專利名稱：類環(huán)二肽化合物1,4－(苯并咪唑甲基)－2,5－哌嗪二酮的制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種類環(huán)二肽化合物，1，4-(苯并咪唑甲基)-2，5-哌嗪二酮的制備和作為抗病毒藥物的應(yīng)用。因?yàn)楹铣傻拇呋瘎┦呛琈n(II)、Zn(II)的配合物，屬于生物無(wú)機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
有一種重要的調(diào)制蛋白(HIV Tat)能與所有慢病毒mRNA的莖環(huán)結(jié)構(gòu)(稱為TAR，位于人免疫缺陷病毒HIV mRNA 5’-末端、含58-66個(gè)核苷酸殘基的未翻譯區(qū)段)結(jié)合，抑制RNA病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。但是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄不受影響。這種肽的識(shí)別損傷或許可以直接用于抑制病毒的轉(zhuǎn)錄復(fù)制；環(huán)肽結(jié)構(gòu)緊縮，似乎較少采取多種構(gòu)象，通過(guò)氫鍵、靜電和疏水作用識(shí)別病毒RNA，具有高親性。環(huán)二肽是環(huán)肽中最簡(jiǎn)單的，我們制備的這種類環(huán)二肽結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、單一，與RNA容易形成氫鍵，靜電和疏水相互作用及π-π重疊，或許通過(guò)試驗(yàn)會(huì)成為一種優(yōu)良的抗病毒藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的類環(huán)二肽化合物，1，4-(苯并咪唑甲基)-2，5-哌嗪二酮是一種白色粉末或無(wú)色晶體，化學(xué)組成為(C20H18N6O2·2H2O)，分子量410.43(無(wú)水化合物Mr＝374)，結(jié)構(gòu)為 晶體屬于單斜晶系，P2(1)/c空間群。a＝11.189(3)，b＝6.0418(13)，c＝14.672(3)；β＝92.651(4)。晶胞體積990.8(4)3，Z＝4，R(F＞4SF)＝0.0642，wR2＝0.1346。其晶體結(jié)構(gòu)如圖2，氫鍵示意圖如圖3。
本發(fā)明的類環(huán)二肽化合物的制備方法有兩種，第一種制備方法是間接法，其特征是以N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨(IDB)為原料，在含Zn(II)或Mn(II)的N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨配合物催化作用下水解成N’-苯并咪唑甲基亞胺乙酸(IBA)，然后兩分子N’-苯并咪唑甲基亞胺乙酸分子間脫水生成類環(huán)二肽化合物，靜置析出無(wú)色立方晶體C20H18N6O2·2H2O。
具體制備方法是以N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨(IDB)為原料，將含Zn(II)或Mn(II)的N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨配合物，以小于1/30配體N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨倍的量溶于二甲基甲酰胺中，然后加入N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨，在甲醇、乙醇或醇-水混合溶劑中反應(yīng)1-3天，濾液靜置析出無(wú)色立方晶體C20H18N6O2·2H2O。如進(jìn)一步減少催化劑，或許可抑制類環(huán)二肽進(jìn)一步裂解成分子碎片。
第二種制備方法是直接法，其特征是以N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨為原料，加入等摩爾的Zn(II)或Mn(II)金屬鹽，在甲醇、乙醇或醇-水混合溶劑中，室溫或微熱反應(yīng)1-3天后過(guò)濾，濾液靜置即析出類環(huán)二肽化合物晶體，其中所述的Zn(II)或Mn(II)金屬鹽為醋酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸鹽、硝酸鹽或丁二酸有機(jī)酸鹽。濾渣分別為配合物Zn(IDB)mX2·nS或Mn(IDB)mX2·nS，式中m＝1或2；S代表溶劑分子，n＝1，2；X＝Cl-，Ac-，NO3-，ClO4-，或有機(jī)酸根Or-。
直接法的缺點(diǎn)是溶液中有標(biāo)題化合物進(jìn)一步被切割的副產(chǎn)物，并占有～50％的比例。
本發(fā)明的類環(huán)二肽化合物結(jié)構(gòu)緊縮，構(gòu)象穩(wěn)定，對(duì)病毒RNA有高親性，這種化合物以病毒RNA為靶標(biāo)，通過(guò)氫鍵、靜電和疏水作用于RNA大溝，與慢病毒亞科的mRNA 5’-末端的莖環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合形成RNA-CDP絡(luò)合物，抑制人體免疫缺陷病毒(HIV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、猿猴免疫缺陷病毒(SIV)，馬交媾傳染的動(dòng)物病毒和jembrana病病毒的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，從而可用于抗上述病毒藥物的有效成分。成為一種抗艾滋病等人、動(dòng)物免疫缺陷疾病的藥物的有效成分。


圖1類環(huán)二肽化合物，1，4-(苯并咪唑甲基)-2，5-哌嗪二酮結(jié)構(gòu)式圖2.類環(huán)二肽化合物，1，4-(苯并咪唑甲基)-2，5-哌嗪二酮晶體結(jié)構(gòu)3類環(huán)二肽化合物，1，4-(苯并咪唑甲基)-2，5-哌嗪二酮?dú)滏I示意圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將醋酸鋅和N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨按摩爾比為1∶1加入甲醇溶劑中反應(yīng)3小時(shí)，濾去不溶物。濾液靜置，析出無(wú)色晶體即為本發(fā)明標(biāo)題化合物C20H18N6O2·2H2O。濾渣為配合物Zn(IDB)mX2·nS，式中m＝1或2；S代表溶劑分子，n＝1，2；X＝醋酸根-。
實(shí)施例2將丁二酸鋅(可以用氧化鋅和丁二酸反應(yīng)來(lái)制備)N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨按摩爾比為1∶1加入乙醇溶劑中反應(yīng)3小時(shí)，濾去不溶物。濾液靜置，析出無(wú)色晶體即為本發(fā)明標(biāo)題化合物C20H18N6O2·2H2O。濾渣為配合物Zn(IDB)mX2·nS，式中m＝1或2；S代表溶劑分子，n＝1，2；X＝丁二酸根2-。
實(shí)施例3將二氯化錳和N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨按摩爾比為1∶1加入質(zhì)量濃度為70％的乙醇水溶液中，反應(yīng)3小時(shí)，濾去不溶物。濾液靜置，析出無(wú)色晶體即為本發(fā)明標(biāo)題化合物C20H18N6O2·2H2O。濾渣為配合物Mn(IDB)mX2·nS，式中m＝2；S代表溶劑分子，n＝1；X＝Cl根-。
實(shí)施例4將配合物Mn(IDB)Cl2·C2H5OH以0.033倍IDB的量溶于二甲基甲酰胺中，然后加入IDB，在甲醇溶劑中反應(yīng)1-3天，濾液靜置析出標(biāo)題化合物晶體。
所用的配合物Mn(IDB)Cl2·C2H5OH，按如下方法制得，將氯化錳溶于蒸餾水中，按物質(zhì)量比1∶1加入配體乙醇溶液，反應(yīng)30分鐘，蒸發(fā)、濃縮、靜置，析出白色晶體即為配合物晶體。
Mn(IDB)Cl2·C2H5OH，分子量448.24，為無(wú)色晶體，屬于單斜晶系，P2(1)/c空間群。a＝7.2920(3)，b＝13.6868(10)，c＝19.6429(14)；β＝98.0090(10)，晶胞體積＝1967.1(2)3，Z＝4，R[F＞4S(F)]＝0.0383，wR2＝0.0952。配合物中Mn(II)為IDB的兩個(gè)苯并咪唑氮和一個(gè)烷胺氮，兩個(gè)Cl-離子和一個(gè)乙醇分子組成的八面體，配位Cl-離子和乙醇分子易被H2O分子取代，從而促進(jìn)水解。
實(shí)施例5將配合物Zn(IDB)Cl2·2H2O以0.03倍IDB的量溶于二甲基甲酰胺中，然后加入IDB，在乙醇溶劑中反應(yīng)1-3天，濾液靜置析出標(biāo)題化合物晶體。
所用的配合物Zn(IDB)Cl2·2H2O按如下方法制得，將氯化鋅溶于蒸餾水中，按物質(zhì)量比1∶1加入配體乙醇溶液，反應(yīng)30分鐘，蒸發(fā)、濃縮、靜置，析出白色晶體即為配合物晶體。
Zn(IDB)Cl2·2H2O(Mr＝450.64)屬三斜晶系，P-1空間群。a＝10.0749(9)，b＝10.4115(10)，c＝10.7430(10)；α＝81.759(2)°。，β＝68.5740(10)°，γ＝65.8780°。晶胞體積＝957.38(15)3，Z＝9，R1＝0.0373，wR2＝0.0928。配合物中Zn(II)被IDB的兩個(gè)苯并咪唑氮和一個(gè)烷胺氮，一個(gè)水分子及一個(gè)C1-離子配位，組成三角雙錐幾何構(gòu)型，由于有H2O分子配位，從而促進(jìn)水解。
權(quán)利要求
1.一種類環(huán)二肽化合物，1，4-(苯并咪唑甲基)-2，5-哌嗪二酮，其特征是該化合物化學(xué)組成為C20H18N6O2·2H2O，分子量為410.43，結(jié)構(gòu)式為
2.權(quán)利要求1所述的類環(huán)二肽化合物的制備方法，其特征是，以N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨為原料，將含Zn(II)或Mn(II)的N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨配合物，以小于1/30配體N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨倍的量溶于二甲基甲酰胺中，然后加入N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨，在甲醇、乙醇或醇-水混合溶劑中反應(yīng)1-3天，濾液靜置析出無(wú)色立方晶體C20H18N6O2·2H2O。
3.權(quán)利要求1所述的類環(huán)二肽化合物的制備方法，其特征是，以N，N-二(苯并咪唑甲基)亞氨為原料，加入等摩爾的Zn(II)或Mn(II)金屬鹽，在甲醇、乙醇或醇-水混合溶劑中，室溫或微熱反應(yīng)1-3天后過(guò)濾，濾液靜置即析出權(quán)利要求1所述的類環(huán)二肽化合物晶體，其中所述的Zn(II)或Mn(II)金屬鹽為醋酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸鹽、硝酸鹽或丁二酸有機(jī)酸鹽。
4.權(quán)利要求1所述的類環(huán)二肽化合物的應(yīng)用，其特征是，應(yīng)用于抗人體免疫缺陷病毒HIV-1，HIV-2藥物的有效成分。
5.權(quán)利要求1所述的類環(huán)二肽化合物的應(yīng)用，其特征是，應(yīng)用抗牛免疫缺陷病毒BIV藥物的有效成分。
6.權(quán)利要求1所述的類環(huán)二肽化合物的應(yīng)用，其特征是，應(yīng)用于抗猿猴免疫缺陷病毒SIV藥物的有效成分。
7.權(quán)利要求1所述的類環(huán)二肽化合物的應(yīng)用，其特征是，應(yīng)用于抗馬交媾傳染的動(dòng)物病毒藥物的有效成分。
8.權(quán)利要求1所述的類環(huán)二肽化合物的應(yīng)用，其特征是，應(yīng)用于抗jembrana病病毒藥物的有效成分。
9.權(quán)利要求1所述的類環(huán)二肽化合物的應(yīng)用，其特征是，應(yīng)用于抗艾滋病毒藥物的有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種類環(huán)二肽(CDP)化合物1，4－(苯并咪唑甲基)－2，5－哌嗪二酮的制備和應(yīng)用。這種類環(huán)二肽化合物以病毒RNA為靶標(biāo)，通過(guò)氫鍵、靜電和疏水作用于RNA大溝，與慢病毒亞科的mRNA 5’－末端的莖環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合形成RNA－CDP絡(luò)合物，抑制人體免疫缺陷病毒(HIV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、猿猴免疫缺陷病毒(SIV)，馬交媾傳染的動(dòng)物病毒和jembrana病病毒的轉(zhuǎn)錄，可望成為一種抗艾滋病等人、動(dòng)物免疫缺陷疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1907983SQ20061001977
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2006年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月1日
發(fā)明者廖展如, 余碧波, 王朝暉 申請(qǐng)人:華中師范大學(xué)