裝(6)凍干樣品在_35°C預(yù)凍5小時(shí)，再用40小時(shí)升溫至35°C，在35°C下干燥10小 時(shí)。本發(fā)明進(jìn)行藥理毒理試驗(yàn)，急毒研究表明小鼠靜脈注射給藥的LD5(I值為 2101. 8mg/kg，大鼠靜脈注射給藥的 LD5Q 值為 1975. 8mg/lg, Beagle 犬的 LD5(1 值> 2500mg/ kg。藥效學(xué)研究結(jié)果表明注射用羥苯磺酸能抑制血管活性物質(zhì)引起毛細(xì)血管通透性增加作 用，顯著降低血小板聚集率和血小板粘附率，明顯改善血漿與血清粘附度，明顯改善毛細(xì)血 管微循環(huán)，能使細(xì)動(dòng)脈和細(xì)靜脈血管口徑增大與增加毛細(xì)血管開放量。
8
權(quán)利要求
一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，其特征在于它由下列原料制成，苯二酚、濃硫酸、乙醇、氯化鈣、碳酸鈉；它們處方重量之比為1-3g∶1.2～6.0g∶0.5-1.5g∶0.5～1.5g∶0.3～0.9g；以上處方制成無菌粉羥苯磺酸鈉，重量份數(shù)之比為羥苯磺酸鈉1000g，制成1000瓶；羥苯磺酸鈉500g，制成1000瓶；羥苯磺酸鈉250g，制成1000瓶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，其特征在于 制備步驟(1)用苯二酚與濃硫酸進(jìn)行磺化反應(yīng)，得白色粘稠物；(2)加入乙醇水溶液；(3)加入氯化鈣進(jìn)行沉淀反應(yīng)氯化鈣飽和水溶液加入量以濾液不再產(chǎn)生沉淀為指標(biāo)(即濾液中未顯硫酸鹽)過濾得 濾液；(4)加入碳酸鈉進(jìn)行沉淀反應(yīng)加入200 600ml碳酸鈉飽和水溶液，加入量以濾液不再產(chǎn)生沉淀為指標(biāo)(即濾液中 未顯鈣鹽)，濾過，得濾液，濃縮、冷卻得結(jié)晶；(5)乙醇和水混合或單用其中一種溶劑進(jìn)行溶解結(jié)晶，再濃縮、冷卻得結(jié)晶；(6)精制的晶體進(jìn)行干燥；(7)萬級(jí)配料室內(nèi)，將羥苯磺酸鈉加入注射用水中，經(jīng)緩慢升溫40°C 60°C、加水 1000 3000mL溶解、攪拌5 10分鐘、在-10°C 50°C冷卻2 15小時(shí)得羥苯磺酸鈉無 菌粉干燥品，包裝、檢驗(yàn)、入庫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦疾患的化學(xué)藥物及其制備方法，由下列原料制成，苯二酚、濃硫酸、乙醇、氯化鈣、碳酸鈣；處方重量之比為1-3g∶1.2～6.0∶g 0.5-1.5g∶0.5～1.5g∶0.3～0.9g；以上處方制成無菌粉羥苯磺酸鈉。制備步驟(1)用苯二酚與濃硫酸進(jìn)行磺化反應(yīng)；(2)加入乙醇水溶液；(3)加入氯化鈣進(jìn)行沉淀反應(yīng)；(4)加入碳酸鈉進(jìn)行沉淀反應(yīng)；(5)乙醇和水混合溶解結(jié)晶；(6)精制的晶體進(jìn)行干燥；(7)萬級(jí)配料室內(nèi)，將羥苯磺酸鈉加入注射用水中，經(jīng)升溫、冷卻、得羥苯磺酸鈉產(chǎn)品，包裝、檢驗(yàn)、入庫。本發(fā)明制備方法操作簡單，制作成本低，該藥物注射用羥苯磺酸鈉具有明顯改善微循環(huán)作用。
文檔編號(hào)A61K31/185GK101849930SQ20091013328
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者王康俊, 符健, 陳贊民 申請(qǐng)人:符健