專(zhuān)利名稱(chēng)：一種氯諾昔康與羥丙基－β－環(huán)糊精的包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯諾昔康的分子包合物，特別是一種水溶性的氯諾昔康的分子包合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯諾昔康(亦稱(chēng)氯替諾昔康，商品名可塞風(fēng))，是Nycomed公司開(kāi)發(fā)的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，系噻嗪類(lèi)衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用。臨床用于常規(guī)外科手術(shù)、腰痛、骨關(guān)節(jié)炎等引起的急慢性疼痛治療。它起效迅速，可迅速減輕嚴(yán)重性腫脹、緩解疼痛和改善功能。在治療中、重度疼痛是可作為阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的服藥或替代品，且耐受性比阿片類(lèi)藥好。但由于氯諾昔康在水中幾乎不溶，影響了其液體制劑的研發(fā)，應(yīng)尋找一種適合的方法來(lái)增加氯諾昔康的溶解度。公開(kāi)號(hào)為CN1228710A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了一種解決上述問(wèn)題的技術(shù)方案，即加入EDTA二鈉鹽增加其溶解度；公開(kāi)號(hào)為CN1485040A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)也公開(kāi)了一種解決上述問(wèn)題的技術(shù)方案，即加入煙酰胺增加氯諾昔康的溶解度和穩(wěn)定性。但以上兩專(zhuān)利都是在堿性條件下制得藥物溶液，通過(guò)冷凍干燥提高該液體制劑的穩(wěn)定性。由于冷凍干燥物獲得的液體制劑具有非常明顯的混濁度，兩專(zhuān)利使用了不同的物質(zhì)改善了其澄清度。檢索其他文獻(xiàn)及專(zhuān)利，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)于氯諾昔康采用羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)氯諾昔康進(jìn)行包合的專(zhuān)利及文獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物以及該包合物的制備方法。
本發(fā)明所述的藥氯諾昔康羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，用羥丙基-β-環(huán)糊精作為包合材料，包含臨床有效量的氯諾昔康。該包合物中羥丙基-β-環(huán)糊精濃度為1％-40％。
羥丙基-β-環(huán)糊精(Hydroxypropyl-β-lyclodextrin，HPCD)是一種具有廣闊發(fā)展前景的優(yōu)良藥用輔料。它能增加藥物的溶解度和溶解速度，還可以提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性。本發(fā)明的發(fā)明人令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，將氯諾昔康用羥丙基-β-環(huán)糊精包合后，可形成一種水溶性的氯諾昔康與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物。
本發(fā)明還公開(kāi)了上述包合物的制備方法。該方法利用環(huán)糊精包合作用，將氯諾昔康包合，形成穩(wěn)定的包合物，使其易溶于水，包括如下步驟1.按中國(guó)藥典配制pH7-9的磷酸鹽緩沖液，加入1-40％羥丙基-β-環(huán)糊精，劇烈攪拌，使之溶解。
2.稱(chēng)取氯諾昔康，按1mg/ml比例緩慢投入上述溶液中，于室溫?cái)嚢?-24小時(shí)，使溶液澄清。
3.將上述溶液出熱源，無(wú)菌過(guò)濾，冷凍干燥。
上述整個(gè)過(guò)程在無(wú)菌條件下進(jìn)行。使用微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松黃色粉末，即為氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明的包合物也可以采用其它方法制備，如超聲波法，即將氯諾昔康加到羥丙基-β-環(huán)糊精溶液后，置于超聲波發(fā)生器中，如超聲波清洗機(jī)，振蕩機(jī)等中，進(jìn)行超聲振蕩代替上述攪拌，也可得到包合物?；虿捎醚心シǎ磳⒙戎Z昔康加入羥丙基-β-環(huán)糊精中，加入適量溶液研均，低溫干燥得包合物。
本發(fā)明的包合物，在百級(jí)凈化車(chē)間，經(jīng)過(guò)超濾除熱原和無(wú)菌過(guò)濾(0.22um)，經(jīng)過(guò)冷凍干燥后，可制成凍干粉針。
本發(fā)明中的包合物主要通過(guò)如下方法證明，其一對(duì)氯諾昔康包合物、氯諾昔康與羥丙基-β-環(huán)糊精物理混合物及羥丙基-β-環(huán)糊精做了x-射線(xiàn)衍射試驗(yàn)，對(duì)圖譜進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)氯諾昔康包合物圖譜不同于其它圖譜，說(shuō)明形成了氯諾昔康與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物。其二對(duì)上述樣品作了差熱掃描分析DSC，發(fā)現(xiàn)氯諾昔康包合物DSC譜不同于氯諾昔康與羥丙基-β-環(huán)糊精物理混合物DSC譜，判斷形成了包合物。其三，采用相溶解度法測(cè)定其包合物形成，其方法為配制pH7.0、pH8.0、pH9.0的磷酸鹽緩沖液，在每一相同pH的磷酸鹽緩沖液中，加入不同量的HPCD溶液(1％～7％)，再將過(guò)量的氯諾昔康分別加入上述各溶液中，于室溫?cái)嚢杵髦袛嚢?小時(shí)，放置片刻，取上清液用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液稀釋至適宜濃度，用377nm處測(cè)定吸收度，按所確定的紫外方法，采用標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算藥物濃度。以氯諾昔康濃度對(duì)羥丙基-β-環(huán)糊精濃度做圖，得溶解度曲線(xiàn)，曲線(xiàn)顯示，隨著羥丙基-β-環(huán)糊精的濃度加大，氯諾昔康濃度增高，證明形成了包合物。氯諾昔康包合物中的氯諾昔康含量分析測(cè)定方法采用液相色譜法，以外標(biāo)法測(cè)定，其測(cè)定條件是用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-乙腈-枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液(30∶22∶48，v/v)為流動(dòng)相，流速1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm，理論塔板數(shù)按氯諾昔康峰計(jì)應(yīng)不低于2000。
本發(fā)明的氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物具有極易溶于水；方便制備；對(duì)光、熱、濕穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1氯諾昔康磷酸溶液的制備氯諾昔康4mgpH8.0磷酸緩沖液 4ml按中國(guó)藥典配制pH8.0的磷酸緩沖液，稱(chēng)取氯諾昔康，按1mg/ml比例緩慢投入上述溶液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，放置片刻得溶液。
照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較液體渾濁。
實(shí)施例2氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制備氯諾昔康4mg羥丙基-β-環(huán)糊精3％pH8.0磷酸緩沖液 4ml按中國(guó)藥典配制pH8.0的磷酸緩沖液，加入3％羥丙基-β-環(huán)糊精，使之溶解后劇烈攪拌。稱(chēng)取氯諾昔康，按1mg/ml比例緩慢投入上述溶液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，放置片刻得溶液。
照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較液體澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例3氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制備氯諾昔康4mg羥丙基-β-環(huán)糊精5％
pH8.0磷酸緩沖液 4ml按中國(guó)藥典配制pH8.0的磷酸緩沖液，加入5％羥丙基-β-環(huán)糊精，使之溶解后劇烈攪拌。稱(chēng)取氯諾昔康，按1mg/ml比例緩慢投入上述溶液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，放置片刻得溶液。
照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較液體澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例4氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制備氯諾昔康4mg羥丙基-β-環(huán)糊精7％pH8.0磷酸緩沖液 4ml按中國(guó)藥典配制pH8.0的磷酸緩沖液，加入7％羥丙基-β-環(huán)糊精，使之溶解后劇烈攪拌。稱(chēng)取氯諾昔康，按1mg/ml比例緩慢投入上述溶液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，放置片刻得溶液。
照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較液體澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例5超聲波法制備氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物氯諾昔康4mg羥丙基-β-環(huán)糊精3％pH8.0磷酸緩沖液 4ml按中國(guó)藥典配制pH8.0的磷酸緩沖液，加入3％羥丙基-β-環(huán)糊精，使之溶解。稱(chēng)取氯諾昔康，按lmg/ml比例緩慢投入上述溶液中，將上述溶液置于超聲波發(fā)生器中，超聲振蕩30分鐘，放置片刻得溶液。
照《中國(guó)藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較液體澄清透明，不深于1號(hào)比濁液。
實(shí)施例6研磨法制備氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物氯諾昔康4mg羥丙基-β-環(huán)糊精3％pH8.0磷酸緩沖液 4ml將氯諾昔康加入羥丙基-β-環(huán)糊精中，緩慢加入適量按中國(guó)藥典配制pH8.0的磷酸緩沖液研均，低溫干燥得包合物。
由此可看出，加入羥丙基-β-環(huán)糊精所形成的包合物可明顯改善氯諾昔康溶液的澄清度。
實(shí)施例7氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物穩(wěn)定性試驗(yàn)一、材料按照實(shí)施例1(未添加羥丙基-β-環(huán)糊精)和實(shí)施例2(添加羥丙基-β-環(huán)糊精)中的基本配方制備的氯諾昔康冷凍干燥物制劑。
二、方法結(jié)果1.對(duì)光穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.對(duì)溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)

3.對(duì)濕度穩(wěn)定性試驗(yàn)

權(quán)利要求
1.一種非甾體抗炎藥氯諾昔康的包合物，其特征在于用羥丙基-β-環(huán)糊精作為包合材料，羥丙基-β-環(huán)糊精濃度為1％-40％，包含臨床有效量的氯諾昔康。
2.權(quán)利要求1所述包合物的制備方法，包括如下步驟將1％-40％的羥丙基-β-環(huán)糊精溶于磷酸鹽緩沖液或NaOH水溶液中，將含羥丙基-β-環(huán)糊精的溶液劇烈攪拌，緩慢加入氯諾昔康，繼續(xù)攪拌2-24小時(shí)或超聲振蕩進(jìn)行包合，使用微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松黃色粉末，即為氯諾昔康的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于磷酸鹽緩沖液或NaOH溶液的pH值為7-9。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中濾液在冷凍干燥之前，再經(jīng)濾膜過(guò)濾除菌，得到濾液在百級(jí)凈化車(chē)間無(wú)菌分裝，冷凍干燥得到注射用氯諾昔康凍干粉針。
5.權(quán)利要求1所述包合物的制備方法，包括如下步驟將氯諾昔康加入羥丙基-β-環(huán)糊精中，緩慢加入磷酸緩沖液研均，低溫干燥得包合物。
6.權(quán)利要求1所述的包合物的劑型為肌肉注射劑或靜脈注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種非甾體抗炎藥氯諾昔康與羥丙基－β－環(huán)糊精的包合物及制備方法。本發(fā)明的包合物含有一定量1％－40％的羥丙基－β－環(huán)糊精。本發(fā)明的包合物是通過(guò)將氯諾昔康溶于含有羥丙基－β－環(huán)糊精的溶液中包合而成。本發(fā)明的包合物具有易溶于水；方便制備；對(duì)光、熱、濕穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101015555SQ20061000282
公開(kāi)日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2006年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月6日
發(fā)明者王洪權(quán), 王亞南, 丁建新, 竇媛媛, 馬宏安 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所