專利名稱：羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羥丙基-β -環(huán)糊精的制備方法。
背景技術(shù)：
術(shù)語解釋取代度β -環(huán)糊精分子中共有21個羥基基團(tuán)，取代度即為在形成羥丙基-β -環(huán)糊精后羥基與羥丙基形成醚的平均個數(shù)。環(huán)糊精(cyclodextrin，⑶)系由6到8個葡萄糖殘基以α-1，4_糖苷鍵連接而成環(huán)狀低聚糖。環(huán)糊精自上世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)以來，由于良好包合性能，且基本沒毒性，價格也逐步降低，其應(yīng)用領(lǐng)域正在不斷擴(kuò)大，應(yīng)用量逐年增長，相關(guān)文獻(xiàn)量也直線上升。環(huán)糊精主要有 α、β和Y三種，其中，β-環(huán)糊精分子呈環(huán)形圓筒狀，有一中空內(nèi)腔，此內(nèi)腔可以包合其它物質(zhì)，形成包合物。環(huán)糊精的這種包合作用能使其它分子得到保護(hù)，起到增溶、增加穩(wěn)定性的作用。應(yīng)用于藥物制劑中，可以起到增加藥物穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度等作用；但是由于環(huán)糊精在水中溶解度小，并且具有腎毒性和溶血性，從而限制了
環(huán)糊精在藥學(xué)上的應(yīng)用。羥丙基環(huán)糊精(Hydroxypropyl cyclodextrin, HP-CD)是環(huán)糊精一類無定型多組分化學(xué)衍生物，由羥丙基取代環(huán)糊精2、3或6位羥基H原子而得。由于環(huán)糊精主要有a、β和 Y三種，羥丙基環(huán)糊精也有HP- α -⑶、HP- β -⑶和HP- γ -⑶三類。特別是羥丙基-β -環(huán)糊精(HP-β-⑶)，水溶性大大提高(> 500g/L，2(TC )，溶血性更低，可用作注射制劑添加物，且已通過美國食品藥品管理局(FDA)審批，是目前最有應(yīng)用潛力環(huán)糊精材料。中國專利200910024703. 7和200910029892. 7，公開了羥丙基-β -環(huán)糊精的合成方法。其步驟如下(1)在密閉不銹鋼高壓釜中，將環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水，按摩爾比1 2. 5 10. 5 0.6 3. 4 62. 9 126投料，在50 90°C溫度、 0 0. 6MPa表壓下進(jìn)行醚化反應(yīng)；(2)反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)中和，過濾；(3)乙醇洗滌；⑷丙酮萃?。? 透析等后處理制得羥丙基環(huán)糊精。該方法中利用高壓釜，采用加壓反應(yīng)，增加了實際生產(chǎn)過程中的安全隱患；產(chǎn)物需要經(jīng)乙醇洗滌和丙酮萃??；該方法所得ΗΡ-β-CD的取代度為4. 6-7. 8，收率為70-80 %。Pitaj 等在 Int. J. pharm。1986. 29 (1) :73.公開的 HP- β -CD 的制備方法為將環(huán)糊精溶解于蒸餾水中，攪拌使環(huán)糊精溶解，將反應(yīng)容器置于水浴中，50-60度滴加環(huán)氧丙烷，用干冰-丙酮冷凝器回流。該方法中反應(yīng)溫度超過環(huán)氧丙烷的沸點，因此需要使用干冰-丙酮冷凝器，工業(yè)化程度不高。李瀟，黃惠娟在《羥丙基-β-環(huán)糊精的合成及取代度的測定》(《內(nèi)蒙古石油化工》2009年第8期)中公開的制備方法為取β-環(huán)糊精置于質(zhì)量濃度為30%的NaOH水溶液中，微熱使之完全溶解，冰水浴O 5°C )和攪拌條件下緩慢滴加環(huán)氧丙烷，2小時滴加完畢，冰水浴下分別繼續(xù)反應(yīng)94小時。該方法中反應(yīng)和后處理總時間約100小時，增加生產(chǎn)成本，不利于工業(yè)化；所得產(chǎn)物需要使用丙酮進(jìn)行洗滌；當(dāng)環(huán)糊精環(huán)氧丙烷為1:7-1: 21 時，所得 HP-β-CD 的取代度為 2. 47-7. 67。石金霞等在《云南化工》發(fā)表的《羥丙基-β -環(huán)糊精的合成工藝研究》中合成了取代度在3-6的昍十⑶，當(dāng)取代度為4. 66-5. 70時，收率為40-50% ；當(dāng)取代度為3. 77-4. 71時，收率為12-60% ；當(dāng)取代度為5. 40-8. 84時，收率為40-60%。所得產(chǎn)物需要經(jīng)乙醇、丙酮這些有機(jī)溶劑進(jìn)行處理。金超的博士論文《羥丙基- β -環(huán)糊精的制備、性質(zhì)及應(yīng)用研究》公開的制備方法是把NaOH溶液加熱到60°C，邊攪拌邊加入β-環(huán)糊精，直到β _環(huán)糊精完全溶解，冷卻到室溫，然后在冰浴下邊攪拌邊滴加環(huán)氧丙烷，反應(yīng)所得溶液減壓蒸餾，得到漿狀物用95 %乙醇溶解，攪拌使NaCl沉淀，過濾，濾液減壓蒸餾得濃漿，用水溶解后流水透析數(shù)小時后再次減壓蒸餾，得到濃漿冷凍干燥得產(chǎn)品。反應(yīng)時間16h，反應(yīng)溫度31°C，透析時間7. 4h，此時取代度為4. 02，得率61. 80%。取代度較低，而且收率不高?！读u丙基-β-環(huán)糊精特性及其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用與安全性》(國外醫(yī)藥--合成藥、生化藥、制劑分冊2002,23( )取代度是表示HP-β-CD中羥丙基的相對含量。每個β -CD分子中有7個葡萄糖殘基，每個葡萄糖殘基上有3個可以被取代的位置，也就是說全取代的最大分子取代度(MQ是21，最少是1。在HP-β-CD的制備中，往往不易控制某個固定的取代度，所以不同來源的HP-β-CD其平均分子取代度是不同的，由于HP-β-CD取代度的不同，其各種性能參數(shù)也有不同。羥丙基環(huán)糊精的取代度是質(zhì)量中最關(guān)鍵的因素，取代度的大小直接影響產(chǎn)品的副作用大小和物化性質(zhì)，取代度過低，副作用較大，表現(xiàn)為溶血性、吸濕性增強(qiáng)，制成藥用制劑后穩(wěn)定性差，制成注射用制劑后若溶血性過強(qiáng)則無法應(yīng)用于臨床；取代度太高則導(dǎo)致增溶能力降低，起不到應(yīng)有的增溶效果。歐洲藥典規(guī)定ΗΡ-β-CD的取代度范圍是3. 5-5. 0。所以很好的控制產(chǎn)品的取代度在比較集中的適宜區(qū)域?qū)μ岣弋a(chǎn)品的適用性和降低副作用有很大幫助。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的ΗΡ-β -⑶質(zhì)量不穩(wěn)定(主要表現(xiàn)在取代度變化范圍較大)，或者收率不高，或者所用方法不適用于工業(yè)化，或者在處理過程中需要用到乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑的缺陷，本發(fā)明采用的方法有效控制ΗΡ-β -CD的取代度在4. 0-6. 0之間，并且獲得了較高的收率，且適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，不需要使用有機(jī)溶劑。本發(fā)明提供了一種取代度為4. 0-6.0的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，β-環(huán)糊精1，2_環(huán)氧丙烷堿性催化劑(摩爾比)為1 8-15 8-20，包括在反應(yīng)容器中加入堿性催化劑水溶液，溫度降至33°C以下時加入β-環(huán)糊精，待β-環(huán)糊精完全溶解后，控制溫度在20-33°C，滴加1，2-環(huán)氧丙烷，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)3-20小時，即得羥丙基-β -環(huán)糊精溶液。其中所得羥丙基- β -環(huán)糊精的的取代度優(yōu)選為4. 0-5. 0。其中滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)優(yōu)選3-8小時。其中β -環(huán)糊精、1，2_環(huán)氧丙烷和堿性催化劑三者的摩爾比優(yōu)選1 8-12 8-12。其中控制溫度優(yōu)選在25_30°C。其中堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
采用本方法所得的HP- β -⑶的取代度為4. 0-6. 0，收率高于70%。無菌HP- β -⑶是制備注射級藥品的重要輔料，而現(xiàn)有技術(shù)沒有公開任何制備無菌HP-β-CD的方法。本發(fā)明還提供一種可作為注射用制劑輔料的羥丙基-環(huán)糊精的制備方法，包括在上述羥丙基-β -環(huán)糊精的制備方法基礎(chǔ)上，將所得羥丙基-β -環(huán)糊精溶液用酸性溶液調(diào)節(jié)PH為6. 5-7. 5，然后轉(zhuǎn)移至納濾機(jī)內(nèi)進(jìn)行納濾，納濾結(jié)束后將反應(yīng)液分別過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂柱和強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂柱，然后濃縮，過濾，進(jìn)行干燥，即得可作為注射用制劑輔料的羥丙基- β -環(huán)糊精。 其中所述酸性溶液為鹽酸溶液。其中將所得羥丙基- β -環(huán)糊精溶液用酸性溶液調(diào)節(jié)PH為6. 8-7. 0。其中干燥選自凍干、結(jié)晶或噴霧干燥。本方法所得的HP- β -CD能夠快速溶解，特別適用于作為注射級制劑輔料。本發(fā)明中取代度的計算方法為按照《中國藥典》2005年版二部附錄VII F “羥丙氧基測定法”，取HP-β -⑶約0. lg，精密稱定，置蒸餾瓶中，加30% (g/g)三氧化鉻溶液10ml。通入氮氣流并控制其流速為每秒鐘約1個氣泡。于30分鐘內(nèi)將油浴升溫至155°C，并維持此溫度至收集餾液約50ml，將冷凝管自分餾柱上取下，用水沖洗，洗液并入收集液中，加酚酞指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液滴定至pH值6. 9 7. 1，記下消耗的容積Vl (ml)，而后加碳酸氫鈉0. 5g與稀硫酸10ml，靜置至不再產(chǎn)生二氧化碳為止，加碘化鉀1. Og,密塞，搖勻，置暗處放置5分鐘，加淀粉指示液1ml，用硫代硫酸鈉滴定液滴定至終點，記下消耗的容積V2(ml)。另作空白試驗，分別記下消耗的氫氧化鈉滴定液的體積Va (ml)；與硫代硫酸鈉滴定液的體積Vb (ml)。羥丙氧基含量計算公式如下
醜基的織
然后利用下式計算HP- β -⑶的取代度X
Γ ν Ρ%χ1135X=-
75-Ρ%χ58式中V1為供試品消耗氫氧化鈉滴定液的體積，ml ；V2為供試品消耗硫代硫酸鈉滴定液的體積，ml ；Va為空白試驗消耗氫氧化鈉滴定液的體積，ml ；Vb為空白試驗消耗硫代硫酸鈉滴定液的體積，ml ；W為供試品的稱樣量，g ；M1為氫氧化鈉滴定液的濃度，mol/L ；M2為硫代硫酸鈉滴定液的濃度，mol/L ；0. 0751為羥丙氧基(0CH2CH0HCH3)的毫摩爾質(zhì)量。1135為β -⑶的分子量，75為羥丙氧基(0CH2CH0HCH3)的分子量，58為羥丙基(CH2CHOHCH3)的分子量。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
權(quán)利要求
1.一種取代度為4. 0-6.0的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，其中β-環(huán)糊精、1，2_環(huán)氧丙烷和堿性催化劑三者的摩爾比為1 8-15 8-20，包括在反應(yīng)容器中加入堿性催化劑水溶液，溫度降至33°C以下時加入β-環(huán)糊精，待β-環(huán)糊精完全溶解后，控制溫度在20-330C，滴加1，2-環(huán)氧丙烷，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)3-20小時，即得羥丙基-β -環(huán)糊精溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的羥丙基-環(huán)糊精的制備方法，其中羥丙基-環(huán)糊精的的取代度為4. 0-5.0。
3.如權(quán)利要求1或2所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，其中滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)3-8小時。
4.如權(quán)利要求1或2所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，其中β-環(huán)糊精、1，2_環(huán)氧丙烷和堿性催化劑三者的摩爾比為1 8-12 8-12。
5.如權(quán)利要求1或2所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，其中控制溫度在25-30°C。
6.如權(quán)利要求1或2所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，其中堿性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
7.如權(quán)利要求1或2所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于將所得羥丙基- β -環(huán)糊精溶液用酸性溶液調(diào)節(jié)PH為6. 5-7. 5，然后轉(zhuǎn)移至納濾機(jī)內(nèi)進(jìn)行納濾，納濾結(jié)束后將反應(yīng)液分別過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂柱和強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂柱，然后濃縮，過濾，進(jìn)行干燥，即得可作為注射用制劑輔料的羥丙基-環(huán)糊精。
8.如權(quán)利要求7所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于所述酸性溶液為鹽酸溶液。
9.如權(quán)利要求7所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于將所得羥丙基- β -環(huán)糊精溶液用酸性溶液調(diào)節(jié)PH為6. 8-7. 0。
10.如權(quán)利要求7所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的制備方法，其中干燥選自凍干、結(jié)晶或噴霧干燥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的HP-β-CD的制備方法，該方法可以有效控制HP-β-CD的取代度在4.0-6.0之間，并且獲得了較高的收率，且適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，不需要使用有機(jī)溶劑。
文檔編號C08B37/16GK102558394SQ20101057939
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月7日
發(fā)明者何麗娟, 何元, 劉勛濤, 梁敏, 王世霞, 鄭利剛, 齊永斌 申請人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司