專利名稱：雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物，它們的制備及作為藥劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制蛋白激酶活性的雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其制備，以及這些化合物作為藥學(xué)活性劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
蛋白激酶為催化磷酸基從ATP轉(zhuǎn)移至蛋白上的氨基酸殘基如酪氨酸，絲氨酸，蘇氨酸或組氨酸的酶。這些蛋白激酶的調(diào)節(jié)對(duì)于控制各種各樣的細(xì)胞事件，包括增殖和遷移是必要的。
已知酪氨酸激酶的不適當(dāng)活化與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，這些疾病狀態(tài)包括炎性的、免疫的、CNS紊亂，或者腫瘤病癥，或者骨病。例如，參見Susva，M.等，Trends Pharmacol.Sci.，21(2000)489-495；Biscardi，J.S.等，Adv.Cancer Res.76(2000)61-119。
酪氨酸激酶為一類蛋白激酶。由參與各種信號(hào)傳導(dǎo)途徑的至少8個(gè)成員(Src，F(xiàn)yn，Lyn，Yes，Lck，F(xiàn)gr，Hck和Blk)的Src家族代表細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶的主要家族(Schwartzberg，P.L.，Oncogene 17(1998)1463-1468)。此酪氨酸激酶家族的原型成員為Src，其與許多細(xì)胞類型中的增殖和遷移響應(yīng)有關(guān)(Sawyer，T.，等，Expert Opin.Investig.Drugs 10(2001)1327-1344)。已經(jīng)表明Src活性在不同的癌癥中升高，所述的癌癥如乳腺，結(jié)腸(＞90％)，胰腺(＞90％)和肝(＞90％)腫瘤。高度提高的Src活性還涉及轉(zhuǎn)移性病灶(＞90％)和不良預(yù)后。反義Src信息阻礙結(jié)腸腫瘤細(xì)胞在裸小鼠中的生長(Staley，C.A.，Cell Growth Differ.8(1997)269-274)，提示Src抑制劑可以使腫瘤生長減慢。而且，除了其在細(xì)胞增殖中的作用外，Src還在應(yīng)激反應(yīng)途徑，包括缺氧反應(yīng)中起作用。具有表達(dá)反義Src信息的結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的裸小鼠研究具有減少的血管形成(Ellis，L.M.，等，J.Biol.Chem.273(1998)1052-1057)，提示Src抑制劑可以是抗血管形成的以及抗增殖的。
Src破壞E-鈣黏著蛋白相關(guān)的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用(Avizienyte，E.，等，Nature Cell Bio.4(2002)632-638)。低分子量的Src抑制劑防止此破壞，從而降低癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移(Nam，J.S.，等，Clin.Cancer Res.8(2002)2430-2436)。
Src抑制劑可以防止由VEGF-介導(dǎo)的血管滲透性提高所導(dǎo)致的繼發(fā)損傷，如中風(fēng)后所發(fā)現(xiàn)的中風(fēng)(Eliceiri，B.P.，等，Mol.Cell.4(1999)915-924；Paul，R.，等，Nat.Med.7(2001)222-227)。
Src的阻斷防止包括具有相同動(dòng)力學(xué)的Flk，VE-鈣黏著蛋白，和β-聯(lián)蛋白的復(fù)合物的解離，防止VEGF-介導(dǎo)的VP/水腫，并且導(dǎo)致VEGF-介導(dǎo)的滲透性的Src需求，并為作為對(duì)于具有急性心肌梗死的患者的治療選擇的Src抑制提供基礎(chǔ)(Weis，S.，等，J.Clin.Invest.113(2004)885-894)。
Src還在骨質(zhì)疏松中起作用。發(fā)現(xiàn)Src生產(chǎn)缺乏的基因工程小鼠顯示骨質(zhì)疏松，不能再吸收骨(Soriano，P.，等，Cell 64(1991)693-702；Boyce，B.F.，等，J.Clin.，Invest.90(1992)1622-1627)。這種缺陷的特征在于缺乏破骨細(xì)胞活性。由于破骨細(xì)胞通常表達(dá)高水平的Src，所以，Src激酶活性的抑制可以用于治療骨質(zhì)疏松(Missbach，M.，等，Bone 24(1999)437-449)。
低分子量的蛋白激酶抑制劑在本領(lǐng)域中是廣泛已知的。對(duì)于src抑制，這樣的抑制劑基于例如噻吩并-吡啶衍生物(US 2004/0242883)；吡啶并-嘧啶衍生物(WO 04/085436)；吡啶并-嘧啶酮衍生物(WO 04/041 823)；嘧啶衍生物(WO 03/004492和WO 01/00213)；喹唑啉衍生物(WO 01/94341和WO 02/01 6352)；異噁唑衍生物(WO 02/083668)和吡唑衍生物(WO 02/092573)。
從WO 04/024897中，已知一些苯基-氮雜-苯并咪唑類為IgE-介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制劑和具有抗增殖作用的細(xì)胞因子和白細(xì)胞的抑制劑，并且，從WO 03/035065中，已知一些苯并咪唑-吡唑類和-吲唑類為激酶抑制劑，特別是抗Kdr，Syk和Itk酪氨酸激酶的抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的苯甲酰胺衍生物 式I其中，R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；或任選被以下基團(tuán)取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；并且全部烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺?；?；X為單鍵，-NR-，-O-，-S-，-CH2-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；Y為-NRC(O)-或-C(O)NR-；Z為單鍵，-NR-或-O-；R為氫或烷基，其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素或烷氧基；R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基或苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；A為＝CH-或＝N-；及其所有藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示出作為蛋白激酶抑制劑的活性，特別是src家族酪氨酸激酶抑制劑的活性，因而可用于治療由所述酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病。
已知Src家族酪氨酸激酶和多種疾病狀態(tài)有關(guān)。可以將本發(fā)明的化合物用作活性藥物防止和治療例如移植排斥、炎性腸綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、再狹窄、變應(yīng)性哮喘、阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、良性增生和癌癥，包括結(jié)腸、乳腺、肺和胰腺癌，以及白血病。
本發(fā)明的目的是式I的化合物及它們的藥用鹽以及它們的對(duì)映異構(gòu)形式、上述化合物的制備、含有它們的藥物及它們的制備，以及這些化合物在控制或預(yù)防疾病，特別是如上所述的疾病和紊亂的應(yīng)用，或在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述如本文所用的，術(shù)語″烷基″是指飽和的、直鏈或支鏈的含有1至4個(gè)、優(yōu)選1個(gè)或者2個(gè)碳原子的烴，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。
如本文所用的，術(shù)語″烷氧基″是指如上所定義的烷基，其通過氧(-O-)原子連接。
如本文所用的，術(shù)語″烷基磺?；迨侵溉缟纤x的烷基，其通過-S(O)2-連接。
如本文所用的，術(shù)語″?；迨侵溉缟纤x的烷基，其通過羰基(-C(O)-)連接。
如果所述的烷基被鹵素取代一次或幾次，則優(yōu)選它被氟或氯取代，特別是被氟取代。實(shí)例為二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。
如本文所用的術(shù)語″鹵化的烷基″是指如上所定義的烷基，其被鹵素，優(yōu)選被氟或氯，特別是被氟取代一次或幾次。實(shí)例為二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙基，全氟乙基，等，優(yōu)選為三氟甲基和2，2，2-三氟-1-甲基-乙基，特別是2，2，2-三氟-1-甲基-乙基，或特別是三氟甲基。
如本文所用的術(shù)語″鹵化的烷氧基″是指如上所定義的烷氧基，其被鹵素，優(yōu)選被氟或氯，特別是被氟取代一次或幾次。實(shí)例為二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，特別是三氟甲氧基。
如本文所用的術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯或溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
如本文所用的術(shù)語“苯基烷基”是指如上所定義的烷基，其中一個(gè)氫原子被苯基所代替。苯基烷基的實(shí)例為芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基等，優(yōu)選為芐基和1-苯基乙基。
術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，其選自吡啶基，噻吩基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻唑基，喹啉基，噠嗪基，吡嗪基，噁唑基，喹唑啉基，吲哚基，苯并噻吩基或苯并呋喃基，特別是選自吡啶基，噻吩基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻唑基，喹啉基或噠嗪基，并且更優(yōu)選選自吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基。
術(shù)語″環(huán)烷基″是指具有3至7個(gè)，優(yōu)選4至6個(gè)，并且更優(yōu)選5至6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和烴環(huán)。這樣的飽和碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，優(yōu)選為環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
在R1的定義中，-Y-環(huán)烷基優(yōu)選為-Y-環(huán)丙基。
在R2的定義中，環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基；更優(yōu)選為環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，并且再更優(yōu)選為環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語″雜環(huán)基″是指具有5至6個(gè)環(huán)原子的飽和單環(huán)烴環(huán)，其含有最多3個(gè)，優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自N，O或S中的雜原子，并且余下的環(huán)原子是碳原子。這樣的飽和雜環(huán)基可以任選地被如上所定義的(C1-C4)烷基或(C1-C4)?；?，優(yōu)選被甲基或乙?；〈淮位蛉?，優(yōu)選一次或兩次。這樣的飽和雜環(huán)基的實(shí)例為吡咯烷基，嗎啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基或N-乙?；?哌啶等，優(yōu)選嗎啉基，N-甲基-哌嗪基或N-乙?；?哌啶，更優(yōu)選嗎啉基，N-甲基-哌嗪基，并且再更優(yōu)選嗎啉基。
如果R1為苯基，所述的苯基任選地在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳蝗〈淮位驇状危瑑?yōu)選一次或兩次。
如果R1為雜芳基，所述的雜芳基任選被取代一次或幾次，優(yōu)選一次或兩次。
式I的化合物可以以不同互變異構(gòu)體形式和其可變的混合物存在。式I的化合物的所有互變異構(gòu)體形式及其混合物是本發(fā)明的目的。例如，如果式的定義中的A為＝N-，則式I的吡啶基-咪唑環(huán)系的咪唑部分可以以如下所示的兩種互變異構(gòu)體形式存在 (如果A為＝N-)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；
其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基或環(huán)烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基或環(huán)烷基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基或環(huán)烷基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中
R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基或環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基或環(huán)烷基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基或環(huán)烷基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基或環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中
R1為被以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基或環(huán)烷基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基或環(huán)烷基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中
R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中
R1為被以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；和A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；和R2為烷基或鹵化的烷基；以及A為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丁酯；(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-乙基-丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸仲丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸乙酯；以及(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；和R2為烷基或鹵化的烷基；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如可以選自(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸異丙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸乙酯；以及(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸異丁酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；和R2為鏈烯基或炔基；以及A 為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸烯丙酯；以及(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-烯丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；和R2為鏈烯基或炔基；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如可以選自(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸烯丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；和R2為環(huán)烷基；以及A 為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸環(huán)戊酯；以及(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸環(huán)己酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；和R2為環(huán)烷基；以及A 為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；和R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代-次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；和A為＝N-。
這樣的化合物例如為(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-苯基-乙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為苯基；和
R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如為(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸芐酯；以及(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸2-氯-芐酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2.
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2；R2為烷基；以及A 為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自[2-(4-氨磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；以及[2-(3-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2；R2為烷基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH或-S(O)2NH2；以及R2為烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基雜環(huán)基或-O-雜環(huán)基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基雜環(huán)基或-O-雜環(huán)基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基雜環(huán)基或-O-雜環(huán)基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基雜環(huán)基或-O-雜環(huán)基；R2為烷基；以及A 為＝N-。
這樣的化合物例如為[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基雜環(huán)基或-O-雜環(huán)基；R2為烷基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為被以下基團(tuán)取代的苯基雜環(huán)基或-O-雜環(huán)基；以及R2為烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中
R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；以及R2為烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；X為單鍵，-NR-，-O-或-S-；R2為烷基；以及A為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；乙酸鹽；[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；以及[2-(3-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；X為單鍵，-NR-，-O-或-S-；
R2為烷基；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如可以選自{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸乙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3斗]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丁酯；以及{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；X為-NRC(O)-，-C(O)NR-，-CH2-S(O)2NH-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2-或-S(O)-；R2為烷基；以及A為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自[2-(3-乙?；被?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；以及[2-(3-甲基亞磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；
X為-NRC(O)-，-C(O)NR-，-CH2-S(O)2NH-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2-或-S(O)-；R2為烷基；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如可以選自[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；[2-(4-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸乙酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸異丙酯；以及[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸異丁酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；X為單鍵，-NR-，-O-或-S-；R2為鏈烯基；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如為{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸烯丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；
X為-NRC(O)-，-C(O)NR-，-CH2-S(O)2NH-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2-或-S(O)-；R2為鏈烯基；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如可以選自[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸烯丙酯；以及[2-(4-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸烯丙酯。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；X 為單鍵，-NR-，-O-或-S-；R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代-次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如可以選自{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸2-氯-芐酯；以及{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸芐酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基；X為-NRC(O)-，-C(O)NR-，-CH2-S(O)2NH-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2-或-S(O)-；
R2為苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如可以選自[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯；以及[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸芐酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-Y-環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-Y-環(huán)烷基；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-Y-環(huán)烷基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-Y-環(huán)烷基；R2為烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-Y-環(huán)烷基；R2為烷基；以及A 為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中
R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基-Y-環(huán)烷基；R2為烷基；以及A為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基，其任選被以下基團(tuán)取代鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷硫基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基，其任選被以下基團(tuán)取代鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺?；?；以及A為＝N-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為吡啶基，噻吩基或苯并咪唑基，其任選被以下基團(tuán)取代鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺?；灰约癆為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為吡啶基，其任選被以下基團(tuán)取代鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基；以及R2為烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為吡啶基，其任選被以下基團(tuán)取代鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基；以及R2為烷基；以及A 為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；以及[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為吡啶基，其任選被以下基團(tuán)取代鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺?；?；R2為烷基；以及A 為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為噻吩基或苯并咪唑基，其任選被以下基團(tuán)取代-Z-烷基；Z 為單鍵；以及R2為烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為噻吩基或苯并咪唑基，其任選被以下基團(tuán)取代-Z-烷基；Z 為單鍵；R2為烷基；以及A 為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(1H-苯并咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯； 乙酸鹽；[2-(1H-苯并咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；鹽酸鹽；(2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；以及(2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為噻吩基或苯并咪唑基，其任選被以下基團(tuán)取代-Z-烷基；Z 為單鍵；R2為烷基；以及A 為＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代一至三次，優(yōu)選一次或兩次的苯基鹵素，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基；或任選被以下基團(tuán)取代一次或兩次的雜芳基鹵素，雜環(huán)基或-Z-烷基；并且所述的烷基任選被羥基，烷氧基或二烷基氨基取代一次或兩次；X為-NR-，-O-，-S-，-NHS(O)2-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；Z為單鍵或-NR-；R為氫或烷基，其中所述的烷基任選被烷氧基取代一次或兩次；以及R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基或苯基烷基，其中所述的苯基任選被鹵素取代一次或兩次。這樣的化合物例如可以選自
(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-丙-2-炔酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-丁-2-炔酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸環(huán)丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，3-二甲基-丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，2-二甲基-丙酯；{2-[3-(3-甲氧基-丙?；被?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸(E)-1-甲基-丁-2-烯酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，2-二甲基-烯丙酯{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；[2-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-甲磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-甲亞磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-甲基磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3，4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；(2-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；3-(6-異丙氧基羰基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯甲酸；{2-[3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[3-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；以及{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代一至三次，優(yōu)選一次或兩次的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被烷氧基取代一次或兩次；
X為-O- -NRC(O)-；R為氫；R2為烷基，鏈烯基或苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或兩次氯；以及A為＝CH-。
這樣的化合物例如可以選自(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸異丙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸乙酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸烯丙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸乙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸烯丙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸芐酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丁酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸2-氯-芐酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸乙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸2-氯-芐酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸烯丙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸異丁酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；
{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸芐酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸芐酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丁酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸烯丙酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸芐酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；[2-(4-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸乙酯；[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸烯丙酯；和[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸異丁酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代一至三次，優(yōu)選一次或兩次的苯基氟，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基；其中所述的烷基任選被羥基，烷氧基或二烷基氨基取代一次或兩次；X為-NR-，-O-，-S-，-NHS(O)2-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；R為氫或烷基，其中所述的烷基任選被烷氧基取代一次或兩次；
R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基或苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或兩次鹵素；以及A為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-烯丙酯；(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸環(huán)己酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸烯丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸環(huán)戊酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸乙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸仲丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-乙基-丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-苯基-乙酯；(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-丙-2-炔酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-丁-2-炔酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸環(huán)丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，3-二甲基-丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，2-二甲基-丙酯；{2-[3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸(E)-1-甲基-丁-2-烯酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，2-二甲基-烯丙酯；{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；
{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-氨磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-甲基亞磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-甲基磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-甲磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-甲亞磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3，4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；(2-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；3-(6-異丙氧基羰基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯甲酸；{2-[3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基甲?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；以及{2-[3-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為根據(jù)式I的化合物，其中
R1為任選被以下基團(tuán)取代一次或兩次的雜芳基氯，雜環(huán)基或-Z-烷基；并且所述的烷基任選被烷氧基取代一次或兩次；Z 為單鍵或-NR-；R 為氫；R2為烷基；以及A 為＝N-。
這樣的化合物例如可以選自(2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；(2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(1H-苯并咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；以及{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案為式I的化合物的制備方法，其中(a) 式II的化合物 式II，其中A和R1具有如在上面式I所給出的含義，與式III的化合物反應(yīng)
式III，其中R2具有在上面式I所給出的含義，得到相應(yīng)的式I的化合物，(b)將所述的式I的化合物從反應(yīng)混合物中分離出來，以及(c)如果需要，轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知可以應(yīng)用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法，來制備通式I的衍生物或其藥用鹽。這些方法，當(dāng)用于制備式I的衍生物或其藥用鹽時(shí)，是作為本發(fā)明的另外特征提供的，并且由下面方案1和2的代表性實(shí)例所舉例說明，其中，除非另外指出，R1，R2和A具有上面對(duì)于式I所給出的含義。必須的原料是可商購的或可以通過有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)程序得到的。在后面的實(shí)施例中描述了這樣的原料的制備。備選地，可以通過與在有機(jī)化學(xué)家的普通技術(shù)之內(nèi)的程序相類似的程序得到必須的原料。
方案1式I的化合物的制備根據(jù)式I中的“A”的性質(zhì)而變化。其中“A”為＝N-的本發(fā)明化合物可以根據(jù)方案1制備，并且稱為I-A。

方案1中，R1和R2具有上面對(duì)于式I所給出的含義，并且Y為溴(對(duì)于通過步驟2a的路線)或硝基(對(duì)于通過步驟2b的路線)。
步驟1a可以在60至200℃的高溫，在適宜的溶劑如乙腈，硝基苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，二甲苯，或甲氧基乙醇中，任選在氧化劑如氧或鐵(III)鹽或硫，或2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)-苯醌(DDQ)存在下，進(jìn)行芳族醛與式IV的2，3-二氨基-吡啶衍生物的縮合。
步驟1b可以在100-220℃范圍內(nèi)的溫度，用縮合劑如多磷酸，POCl3，或P4O10，任選在與甲烷磺酸的混合物中，實(shí)現(xiàn)與芳族羧酸或其適宜衍生物，與式IV的2，3-二氨基-吡啶衍生物的縮合。
步驟2a在其中Y為溴的式V-A的化合物中，通過在催化劑如CuSO4或CuI存在下，在氨水中加熱，可以由氨基置換這樣的溴?？梢约尤朐鋈苄缘墓踩軇┤鏝-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基乙酰胺，并且該反應(yīng)在100-180℃的溫度，在密封容器中進(jìn)行。
備選地，可以通過在標(biāo)準(zhǔn)的Hartwig/Buchwald條件(例如，用堿如叔丁醇鈉或鈀催化劑如Pd2(dba)3和膦配體如三叔丁基膦(phosphane))下的偶合，將氨基官能團(tuán)以保護(hù)形式作為叔-丁氧羰基氨基取代基引入。
步驟2b對(duì)于其中Y為硝基的式V-A化合物，由標(biāo)準(zhǔn)條件如用木炭載的Pd作為催化劑，在溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃(THF)，或乙酸乙酯中，在室溫或最高80℃下的多相氫化；或用Pd催化劑和甲酸三乙銨，在溶劑如甲醇中，在回流條件下的均相氫化，來完成硝基的還原。也可以用基礎(chǔ)金屬如鐵或錫，在酸性介質(zhì)如乙酸或HCl水溶液，在室溫至120℃，進(jìn)行該還原。另一種適宜的還原劑將是水或甲醇中的硫化銨，或DMF中的氯化錫(II)。
步驟3可以用適宜的氯甲酸酯，在惰性溶劑如二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃(THF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基乙酰胺，或吡啶中，任選在堿如吡啶，三乙胺，或二異丙基乙胺存在下，進(jìn)行式II-A的化合物上的氨基部分的?；?。適宜的溫度在-20℃至100℃的范圍內(nèi)。
如果使用過量的氯甲酸酯，可以例如在N-1或N-3上發(fā)生雜環(huán)核上的同時(shí)?；Ｍㄟ^隨后用水或甲醇中的氨在室溫的處理，可以容易地將這樣的雙酰化的中間體裂開為適宜的單?；幕衔铩?br> 方案2式I的化合物的制備根據(jù)式I中的“A”的性質(zhì)而變化。其中“A”為＝C-的本發(fā)明化合物可以根據(jù)方案2制備，并且稱為I-B。
方案2中，R1和R2具有上面對(duì)于式I所給出的含義。
步驟4在所謂的Sonogashira反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件下，用銅催化劑如CuI或CuCl和鈀催化劑如PdCl2(PPh3)2或PdCl2(PhCN)2/PtBu3，和堿如三乙胺或二異丙胺，在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，或乙腈中，乙炔基-芳烴可以與3-溴-5-硝基-吡啶-2-基胺偶合。該反應(yīng)在室溫或更高，最高160℃下進(jìn)行。
備選地，可以首先將乙炔基-芳烴由本領(lǐng)域中已知的程序轉(zhuǎn)化為單活性的炔基-Zn或-Sn衍生物用強(qiáng)堿如丁基鋰將乙炔基-芳烴除去質(zhì)子化，以生成炔基-Li中間體，其與ZnCl2或Bu3SnCl反應(yīng)，得到所需要的鋅或錫中間體。隨后，在標(biāo)準(zhǔn)的交叉偶合條件下，例如，通過在溶劑如甲基乙酰胺，四氫呋喃(THF)，或甲苯中的鈀膦配合物如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2或Pd2(dba)3/PtBu3的催化，可以將這些偶合到所述的溴吡啶上。
步驟5通過在惰性溶劑如N-甲基吡咯烷酮(NMP)，四氫呋喃(THF)，或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，或乙醇中，在室溫至回流范圍內(nèi)的溫度下，用堿如叔丁醇鉀，氫化鉀，或乙醇鈉的處理，可以實(shí)現(xiàn)炔中間體至吡咯環(huán)的環(huán)化。備選地，該堿可以由催化劑如CuI代替。
步驟6和步驟7這些步驟類似于上面方案1下的步驟2b和步驟3。在基團(tuán)R1上的某些取代基對(duì)于上面所述的合成次序的條件可能是非惰性的，并且可以要求由本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。例如，可以將氨基或羥基作為叔-丁氧羰基衍生物加以保護(hù)。備選地，一些取代基可以在反應(yīng)次序結(jié)束時(shí)由其它基團(tuán)衍生。例如可以合成式I的化合物，從而在基團(tuán)R1上帶有硝基-或乙氧基羰基或烷硫基取代基，所述的取代基最后由標(biāo)準(zhǔn)程序轉(zhuǎn)化為氨基-，酰基氨基-，或烷基磺?；被〈?yàn)榘奔柞；〈?，或?yàn)橥榛鶃喕酋；蛲榛酋；〈?br> 通式I的化合物可以含有一個(gè)或幾個(gè)手性中心，且隨后可以以外消旋或旋光形式存在?？梢园凑展姆椒▽⑼庀锓蛛x成對(duì)映體。例如，通過與旋光酸反應(yīng)可以由外消旋混合物形成可以通過結(jié)晶分離的非對(duì)映體鹽，所述的旋光酸如D-或L-酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或樟腦磺酸。備選地，還可以通過使用在商購的手性HPLC-相上的色譜法實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的分離。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以其藥用鹽形式存在。術(shù)語″藥用鹽″指的是保持式I化合物的生物有效性和特性且由適宜的非毒性有機(jī)酸或無機(jī)酸或有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的常用酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽包括例如來源于無機(jī)酸和那些來源于有機(jī)酸的那些鹽，所述的無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有機(jī)酸如對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。堿加成的鹽包括那些來源于銨、鉀、鈉的鹽和季銨氫氧化物，如氫氧化四甲基銨的那些鹽。將藥物化合物化學(xué)修飾成鹽是藥物化學(xué)工作者眾所周知的技術(shù)，目的是為使化合物獲得改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性。其例如描述于Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(編輯)，Handbook ofPharmaceutical.Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)或Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥用鹽作為藥物使用，例如藥物制劑形式?？梢酝ㄟ^口服、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式給予所述藥物制劑。然而，還可以通過直腸、例如以栓劑形式或通過非腸道、例如以注射液形式進(jìn)行給藥。
可以通過用藥物上惰性的、無機(jī)或有機(jī)載體加工根據(jù)本發(fā)明的化合物而得到上述藥物制劑。例如，可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作片劑、包衣片、錠劑和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體為例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇類等。然而，隨活性物質(zhì)特性的不同，就軟明膠膠囊而言通常不需要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜載體例如有水、多元醇類、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇類等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為藥物，其含有與藥用輔劑一起的一種或多種式I的化合物作為活性成分。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為所述的藥物，其用于治療由src家族酪氨酸激酶的不適宜激活介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為所述的藥物，其用于治療炎性的、免疫的、CNS紊亂，或者骨病。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為所述的藥物，其用于治療癌癥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種或多種根據(jù)式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療由src家族酪氨酸激酶的不適宜激活介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種或多種根據(jù)式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療癌癥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種或多種根據(jù)式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療炎性的、免疫的、CNS紊亂，或者骨病。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種或多種根據(jù)式I的化合物作為src家族酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種或多種根據(jù)式I的化合物作為細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)和抗增殖劑的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種或多種根據(jù)式I的化合物用于炎性的、免疫的、CNS紊亂，或者骨病的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為一種或多種根據(jù)式I的化合物用于治療癌癥的應(yīng)用。
例如通過使用下列程序得到藥物制劑1.將4.0g玻璃珠稱入定制的管GL 25，4cm(該珠填充半支管)。
2.加入50mg化合物、用刮刀(spatulum)分散并渦旋。
3.加入2ml明膠溶液(重量珠∶明膠溶液＝2∶1)并渦旋。
4.加蓋并用鋁箔包封以避光。
5.為研磨物制備平衡重。
6.在Retsch研磨機(jī)中以20/s研磨4小時(shí)(對(duì)某些物質(zhì)以30/s研磨達(dá)24小時(shí))。
7.通過以400g離心2分鐘，在與接收小瓶連接的過濾儲(chǔ)蓄器上用兩層濾膜(100μm)從珠上提取混懸劑。
8.將提取物移入量筒。
9.用小體積反復(fù)洗滌(在此為1ml步驟)至達(dá)到終體積或提取物澄清。
10.用明膠填充至終體積并勻化。
上述制劑得到顆粒尺寸為1和10μm之間的式I化合物有微混懸劑。該微混懸劑適宜于口服應(yīng)用，并且用于下面所述的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。
藥理活性根據(jù)本發(fā)明的化合物作為src-家族酪氨酸激酶的抑制劑的活性是通過使用下面的試驗(yàn)顯示的。
SRC-抑制劑-試驗(yàn)參數(shù)反應(yīng)混合物ATP 5μM肽(Ro+Ja133-Ro) 10μMJa133-Ro196nMRo 9.8μMPT66230ng/ml試驗(yàn)緩沖液4mM MgCl2
2mM TCEP50mM HEPES0.1％Tween 20pH 7.3酶2.5 U/ml抑制劑最大25μM最小0.42nM材料Eu-標(biāo)記的磷酸酪氨酸抗體-用于Lck Cisbio Mab PT66-K，-用于Src EG&G Wallac PT66 Eu-W 1024(均可商購)。
肽 RoNH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，和Ja133-RoJa133-G-氨基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，其中Ja133是LightCycler-Red 640-N-羥基琥珀酰亞胺酯；這兩種肽都是在Zinsser SMP350肽合成儀上用優(yōu)化固相肽合成法合成的(Merrifield，F(xiàn)ed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412)。簡言之，通過重復(fù)結(jié)合20倍過量的氨基酸，每種氨基酸都根據(jù)側(cè)鏈功能用臨時(shí)的哌啶不穩(wěn)定的Fmoc-以及永久的酸不穩(wěn)定叔丁基-、BOC-和叔丁氧基保護(hù)，在160mg(22.8μmol尺度)的Rink-Linker改性的聚苯乙烯固相上組裝所述肽。將底物序列AEEEIYGEFEAKKKK的N-末端再安裝上間隔氨基酸氨基辛酸和甘氨酸。在斷開N-末端臨時(shí)保護(hù)基后，用1.5倍量的LightCycler-Red 640-N-羥基琥珀酰亞胺酯(購自Roche Diagnostics GmbH)和三乙胺標(biāo)記仍然結(jié)合和保護(hù)著的肽。3小時(shí)后，用二甲基甲酰胺和異丙醇洗滌樹脂，直至藍(lán)色樹脂的洗脫物變無色。將全保護(hù)和標(biāo)記的肽從固相中除去，并且通過用80％三氟乙酸、10％乙二硫醇、5％Thioanisol和5％水的混合物進(jìn)行處理，除去永久保護(hù)基。通過制備反相HPLC純化最后分離底物。純化后得到12.2mgRP-HPLC單峰純的藍(lán)色材料(凍干物)。用MALDI質(zhì)譜[2720.0]證實(shí)同一性。
酶Upstate Lck(p561ck，活性)，Upstate Src(p60c-src，部分純化)，均購自UBI，Upstate Biotech，Inc.。
時(shí)間分辨的熒光分析(Time-resolved Fluorescence Assay)讀數(shù)器PerkinElmer，Wallac Viktor 1420-040多標(biāo)記計(jì)數(shù)器；液體處理系統(tǒng)BeckmanCoulter，Biomek 2000。
ATP、TweenTM20、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)購自RocheMolecular Biochemicals，MgCl2和MnCl2購自Merck Eurolab，三(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)購自Pierce，384孔小體積熒光板購自Falcon。
試驗(yàn)描述首先將酶和相應(yīng)量的根據(jù)本發(fā)明的抑制劑在水溶液中于15℃預(yù)溫育15分鐘。然后，通過加入包含ATP、肽和PT66的反應(yīng)混合物并進(jìn)行振蕩，開始磷酸化反應(yīng)。立即在合適的孔板讀數(shù)器中使用時(shí)間分辨的熒光光譜監(jiān)測該反應(yīng)的進(jìn)程。
使用非線性曲線擬合(XLfit軟件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))，可以從反應(yīng)速度獲得IC50值。
提供下面的實(shí)施例和參考文獻(xiàn)以幫助理解本發(fā)明，其真正的范圍描述在后附權(quán)利要求中。應(yīng)當(dāng)理解的是，在沒有離開本發(fā)明的精神的情況下，可以在所列出的程序中進(jìn)行各種修改。
實(shí)驗(yàn)程序?qū)嵤├?-溴-2，3-二氨基吡啶購自Aldrich。
2，3-二氨基-5-硝基吡啶如在Cai，S.X.等，J.Med.Chem.40(1997)3679-3686中所述制備。
氯甲酸酯類是可商購的，或是如下制備的氯甲酸3-丁烯-2-基酯向在2ml二氯甲烷中的83mg 3-丁烯-2-醇(1.15mmol)中，于0℃加入136mg三光氣。滴加91mg吡啶，并且于室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)于室溫。將得到的溶液直接用于下一步驟。
所使用的取代的苯甲醛是本領(lǐng)域中已知的，并且是由文獻(xiàn)程序制備的，例如如在Magdolen，P.等，Tetrahedron 5(2001)4781-4785中對(duì)于4-嗎啉代-苯甲醛所述，或如下所述制備的4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲醛4.82g氫氧化鉀溶解于70ml乙醇，并且用8.46g(2-氯-乙基)-二乙基-胺鹽酸鹽處理。將混合物攪拌，直到每種物質(zhì)都溶解，然后加入5.0g苯甲醛，并且回流16小時(shí)。將混合物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相用苛性鈉洗滌幾次。在干燥并且蒸發(fā)溶劑之后，將粗產(chǎn)物在沒有進(jìn)一步純化下使用。
產(chǎn)量3.90g3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛將在9ml無水THF中的2.14g(7,52mmol)2-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-四氫-吡喃冷卻至-78C，并且用9,87ml在己烷中的丁基鋰的1.6M溶液(15,79mmol)滴加處理。攪拌30分鐘之后，滴加2,31g(31,58mmol)N，N-二甲基甲酰胺，并且于-78C繼續(xù)攪拌另外的15分鐘。將混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，并且攪拌另?0分鐘。加入水和二氯甲烷，有機(jī)相分離，并且水相用二氯甲烷萃取幾次。將合并的有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，并且剩余物在乙酸乙酯庚烷混合物中，由二氧化硅色譜純化。
得到1,66g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。
N-(3-甲?；?苯基)-3-甲氧基-丙酰胺在10ml無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的0.76g(7,31mmol)3-甲氧基丙酸用1.25g(7,71mmol)1，1’-羰基-二咪唑處理，并且于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1,00g 3-氨基芐醇，并且繼續(xù)攪拌過夜。除去溶劑，并且剩余物在乙酸乙酯中，經(jīng)過二氧化硅色譜，得到1,26g N-(3-羥基甲基-苯基)-3-甲氧基-丙酰胺。
將上面的1,26g N-(3-羥基甲基-苯基)-3-甲氧基-丙酰胺溶解于50ml丙酮中，加入12,60g二氧化錳，并且將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物過濾，并且蒸發(fā)濾液，并且在乙酸乙酯/庚烷混合物中，由二氧化硅色譜純化。
得到0,77g的標(biāo)題化合物，為無色油。
取代的苯基-乙炔類是由如在US 4,162,265A中所述的文獻(xiàn)程序，通過?；?-或4-氨基-苯基乙炔，或由文獻(xiàn)程序，通過烷基化3-或4-羥基苯基乙炔而制備的。例如，3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙炔將3-羥基苯基乙炔(237mg，2mmol)與在丙酮(5mL)中的2-溴乙基甲基醚(0.23mL，2.4mmol)和碳酸鉀(322mg，2.4mmol)在微波爐(CEMDiscover)中一起加熱至110℃45分鐘。將水(1mL)加入至混合物中，并且將整個(gè)用二氯甲烷(2x25mL)萃取。將合并的有機(jī)物用MgSO4干燥，過濾，并且真空濃縮，提供褐色油。該油由柱色譜(SiO2，二氯甲烷)純化，提供3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙炔，為無色油(247mg，70％收率)。
1H-NMR(400 MHz；CDCl3)δ＝7.23(1H，dd，J 8.8，8.0)，7.08(1H，dt，J 7.6，1.2)，7.04(1H，dd，J 1.48，2.7)，6.94(1H，ddd，J 1.0，2.6，8.3)，4.11(2H，t，J 4.6)，3.74(2H，t，J4.6)，3.45(3H，s)，3.05(1H，s)。
備選地，4-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙炔是由相應(yīng)的碘苯和三甲代甲硅烷基乙炔，通過Sonogashira偶合而制備的，如在Tsuji，M.，J.Org.Chem.68(2003)9589-9597-支持信息S.1-36-http//pubs.acs.org/subscribe/joumals/joceah/suppinfo/jo035090f/jo035090fsi20030918 025110.pdf中對(duì)于4-甲氧基苯基乙炔所述的。
3-(乙?；被?苯基乙炔將乙酸酐(13.8mL，144mmol)滴加到3-乙炔基苯胺(14.0g，120mmol)和4-(二甲基氨基-)吡啶(DMAP)(1.5g，12mmol)在四氫呋喃(300mL)中的溶液中。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，將水(100mL)加入到混合物中，并且將整個(gè)用二氯甲烷(2x250mL)萃取。將合并的有機(jī)物用10％檸檬酸(100mL)，接著用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并且真空濃縮，提供3-(乙酰基氨基)苯基乙炔，為黃色固體(18.3g，96％)。
1H-NMR(400 MHz；CDCl3)δ＝7.62(1H，s)，7.53(1H，d，J 7.7)，7.41(1H，br.s)，7.28-7.22(2H，m)，3.06(1H，s)，2.17(3H，s)。
6-嗎啉-4-基-煙酸將在24ml無水乙腈中的3.00g 6-氯煙酸與16,6ml嗎啉混合，并且加熱至回流48小時(shí)。將混合物在真空下蒸發(fā)，并且將剩余物溶解于水中。將粗產(chǎn)物通過加入10％乙酸水溶液而沉淀，通過過濾分離，并且用水和甲醇洗滌，得到1,83g的標(biāo)題化合物。
終產(chǎn)物實(shí)施例1-1(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-烯丙酯a)6-硝基-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將在250ml硝基苯中的14.05g 2，3-二氨基-5-硝基吡啶和9.68g苯甲醛加熱至140-150℃ 15小時(shí)。通過真空蒸餾除去溶劑，并且將剩余物分散在乙酸乙酯中，過濾，并且將過濾剩余物用乙酸乙酯徹底洗滌。
產(chǎn)量16.0gb)2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺將12.0g 6-硝基-2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶溶解于11乙酸中。加入18g鐵粉，并且將混合物在攪拌下加熱至80℃。在2小時(shí)之后，將混合物冷卻至室溫，并且用硅藻土過濾。將硅藻土墊用甲醇洗滌，并且將合并的濾液蒸發(fā)。將剩余物溶解于甲醇/二氯甲烷1∶1中，并且用氧化硅過濾。將濾液濃縮至100ml的體積，將得到的沉淀通過過濾收集并且用甲醇洗滌。
產(chǎn)量7.68g(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-烯丙酯將在3ml無水吡啶中的80mg 2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺(0.38mmol，)用3-丁烯-2-基氯甲酸酯在二氯甲烷中的溶液處理。將混合物于室溫?cái)嚢?，?ml水稀釋，并且攪拌另外1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物用超聲波分散于水中，過濾，并且將過濾剩余物用水和乙醚徹底洗滌。
產(chǎn)量11mg。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.05(寬s，1H)；9.67(寬s，1H)；8.15(s，1H)；7.96(d，3H)；7.37-7.28(m，3H)；5.80-5.71(m，1H)；5.10(m，2H)；4.96(d，1H)；1.13(d，3H)。
以與如對(duì)于實(shí)施例1-1所述的類似方式，得到下面的實(shí)施例
四氫呋喃(THF)fff實(shí)施例1-21(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸(E)-1-甲基-丁-2-烯酯將在1ml無水二氯甲烷中的32mg 3-戊烯-2-醇(0.38mmol，)于0C用62mg 1，1’-羰基-二咪唑處理。將混合物于0C攪拌2小時(shí)。加入在0,5mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)中的80mg 2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺(0.38mmol，)，并且將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。加入1ml水，將沉淀過濾，并且將過濾剩余物用水和乙醚徹底洗滌，并且進(jìn)一步由色譜純化。
產(chǎn)量3mg。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.08(寬s，1H)；9.81(寬s，1H)；8.35(s，1H)；8.18(d，3H)；7.59-7.50(m，3H)；5.77(m，1H)；5.59(dd，1H)；5.27(m，1H)；1.67(d，3H)；1.34(d，3H)。
以與如實(shí)施例1-21所述的類似方式，得到下面的實(shí)施例實(shí)施例1-22(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，2-二甲基-烯丙酯1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.45(寬s)和13.00(寬s，共1H)；9.93(寬s)和9.80(寬s，共1H)；8.37(d，1H)；8.21(d)和8.16(d，共3H)；7.60-7.51(m，3H)；5.23(q，1H)；5.03(s，1H)；4.90(s，1H)；1.78(s，3H)；1.36(d，3H)。
實(shí)施例2-1{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯a){2-[4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺將在120ml硝基苯中的3.31g 5-溴-2，3-二氨基吡啶和3.90g 4-(2-二乙基氨基-乙氧基)苯甲醛加熱至140-150℃24小時(shí)。將溶劑通過真空蒸飽除去。將剩余物分散于乙酸乙酯中，并且將粗產(chǎn)物通過過濾分離出來，并且由更多的乙酸乙酯徹底洗滌。
產(chǎn)量1.45gb)2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺向在1ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的250mg來自實(shí)施例2-1a)的產(chǎn)物中，加入32mg五水硫酸銅和3.1ml濃氨。將混合物在封蓋的玻璃小瓶中，于微波爐中，于151℃和18巴，加熱5小時(shí)。冷卻后，將混合物用甲醇稀釋，過濾，和蒸發(fā)。將剩余物轉(zhuǎn)移至RP(C-18)氧化硅短柱上，并且用水洗脫。蒸發(fā)洗脫劑，得到105mg的標(biāo)題產(chǎn)物。
{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯將在4ml無水吡啶中的100 mg來自實(shí)施例2-1b)的產(chǎn)物于室溫用0.92ml 1M異丙基氯甲酸異丙酯在甲苯中的溶液處理。繼續(xù)攪拌15小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，再溶解于3ml甲醇中，并且加入1ml的濃氨。于室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將混合物再次蒸發(fā)，并且剩余物由制備HPLC-MS(MeOH/H2O/HOAc洗脫劑)純化。
得到41mg標(biāo)題產(chǎn)物的乙酸鹽。
1H-NMR(500 MHz，D6-DMSO)δ＝13.00(寬s，1H)；9.66(寬s，1H)；8.32(s，1H)；8.11(寬d，3H)；7.11(寬d，2H)；4.94(m，1H)；4.11(t，2H)；2.82(t，2H)；2.58(m，未與DMSO分離)；1.29(d，6H)；0.99(t，6H)。
以與如實(shí)施例2-1所述的類似方式，得到下面的實(shí)施例
實(shí)施例2-9{2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯a)2-{3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺是如對(duì)于實(shí)施例2-1所述，開始于5-溴-2，3-二氨基吡啶和3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛而制備的。
b){2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯將210mg(0,62mmol)2-{3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺溶解于2ml無水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，并且冷卻至0C。加入0,683ml1M氯甲酸異丙酯在甲苯(0,683mmol)中的溶液，并且于0C繼續(xù)攪拌10分鐘，且于室溫再攪拌3小時(shí)。真空下除去溶劑，并且將剩余物放入3ml甲醇和1ml濃氨水中。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后將其蒸發(fā)。將剩余物在乙酸乙酯甲醇混合物中，由二氧化硅色譜純化，得到55 mg脫保護(hù)的羥基乙基標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.40(s)和12.94(s，共1H)；9.81(寬s)和9.68(寬s，共1H)；8.35(d，1H)；8.17(s，1H)；8.03-7.96(m，2H)；7.46(q，1H)；7.38(d，1H)；4.94(m，1H)；4.71(m，1H，與D2O交換)；3.69(m，2H)；2.83(m，2H)；4H)；1.29(d，6H)。
實(shí)施例3-1[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯a)6-溴-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.30g 5-溴-2，3-二氨基吡啶和0.212g 2-甲基-吡啶-4-羧酸在3 g多磷酸中，于160℃，在攪拌下加熱16小時(shí)。將混合物用水稀釋，并且將不溶性組分通過過濾除去。將水從濾液中蒸發(fā)，并且將剩余物分散在吡啶中。再次，將不溶性組分通過過濾除去，并且蒸發(fā)濾液。將得到的剩余物用水徹底洗滌，并且干燥。
產(chǎn)量130mg。
b)[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-胺是由3-1a)和氨，類似于實(shí)施例2-1b)而得到的。在甲醇/二氯甲烷混合物中，由二氧化硅色譜純化。吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯是由3-1b)和氯甲酸異丙酯，類似于實(shí)施例2-1而得到的。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.74(寬s)和13.29(寬s，共1H)；9.90(寬s)和9.75(寬s，共1H)；8.64(t，1H)；8.43(s，1H)；8.24(s，1H)；8.02(s)和7.96(s，共1H)；7.92(d)和7.86(d，共1H)；4.95(m，1H)；2.58(s，3H)；1.29(d，6H)。
以與如實(shí)施例3-1所述的類似方式，得到下面的實(shí)施例
實(shí)施例4-1[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯a)2-(4-甲硫基-苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將在20ml多磷酸中的1.0g 2，3-二氨基-5-硝基吡啶和1.125g 4-甲硫基苯甲酸在攪拌下加熱至160℃15小時(shí)。將混合物冷卻，并且傾倒入水中。通過加入氫氧化鈉，將pH調(diào)節(jié)至4-5，并且通過過濾收集沉淀。將過濾剩余物在50ml吡啶，于60℃攪拌，冷卻，并且通過過濾除去不溶性組分。蒸發(fā)濾液，并且在剩余物在沒有進(jìn)一步純化下用于下面的步驟。
產(chǎn)量0.656 g的30％純度b)2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基-胺將0.656g來自實(shí)施例4-1a)的硝基化合物和0.326g的錫粉懸浮于20ml水和10ml濃HCl的混合物中，并且于80℃攪拌。3小時(shí)之后，將混合物冷卻至室溫，用50ml甲醇稀釋，并且過濾。將濾液進(jìn)一步用50ml水稀釋，并且通過加入氨調(diào)節(jié)至pH～12。將得到的沉淀再次用小的氧化硅墊濾出，并且蒸發(fā)濾液。將得到的剩余物溶解于甲醇/二氯甲烷2∶1中，并且在氧化硅墊上再過濾一次。最后蒸發(fā)濾液，并且將剩余物在沒有進(jìn)一步純化下原樣用于下一步驟。
產(chǎn)量195mg的60％純度[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯將來自實(shí)施例4-1b)的30mg溶解于0.5ml無水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，并且在冰浴中冷卻。加入0.08ml 1M氯甲酸異丙酯在甲苯中的溶液。攪拌30分鐘之后，將溫度升高至室溫。在另外2小時(shí)之后，加入0.2ml濃氨，并且將混合物攪拌30分鐘。真空下除去溶劑，并且通過制備HPLC-MS純化剩余物。
產(chǎn)量2mg。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.40(寬s)和12.92(寬s，共1H)；9.75(寬s，1H)；8.34(s，1H)；8.16-8.10(m，3H)；7.43(d，2H)；4.94(m，1H)；2.57(s，3H)；1.28(d，6H)。
實(shí)施例5-1[2-(3-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯將在5ml四氫呋喃(THF)和5ml甲醇中的89mg來自實(shí)施例2-4的硝基-苯基衍生物用33mg 10％木炭載的Pd，于室溫氫化45分鐘。將催化劑濾出，并且用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液，并且剩余物在甲醇/二氯甲烷混合物中，由二氧化硅色譜而純化。
產(chǎn)量45mg1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.24(寬s)和12.78(寬s，共1H)；9.79(寬s)和9.65(寬s，共1H)；8.33(寬s，1H)；8.14(s，1H)；7.45(m，1H)；7.30(m，1H)；7.20(m，1H)；6.70(d，1H)；5.33(寬s，2H)；4.93(m，1H)；1.28(d，6H)。
以與如實(shí)施例5-1所述的類似方式，得到下面的實(shí)施例
實(shí)施例6-1[2-(3-乙?；被?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯將10mg來自實(shí)施例5-1的產(chǎn)物溶解于1ml無水吡啶，并且于室溫加入7μl乙酰氯。攪拌過夜之后，蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物溶解于3 ml甲醇中。加入1ml濃氨，并且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝13.10(寬s，1H)；10.25(s，1H)；9.92(寬s)和9.80(寬s，共1H)；8.57(s，1H)；8.45(s，1H)；8.27(s，1H)；7.89(寬s，1H)；7.79(m，1H)；7.57(t，1H)；5.02(m，1H)；2.19(s，3H)；1.38(d，6H)。
實(shí)施例7-1[2-(3-甲磺?；被?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯將45mg來自實(shí)施例5-1的產(chǎn)物溶解于1ml無水NMP中，并且冷卻至0℃。加入18.3mg甲基磺酰氯，并且將混合物于0℃攪拌1小時(shí)，于室溫?cái)嚢枇硗?小時(shí)。加入12μl(1當(dāng)量)吡啶，并且繼續(xù)攪拌另外60分鐘。加入0.1ml濃HCl之后，在真空下除去溶劑，并且將剩余物在甲醇水混合物中，由C-18 RP二氧化硅色譜而純化。
產(chǎn)量23mg。
熔點(diǎn)m.p.＝244℃
實(shí)施例8-1[2-(3-甲基亞磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯將97mg間-氯過苯甲酸(70％)溶解于10ml二氯甲烷中，并且通過用硫酸鈉過濾而干燥。于室溫，將此溶液加入到150mg來自實(shí)施例3-3的產(chǎn)物在20ml二氯甲烷中的懸浮液中。3小時(shí)之后，除去溶劑，并且將剩余物由二氧化硅色譜純化。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.20(寬s，1H)；9.80(寬s，1H)；8.50(s，1H)；8.39(s，1H)；8.31(d，1H)；8.21(s，1H)；7.83-7.75(m，2H)；4.95(m，1H)；2.84(s，3H)；1.29(d，6H)。
實(shí)施例8-2[2-(3-甲基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯將210mg過硫酸氫鉀制劑加入到130mg來自實(shí)施例3-3的產(chǎn)物在20ml甲醇和0.5ml水中的懸浮液中。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后蒸發(fā)，并且將剩余物通過二氧化硅色譜，首先用乙酸乙酯，接著用乙酸乙酯/甲醇混合物洗脫而純化。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝13.72(寬s)和13.30(寬s，共1H)；9.87(寬s)和9.73(寬s，共1H)；8.76(s)和8.69(s，共1H)；8.51(m，1H)；8.48(s，1H)；8.23(s，1H)；8.07(m，1H)；7.86(m，1H)；4.95(m，1H)；2.51(s，未與DMSO分離)；1.29(d，6H)。
以與如實(shí)施例8-2所述的類似方式，得到下面的實(shí)施例
實(shí)施例9-1(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸異丙酯a)5-硝基-3-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺將1.83g 2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶、0.29g PdCl2(PPh3)2和79mg CuI混合于36ml無水THF中，并且加入3.45ml三乙胺和1.12g苯基乙炔。于室溫繼續(xù)攪拌12小時(shí)，然后除去溶劑，并且剩余物在乙酸乙酯/庚烷洗脫劑中，由氧化硅快速色譜純化。
產(chǎn)量855mg。
b)5-硝基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將在15ml無水NMP中的0.843g potassium tert.butylate用0.855g來自實(shí)施例9-1a)的產(chǎn)物在15ml NMP中的溶液處理。將混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移至約150g氧化硅的短柱上。將產(chǎn)物相繼用庚烷，然后用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脫。將含有產(chǎn)物的餾分并且蒸發(fā)，并且將剩余物分散于水中。過濾并且將過濾剩余物用水和庚烷洗滌，得到0.55g的標(biāo)題產(chǎn)物。
c)2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺將在15m1甲醇中的200mg來自實(shí)施例9-1b)的產(chǎn)物用40mg 10％木炭載的Pd于室溫氫化2.5小時(shí)。將混合物過濾，并且產(chǎn)物在甲醇水中，由C-18 RP二氧化硅色譜而純化。
產(chǎn)量107mg(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸異丙酯將130mg來自實(shí)施例9-1c)的產(chǎn)物溶解于2.18ml無水NMP中，并且冷卻至0℃。滴加1當(dāng)量(0.607ml)1M氯甲酸異丙酯在甲苯中的溶液，并且于0℃繼續(xù)攪拌10分鐘，且于室溫?cái)嚢枇硗?小時(shí)。加入0.5ml甲醇和0.5ml濃氨，并且將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。最后，真空下除去溶劑，并且剩余物由制備HPLC-MS純化。
產(chǎn)量100mg。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝12.05(s，1H)；9.51(寬s，1H)；8.23(s，1H)；8.07(s，1H)；7.92(d，2H)；7.46(t，2H)；7.34(t，1H)；6.89(s，1H)；4.92(m，1H)；1.28(d，6H)。
實(shí)施例9-2{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丙酯a)3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-硝基-吡啶-2-基胺于黑暗中，將3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔(6.3g，36mmo1)加入到三乙胺(1.92mL，14mmol)，2-氨基-3-溴-5-硝基吡啶(4g，18mmol)，PdCl2(PPh3)2(966mg，1.38mmol)和CuI(262mg，1.38mmol)在無水四氫呋喃(80mL)中的溶液中。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后真空濃縮，并且溶解于二氯甲烷(150mL)中。將有機(jī)溶液用水(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并且真空濃縮至其原始體積的20％，然后加入庚烷(20mL)。將得到的黃色固體過濾并且干燥，得到3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-硝基-吡啶-2-基胺(4.2g，74％收率)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝8.89(1H，d，J 2.7)，8.34(1H，d，J2.7)，7.39(1H，m)，7.35(1H，d，J 8.0)，7.30(1H，dt，J 1.0，7.6)，7.04(1H，ddd，J 1.0，2.6，8.2)，4.15(2H，t，J 4.5)，3.69(2H，t，J 4.5)，3.34(3H，s)。
MSM＝(ES+)314(M+H)，355(M+乙腈)b)2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將叔丁醇鉀(1.18g，10.5mmol)加入到3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔基]-5-硝基-吡啶-2-基胺(1.57g，5mmol)在四氫呋喃和二甲基甲酰胺的2∶1混合物(75mL)中的溶液中。將混合物于70℃加熱16小時(shí)，然后真空除去四氫呋喃。將混合物傾倒在氧化硅墊上，并且用乙酸乙酯，然后用10％在乙酸乙酯中的甲醇洗滌。將有機(jī)物真空濃縮至它們原始體積的5％，并且加入水(30mL)。將得到的橙色固體過濾并且干燥，提供2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3g，83％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝12.88(1H，s)，9.04(1H，d，J 2.6)，8.77(1H，d，J 2.6)，7.52-7.50(2H，m)，7.36(1H，app.t，J 8.1，7.8)，7.18(1H，s)，6.95(1H，dd，J 1.8，8.1)，4.15(2H，t，J 4.6)，3.65(2H，t，J 4.6)，3.25(3H，s)。
MSM＝(ES+)314(M+H)，355(M+乙腈)c)2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺向2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.1mmol，2.2g)和鐵粉(6.7g)在乙醇(50mL)中的混合物中，加入HCl(濃)(0.7mL)和水(5mL)。將混合物于70℃加熱3小時(shí)，然后冷卻，并且通過Celite過濾。真空除去溶劑，并且將剩余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用飽和碳酸氫鈉(15mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物由柱色譜(SiO2，乙酸乙酯)純化，提供2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(1.2g，60％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝11.62(1H，s)，7.78(1H，d，J 2.0)，7.53-7.50(2H，m)，7.38(1H，app.t，J 8.0)，7.13(1H，d，J 2.3)，6.93(1H，dd，J 1.7，8.0)，6.75(1H，d，J2.0)，4.8(2H，br.s)，4.24(2H，t，J 4.6)，3.76(2H，t，J 4.6)，3.40(3H，s)。
MSM＝(ES+)284(M+H)
{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丙酯如對(duì)于實(shí)施例9-1所述，將上面的氨基化合物用氯甲酸異丙酯?；?，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝12.00(s，1H)；9.52(寬s；1H)；8.22(寬s，1H)；8.06(寬s，1H)；7.52(s)和7.49(s，共2H)；7.36(t，1H)；6.92(寬s，2H)；4.92(m，2H)；4.20(t，2H)；3.71(t，2H)；1.28(d，6H)。
以與如實(shí)施例9-2所述的類似方式，得到下面的實(shí)施例
實(shí)施例9-20[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸異丙酯是類似于實(shí)施例9-2，開始于3-(乙酰基氨基)苯基乙炔而制備的。在通過環(huán)化反應(yīng)制備中間體N-[3-(5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-苯基]-乙酰胺，需要如實(shí)施例2-2中更高等摩爾量的堿(叔丁醇鉀)制備N-[3-(5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-苯基]-乙酰胺將叔丁醇鉀(2.25g，20mmol)加入到N-[4-(2-氨基-5-硝基-吡啶-3-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺(1.48g，5mmol)在四氫呋喃和二甲基甲酰胺的2∶1的混合物(75mL)中的溶液中。將混合物于70℃加熱16小時(shí)，然后真空除去四氫呋喃。將混合物傾倒在氧化硅墊上，并且用10％在乙酸乙酯中的甲醇洗滌。將有機(jī)物真空濃縮至它們原始體積的5％，并且加入水(30mL)。將得到的橙色固體過濾并且干燥，提供N-[3-(5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-苯基]-乙酰胺(1.01g，68％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝12.97(1H，s)，10.17(1H，s)，9.16(1H，d，J 2.5)，8.94(1H，d，J 2.5)，8.24(1H，s)，7.70(1H，d，J 7.8)，7.63(1H，d，J 8.2)，7.50(1H，app.t，J 7.9)，7.10(1H，s)，2.15(3H，s)。
MSM＝(ES+)297(M+H)，338(M+乙腈)，593(2M+H)，889(3M+H)[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸異丙酯如實(shí)施例9-1中所述，將上面的硝基化合物還原為氨基化合物，并且隨后用氯甲酸異丙酯?；?，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝12.03(s，1H)；10.05(寬s；1H)；9.53(寬s，1H)；8.22(寬s，1H)；8.06(寬s，2H)；7.56(t，2H)；7.39(t，1H)；6.73(s，1H)；4.92(heptett，1H)；2.09(s，3H)；1.28(d，6H)。
以與如實(shí)施例9-20所述的類似方式，得到下面的實(shí)施例
實(shí)施例10-1[2-(3，4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯a)2-(3，4-二氟-苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將1.00g 2，3-二氨基-5-硝基-吡啶和0.95g 3，4-二氟苯甲醛在60ml硝基苯中，于160C攪拌26小時(shí)。真空下除去溶劑，并且于60 C，將剩余物溶解于40ml吡啶中。將溶液在冰浴中冷卻。將沉淀的產(chǎn)物通過過濾分離出并且干燥，得到0,5g的標(biāo)題產(chǎn)物。
b)6-氨基-2-(3，4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將60mg上面的硝基化合物于室溫，在15ml甲醇和15ml THF的混合物中，用木炭載的鈀氫化2小時(shí)。將催化劑過濾掉，并且蒸發(fā)濾液，得到56mg的標(biāo)題化合物，其被直接用于下一反應(yīng)步驟。吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯將在1ml無水NMP中的50mg(0,16mmol)上面的氨基化合物于室溫，用0,16ml(0,16mmol)1M氯甲酸異丙酯在甲苯中的溶液滴加處理。攪拌3小時(shí)之后，真空下除去溶劑，并且剩余物由制備HPLC/MS純化，得到30mg的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝9.87(寬s)和9.74(寬s，共1H)；8.38(s，1H)；8.20(m，2H)；8.04(寬d，1H)；7.67(q，1H)；4.94(m，1H)；1.29(d，6H)。
實(shí)施例10-2(2-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯a)[2-氟-4-(6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺將0,5g 2-(3，4-二氟-苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，0,1ml NMP和0,51g雙(2-甲氧基乙基)-胺在攪拌下加熱至170 C 18小時(shí)。真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，并且剩余物在二氯甲烷/甲醇混合物中，首先由二氧化硅色譜純化，然后由制備HPLC純化。
得到42mg的標(biāo)題化合物(2-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯如實(shí)施例10-1中所述，將上面的硝基化合物還原為氨基化合物，并且隨后用氯甲酸異丙酯酰化，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400 MHz，CD3OD)δ＝8.27(寬s，2H)；7.79(m，2H)；7.14(t，1H)；5.02(m，1H)；3.61(m，8H)；3.35(s，未與MeOH分離)；1.35(d，6H)。
實(shí)施例11-13-(6-異丙氧基羰基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯甲酸是如對(duì)于10-1所述，開始于3-羧基苯甲醛和2，3-二氨基-5-硝基吡啶而制備的。在最后的步驟中，與在NMP中的氯甲酸異丙酯反應(yīng)之后，將反應(yīng)混合物用100mg氫氧化鈉和1ml水于室溫處理1小時(shí)。將粗產(chǎn)物通過加入30ml水而沉淀出，并且過濾出。將其通過溶解于50ml碳酸鈉水溶液并且用二氯甲烷洗滌而進(jìn)一步純化。將碳酸鹽溶液通過加入乙酸和HCl而酸化至pH 2-3，并且用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷相蒸發(fā)，得到61mg的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.50(寬s，1H)；9.76(寬s，1H)；8.84(s，1H)；8.37(s)和8.33(d，共2H)；8.21(s，1H)；8.05(d，1H)；7.60(t，1H)；4.94(m，1H)；1.29(d，6H)。
實(shí)施例11-2{2-[3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基甲?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯將在1ml無水DMF中的25mg(0,07mmol)來自實(shí)施例11-1的酸用18mg(0,11mmol)1，1’-羰基-二咪唑，于室溫處理2小時(shí)。加入13mg(0,11mmol)2-氨基-1，3-二甲氧基丙烷，并且繼續(xù)攪拌4小時(shí)。真空下除去溶劑，將剩余物溶解于二氯甲烷中，并且用碳酸鈉水溶液洗滌。將二氯甲烷相蒸發(fā)，并且剩余物在二氯甲烷/甲醇混合物中，由二氧化硅色譜而純化。
得到5mg的標(biāo)題化合物1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝9.80(寬s，1H)；8.67(s，1H)；8.49(寬s，1H)；8.38(s，1H)；8.29(d，1H)；8.20(s，1H)；7.98(d，1H)；7.66(t，1H)；4.95(m，1H)；4.35(m，1H)；3.49(m，4H)；3.29(s，未與H2O分離)；1.29(d，6H)。
類似地制備實(shí)施例11-3{2-[3-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.12(寬s)和12.00(寬s，共1H)；9.78(寬s，1H)；8.66(寬s，2H)；8.38(s，1H)；8.29(d，1H)；8.20(s，1H)；7.95(d，1H)；7.65(t，1H)；4.95(m，1H)；3.41-3.30(t和m，未與H2O分離)；3.26(s，3H)；1.80(m，2H)；1.29(d，6H)。
實(shí)施例12-1[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯a)2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶是如對(duì)于實(shí)施例4-1所述，開始于2-氯吡啶-4-羧酸和2，3-二氨基-5-硝基吡啶而制備的。
b)2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶是如對(duì)于實(shí)施例1-1所述，通過將上面的硝基化合物用鐵粉還原而制備的。吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯是如對(duì)于實(shí)施例10-1所述，由上面的氨基化合物與氯甲酸異丙酯而制備的。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.90(寬s)和12.43(寬s，共1H)；9.95(寬s)和9.81(寬s，共1H)；8.61(s，2H)；8.46(s，1H)；8.27(s，1H)；8.18(寬s(和8.12(寬s，共1H)；4.95(m，1H)；1.29(d，6H)。
實(shí)施例12-2{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯a)(3-甲氧基-丙基)-[4-(6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺將在12ml無水NMP和1,18g(13mmol)3-甲氧基丙胺中的1,20g(4,35mmol)2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在密封容器中，于微波反應(yīng)器中加熱至200 C 30分鐘。真空下除去溶劑，并且將剩余物溶解于20ml乙酸乙酯和30ml 5％HCl水溶液的混合物中。將HCl相分離，并且通過加入濃氨而成為堿性pH。將堿性水相用二氯甲烷萃取，并且將有機(jī)相合并，并且干燥。將剩余物蒸發(fā)，并且在乙酸乙酯/甲醇混合物中，經(jīng)過二氧化硅色譜而純化，得到480mg的標(biāo)題產(chǎn)物。
b)2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基胺如在實(shí)施例1-1中所述，將上面的硝基化合物用鐵粉還原，并且在乙酸乙酯/甲醇混合物中，由二氧化硅色譜而純化。
得到360mg的標(biāo)題化合物{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯將170mg(0,57mmol)上面的氨基化合物溶解于3ml NMP中，并且于0 C，用0,855ml 1M(0,85mmol)氯甲酸異丙酯在甲苯中的溶液處理。于室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后加入甲醇和幾ml的濃氨，并且將混合物攪拌另外1小時(shí)。蒸發(fā)并且在乙酸乙酯/甲醇混合物中，經(jīng)過二氧化硅色譜而純化，得到88mg的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝13.59(s)和13.08(s，共1H)；9.87(寬s)和9.73(寬s，共1H)；8.39(d，2H)；8.21(s，1H)；8.13(t，1H)；7.21(d)和7.17(dd，共1H)；6.79(dt，1H，與D2O交換)；4.94(m，1H)；3.43(t，2H)；3.34(m，未與H2O分離)；3.25(s，3H)；1.81(m，2H)；1.29(d，6H)。
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WO 04/024897WO 04/041823WO 04/08543權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的化合物， 式I其中，R1為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素，氰基，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-O-雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基或-Y-環(huán)烷基；或任選被以下基團(tuán)取代的雜芳基鹵素，硝基，氨基，雜環(huán)基或-Z-烷基；并且全部烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基；X 為單鍵，-NR-，-O-，-S-，-CH2-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；Y 為-NRC(O)-或-C(O)NR-；Z 為單鍵，-NR-或-O-；R 為氫或烷基，其中所述的烷基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素或烷氧基；R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基或苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或幾次鹵素，烷基，烷氧基，鹵化的烷基，鹵化的烷氧基或氰基；A 為＝CH-或＝N-；及其所有藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代一至三次，優(yōu)選一次或兩次的苯基鹵素，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基；或任選被以下基團(tuán)取代一次或兩次的雜芳基鹵素，雜環(huán)基或-Z-烷基；并且全部烷基任選被羥基，烷氧基或二烷基氨基取代一次或兩次；X 為-NR-，-O-，-S-，-NHS(O)2-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；Z 為單鍵或-NR-；R 為氫或烷基，其中所述的烷基任選被烷氧基取代一次或兩次；以及R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基或苯基烷基，其中所述的苯基任選被鹵素取代一次或兩次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代一至三次，優(yōu)選一次或兩次的苯基-X-烷基；其中所述的烷基任選被烷氧基取代一次或兩次；X 為-O-或-NRC(O)-；R 為氫；R2為烷基，鏈烯基或苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或兩次氯；以及A 為＝CH-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，選自(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸異丙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸乙酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸烯丙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸乙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸烯丙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸芐酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丁酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸2-氯-芐酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸乙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸2-氯-芐酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸烯丙酯；(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸異丁酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸芐酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸芐酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-氨基甲酸異丁酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸烯丙酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸芐酯；[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；[2-(4-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸乙酯；[2-(3-乙?；被?苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸烯丙酯；和[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氨基甲酸異丁酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代一至三次，優(yōu)選一次或兩次的苯基氟，硝基，氨基，-C(O)OH，雜環(huán)基，-S(O)2NH2，-X-烷基；其中所述的烷基任選被羥基，烷氧基或二烷基氨基取代一次或兩次；X 為-NR-，-O-，-S-，-NHS(O)2-，-S(O)2-，-S(O)-，-NRC(O)-或-C(O)NR-；R 為氫或烷基，其中所述的烷基任選被烷氧基取代一次或兩次；R2為烷基，鹵化的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基或苯基烷基，其中所述的苯基任選被以下基團(tuán)取代一次或兩次鹵素；以及A 為＝N-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，選自(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-烯丙酯；(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸環(huán)己酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸烯丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸叔丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸環(huán)戊酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸乙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸仲丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-乙基-丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-苯基-乙酯；(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-丙-2-炔酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1-甲基-丁-2-炔酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸環(huán)丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，3-二甲基-丁酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，2-二甲基-丙酯；{2-[3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸(E)-1-甲基-丁-2-烯酯；(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸1，2-二甲基-烯丙酯；{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；{2-[3-(2-羥基-乙基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-硝基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-氨磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-甲硫基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-甲磺?；被?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-甲基亞磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3-甲基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(4-甲亞磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(3，4-二氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；(2-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；3-(6-異丙氧基羰基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯甲酸；{2-[3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯；以及{2-[3-(3-甲氧基-丙基氨基甲?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為任選被以下基團(tuán)取代一次或兩次的雜芳基氯，雜環(huán)基或-Z-烷基；并且所述的烷基任選被烷氧基取代一次或兩次；Z 為單鍵或-NR-；R 為氫；R2為烷基；以及A 為＝N-。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，選自(2-噻吩-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；(2-噻吩-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-氨基甲酸異丙酯；[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(1H-苯并咪唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-氨基甲酸異丙酯；以及{2-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-氨基甲酸異丙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物的制備方法，其中(a)式II的化合物 式II，其中A和R1具有在上面式I所給出的含義，與式III的化合物反應(yīng) 式III，其中R2具有在上面式I所給出的含義，得到相應(yīng)的式I的化合物，(b)將所述的式I的化合物從反應(yīng)混合物中分離出來，以及(c)如果需要，轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
10.一種藥物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的一種或多種化合物作為活性成分，以及藥用輔劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物，其用于治療癌癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物，其用于治療由src家族酪氨酸激酶的不適當(dāng)激活介導(dǎo)的疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的一種或多種化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的一種或多種化合物用于治療癌癥的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)的化合物、它們的藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)形式、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物、上述化合物的制備、含有它們的藥物及它們的制備，以及這些化合物在控制或預(yù)防疾病如癌癥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101087786SQ200580044358
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者康拉德·霍諾爾德, 克拉斯·卡努扎, 伯及特·馬斯宙斯特, 沃夫?qū)ど豳M(fèi)爾, 斯蒂芬·沙伊布勒赫 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司