專利名稱：治療腦缺血藥物——長(zhǎng)春胺(vincamine)的工業(yè)化半合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管藥物長(zhǎng)春胺(vincamine)的合成，具體涉及半合成 原料它波寧的純化、中間體長(zhǎng)春佛明(vincadifformine)合成、中間體長(zhǎng)春佛明氮氧化物 合成、長(zhǎng)春胺的合成和工業(yè)化規(guī)模純化工藝。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春胺屬單吲哚生物堿類，具有很強(qiáng)的生理活性。早期國(guó)外集中研究其降血壓活 性，由于能穿透血腦屏障，后發(fā)現(xiàn)在擴(kuò)張血管、增加腦血流量方面有很好的效果，而對(duì)心臟、 血管和血壓等無影響。目前是治療腦缺血一線藥物，臨床適應(yīng)癥有適用于腦血管障礙、腦栓 塞、腦血栓形成及出血后遺癥等。對(duì)腦動(dòng)脈硬化癥的療效比氫麥角鹼和罌粟堿強(qiáng)。據(jù)世界 衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，循環(huán)系統(tǒng)的心腦血管疾病是中老年人的常見病和多發(fā)病，其中腦缺血性死 亡占腦血管疾病死亡的80%左右。所以，國(guó)內(nèi)外治療腦缺血藥物的研究開發(fā)一直是熱點(diǎn)之 一。中國(guó)國(guó)內(nèi)注冊(cè)生產(chǎn)長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春西汀口服片劑和注射針劑的廠家多達(dá)30多家。但是， 由于中國(guó)國(guó)內(nèi)沒有長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春西汀原料的生產(chǎn)廠家，所以，全部原料依靠進(jìn)口。在國(guó)際市 場(chǎng)上，長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春西汀的大生產(chǎn)商是西班牙CONVEX公司和瑞士藥業(yè)SIWSS PHARM.公司。 這兩家的年產(chǎn)量在50噸左右，銷售總額達(dá)3億美元。長(zhǎng)春胺目前主要從夾竹桃科植物小蔓長(zhǎng)春花(Vinca minor)中提取分離得到，但 是小蔓長(zhǎng)春花中長(zhǎng)春胺的含量?jī)H為0.7%。，且主要資源分布在歐洲，(王永建.小蔓長(zhǎng)春 花中長(zhǎng)春胺的提取分離純化與定性定量分析.西北大學(xué)碩士學(xué)位論文，200621079.黃善 定，黃麗瑛，周韻麗.小蔓長(zhǎng)春花中生物堿的分離和鑒定.中草藥，29 (10) =658-659.何麗 一，周金云，方起程.小蔓長(zhǎng)春花中長(zhǎng)春胺含量的測(cè)定方法研究.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1983，18 (12) 擬6-擬8)，該方法生產(chǎn)成本很高。而從上世紀(jì)50年代至今，歐洲和美國(guó)的許多科學(xué)家致力 于研究長(zhǎng)春胺的合成，主要路線有3條(1)先合成中間體它波寧，再通過還原、過氧化、重排得到長(zhǎng)春胺(Janos Eles, Gyorgy Kalaus, IstvanGreiner, et al. ， ASynthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds. 100. Stereoselective Oxidation Reactionsof Compounds with the idospermane and Quebrachamine Ring System.First Synthesis of Some AlkaloidsContaining the Epoxy Ring. J. Org. Chem. 2002,67 :7255-7260. Christophe Dupont, Daniel Guenard, LubaTchertanov, et al. ， D-Ring Substituted Rhazinilam Analogues :Semisynthesis and Evaluation of AntitubulinActivity. Bioorganic&Medicinal Chemistry,1999，7 :2961-2969. Martin E.Kuehne，Upul K.Bandarage, Abdelhakim Hammach, et al. ， Application of Ferrocenylalkyl Chiral Auxiliaries to Syntheses of IndolenineAlkaloids :Enantioselective Syntheses of Vincadifformine, α -and 20-epi-a -Vincadifformines, Tabersonine， Ibophyllidine， and Mossambine. J. Org. Chem. 1998，63，2172-2183. et al.)。(2)先合成中間體長(zhǎng)春佛明，再經(jīng)過過氧化和重排既得長(zhǎng)春胺(Martin Ε. Kuehne,Tiansheng Wang, andPamela J. Seaton. Total Syntheses of Vincadifformine, 3-0xovincadifformine, Pseudo-and20-epi-Pseudovincadifformine, Tabersonine， and 18—Tabersonine through Radical Reactions and Heck Reactions. J. Org. Chem., 1996,61 (17),6001-6008. James P. Kutney, Ka Kong. Chan, Amedeo. Failli, et al. , Total synthesisof some monomeric Vinca alkaloids :dl_vincadine, dl-vincaminoreine, dl-vincaminorine, dl-vincadifformine, dl-minovine, and dl-vincaminoridine. J. Am. Chem. Soc. ，1968,90(14)，3891-3893. Martin Ε. Kuehne, BurlintonVt. Vincadifformine synthesis progcess. USP. 4220774. et al.)。(3)直接以吲哚母核衍生物為原料全合成(J. L. Herrmann, R. J. Cregge, J. Ε. Richman, Total synthesis ofthe indole alkaloids dl—eburnamonine and dl-vincamine. J. Am. Chem. Soc. ，1979,101(6)，1540-1544. Martin Ε. Kuehne, The Total Synthesis of Vincamine. J. Am. Chem.Soc. ,1964,86(14),2946-2946.Guy Rossey, Alexanderffick, Ernest ffenkert. Synthesis of vincamine. J. Org. Chem. ,1982,47 (24), 4745-4749. Mauri Lounasmaa, ArtoTolvanen. A new synthesis of (. +-.) -vincamine via Oppolzer' s aldehyde. J. Org. Chem. ,1990,55(13),4044-4047. et al.)。關(guān)于長(zhǎng)春胺合成的文獻(xiàn)利用CA搜索，大約有200多篇，其中全合成路線不下10 條，國(guó)內(nèi)沒有合成新方法的報(bào)道。且這些方法的總產(chǎn)率均不超過10%，成本過高，不能實(shí)現(xiàn) 工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)長(zhǎng)春胺的方法存在著以下一些問題化學(xué)原子經(jīng)濟(jì) 性低，總產(chǎn)率不到10%，所產(chǎn)化學(xué)廢料必將對(duì)環(huán)境造成很大的負(fù)擔(dān)；產(chǎn)率不高，必將導(dǎo)致成 本較高，生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)運(yùn)作風(fēng)險(xiǎn)大；所有合成路線均超過10步，且均對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求高，使 生產(chǎn)企業(yè)投入固定成本增加。本發(fā)明與上述方法之不同特征之處在于(1)直接以它波寧鹽為原料，該原料從 非洲夾竹桃科植物種子馬鈴果(Voacanga africana seed)提取得到，非洲的馬鈴果資源豐 富，該種子每年一接，可保持生物的可持續(xù)發(fā)展。而且，馬鈴果中它波寧的含量約在2%左 右，所以得到的它波寧成本可控性強(qiáng)。(2)從它波寧以新的還原、過氧化和重排方法，得到 高產(chǎn)率50% (以它波寧計(jì))的長(zhǎng)春胺。( 各步反應(yīng)設(shè)備簡(jiǎn)單，可控性強(qiáng)，化學(xué)試劑利用率 高，有機(jī)溶劑可全部回收利用。(4)關(guān)鍵純化步驟簡(jiǎn)潔，大生產(chǎn)設(shè)備操作簡(jiǎn)單，工業(yè)化生產(chǎn)可 行性強(qiáng)。以上從經(jīng)濟(jì)、環(huán)境和職業(yè)健康角度均為優(yōu)良的工業(yè)化生產(chǎn)之路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的核心問題是克服現(xiàn)有長(zhǎng)春胺合成技術(shù)的缺點(diǎn)，建立環(huán)境友好、 低成本、簡(jiǎn)潔的從它波寧半合成長(zhǎng)春胺的工業(yè)化工藝路線。且大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的長(zhǎng)春胺達(dá) 到歐洲、美國(guó)、日本和中國(guó)藥典的要求。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)(合成路線見

圖1)
權(quán)利要求
1.一種制備長(zhǎng)春胺中間體-長(zhǎng)春佛明的方法，其特征為它波寧鹽酸鹽或者硫酸鹽為原料。
2.根據(jù)權(quán)利1要求所述方法，其特征為以40%-100%甲醇或者50% -95%乙醇10-20 倍質(zhì)量體積比溶解原料它波寧鹽。
3.根據(jù)權(quán)利1要求所述方法，其特征在于多相催化劑Raney鎳、硅藻土鎳、硼化鎳、 PdC03、Pd-CaC03、Pd-C或均相催化劑氯三(三苯膦)合銠、氯三(三苯膦)合銣等加氫還 原，用量為它波寧質(zhì)量的1/10-1/100。
4.一種制備長(zhǎng)春胺中間體-1，2-脫氫-16-甲氧羰基-16-羥基-長(zhǎng)春佛明氮氧化物的 方法，其特征為于以1，3_ 二氧六環(huán)、1，4_ 二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等含氧雜環(huán) 或者鹵代烴為溶劑溶解長(zhǎng)春佛明，用量為10-30倍質(zhì)量體積比。
5.根據(jù)權(quán)利4要求所述方法，其特征在于加入過氧酸，包括叔丁過氧酸、過氧乙酸、三 氟過氧乙酸、過氧甲酸、間氯過氧苯甲酸、間氟過氧苯甲酸、間溴過氧苯甲酸等，用量為長(zhǎng)春 蔓佛明質(zhì)量的3-5倍。
6.根據(jù)權(quán)利5要求所述方法，其特征在加過氧酸時(shí)，體系溫度控制于0 10°C以下。
7.一種制備長(zhǎng)春胺的方法，其特征在于以有機(jī)酸，包括冰乙酸、甲酸、丙酸或鹵代乙酸、 鹵代丙酸等為溶劑溶解1，2-脫氫-16-甲氧羰基-16-羥基-長(zhǎng)春佛明氮氧化物，用量為 10-30倍質(zhì)量體積比。
8.根據(jù)權(quán)利7要求所述方法，其特征在以三苯基磷反應(yīng)助劑，用量為1，2-脫氫-16-甲 氧羰基-16-羥基-長(zhǎng)春蔓佛明氮氧化物質(zhì)量的50 % -90 %。
9.根據(jù)權(quán)利7要求所述方法，其特征在于加三苯基磷的溫度應(yīng)控制于-5 0°C以下， 然后回流反應(yīng)約池。
10.根據(jù)權(quán)利1要求所述方法，其特征在于以乙酸乙酯-乙醇體系為溶劑結(jié)晶純化長(zhǎng)春蔓佛明。
11.根據(jù)權(quán)利4要求所述方法，其特征在于以二氯甲烷-丙酮體系為溶劑結(jié)晶純化1， 2-脫氫-16-甲氧羰基-16-羥基-長(zhǎng)春佛明氮氧化物。
12.根據(jù)權(quán)利7要求所述方法，其特征在于二氯乙烷-甲醇體系為溶劑結(jié)晶純化長(zhǎng)春胺。
全文摘要
本發(fā)明以它波寧(tabersonine)鹽為原料生產(chǎn)長(zhǎng)春胺(vincamine)的半合成工藝路線。它波寧鹽經(jīng)過催化氫化、過氧化、重排和結(jié)晶重結(jié)晶得到高純度的長(zhǎng)春胺，含量大于99.0％。以它波寧鹽計(jì)，長(zhǎng)春胺總收率為55.3％。該方法具有成本低、產(chǎn)率高、時(shí)間短、操作簡(jiǎn)單安全的特點(diǎn)，完全適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/20GK102108082SQ20091021412
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者彭學(xué)東, 王小波, 王正濂, 趙金召 申請(qǐng)人:廣州斯威森科技有限公司