專利名稱：甲萘氫醌二磷酸酯鈉及其藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療因各種原因引起的低凝血酶原血癥的甲萘氫醌二磷酸酯鈉化合物及其藥物制劑，尤其是涉及甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
維生素K為肝臟合成凝血酶原(因子II)的必需物質(zhì)，還參與因子VII、因子IX和因子X合成。缺乏維生素K可致上述凝血因子合成障礙，影響凝血過程而引起出血。
甲萘氫醌二磷酸酯鈉為維生素K3的人工合成品，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榧纵刘?維生素K3)，可用于患有與膽功能相關(guān)的膽道或肝臟疾病，部分患者患有與維生素K缺乏相關(guān)的胃腸道功能紊亂或者是嚴(yán)重的敗血癥。
甲萘氫醌二磷酸酯鈉屬于維生素K類物質(zhì)，化學(xué)穩(wěn)定性差，一般制劑難于長期儲存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種維生素K類治療活性物質(zhì)甲萘氫醌二磷酸酯鈉及其藥物制劑，尤其是甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑及其制備方法，以克服已有技術(shù)的不足。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為；一種化學(xué)式I結(jié)構(gòu)的甲萘氫醌二磷酸酯鈉
化學(xué)式I其分子式為C11H8Na4O8P2·6H2O，分子量為530.17，化學(xué)名稱為2-甲基-1，4-萘氫醌雙(二氫磷酸酯)四鈉鹽六水合物，為維生素K的活性藥物，可用于治療因各種原因引起的低凝血酶原血癥，在臨床上用于患有與膽功能相關(guān)的膽道或肝臟疾病，部分患者患有與維生素K缺乏相關(guān)的胃腸道功能紊亂或者是嚴(yán)重的敗血癥。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述化學(xué)式I結(jié)構(gòu)的甲萘氫醌二磷酸酯鈉和藥學(xué)上常規(guī)的輔料。
尤其是，本發(fā)明提供一種甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，包含甲萘氫醌二磷酸酯鈉和骨架劑等，其特征在于所述的凍干劑還包含硫代硫酸鈉。
上述所述的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，其中的硫代硫酸鈉用量，一般為凍干劑的0.025％～0.4％，作為優(yōu)選，本發(fā)明的配制量為0.2％。
上述所述的凍干劑，其中所述的骨架劑，優(yōu)選甘露醇作為骨架劑。甘露醇的用量，按重量比計(jì)算，甲萘氫醌二磷酸酯鈉與甘露醇的重量比合適為1∶5～1∶16。
上述所述的凍干劑，其pH值可為7.0～8.5，優(yōu)選pH值為7.5～8.5，更優(yōu)選pH值為8.0。
作為本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案之一，所述的凍干劑，其中按重量份計(jì)算，每單位制劑中含甲萘氫醌二磷酸酯鈉5份，硫代硫酸鈉3份，甘露醇80份。
作為本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案，所述的凍干劑，其中按重量份計(jì)算，每單位制劑中含甲萘氫醌二磷酸酯鈉10份，硫代硫酸鈉3份，甘露醇75份。
本發(fā)明另一發(fā)明目的，是提供一種制備甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑的方法，所述方法包含如下步驟(1)將甲萘氫醌二磷酸酯鈉、硫代硫酸鈉和骨架劑溶于注射用水中；(2)步驟(1)所得溶液調(diào)pH值后定溶；(3)步驟(2)所得溶液用活性碳保溫吸附，過濾脫碳；(4)步驟(3)脫碳后溶液經(jīng)中間體檢測后，經(jīng)微孔濾膜濾過，進(jìn)行灌裝、冷凍干燥。
其中，可用堿液調(diào)溶液pH值，優(yōu)選用0.1mol/L氫氧化鈉溶液，調(diào)溶液pH值為7.0～8.5，優(yōu)選為8.0。
所述的活性碳通常為針用或注射劑用的活性碳，不僅可以去除溶液中的色素等雜質(zhì)，更可去除溶液中的細(xì)菌及熱源。其用量，可以為所配制溶液總體積的0.05％～0.2％，其中優(yōu)選0.1％。并且，通常進(jìn)行保溫吸附，溫度為50～70℃，吸附時間可以為15～60分鐘。
所用微孔濾膜，為常規(guī)的注射液精濾用的微孔濾膜，其孔徑通常可以為0.22um。
甲萘氫醌二磷酸酯鈉屬于維生素K類物質(zhì)，化學(xué)穩(wěn)定性不好，通常制劑不穩(wěn)定，不便于臨床應(yīng)用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，通過用硫代硫酸鈉作為穩(wěn)定劑，選用甘露醇作為支持體或骨架劑，制備而成的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，具有良好的穩(wěn)定性和制劑學(xué)效果，符合臨床應(yīng)用要求。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明和解釋本發(fā)明，但這不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
實(shí)施例15mg規(guī)格的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑甲萘氫醌二磷酸酯鈉5g，硫代硫酸鈉3g，甘露醇80g，注射用水加至1500ml。量取配制量80％的注射用水置配料桶中，再稱取處方量的甲萘氫醌二磷酸酯鈉，緩緩加入配料桶中，邊加邊攪拌使溶解，再加入處方量的硫代硫酸鈉和甘露醇，攪拌使溶解，用1mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至8.0，加注射用水至1500ml，攪勻，加入2g針用活性碳60℃保溫吸附30分鐘，抽濾脫碳后，再用0.22μm微孔濾膜精濾，測定中間體含量和pH值，合格后灌裝于2ml管制瓶中，每瓶1.5ml，裝盤，將樣品送入凍干機(jī)中，預(yù)凍，制品溫度達(dá)-40℃后保溫3-4小時，待捕水器溫度達(dá)-50℃以下，真空度達(dá)13.33Pa以下后，進(jìn)行第一次升華，制品溫度由-40℃升至-15℃約10-12小時，-15℃至-5℃約3-4小時，-5℃至35℃約9-10小時，保持真空，35℃保溫3小時以上。制品充分干燥后充氮，加塞，出箱，軋蓋，檢查，包裝即得。
實(shí)施例210mg規(guī)格的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑甲萘氫醌二磷酸酯鈉10g，硫代硫酸鈉3g，甘露醇75g，注射用水加至1500ml。按照實(shí)施例1所述相同方法進(jìn)行制劑制備，制得10mg規(guī)格的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑。
實(shí)施例33a)除了不含硫代硫酸鈉以外，其余均同實(shí)施例1，制備而成凍干劑；3b)除了用等量亞硫酸氫鈉替換其中的硫代硫酸鈉以外，其余均同實(shí)施例1，制備而成凍干劑；進(jìn)行強(qiáng)光照射和高溫穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果不含穩(wěn)定劑的3a制劑，出現(xiàn)明顯的變色等現(xiàn)象，說明甲萘氫醌二磷酸酯鈉發(fā)生氧化降解，制劑穩(wěn)定性差。含亞硫酸氫鈉的3b制劑，也出現(xiàn)變色現(xiàn)象，甲萘氫醌二磷酸酯鈉含量下降。而用硫代硫酸鈉作為穩(wěn)定劑的本發(fā)明實(shí)施例1制劑，基本無變色現(xiàn)象，甲萘氫醌二磷酸酯鈉含量基本無變化。
表1穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果比較

權(quán)利要求
1.一種化學(xué)式I結(jié)構(gòu)的甲萘氫醌二磷酸酯鈉 化學(xué)式I
2.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的化學(xué)式I結(jié)構(gòu)的甲萘氫醌二磷酸酯鈉和藥學(xué)上常規(guī)的輔料。
3.一種甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，包含甲萘氫醌二磷酸酯鈉和骨架劑等，其特征在于所述的凍干劑包含硫代硫酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干劑，其中所述的硫代硫酸鈉用量為凍干劑的0.025％～0.4％，優(yōu)選為0.2％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的凍干劑，其中所述的骨架劑為甘露醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的凍干劑，其中甲萘氫醌二磷酸酯鈉與甘露醇的重量比為1∶5～1∶16。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6所述的凍干劑，其特征在于pH值為7.0～8.5，優(yōu)選pH值為7.5～8.5，更優(yōu)選pH值為8.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7所述的凍干劑，其中按重量份計(jì)算，每單位制劑中含甲萘氫醌二磷酸酯鈉5份，硫代硫酸鈉3份，甘露醇80份。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-7所述的凍干劑，其中按重量份計(jì)算，每單位制劑中含甲萘氫醌二磷酸酯鈉10份，硫代硫酸鈉3份，甘露醇75份。
10.權(quán)利要求3-9所述的凍干劑的制備方法，包含如下步驟(1)將甲萘氫醌二磷酸酯鈉、硫代硫酸鈉和骨架劑溶于注射用水中；(2)步驟(1)所得溶液調(diào)pH值后定溶；(3)步驟(2)所得溶液用活性碳保溫吸附，過濾脫碳；(4)步驟(3)脫碳后溶液經(jīng)中間體檢測后，經(jīng)微孔濾膜濾過，進(jìn)行灌裝、冷凍干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療因各種原因引起的低凝血酶原血癥的甲萘氫醌二磷酸酯鈉化合物及其藥物制劑，尤其是涉及甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑及其制備方法。通過用硫代硫酸鈉作為穩(wěn)定劑，選用甘露醇作為支持體或骨架劑，制備而成的甲萘氫醌二磷酸酯鈉凍干劑，具有良好的穩(wěn)定性和制劑學(xué)效果，符合臨床應(yīng)用要求。
文檔編號A61K31/6615GK1807438SQ20061000261
公開日2006年7月26日 申請日期2006年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月26日
發(fā)明者周卓和 申請人:周卓和