專利名稱：作為glyt1抑制劑的哌啶和氮雜環(huán)丁烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為GlyT1抑制劑的雜環(huán)磺酰基氮雜環(huán)丁烷和哌啶，特別是在治療精神分裂癥中的用途。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是以陰性癥狀(感情遲鈍、回避、快感缺失)和陽(yáng)性癥狀(偏執(zhí)、幻覺、妄想)以及顯著的認(rèn)知缺乏的組合為特征的虛弱性精神疾病。雖然精神分裂癥的病因?qū)W現(xiàn)在還是未知的，但是該疾病似乎是由生物學(xué)因素、環(huán)境因素和遺傳因素的復(fù)雜相互作用產(chǎn)生的。在40多年前，人們發(fā)現(xiàn)苯環(huán)利定(PCP)誘導(dǎo)人產(chǎn)生精神病狀態(tài)，該狀態(tài)非常類似于在精神分裂癥患者中觀察到的狀態(tài)。對(duì)于PCP的主要作用方式是親離子性谷氨酸受體的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亞型的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的作用的發(fā)現(xiàn)刺激了一系列的研究，其使得精神分裂癥的NMDA受體機(jī)能減退模型得到發(fā)展(Jentsch JD和Roth RH，1999Neuropsychopharmacoogy，20201)。
哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的快速谷氨酸能(glutamatergic)傳遞主要通過(guò)作用于親離子性谷氨酸受體(iGluRs)的興奮性氨基酸谷氨酸介導(dǎo)。iGluRs包括三個(gè)主要的子集合，包括α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)，紅藻氨酸鹽和NMDA受體亞型(HollmannM和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.1731)。這三個(gè)子集合為多聚體型配體-門控陽(yáng)離子通道，其響應(yīng)谷氨酸結(jié)合而開放，從而誘導(dǎo)突觸電流后的去極化興奮。分子克隆顯示，NMDA受體家族包括兩個(gè)主要的亞單位，NR1和NR2。另外，最近已經(jīng)描述了開發(fā)性地命名為NR3的新的抑制亞單位。在每組亞單位中存在高度的分子多樣性。迄今為止，只有一種NR1亞單位基因已被克?。蝗欢?，NR1基因的可變剪接可以產(chǎn)生八種不同的亞單位。相比之下，已經(jīng)克隆了NR2亞單位的4個(gè)基因(NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)，其中一些表現(xiàn)出可變剪接(Hollmann M和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.1731)。這些多樣性的亞單位形成雜聚體型(heteromeric)谷氨酸-門控離子通道。雖然天然存在的受體的精確的亞單位化學(xué)計(jì)量仍是未知的，但是NR1和NR2亞單位都是哺乳動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)功能活性的受體-通道復(fù)合物所需要的。NMDA受體的活化需要谷氨酸和甘氨酸的結(jié)合(Johnson JW和Ascher P，1987，Nature 325529)。有趣的是，通過(guò)定位誘變研究測(cè)定，用于這兩種共激動(dòng)劑(co-agonists)的結(jié)合部位存在于單獨(dú)的亞單位上(Laube B、Hirai H、Sturgess M、Betz H和Kuhse J，1997，Neuron 18493)。在NR2A和NR2B亞單位上，谷氨酸的結(jié)合袋(binding pocket)通過(guò)受體的N-末端和細(xì)胞外環(huán)的相互作用形成。類似的實(shí)驗(yàn)將甘氨酸結(jié)合部位置于NR1亞單位的同源區(qū)域中(Kuryatov A、Laube B、Betz H和Kuhse J，1994，Neuron 121291)。取決于實(shí)際的亞單位組成，谷氨酸和甘氨酸以較高的納摩爾濃度到較低的微摩爾濃度范圍的EC50值活化NMDA受體。另外，NMDA受體的孔不能滲透鎂。在正常的休止?fàn)顟B(tài)下，細(xì)胞外的鎂可以結(jié)合于孔內(nèi)的位點(diǎn)并且產(chǎn)生通道的鎂阻滯。這種鎂阻滯賦予通道以強(qiáng)的電壓依賴性，其允許NMDA受體充當(dāng)符合檢測(cè)器，該檢測(cè)器要求谷氨酸、甘氨酸的結(jié)合，和在傳導(dǎo)電流之前突觸后去極化的發(fā)生。特別感興趣的發(fā)現(xiàn)是擬精神病藥MK-801、PCP和氯胺酮都通過(guò)結(jié)合于與鎂結(jié)合位點(diǎn)重疊的部位充當(dāng)NMDA受體-通道開放通道阻滯劑。顯而易見，NMDA受體亞單位和調(diào)節(jié)位點(diǎn)的豐富的多樣性提供了生理學(xué)和藥理學(xué)不同的雜聚體型受體的復(fù)雜分類，使得NMDA受體成為設(shè)計(jì)新的治療化合物的理想靶標(biāo)。
NMDA受體在許多神經(jīng)生理學(xué)現(xiàn)象起到關(guān)鍵作用，包括但不限于突觸可塑性、認(rèn)知、注意和記憶(Bliss T和Collingridge W，1993，Nature36131；Morris RGM等人，1986，Nature 319774)。擬精神病藥構(gòu)成一大類藥物，包括精神性運(yùn)動(dòng)興奮劑(可卡因，苯丙胺)、致幻劑(LSD)和NMDA受體拮抗劑(PCP、氯胺酮)。這其中，只有NMDA受體拮抗劑似乎引起精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性和認(rèn)知癥狀的強(qiáng)誘導(dǎo)。在人類對(duì)象中氯胺酮-誘導(dǎo)的精神病的對(duì)照研究以及對(duì)濫用作為娛樂(lè)藥的PCP的患者的癥狀觀察已經(jīng)產(chǎn)生了在NMDA受體拮抗劑誘導(dǎo)的精神病和精神分裂癥之間相似性的令人信服的列舉(Jentsch JD和Roth RH，1999Neuropsychopharmacology，20201)。NMDA-受體拮抗劑忠實(shí)地模仿精神分裂癥癥狀，以至于難以在臨床中對(duì)二者進(jìn)行區(qū)分。另外，NMDA受體拮抗劑可以使精神分裂癥的癥狀惡化，并且可以引起穩(wěn)定患者中的癥狀的再發(fā)作。最后，NMDA受體共激動(dòng)劑如甘氨酸、D-環(huán)絲氨酸和D-絲氨酸在精神分裂癥患者中產(chǎn)生益處的發(fā)現(xiàn)暗示了在這些病癥中NMDA受體功能減退，并且表明提高NMDA受體活化可提供治療學(xué)益處(Leiderman E等人，1996，Biol.Psychiatry 39213，Javitt DC等人，1994，Am.J.Psychiatry 1511234，Heresco-Levy U，2000，Int.J.Neuropsychopharmacol.3243，Tsai G等人，1998，Biol.Psychiatry441081)。在動(dòng)物模型中的大量研究支持了精神分裂癥的NMDA功能減退假說(shuō)。最近只表達(dá)NMDA NR1亞單位正常水平的5％的突變小鼠的產(chǎn)生表明了這種功能性NMDA受體的減少誘導(dǎo)非常類似于在精神分裂癥的其它動(dòng)物模型中觀察到的狀態(tài)(Mohn AR等人，1999，Cell98427)。除精神分裂癥外，谷氨酸能通道的機(jī)能障礙已經(jīng)牽涉了人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的許多疾病狀態(tài)，包括但不限于認(rèn)知缺乏、癡呆、帕金森病、阿爾茨海默病和雙相性精神障礙。
NMDA受體功能的調(diào)節(jié)可以通過(guò)改變共激動(dòng)劑甘氨酸的可獲得性進(jìn)行。這種方法具有維持NMDA受體的活性依賴性活化的決定性優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)楦拾彼嵬挥|濃度的增加不會(huì)在沒有谷氨酸的存在下產(chǎn)生NMDA受體的活化。因?yàn)橥挥|谷氨酸水平緊密地通過(guò)高親合性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制得以維持，增加的甘氨酸位點(diǎn)活化只會(huì)提高經(jīng)活化的突觸的NMDA組分。其中高劑量甘氨酸口服給藥作為標(biāo)準(zhǔn)的精神安定劑療法的附加方法的臨床試驗(yàn)顯示精神分裂癥患者的癥狀得到改善(Javitt等人，Int.J.Neuropsychopharmacol.(2001)4385-391)。無(wú)需給予外源性甘氨酸而增加突觸甘氨酸水平的一種方法是抑制其從突觸的消除。這種方法可用于治療精神分裂癥的證據(jù)來(lái)自其中對(duì)抗精神病藥反應(yīng)差的精神分裂癥患者給予肌氨酸的雙盲安慰劑對(duì)照研究。觀察到對(duì)陽(yáng)性、陰性和認(rèn)知癥狀的有益作用，表明抑制甘氨酸再攝取是治療精神分裂癥的合理方法。
已經(jīng)識(shí)別了兩種特異性甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1和GlyT2，并且表明屬于包括?；撬?、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、單胺和孤兒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Na+/Cl-依賴性家族(Smith KE等人，1992，Neuron 8927；Borowsky B等人，1993，Neuron 10851；Liu QR等人，1993，J.Biol.Chem.26822802；Kim KM等人，1994，MoI.Pharmacol.45608；Morrow JA等人，1998，F(xiàn)EBS Lett.439334；NelsonN，1998，J.Neurochem.711785)。已經(jīng)從不同的物種中分離出GlyT1和GlyT2，并且其在氨基酸水平只表現(xiàn)出50％的同一性。它們還在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有不同的表達(dá)模式，GlyT2在脊髓、腦干和小腦中表達(dá)，GlyT1存在于這些區(qū)域中以及前腦區(qū)域如皮層、海馬、隔膜和丘腦(Smith KE等人，1992，Neuron 8927；Borowsky B等人，1993，Neuron 10851；Liu QR等人，1993，J.Biol.Chem.26822802)。在細(xì)胞水平，已經(jīng)報(bào)道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神經(jīng)末梢表達(dá)，而GlyT1似乎優(yōu)先由膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)(Zafra F等人，1995，J.Neurosci.153952)。這些表達(dá)研究得出結(jié)論，即，GlyT2主要負(fù)責(zé)甘氨酸能突觸的甘氨酸攝取，而GlyT1牽涉監(jiān)控表達(dá)NMDA受體的突觸附近的甘氨酸濃度。最近在大鼠中的功能研究表明，在大鼠中用強(qiáng)效抑制劑(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])肌氨酸(NFPS)阻斷GlyT1，增強(qiáng)了NMDA受體活性和NMDA受體依賴性長(zhǎng)程增強(qiáng)效應(yīng)(Bergeron R等人，1998，PNAS USA 9515730；Kinney G等人，2003，J.Neurosci.237586)。此外，已經(jīng)報(bào)道NFPS在小鼠中增強(qiáng)作為已知在精神分裂癥患者中缺乏的感覺門控的度量的前脈沖抑制(Kinney G等人，2003，J.Neurosci.237586)。GlyT1在前腦區(qū)域的這些生理學(xué)作用以及顯示GlyT1抑制劑肌氨酸在改善精神分裂癥患者的癥狀方面的有益作用的臨床報(bào)告(Tsai和Coyle WO99/52519)表明，選擇性GlyT1攝取抑制劑代表了一類新的抗精神病藥。
WO-A-05094514(Merck&Co.，Inc.和Merck Sharp&DohmeLtd.)公開作為GlyT1抑制劑的哌啶衍生物。然而，沒有公開在R3處是雜環(huán)的化合物實(shí)例。
WO-A-05110983(Merck&Co.，Inc.和Merck Sharp&DohmeLtd.)公開作為GlyT1抑制劑的氮雜環(huán)丁烷衍生物。然而，沒有公開其中R3為雜環(huán)的化合物。
發(fā)明摘要本發(fā)明涉及抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1并且可用于治療與谷氨酸能神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)疾病和精神疾病和其中涉及甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1的疾病的化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I的化合物 其中兩個(gè)p為1或2；R1為-(CH2)n-R1a，其中n獨(dú)立地是0-6，且R1a選自(1)(a)C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵原子或羥基取代，(b)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，或(c)雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，(3)哌啶基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基、-O-C1-6烷基或-NR10R11取代，(4)吡喃基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基、-O-C1-6烷基或-NR10R11取代，(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，(6)-CO2R9，其中R9獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)氟取代，(c)芐基，和(d)苯基，(7)-NR10R11，
其中R10和R11獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被羥基、1-6個(gè)氟或-NR12R13取代，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和-C1-6烷基，(c)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被羥基、1-6個(gè)氟或-NR12R13取代，(d)芐基，(e)苯基，和(8)-CONR10R11；R2選自(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代，(3)C1-8烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基、-NR10R11、苯基或雜環(huán)取代，其中苯基或雜環(huán)被R2a、R2b和R2c取代，(4)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，和(5)-C1-6烷基-(C3-6環(huán)烷基)，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代；R2a、R2b和R2c獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代(a)1-6個(gè)鹵素，(b)苯基，(c)C3-6環(huán)烷基，或(d)-NR10R11，(4)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素取代，(5)羥基，(6)-SCF3，(7)-SCHF2，(8)-SCH3，
(9)-CO2R9，(10)-CN，(11)-SO2R9，(12)-SO2-NR10R11，(13)-NR10R11，(14)-CONR10R11，和(15)-NO2；R3為雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代；R4和R5獨(dú)立地選自(1)氫，和(2)C1-6烷基，其是未取代的或被鹵素或羥基取代，或R4和R5組合形成C3-6環(huán)烷基環(huán)；A選自(1)-O-，和(2)-NR10-；m為0或1，從而當(dāng)m為0時(shí)R2直接與羰基連接；及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
R1優(yōu)選C3-6環(huán)烷基或雜環(huán)，其中雜環(huán)為包含1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，最多一個(gè)雜原子為O或S的5元不飽和環(huán)，或包含1、2或3個(gè)氮原子的6元不飽和環(huán)，R1任選被鹵素或羥基取代。特別地，R1為C3-6環(huán)烷基或含氮雜環(huán)，如吡啶。因此R1可以是環(huán)丙基或吡啶如吡啶-3-基或3-氟吡啶-2-基。
n優(yōu)選0或1。
R2優(yōu)選苯基或C3-6環(huán)烷基，其任選被羥基、鹵素、C1-6烷基如甲基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基取代。R2特別是苯基或環(huán)己基，其任選被鹵素如氯或氟取代。R2的實(shí)施方案為環(huán)己基、2，4-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、5-氟-2，4-二氯苯基和6-氯-2，5-二氟苯基。
R3通常為5元不飽和環(huán)，其含有1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，最多一個(gè)雜原子為O或S，或6元不飽和環(huán)，其含有1、2或3個(gè)氮原子，任選被鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基或氨基取代。R3優(yōu)選是5元環(huán)。R3優(yōu)選是未取代的或被C1-4烷基如甲基或乙基、或鹵素如氯取代。R3可以是取代的或未取代的三唑、吡唑、吲唑、吡啶或噻吩。R3的具體實(shí)施方案為1-甲基吡唑-4-基、1-甲基吲唑-4-基、1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，3，4-三唑-2-基、吡啶-3-基、1-甲基-1，2，3-三唑-3-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、噻吩-2-基、1，2-二甲基吲唑-5-基、2-甲基噻吩-5-基、2-氯噻吩-5-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、2-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-乙基-1，2，3-三唑-4-基和2-乙基-1，2，3-三唑-4-基。
R4和R5通常為氫。
m通常為0。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I′化合物 其中R1為-(CH2)n-R1a，其中n獨(dú)立地為0-6，且R1a選自(1)C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基、被R2a、R2b和R2c取代的苯基、或被R2a、R2b和R2c取代的雜環(huán)取代，(2)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，(3)哌啶基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基、-O-C1-6烷基或-NR10R11取代，(4)吡喃基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基、-O-C1-6烷基或-NR10R11取代，(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，(6)-CO2R9，
其中R9獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)氟取代，(c)芐基，和(d)苯基，(7)-NR10R11，其中R10和R11獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被羥基、1-6個(gè)氟或-NR12R13取代，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和-C1-6烷基，(c)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被羥基、1-6個(gè)氟或-NR12R13取代，(d)芐基，(e)苯基，和(8)-CONR10R11；R2選自(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代，(3)C1-8烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基、-NR10R11、苯基或雜環(huán)取代，其中苯基或雜環(huán)被R2a、R2b和R2c取代，(4)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，和(5)-C1-6烷基-(C3-6環(huán)烷基)，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素，羥基或-NR10R11取代；R2a、R2b和R2c獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代(a)1-6個(gè)鹵素，(b)苯基，(c)C3-6環(huán)烷基，或
(d)-NR10R11，(4)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素取代，(5)羥基，(6)-SCF3，(7)-SCHF2，(8)-SCH3，(9)-CO2R9，(10)-CN，(11)-SO2R9，(12)-SO2-NR10R11，(13)-NR10R11，(14)-CONR10R11，和(15)-NO2；R3為雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代；R4和R5獨(dú)立地選自(1)氫，和(2)C1-6烷基，其是未取代的或被鹵素或羥基取代，或R4和R5組合形成C3-6環(huán)烷基環(huán)；A選自(1)-O-，和(2)-NR10-；m為0或1，從而當(dāng)m為0時(shí)R2直接與羰基連接；及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含式I′化合物，其中R1選自CH2R1a，其中R1a為C3-6環(huán)烷基，所述C3-6環(huán)烷基是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基或NR10R11或被R2a、R2b和R2c取代的雜環(huán)取代，或R1為被R2a、R2b和R2c取代的雜環(huán)，或其可藥用鹽或其各個(gè)異構(gòu)體或非對(duì)映體。
另外，在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R1選自CH2R1a的化合物，其中R1a為C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，或雜環(huán)，適當(dāng)?shù)牟伙柡碗s環(huán)如吡啶。
另外，在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R1為雜環(huán)的化合物。適當(dāng)?shù)乃鲭s環(huán)為不飽和雜環(huán)如吡啶。該雜環(huán)適當(dāng)被前文所定義的R2a、R2b和R2c取代。適當(dāng)?shù)?，R2a、R2b和R2c中至少兩個(gè)為氫并且第三個(gè)為氫、甲基或氟。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式I′a化合物 其中R2d選自(1)氫，(2)C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵原子、羥基或苯基取代，(3)羥基，(4)-O-C1-6烷基，(5)鹵素，特別是氟(6)-NR10R11；并且R2、R3、R4、R5、R10、R11、A和m如本文中所定義；或其可藥用鹽或其各個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式I′a′化合物
其中R1b選自(1)氫，(2)C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或苯基取代，(3)羥基，(4)-O-C1-6烷基，(5)鹵素，特別是氟，和(6)-NR10R11；并且R2、R3、R4、R5、R10、R11、A和m如本文中所定義；或其可藥用鹽或其各個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體。
在式I′a和I′a′中，R1a和R2d優(yōu)選是氫或氟。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式I′a″化合物 其中R2、R3、R4、R5、A和m如本文所定義；或其可藥用鹽或其各個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式Ib化合物
其中R4為C1-6烷基，并且R1、R2、R3、p、A和m如本文中所定義；或其可藥用鹽或其各個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R4為C1-3烷基且R5為氫或C1-3烷基的化合物。
在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R4為(S)構(gòu)型的C1-3烷基并且R5為氫的化合物。
還在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R4為甲基并且R5為氫的化合物。
還在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R4為甲基并且R5為甲基的化合物。
還在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R4為氫并且R5為氫的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中m為0的化合物。
在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式Ic的化合物
其中p、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所定義；或其可藥用鹽或其各個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體。
另外，在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R2選自以下基團(tuán)的化合物(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)噻吩基，其被R2a、R2b和R2c取代，(3)C1-8烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素，苯基或-NR10R11取代，其中苯基被R2a、R2b和R2c取代，(4)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，和R2a、R2b和R2c獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3，(7)-OCHF2，(8)-SCF3，(9)-SCHF2，和(10)-NH2。
另外，還在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R2為苯基或噻吩基并且R2a、R2b和R2c獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的化合物(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基，(4)-O-C1-6烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3，(7)-OCHF2，(8)-SCF3，(9)-SCHF2，和
(10)-NH2。
另外，還在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中R2為苯基并且R2a、R2b和R2c獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的化合物(1)氫，(2)氟，(3)氯，(4)溴，(5)-OCH3，(6)-CF3，和(7)-NH2。
另外，還在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物其中R2為苯基并且R2a、R2b和R2c獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的化合物(1)氫，(2)氟，(3)氯，和(4)溴。
在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式Id化合物 其中p、R1、R2a、R2b、R2、R3、R4和R5如本文所定義；及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式Id′化合物
其中p、R1、R2a、R2b、R2c和R3如本文所定義；及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
還在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式Id″化合物 其中p、R1、R2a、R2b、R2c、R3和R4如本文所定義；及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
適當(dāng)?shù)?，R3為被R2a、R2b和R2c所取代的含有1、2或3個(gè)氮原子的不飽和雜環(huán)，其中R2a、R2b和R2c優(yōu)選選自氫、氟和C1-6烷基，最優(yōu)選氫或甲基。
最適當(dāng)?shù)?，R3為含有1、2或3個(gè)氮原子的5元不飽和雜環(huán)，其通過(guò)一個(gè)雜環(huán)的碳原子與磺?；噙B。
優(yōu)選R3為下述基團(tuán)
其中X、Y和Z中至少一個(gè)為氮且其它基團(tuán)中一個(gè)為氮，第三個(gè)位置為碳；并且R3a為氫或C1-6烷基，優(yōu)選甲基或R3為吡啶。
最優(yōu)選R3為下述基團(tuán) 或 且R3a為氫或甲基。
一組優(yōu)選的式I′化合物是下式I′e
其中R1c為CH2R1b或被R2a、R2b或R2c取代的雜環(huán)基團(tuán)，且R1b、R2、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、A和m如前文所定義；及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
一組式(I′e)化合物是那些式I′f化合物 其中R1b、R2、R3、R4、R5、A和m如前文所定義；及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
優(yōu)選R1b為環(huán)丙基或不飽和雜環(huán)如吡啶。
另一組式(I′e)化合物是那些式I′g化合物 其中雜環(huán)、R2、R3、R4、R5、A和m如前文所定義，及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
優(yōu)選該雜環(huán)為被R2a、R2b和R2c取代的不飽和雜環(huán)。
適當(dāng)?shù)?，該雜環(huán)包括至少一個(gè)氮原子并且R2a、R2b和R2c中至少兩個(gè)為氫，且第三個(gè)為氫、甲基或氟。優(yōu)選該雜環(huán)為吡啶。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I″化合物
其中R1為-(CH2)n-R1a，其中n獨(dú)立地為0-6，且R1a選自(1)C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基、被R2a、R2b和R2c取代的苯基、或被R2a、R2b和R2c取代的雜環(huán)取代，(2)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，(3)哌啶基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基、-O-C1-6烷基或-NR10R11取代，(4)吡喃基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基、-O-C1-6烷基或-NR10R11取代，(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，(6)-CO2R9，其中R9獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)氟取代，(c)芐基，和(d)苯基，(7)-NR10R11，其中R10和R11獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被羥基、1-6個(gè)氟或-NR12R13取代，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和-C1-6烷基，(c)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被羥基、1-6個(gè)氟或-NR12R13取代，(d)芐基，(e)苯基，和(8)-CONR10R11；R2選自(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代，(3)C1-8烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基、-NR10R11、苯基或雜環(huán)取代，其中苯基或雜環(huán)被R2a、R2b和R2c取代，(4)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，和(5)-C1-6烷基-(C3-6環(huán)烷基)，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素，羥基或-NR10R11取代；R2a、R2b和R2c獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代(a)1-6個(gè)鹵素，(b)苯基，(c)C3-6環(huán)烷基，或(d)-NR10R11，(4)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素取代，(5)羥基，(6)-SCF3，(7)-SCHF2，(8)-SCH3，(9)-CO2R9，(10)-CN，(11)-SO2R9，(12)-SO2-NR10R11，(13)-NR10R11，(14)-CONR10R11，和
(15)-NO2；R3選自(1)C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基、-NR10R11或被R2a、R2b和R2c取代的雜環(huán)取代，(2)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，(3)-C1-6烷基-(C3-6環(huán)烷基)，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素，羥基或-NR10R11取代，和(4)-NR10R11，和(5)雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代；R4和R5獨(dú)立地選自(1)氫，和(2)C1-6烷基，其是未取代的或被鹵素或羥基取代，或R4和R5組合形成C3-6環(huán)烷基環(huán)；A選自(1)-O-，和(2)-NR10-；m為0或1，從而當(dāng)m為0時(shí)R2直接與羰基連接；及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含式I″化合物，其中R1選自(CH2)nR1a，其中R1a為C3-6環(huán)烷基，所述C3-6環(huán)烷基是未取代的或被R2a、R2b和R2c取代。適當(dāng)?shù)豱為1且R1a為未取代的C3-6環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基。
另外，在所述實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I″化合物，其中R1為被R2a、R2b和R2c取代的雜環(huán)。所述雜環(huán)優(yōu)選不飽和雜環(huán)部分，例如含氮不飽和雜環(huán)如吡啶基，且R2a和R2b為氫并且R2c為氫或氟，或飽和雜環(huán)部分，例如含氮飽和雜環(huán)如哌啶基，任選被C1-6烷基取代。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式I″a化合物
其中R選自(1)氫，和(2)C1-6烷基；優(yōu)選甲基。
R1b選自(1)氫，(2)C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或苯基取代，(3)羥基，(4)-O-C1-6烷基，(5)鹵素，和(6)-NR10R11；并且R2、R3、R4、R5、A和m如本文所定義；或其可藥用鹽或其各個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體。
R1b優(yōu)選氫。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式I″a′化合物
其中R1b為鹵素，優(yōu)選氟；并且R2、R3、R4、R5、A和m如本文所定義；或其可藥用鹽或其各個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體。
R1b優(yōu)選氫或氟。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式I″a″化合物 其中R1c為C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被R2a、R2b和R2c取代并且R2、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、A和m如本文所定義或其可藥用鹽或其各個(gè)對(duì)映體或非對(duì)映體。適當(dāng)?shù)?，n為1并且R1c為未取代的C3-6環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基。
一組優(yōu)選的式(I)化合物是式I″e(cuò)化合物 其中R1c及R2a、R2b和R2c如前文所定義，且R3a為任選被鹵素或C1-6烷基或C1-6鹵烷基基團(tuán)取代的不飽和雜環(huán)。
優(yōu)選R1c的含義如前文所定義。
R2a、R2b、R2c優(yōu)選是氫或鹵素，適當(dāng)?shù)厥锹然蚍?。?yōu)選R2a、R2b、R2c中只有一個(gè)為氫。
R3a優(yōu)選為含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的6元雜環(huán)如吡啶，或含有一個(gè)硫原子或1-3個(gè)氮原子并且優(yōu)選2-3個(gè)氮原子的5元雜環(huán)，其中雜環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子或C1-6烷基或C1-6鹵烷基基團(tuán)，如甲基或乙基取代。
雜環(huán)優(yōu)選通過(guò)環(huán)碳原子與磺?；噙B。
優(yōu)選的雜環(huán)包括噻吩基、三唑基、吡唑基和咪唑基。
雜環(huán)上的取代基可以與環(huán)碳原子和或環(huán)氮原子(在含氮雜環(huán)情況下)相連。
本發(fā)明的具體的實(shí)施方案包括選自本文實(shí)施例中的主題化合物和其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體的化合物。
本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可作為外消旋物和外消旋混合物、單獨(dú)的對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和各個(gè)非對(duì)映體存在。根據(jù)分子上不同取代基的性質(zhì)，可存在另外的不對(duì)稱中心。每個(gè)這種不對(duì)稱中心獨(dú)立地產(chǎn)生兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體并且所有可能的光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體(其為混合物形式和作為純的或部分純的化合物形式)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明旨在包括這些化合物的所有的所述同分異構(gòu)形式。式I表示沒有優(yōu)選的立體化學(xué)的化合物類別的結(jié)構(gòu)。
這些非對(duì)映體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離可如本領(lǐng)域已知的通過(guò)對(duì)本文中公開方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)而實(shí)現(xiàn)。它們的絕對(duì)立體化學(xué)可通過(guò)結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的x-射線晶體學(xué)進(jìn)行測(cè)定，所述產(chǎn)物或中間體如果必要可使用含有已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑進(jìn)行衍生化。
如果期望，可將化合物的外消旋混合物分開以便分離各個(gè)對(duì)映體。分離可以通過(guò)本領(lǐng)域中公知的方法進(jìn)行，如將化合物的外消旋混合物與對(duì)映純的化合物偶聯(lián)以形成非對(duì)映體混合物、隨后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法如分步結(jié)晶或色譜法分離各個(gè)非對(duì)映體。偶聯(lián)反應(yīng)通常為使用對(duì)映純的酸或堿形成鹽。然后可通過(guò)將添加的手性殘基裂解掉而使非對(duì)映體衍生物轉(zhuǎn)化為純的對(duì)映體?；衔锏耐庀旌衔镆部赏ㄟ^(guò)利用手性固定相的色譜法直接分離，其為本領(lǐng)域公知的方法。
或者，可通過(guò)使用光學(xué)純的起始原料或具有已知構(gòu)型的試劑通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行立體選擇合成得到化合物的任何對(duì)映體。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，本文中使用的鹵或鹵素意在包括氟、氯、溴和碘。同樣地，如C1-6烷基中的C1-6定義為是指具有直鏈或支鏈構(gòu)型的具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳的基團(tuán)，因此C1-8烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。被指定為獨(dú)立地被取代基取代的基團(tuán)可獨(dú)立地被多個(gè)這種取代基取代。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括不飽和雜環(huán)部分和飽和雜環(huán)部分，其中不飽和雜環(huán)部分(即“雜芳基”)包括苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮雜萘基、呋喃基、異氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、氧雜環(huán)丁基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基，及其N-氧化物，并且其中飽和雜環(huán)部分包括氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧雜環(huán)己基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基和四氫噻吩基，及其N-氧化物。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指從可藥用的無(wú)毒的堿或酸(包括無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿、無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸)制備的鹽。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價(jià)鐵、二價(jià)鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅等的鹽。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。固體形式的鹽可以超過(guò)一種晶體結(jié)構(gòu)形式存在，并且可為水合物的形式。衍生自可藥用的、有機(jī)的、無(wú)毒堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、環(huán)胺、和堿性離子交換樹脂的鹽，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，可從包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的可藥用的無(wú)毒酸制備鹽。這種酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。應(yīng)該理解，如本文中使用的，涉及本發(fā)明的化合物時(shí)也旨在包括可藥用鹽。
使用實(shí)施例和本文中公開的化合物對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性的說(shuō)明。本發(fā)明中的具體化合物包括選自以下實(shí)施例中公開的化合物及其可藥用鹽和其各個(gè)非對(duì)映體的化合物。
主題化合物可用于在需要抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1活性的患者如哺乳動(dòng)物中抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1活性的方法中，該方法包括給予有效量的所述化合物。本發(fā)明涉及本文中公開的化合物作為甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1活性的抑制劑的用途。除了靈長(zhǎng)類動(dòng)物特別是人之外，可以根據(jù)本發(fā)明的方法治療多種其它哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及生產(chǎn)用于在人和動(dòng)物中抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1活性的藥物的方法，該方法包括將本發(fā)明的化合物與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合。
用本發(fā)明的方法治療的主體通常為需要抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1活性的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人，為雄性或雌性。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的，為研究員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的生物應(yīng)答或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的主題化合物的量。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)用有效量的本發(fā)明的化合物治療患有神經(jīng)疾病和精神疾病的患者或預(yù)防性治療患有這種病癥的患者而影響神經(jīng)疾病和精神疾病。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”和“治療(treating)”是指其中可能延緩、中斷、阻止、控制、或停止本文中所述的神經(jīng)疾病和精神疾病的進(jìn)展的所有方法，但是不必表明完全消除所有的病癥，以及預(yù)防性治療以延遲所述狀況的進(jìn)展或降低其風(fēng)險(xiǎn)，特別是在具有易于患有這種疾病或疾病傾向的患者中。
如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“組合物”意在包括含具體量的具體組分的產(chǎn)品，以及通過(guò)將具體量的具體組分合并直接或間接地得到的任何產(chǎn)品。該術(shù)語(yǔ)在涉及藥物組合物時(shí)意在包括含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)品；以及通過(guò)任何兩種或多種成分的組分、復(fù)合或集合，或通過(guò)一種或多種成分的離解，或通過(guò)一種或多種成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用直接或間接地得到的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過(guò)將本發(fā)明的化合物與可藥用載體混合制得的任何組合物。“可藥用”是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它組分相容并且對(duì)其接受者無(wú)害。
術(shù)語(yǔ)“給予”和或“給予”化合物應(yīng)該理解為是指對(duì)需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物的前藥。
本發(fā)明的化合物抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性特別是GlyT1活性的應(yīng)用可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法證明。將內(nèi)源性表達(dá)GlyT1的人胎盤絨膜癌細(xì)胞(JAR細(xì)胞(ATCC No.HTB-144))在96孔Cytostar閃爍微量培養(yǎng)板(Amersham Biosciences)中在青霉素(100微克/毫升)和鏈霉素(100微克/毫升)的存在下在包含10％胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細(xì)胞在5％CO2的濕潤(rùn)氣氛中在37℃下生長(zhǎng)40-48小時(shí)，然后用于試驗(yàn)。從Cytostar板除去培養(yǎng)基，將JAR細(xì)胞在有或沒有本發(fā)明化合物的存在下與30微升的TB1A緩沖液(120mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、5mM L-丙氨酸、用Tris堿調(diào)節(jié)到pH為7.5)培養(yǎng)1分鐘。然后將30微升用TB1A稀釋的[14C]-甘氨酸加入到每個(gè)孔中到最終濃度為10微摩爾。在室溫下培養(yǎng)3小時(shí)之后，將Cytostar閃爍微量培養(yǎng)板密封并在Top Count閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)上計(jì)數(shù)。在10mM未標(biāo)記的甘氨酸的存在下測(cè)定[14C]-甘氨酸的非特異性攝取。根據(jù)同樣的規(guī)程進(jìn)行[14C]?；撬釘z取實(shí)驗(yàn)，不同之處在于用10mM未標(biāo)記的?；撬釡y(cè)定非特異性攝取。為了測(cè)定效力，向細(xì)胞中加入一定濃度范圍的本發(fā)明的化合物，隨后加入固定濃度的[14C]-甘氨酸。通過(guò)非線性曲線擬合從試驗(yàn)數(shù)據(jù)測(cè)定抑制半數(shù)[14C]-甘氨酸的特異性攝取的本發(fā)明化合物的濃度(IC50值)。
具體地，以下實(shí)施例的化合物在上述試驗(yàn)中具有抑制[14C]-甘氨酸特異性攝取的活性，通常具有的IC50值小于約10微摩爾。本發(fā)明中優(yōu)選的化合物在上述試驗(yàn)中具有抑制[14C]-甘氨酸的特異性攝取的活性，具有的IC50值小于約1微摩爾。與對(duì)[14C]?；撬岬臄z取(通過(guò)JAR細(xì)胞中的?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白TauT)相比較，這些化合物對(duì)[14C]-甘氨酸的攝取(由JAR細(xì)胞中的GlyT1攝取)是有選擇性的。這種結(jié)果表明化合物用作GlyT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的抑制劑的固有活性。
NMDA受體對(duì)于多種CNS過(guò)程是重要的，并且在人或其它物種的多種疾病狀態(tài)中起作用。GlyT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用影響了NMDA受體周圍甘氨酸的局部濃度。選擇性GlyT1抑制劑延緩甘氨酸從突觸的清除，引起突觸甘氨酸水平升高。這又增加了對(duì)NMDA受體上的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的占領(lǐng)，這增加了NMDA受體在突觸前末端釋放谷氨酸之后的活化。因?yàn)镹MDA受體發(fā)揮有效作用需要一定量的甘氨酸，對(duì)局部濃度的任何改變都可以影響NMDA-介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞。NMDA-介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的改變己經(jīng)牽涉某些神經(jīng)精神疾病，如癡呆、抑郁癥和精神病如精神分裂癥和學(xué)習(xí)和記憶障礙，如注意力缺乏病和孤獨(dú)癥。
本發(fā)明的化合物可用于治療多種與谷氨酸能神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)疾病和精神疾病，其包括一種或多種以下的癥狀或疾病精神分裂癥或精神病，包括精神分裂癥(偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型或未分化型)、精神分裂癥樣疾病、情感分裂性疾病、妄想性疾病、短時(shí)精神障礙、分享性精神障礙、由于一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的精神病和物質(zhì)誘導(dǎo)的或藥物(苯環(huán)利定、氯胺酮和其它分離麻醉劑、苯丙胺和其它精神興奮藥和可卡因)誘導(dǎo)的精神病性精神障礙(psychosispsychoticdisorder)、與情感障礙有關(guān)的精神病、短時(shí)反應(yīng)性精神病、情感分裂性精神病、“精神分裂癥譜(schizophrenia-spectrum)”疾病如精神分裂樣或分裂型人格障礙、或與精神病有關(guān)的疾病(如重性抑郁、躁狂抑郁(雙相)病癥、阿爾茨海默氏病和外傷后應(yīng)激綜合征)，包括精神分裂癥和其它精神病的陽(yáng)性和陰性癥狀；認(rèn)知障礙，包括癡呆(與阿爾茨海默氏病、缺血、多梗塞性癡呆、外傷、血管問(wèn)題或中風(fēng)、HIV病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克雅病、產(chǎn)期缺氧、其它一般醫(yī)學(xué)病癥或物質(zhì)濫用有關(guān)的)；譫妄、遺忘癥或年齡相關(guān)性認(rèn)知下降；焦慮癥，包括急性應(yīng)激障礙、廣場(chǎng)恐怖癥、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、恐慌發(fā)作、驚恐性障礙、外傷后應(yīng)激障礙、分離焦慮癥、社交恐怖癥、特異恐怖癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥和由于一般醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮癥；物質(zhì)相關(guān)病癥和上癮行為(包括物質(zhì)誘導(dǎo)的譫妄、持續(xù)性癡呆、持續(xù)性遺忘癥、精神病或焦慮癥；包括酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、煙堿、鴉片樣物質(zhì)、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥的物質(zhì)的耐受、依賴性或戒斷)；肥胖癥、神經(jīng)性貪食和強(qiáng)迫進(jìn)食癥；雙相性精神障礙、情緒障礙包括抑郁性疾??；抑郁癥，包括單相抑郁癥、季節(jié)性抑郁癥和分娩后抑郁癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)和經(jīng)前煩躁不安癥(PDD)、由于一般醫(yī)學(xué)病癥引起的情緒障礙和物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙；學(xué)習(xí)障礙、廣泛性發(fā)育障礙(pervasive develop mental disorder)包括孤獨(dú)癥、注意力障礙包括注意缺乏多動(dòng)癥(ADHD)和行為障礙；NMDA受體相關(guān)病癥如孤獨(dú)癥、抑郁癥、良性遺忘、童年學(xué)習(xí)障礙和閉合性腦損傷；運(yùn)動(dòng)障礙，包括運(yùn)動(dòng)不能和運(yùn)動(dòng)不能-僵硬綜合征(包括帕金森氏病、藥物誘發(fā)的帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮癥、皮質(zhì)基底節(jié)變性、帕金森氏綜合征-ALS癡呆復(fù)合體和基底神經(jīng)節(jié)鈣化)、藥物誘導(dǎo)的帕金森氏綜合征(如神經(jīng)安定藥誘導(dǎo)的帕金森氏綜合征、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、神經(jīng)安定藥誘導(dǎo)的急性肌張力障礙、神經(jīng)安定藥誘導(dǎo)的急性靜坐不能、神經(jīng)安定藥誘導(dǎo)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、藥物誘導(dǎo)的姿勢(shì)性震顫)、妥瑞氏綜合征(Gilles de la Tourette′s syndrome)、癲癇癥、肌肉痙攣和與肌肉痙攣狀態(tài)或虛弱有關(guān)的病癥包括震顫；運(yùn)動(dòng)障礙[包括震顫(例如靜止震顫、姿勢(shì)性震顫和意向震顫)、舞蹈病(如西德納姆舞蹈病、亨廷頓舞蹈病、良性遺傳性舞蹈病、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、癥狀性舞蹈病、藥物誘導(dǎo)的舞蹈病和偏側(cè)顫搐)、肌陣攣(包括全身性肌陣攣和局灶性肌陣攣)、抽搐(包括簡(jiǎn)單性抽搐、復(fù)雜型抽搐和癥狀性抽搐)和肌張力障礙(包括全身性肌張力障礙如先天性肌張力障礙(iodiopathic dystonia)、藥物誘導(dǎo)的肌張力障礙、癥狀性肌張力障礙和陣發(fā)性肌張力障礙、和局灶性肌張力障礙如瞼痙攣、口頷部肌張力異常(oromandibular dystonia)、痙攣性言語(yǔ)障礙、痙攣性斜頸、軸性肌張力障礙、張力障礙指痙攣和偏癱性肌張力障礙)]；尿失禁；神經(jīng)元損傷，包括眼睛損傷、視網(wǎng)膜病或眼睛的黃斑變性、耳鳴、聽力損傷和喪失和腦水腫；嘔吐；和睡眠障礙，包括失眠和發(fā)作性睡病。
在上述病癥中，精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁癥包括單相抑郁癥、季節(jié)性抑郁癥和分娩后抑郁癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)和經(jīng)前煩躁不安癥(PDD)、學(xué)習(xí)障礙、廣泛性發(fā)育障礙包括孤獨(dú)癥、注意力障礙包括注意缺乏多動(dòng)癥、孤獨(dú)癥、抽搐病癥包括妥瑞氏病癥、焦慮癥包括恐怖癥和外傷后應(yīng)激障礙、與癡呆有關(guān)的認(rèn)知障礙、AIDS癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、痙攣狀態(tài)、肌陣攣、肌肉痙攣、耳鳴和聽力損傷和喪失的治療具有特別的重要性。
在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療認(rèn)知障礙的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予有效量的本發(fā)明的化合物。具體的認(rèn)知障礙為癡呆、譫妄、遺忘癥和年齡相關(guān)性認(rèn)知下降。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders的第四版的正文修訂(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的診斷工具包括的認(rèn)知障礙包括癡呆、譫妄、遺忘癥和年齡相關(guān)性認(rèn)知下降。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知障礙”包括對(duì)如DSM-IV-TR中所述的那些精神病癥的治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，精神病癥有替代的命名法、疾病分類法和分類系統(tǒng)，并且這些系統(tǒng)隨著醫(yī)療和科學(xué)的進(jìn)展而發(fā)展。因此，術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知障礙”意在包括其它診斷來(lái)源中所述的類似病癥。
在另外的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療焦慮癥的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予有效量的本發(fā)明的化合物。具體的焦慮癥為廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥和恐慌發(fā)作。目前，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders的第四版的正文修訂(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的診斷工具包括的焦慮癥為廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥和恐慌發(fā)作。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“焦慮癥”包括對(duì)如DSM-IV-TR中所述的那些精神病癥的治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，精神病癥有替代的命名法、疾病分類法和分類系統(tǒng)，并且這些系統(tǒng)隨著醫(yī)療和科學(xué)的進(jìn)展而發(fā)展。因此，術(shù)語(yǔ)“焦慮癥”意在包括其它診斷來(lái)源中所述的類似病癥。
在另外的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療精神分裂癥或精神病的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予有效量的本發(fā)明的化合物。具體的精神分裂癥或精神病病理學(xué)為偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型或未分化型精神分裂癥和物質(zhì)誘導(dǎo)的精神疾病。目前，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders的第四版的正文修訂(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的診斷工具包括偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型或未分化型精神分裂癥和物質(zhì)誘導(dǎo)的精神疾病。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“精神分裂癥或精神病”包括對(duì)如DSM-IV-TR中所述的那些精神疾病的治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，精神病癥有替代的命名法、疾病分類法和分類系統(tǒng)，并且這些系統(tǒng)隨著醫(yī)療和科學(xué)的進(jìn)展而發(fā)展。因此，術(shù)語(yǔ)“精神分裂癥或精神病”意在包括其它診斷來(lái)源中所述的類似病癥。
在另外的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療物質(zhì)相關(guān)性疾病和上癮行為的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予有效量的本發(fā)明的化合物。具體的物質(zhì)相關(guān)性疾病和上癮行為是由物質(zhì)濫用誘導(dǎo)的持續(xù)性癡呆、持續(xù)性遺忘癥、精神疾病或焦慮癥；和物質(zhì)濫用的耐受、依賴性或戒斷。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders的第四版的正文修訂(DSM-IV-TR)(2000，American PsychiatricAssociation，Washington DC)提供的診斷工具包括物質(zhì)濫用誘導(dǎo)的持續(xù)性癡呆、持續(xù)性遺忘癥、精神疾病或焦慮癥；和物質(zhì)濫用的耐受、依賴性或戒斷。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)相關(guān)性疾病和上癮行為”包括對(duì)如DSM-IV-TR中所述的那些精神病癥的治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，精神病癥有替代的命名法、疾病分類法和分類系統(tǒng)，并且這些系統(tǒng)隨著醫(yī)療和科學(xué)的進(jìn)展而發(fā)展。因此，術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)相關(guān)性疾病和上癮行為”意在包括其它診斷來(lái)源中所述的類似病癥。
在另外的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療疼痛的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予有效量的本發(fā)明的化合物。具體的疼痛體現(xiàn)為骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、反復(fù)性運(yùn)動(dòng)痛、牙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、圍手術(shù)期痛(普通外科學(xué)、婦科學(xué))、慢性疼痛和神經(jīng)性疼痛。
在另外的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療肥胖癥或與過(guò)度攝入食物相關(guān)的進(jìn)食障礙和與此相關(guān)的并發(fā)癥的方法，其包括對(duì)有需要的患者給予有效量的本發(fā)明的化合物。目前，肥胖癥被包括在International Classification of Diseases and Related Health Problems的第十版(ICD-10)(1992 World Health Organization)中作為一般的醫(yī)學(xué)病癥。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders的第四版的正文修訂(DSM-IV-TR)(2000，American PsychiatricAssociation，Washington DC)提供的診斷工具包括在影響醫(yī)學(xué)病癥的心理因素的存在下的肥胖癥。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“肥胖癥或與過(guò)度攝入食物相關(guān)的進(jìn)食障礙”包括在ICD-10和DSM-IV-TR中所述的那些醫(yī)學(xué)病癥和疾病的治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，一般的醫(yī)學(xué)病癥有替代的命名法、疾病分類法和分類系統(tǒng)，并且這些系統(tǒng)隨著醫(yī)療和科學(xué)的進(jìn)展而發(fā)展。因此，術(shù)語(yǔ)“肥胖癥或與過(guò)度攝入食物相關(guān)的進(jìn)食障礙”意在包括在其它診斷來(lái)源中所述的類似狀況和病癥。
所述主題化合物進(jìn)一步用于預(yù)防、治療、控制、改善本文中所述的疾病、病癥和癥狀或減少其風(fēng)險(xiǎn)的方法。
所述主題化合物進(jìn)一步與其它試劑(包括甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1活性的抑制劑)組合，用于預(yù)防、治療、控制、改善上述疾病、病癥和癥狀或減少其風(fēng)險(xiǎn)的方法。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種藥物組合，用于治療、預(yù)防、控制、改善本發(fā)明的化合物或其它藥物可應(yīng)用的疾病或癥狀或減少其風(fēng)險(xiǎn)，其中藥物在一起的組合比任一種單獨(dú)的藥物更安全或更有效。所述的其它藥物可通過(guò)其通常使用的途徑和量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或連續(xù)地給藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選在單元?jiǎng)┬椭邪龅钠渌幬锖捅景l(fā)明的化合物的藥物組合物。然而，聯(lián)合治療也可包括其中將本發(fā)明的化合物和一種或多種其它藥物在不同的重疊時(shí)間給藥方案進(jìn)行給藥的治療。還考慮了當(dāng)用于與一種或多種其他活性成分組合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物和其它活性成分可以比各自單獨(dú)使用時(shí)的劑量更低的劑量使用。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除了本發(fā)明的化合物之外還包含一種或多種其它活性成分的藥物組合物。
上述組合不僅包括本發(fā)明的化合物與一種其它活性化合物的組合，而且包括與兩種或多種其它活性化合物的組合。同樣地，本發(fā)明的化合物可用于與用于預(yù)防、治療、控制、改善本發(fā)明的化合物可使用的疾病或癥狀或減少其風(fēng)險(xiǎn)的其他藥物組合。所述的其它藥物可通過(guò)其通常使用的途徑和量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或連續(xù)地給藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除了本發(fā)明化合物之外還包含所述的其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除了本發(fā)明化合物之外還包含一種或多種其它活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物與第二活性成分的重量比可以改變，并且根據(jù)各個(gè)成分的有效劑量改變。通常，使用各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物與另一種試劑組合時(shí)，本發(fā)明的化合物與其它試劑的重量比通常為約1000∶1～約1∶1000，優(yōu)選為約200∶1～約1∶200。本發(fā)明的化合物與其它活性成分的組合通常也在上述范圍內(nèi)，但是在所有情況下，應(yīng)該使用各個(gè)活性成分的有效劑量。
在這種組合中，本發(fā)明的化合物和其它活性試劑可分別地或聯(lián)合地給藥。另外，一種成分的給予可在其它試劑給予之前、同時(shí)或之后進(jìn)行。
因此，所述主題化合物可單獨(dú)使用、或與已知有益于所述個(gè)體適應(yīng)癥的其它試劑組合使用、或與增加本發(fā)明化合物的效力、安全性、方便性或減少不需要的副作用或毒性的影響受體或酶的其它藥物組合使用。主題化合物可與其它試劑在伴隨治療中或在固定組合中共同給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，主題化合物可與抗阿爾茨海默氏病的藥物、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID(包括布洛芬)、維生素E和抗淀粉樣蛋白抗體(anti-amyloidantibodies)組合使用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，主題化合物可與鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環(huán)吡咯酮類(cyclopyrrolones)、咪唑并吡啶類、吡唑并嘧啶類、弱安定劑、褪黑素激動(dòng)劑和拮抗物、褪黑素能藥物(melatonergic agents)、苯二氮雜卓類、巴比妥類、5HT-2拮抗物等藥物組合使用，例如阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、氨磺必利、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、安非布他酮、丁螺環(huán)酮(busprione)、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜堿、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌氮卓唑酮、氯氮卓、利眠寧、氯乙雙酯、氯丙嗪、氯氮平、環(huán)丙西泮、地昔帕明、環(huán)庚吡奎醇、地西泮、氯醛比林、雙丙戊酸鈉、苯海拉明、多塞平、艾司唑侖、乙氯維諾、依托咪酯、非諾班、氟硝西泮、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格魯米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羥嗪、丙米嗪、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、馬普替林、甲氯喹酮、褪黑素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、咪達(dá)氟、咪達(dá)唑侖、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奧氮平、奧沙西泮、副醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、異丙嗪、丙泊酚、普羅替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、咯來(lái)米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、曲卡唑酯、反苯環(huán)丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、烏達(dá)西泮、文拉法辛、扎來(lái)普隆、齊拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦，及其鹽、及其組合等，或者主題化合物的給藥可與物理方法如光療法或電刺激法組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，主題化合物可與以下藥物組合使用左旋多巴(有或沒有選擇性腦外脫羧酶抑制劑如卡比多巴或芐絲肼)；抗膽堿能藥如比哌立登(任選為其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)和鹽酸苯海索(安坦)；COMT抑制劑如恩他卡朋；MOA-B抑制劑；抗氧化劑；A2a腺苷受體拮抗劑；膽堿能激動(dòng)劑；NMDA受體拮抗劑；5-羥色胺受體拮抗劑和多巴胺受體激動(dòng)劑如阿侖替莫、溴隱亭、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。應(yīng)該理解，多巴胺激動(dòng)劑可為可藥用鹽的形式，如氫溴酸阿侖替莫、甲磺酸溴隱亭、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特和甲磺酸培高利特。麥角乙脲和普拉克索通常以非鹽形式使用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，主題化合物可用于與神經(jīng)安定藥的吩噻嗪、噻噸、雜環(huán)二苯并氮雜卓、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮類的化合物組合。吩噻嗪類的適當(dāng)?shù)睦影缺?、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪。噻噸類的適當(dāng)?shù)睦影绕锗鐕嵑吞嫖粥鐕?。二苯并氮雜卓類的例子為氯氮平。丁酰苯類的例子為氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶類的例子為匹莫齊特。吲哚酮類的例子為molindolone。其它神經(jīng)安定藥包括洛沙平、舒必利和利培酮。應(yīng)該理解，在與主題化合物組合使用時(shí)，神經(jīng)安定藥可為可藥用鹽形式，如鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達(dá)嗪、鹽酸硫利達(dá)嗪、馬來(lái)酸醋奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、癸酸氟奮乃靜、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸替沃噻噸、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平和鹽酸嗎茚酮。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特和利培酮通常以非鹽形式使用。因此，主題化合物可用于與醋奮乃靜、阿侖替莫、阿立哌唑、氨磺必利、安坦、溴隱亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、地西泮、非諾多泮、氟奮乃靜、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴+芐絲肼、左旋多巴+卡比多巴、麥角乙脲、洛沙平、美索達(dá)嗪、molindolone、那高利特、奧氮平、培高立特、奮乃靜、匹莫齊特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪或齊拉西酮組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，主題化合物可與抗抑郁劑或抗焦慮藥組合使用，包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑(包括叔胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、非典型性抗抑郁劑、苯二氮雜桌類、5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動(dòng)劑，和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑。具體的藥物包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林；氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林；異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來(lái)吉蘭；嗎氯貝胺；文法拉辛；度洛西??；阿瑞匹坦(aprepitant)；安非布他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦；阿普唑侖、利眠寧、氯硝西泮、二鉀氯氮卓(chlorazepate)、地西泮、哈拉洗泮、勞拉洗泮、奧沙西泮和普拉西泮；丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，及其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)口服給藥、非腸道給藥(如，肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)、通過(guò)吸入噴霧、經(jīng)鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給藥，并且可以單獨(dú)或一起配制于包含適合于各個(gè)給藥途徑的常規(guī)的、無(wú)毒的、可藥用的載體、助劑和賦形劑的適當(dāng)?shù)膭┝繂卧苿┲?。除了治療溫血?jiǎng)游锶缧∈?、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴子等之外，本發(fā)明的化合物可有效用于人類。
如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“組合物”意在包括含具體量或比例的具體組分的產(chǎn)品，以及通過(guò)將具體量的具體組合合并直接或間接地得到的任何產(chǎn)品。該術(shù)語(yǔ)在涉及藥物組合物時(shí)旨在包括含一種或多種活性成分和包括惰性成分的非必要載體的產(chǎn)品；以及通過(guò)任何兩種或多種成分的組合、復(fù)合或集合、或通過(guò)一種或多種所述成分的離解、或通過(guò)一種或多種所述成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用直接或間接地得到的任何產(chǎn)品。通常，通過(guò)將活性成分與液體載體或細(xì)碎固體載體或兩者均勻地和密切地結(jié)合，然后，如有必要，將產(chǎn)品成形為所需的制劑制備藥物組合物。在藥物組合物中，以足夠?qū)膊〉倪^(guò)程或狀況產(chǎn)生期望效果的量包括活性目標(biāo)化合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過(guò)將本發(fā)明的化合物與可藥用載體混合制得的任何組合物。
設(shè)計(jì)用于口服應(yīng)用的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的用于生產(chǎn)藥物組合物的任何方法制備，并且這種組合物可包含一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學(xué)上精致的和適口的制劑。片劑包含與適合于生產(chǎn)片劑的無(wú)毒可藥用賦形劑混合的活性成分。片劑可為無(wú)包衣的，或者它們可通過(guò)已知技術(shù)包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供在更長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)的持續(xù)作用。用于口服應(yīng)用的組合物也可作為其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊存在，或者作為其中活性成分與水或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊存在。水懸浮液、油懸浮液、可分散性粉劑或顆粒、水包油乳劑和無(wú)菌注射用水懸浮液或油懸浮液可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
在治療其中需要抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1活性的癥狀時(shí)，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔ槊壳Э嘶颊唧w重每天約0.01～500mg，其可作為單劑量或多劑量給藥。優(yōu)選地，劑量水平為約0.1～約250mg/kg/天；更優(yōu)選為約0.5～約100mg/kg/天。適當(dāng)?shù)膭┝克娇蔀榧s0.01～250mg/kg/天、約0.05～100mg/kg/天或約0.1～50mg/kg/天。在這個(gè)范圍內(nèi)，劑量可為0.05～0.5、0.5～5或5～50mg/kg/天。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選以包含1.0～1000毫克活性成分的片劑形式提供，特別是包含1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分，用于根據(jù)被治療的患者的癥狀調(diào)整劑量。化合物可以1～4次/天的方案給藥，優(yōu)選每天一或兩次?？蓪?duì)這種給藥方案進(jìn)行調(diào)整，以提供最佳的治療反應(yīng)。然而，應(yīng)該理解，用于任何具體患者的具體劑量水平和頻率可以變化，并且根據(jù)多種因素而定，包括使用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)程、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時(shí)間、排泄速率、藥物組合、具體狀況的嚴(yán)程度和被治療的患者。
用于下面的化學(xué)描述和實(shí)施例中的縮寫如下CH2Cl2二氯甲烷DIEA 二異丙基乙基胺
PS-DIEA聚苯乙烯二異丙基乙基胺PS-DMAP聚苯乙烯4-N，N-二甲基氨基吡啶DCC聚苯乙烯二環(huán)己基碳二亞胺Ra-Ni 阮內(nèi)鎳HOBt 羥基苯并三唑THF四氫呋喃TFA三氟乙酸MeOH 甲醇用于制備本發(fā)明的化合物的幾種方法在以下方案和實(shí)施例中說(shuō)明。在一些情況中起始原料和必要的中間體為市售的，或者可根據(jù)文獻(xiàn)的方法或如本文中所述制備。
除了在文獻(xiàn)中已知的或?qū)嶒?yàn)步驟中舉例說(shuō)明的其它標(biāo)準(zhǔn)操作之外，可通過(guò)進(jìn)行如以下方案所示的反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物。方案中所示的取代基編號(hào)不一定與權(quán)利要求書中使用的相關(guān)，并且為了清楚，經(jīng)常顯示將單個(gè)取代連接于其中在上文定義的條件下允許具有多個(gè)取代基的化合物上。除了在文獻(xiàn)中已知的或在實(shí)驗(yàn)步驟中舉例說(shuō)明的其它標(biāo)準(zhǔn)操作如酯水解、保護(hù)基的裂解等之外，用于產(chǎn)生本發(fā)明的化合物的反應(yīng)通過(guò)采用如本文中方案和實(shí)施例所示的反應(yīng)進(jìn)行。
在一些情況下，最終產(chǎn)品可通過(guò)例如取代基的變換進(jìn)行進(jìn)一步的修飾。這些變換可包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的還原、氧化、烷基化、酰化和水解反應(yīng)。在一些情況下，可以改變上述反應(yīng)方案的進(jìn)行順序，以促進(jìn)反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供以下實(shí)施例用于更完全地理解本發(fā)明。這些實(shí)施例只是說(shuō)明性的，不應(yīng)將其看作是以任何方式限制本發(fā)明。
本發(fā)明也提供一種制備式(I)化合物的方法，該方法包含式(II)或(III)化合物的?；饔?
分別與?；瘎 SO2R3或Y CO(Am)R2作用，其中p、R1～R5、A和m如前文所定義，且X和Y為取代基，且其后通過(guò)本領(lǐng)域中技術(shù)人員熟知的方法任選將R1～R5中一個(gè)基團(tuán)轉(zhuǎn)化為R1～R5中另一個(gè)基團(tuán)。
因此式III化合物可以在堿如Et3N和溶劑如DCM存在下與R2N＝C＝O反應(yīng)，其中R2如上文定義，或在HOBt、DCM和堿如Et3N存在下與R2CO2H反應(yīng)，其中R2也如上文定義，或在催化劑如CDI存在下與R2OH或R2NH2反應(yīng)，其中R2如上文定義。
X和Y為適宜的鹵原子如氯。?；磻?yīng)通常在堿存在下在非極性溶劑中進(jìn)行，例如鹵化烴如二氯甲烷中進(jìn)行。
可以通過(guò)方案I的方法制備式(II)化合物
當(dāng)R4和R5為氫，可以通過(guò)方案II的方法制備式(IIa)化合物 當(dāng)R4為C1-4烷基且R5為氫或C1-6烷基，可以通過(guò)方案III的方法制備式(IIa)化合物 可以通過(guò)方案IV或V的方法制備式(III)化合物反應(yīng)方案IV
L為離去基團(tuán)，如鹵化物。
如在一般反應(yīng)方案IV中所述的，該方案用于其中R4為氫和R5為氫的本發(fā)明的化合物，用堿如KHMDS使適當(dāng)取代的4-氰基哌啶脫質(zhì)子化，然后例如與2-氟吡啶進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到I-2。將該物質(zhì)暴露于HCl下除去Boc保護(hù)基，得到游離胺，游離胺在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下用磺酰氯處理，得到相應(yīng)的磺酰胺。在氫氣氛下使用Ra-Ni進(jìn)行氫化，得到相應(yīng)的胺，相應(yīng)的胺在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下被?；?，得到最終物質(zhì)。在這一情況下，使用的所有的磺酰氯、酰氯(acid chlorides)和羧酸都是市售的或可通過(guò)文獻(xiàn)方法制備，起始的4-氰基哌啶也是市售的或可通過(guò)文獻(xiàn)方法制備。
反應(yīng)方案V 如在一般反應(yīng)方案V中所述的，該方案用于其中R4為C1-6烷基和R5為氫或C1-6烷基的本發(fā)明的化合物，適當(dāng)取代的4-氰基哌啶在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下與磺酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的磺酰胺。使用格氏試劑對(duì)腈進(jìn)行親核加成或使用烷基鈰試劑對(duì)腈進(jìn)行雙親核加成得到相應(yīng)的胺。在色譜分離外消旋物后，該物質(zhì)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行酰化，得到最終物質(zhì)。在這一情況下，使用的所有的磺酰氯、酰氯、格氏試劑和烷基鋰試劑、酰氯和羧酸都是市售的。起始的4-氰基哌啶為市售的。
實(shí)施例12，4-二氯-N-{[4-(環(huán)丙基甲基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺?；鵠哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺4-氰基-4-(環(huán)丙基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在-70℃向攪拌的二異丙基氨基鋰(2M在THF中的溶液；60ml；0.12mol)的THF(60ml)溶液中，用1小時(shí)時(shí)間加入在THF(150ml)中的4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(21g；0.1mol)?；旌衔镌?70℃攪拌1小時(shí)，然后加入在THF(20ml)中的(溴甲基)環(huán)丙烷(17.53g；0.13mol)。溶液在-70℃攪拌1小時(shí)，然后用2小時(shí)時(shí)間使回溫到環(huán)境溫度。將反應(yīng)傾入到鹽水(150ml)中，并用EtOAc(3×200ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(200ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到棕色油狀物。粗品產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用5％EtOAc-異己烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(24.8g)。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)4.15-4.09(2H，m)，3.05(2H，s)，2.02(2H，m)，1.49(13H，m)，1.00-0.84(1H，m)，0.61-0.55(2H，m)，0.19(2H，m).
4-氨甲基-4-(環(huán)丙基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯向前產(chǎn)物(19g；71.86mmol)的乙醇(300ml)和氨水(25％；25ml)溶液中加入阮內(nèi)鎳(約10ml，50％水漿狀物)，混合物在氫氣(40psi)氛用一臺(tái)Parr裝置攪動(dòng)18小時(shí)。LC/MS顯示無(wú)起始原料，得到預(yù)期產(chǎn)物質(zhì)量離子(m/e＝268)?；旌衔锿ㄟ^(guò)催化劑過(guò)濾器濾過(guò)，催化劑用乙醇(5×50ml)廣泛地洗滌。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(19g)，其直接用于下一步。
4-環(huán)丙基甲基-4-[(2，4-二氯-苯甲?；被?-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯將前產(chǎn)物(5g，18.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。加入N，N-二異丙基乙胺(3.9ml，22.3mmol)，混合物在冰浴中冷卻同時(shí)逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(2.9ml，20.5mmol)。使混合物回溫至室溫，攪拌1小時(shí)然后減壓濃縮，直接通過(guò)快速硅膠柱色譜純化，用20％乙酸乙酯∶80％二氯甲烷混合物洗脫，得到所需產(chǎn)物(8.1g)。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，6.30(1H，m)，3.59(2H，br s)，3.51-3.41(4H，m)，1.53(4H，m)，1.45(9H，s)，1.34(2H，d，J＝6.6Hz)，0.72-0.65(1H，m)，0.52(2H，m)，0.06(2H，m).
2，4-二氯-N-{[4-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺將前產(chǎn)物(8.1g)溶于二氯甲烷(50ml)中并在冰浴中冷卻。逐滴加入三氟乙酸(10ml)，混合物回溫到室溫并攪拌2小時(shí)。在真空下除去溶劑和過(guò)量的三氟乙酸，殘余物用碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(4×100ml)。合并的有機(jī)層用水(200ml)洗滌，硫酸鎂(無(wú)水的)干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(5.2g)。m/z(ES+)341(M+H)。
2，4-二氯-N-{[4-(環(huán)丙基甲基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺將前產(chǎn)物(200mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加入N，N-二異丙基乙胺(0.15ml，0.88mmol)，隨后加入1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(116mg，0.64mmol)。混合物室溫下攪拌2小時(shí)，然后直接通過(guò)快速硅膠柱色譜純化，用20％乙酸乙酯∶80％二氯甲烷混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(160mg)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3)7.75(1H，s)，7.73(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，6.26(1H，m)，3.98(3H，s)，3.48(2H，d，J＝6.4Hz)，3.22-3.18(2H，m)，3.02-2.96(2H，m)，1.74-1.67(4H，m)，1.27-1.25(2H，m)，0.67-0.61(1H，m)，0.52(2H，m)，0.05(2H，m).m/z(ES+)485(M+H).
通過(guò)實(shí)施例1所述方法制備下列化合物。
實(shí)施例22，4-二氯-N-[4-(環(huán)丙基甲基)-1-(1-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-磺酰基)哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺將2，4-二氯-N-[4-(環(huán)丙基甲基)-1-(1H-[1，2，3]三唑-4-磺酰基)哌啶-4-基甲基]苯甲酰胺(472mg，1.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。加入碳酸鉀(276mg，2mmol)和碘代甲烷(81μl，1.3mmol)，混合物室溫下攪拌過(guò)夜。
混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間分配。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌，硫酸鎂(無(wú)水的)干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到油狀物。油狀物通過(guò)快速硅膠柱色譜純化，用15％乙酸乙酯∶85％二氯甲烷混合物洗脫，然后通過(guò)制備薄層色譜法純化，用20％乙酸乙酯∶80％二氯甲烷混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3)7.96(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，6.28(1H，m)，4.18(3H，s)，3.51(2H，d，J＝6.4Hz)，3.44-3.38(2H，m)，3.34-3.28(2H，m)，1.71(4H，m)，1.28(2H，d，J＝6.6Hz)，0.67-0.61(1H，m)，0.53-0.50(2H，m)0.05-0.02(2H，m).m/z(ES+)486(M+H).
實(shí)施例32，4-二氯-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺4-氰基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯向在冰浴中冷卻的攪拌的4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg；2.38mmol)和2-(氯甲基)吡啶(334mg；2.62mmol)的甲苯(3.6ml)混懸液中，用10分鐘時(shí)間加入雙(三甲基硅)酰胺鉀(0.5M，在甲苯中；5.7ml；2.86mmol)溶液。使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度同時(shí)攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)傾入到鹽水(25ml)中，用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(30ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到橙色油狀物。粗品產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用50％EtOAc-異己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(375mg)。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)8.57-8.55(1H，m)，7.71-7.65(1H，m)，7.35(1H，t，J＝4.3Hz)，7.22-7.20(1H，m)，4.11(2H，m)，3.01(4H，t，J＝12.9Hz)，1.89(2H，d，J＝13.4Hz)，1.65-1.57(2H，m)，1.44(9H，s)；m/e＝202(m-Boc)
4-(氨甲基)-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯向前化合物(363mg；1.20mmol)的2.0M氨水的甲醇(5ml)溶液中加入阮內(nèi)鎳(約0.5ml，50％水漿狀物)，混合物在氫氣(45psi)氛下用一臺(tái)Parr裝置攪動(dòng)15.5小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)催化劑過(guò)濾器過(guò)濾，催化劑用甲醇(5×25ml)廣泛地洗滌。蒸發(fā)溶劑得到所需化合物，為綠色油狀物(351mg)，其直接用于下一步。m/e＝306。
4-[(2，4-二氯-苯甲?；被?-甲基]-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃向攪拌的前化合物(349mg；1.14mmol)和正乙基二異丙胺(0.22g；0.30ml；1.71mmol)的DCM(3.5ml)溶液中逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(0.314g；0.21ml；1.49mmol)，溶液攪拌3小時(shí)回溫到環(huán)境溫度。加入水(5ml)和DCM(5ml)，反應(yīng)攪拌5分鐘，然后通過(guò)一個(gè)5μ PTFE玻璃料。收集有機(jī)相并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用35％EtOAc-異己烷洗脫，得到所需化合物，為白色泡沫狀固體(360mg)。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)8.42-8.38(2H，m)，7.65-7.59(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.17-7.13(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.7Hz)，3.67-2.77(8H，m)，1.52-1.44(13H，m)；m/e＝478/480(3∶2).
2，4-二氯-N-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺向攪拌的前化合物(356mg，0.744mmol)的DCM(4ml)溶液中加入三氟乙酸(0.57ml；7.44mmol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物在DCM(20ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)之間分配。用2M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相的pH值至10，然后用DCM(20ml)萃取水相。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并干燥，得到泡沫狀白色固體(150mg)，其不用進(jìn)一步純化而使用，m/e＝378/380(3∶2)。
2，4-二氯-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺?；?-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺在0℃向攪拌的前化合物(148mg；0.391mmol)的DCM(2ml)溶液中加入正乙基二異丙胺(0.0742g；0.10ml；0.587mmol)，隨后加入1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(92mg；0.508mmol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時(shí)。加入DCM(5ml)和水(5ml)，混合物劇烈攪拌5分鐘，然后傾入到一個(gè)5μ PTFE分離玻璃料。蒸發(fā)DCM層得到油狀物，其通過(guò)硅膠色譜法純化，用0.5％-5％甲醇-DCM洗脫，得到為油狀物的產(chǎn)物。該油狀物與異己烷一起研磨，得到淡橙色固體(39mg)。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)8.41(1H，d，J＝4.1Hz)，8.35(1H，t，J＝6.8Hz)，7.76(1H，s)，7.72(1H，s)，7.66-7.62(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝1.9 Hz)，7.32(1 H，dd，J＝1.9，8.3 Hz)，7.18-7.14(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.7 Hz)，3.97(3H，s)，3.51(2H，d，J＝12.9Hz)，3.16(2H，d，J＝6.5Hz)，2.80(4H，d，J＝-0.0Hz)，1.74-1.64(4H，m).m/e＝522/524(3∶2).
實(shí)施例42，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-[(1H-1，2，3-三唑-4-基)磺?；鵠哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺4-氰基-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在氮?dú)夥障掠?0分鐘時(shí)間向在丙酮/冰浴中冷卻的攪拌的4-氰哌啶-1-羧酸叔丁酯(7g；33.29mmol)和2-氯-3-氟吡啶(4.82g；36.62mmol)的甲苯(40ml)混懸液中，加入雙(三甲基硅)酰胺鉀(0.5M，在甲苯中，79.9ml，39.95mmol)溶液，保持內(nèi)部溫度低于-10℃。然后使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度同時(shí)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)傾入到鹽水(150ml)中，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(100ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法分離，用10％EtOAc-DCM洗脫，得到所需產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(4.8g)。
1H NMR δ(ppm)(CDCl3)8.41(1H，dd，J＝1.3，3.2Hz)，7.51-7.45(1H，m)，7.37-7.33(1H，m)，4.16(2H，m)，3.28(2H，m)，2.28(2 H，d，J＝13.3Hz)，2.17(2H，t，J＝11.1Hz)，1.47(9H，d，J＝5.4Hz).；m/e206(m-Boc).
4-氨甲基-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯向前產(chǎn)物(4g；13.0997mmol)在2.0M氨水的甲醇(15ml)溶液中加入阮內(nèi)鎳(約1ml，50％水漿狀物)，混合物在氫氣(50psi)氛下用一臺(tái)Parr裝置攪動(dòng)18小時(shí)。LC/MS顯示起始原料消耗，得到預(yù)期產(chǎn)物質(zhì)量離子(m/e＝309)。過(guò)濾除去催化劑，用甲醇(5×10ml)廣泛地洗滌，蒸發(fā)濾液，得到所需化合物，為膠狀物(3.9g)，其直接用于下一步。
4-{2，4-二氯苯甲?；鶀氨甲基-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃向前攪拌的化合物(1g；3.23mmol)和N-乙基二異丙胺(0.46g；0.615ml；3.56mmol)的DCM(10ml)溶液中逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(0.677g，0.45ml；3.23mmol)，溶液攪拌48小時(shí)使回溫到環(huán)境溫度。加入水(4ml)，將反應(yīng)攪拌10分鐘，然后通過(guò)一個(gè)5μ PTFE玻璃料。收集并蒸發(fā)有機(jī)相。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用10％EtOAc-DCM洗脫，得到產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(1.23g)。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)8.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.35(2H，m)，7.23(2H，m)，6.82(1H，s)，3.94(2H，s)，3.63(2H，m)，3.45-3.41(2H，m)，2.52(2H，m)，1.70(2H，m)，1.46(9H，s).；m/e＝482∶484(3∶2).
2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺在0℃向攪拌的前化合物(1.2g；2.5mmol)的DCM(10ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml；26mmol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物在EtOAc(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間分配。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到泡沫狀白色固體(0.94g)，其不用進(jìn)一步純化而使用。m/e＝382/384(3∶2)。
2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-[(1H-1，2，3-三唑-4-基)磺?；鵠哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺在0℃向攪拌的前化合物(0.3g；0.78mmol)的DCM(10ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(0.406g；0.543ml；3.13mmol)，隨后加入1，2，3-三唑-4-磺酰氯(0.32g；0.252ml；1.56mmol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時(shí)。加入DCM(5ml)和水(5ml)，混合物劇烈攪拌5分鐘，然后傾入到一個(gè)5μ PTFE分離玻璃料。蒸發(fā)DCM層得到油狀物，其通過(guò)硅膠色譜法純化，用5％甲醇-DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體(105mg)。
1H NMR(ppm)(DMSO)8.53(1H，s)，8.40(1H，t，J＝6.4Hz)，8.32(1H，d，J＝4.5Hz)，7.62-7.56(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.2Hz)，3.56(2H，d，J＝6.4Hz)，3.48(2H，d，J＝12.9Hz)，2.68(2H，t，J＝10.2Hz)，2.56(2H，s)，1.87(2H，t，J＝10.5Hz)；m/e＝513∶515(3∶2).
通過(guò)實(shí)施例4所述方法用適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ群王Ｂ戎苽湎铝谢衔铩?br>
實(shí)施例52，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)磺?；鵠哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺向2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-[(1H-1，2，3-三唑-4-基)磺?；鵠哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺(0.15g；0.29mmol)的甲苯(5ml)混懸液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(0.35g；0.4ml；2.92mmol)，混合物加熱回流1小時(shí)。在真空下除去溶劑，殘余物與甲苯共沸兩次。粗產(chǎn)物通過(guò)制備硅膠TLC純化，用3％甲醇-DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為極性異構(gòu)體(30mg)。
1H NMR(ppm)(CDCl3)8.32(1H，d，J＝4.5Hz)，7.95(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.33(2H，m)，7.25(2H，dd，J＝0.0，7.9Hz)，6.74(1H，s)，4.17(3H，s)，3.87(2H，d，J＝6.2Hz)，3.52(2H，t，J＝8.7Hz)，3.36(2H，dd，J＝3.5，7.6Hz)，2.70-2.64(2H，m)，1.90-1.86(2H，m)；m/e＝527∶529.
通過(guò)實(shí)施例5的方法通過(guò)NH雜環(huán)(如實(shí)施例4制備)的烷基化制備下列化合物。
實(shí)施例62，4-二氯-N-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-1-(2-噻吩基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺3-氰基-3-(3-氟吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯在N2氣氛下向在丙酮/冰浴中的攪拌的3-氰基氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g；27.43mmol)和2-氯-3-氟吡啶(5.05g；38.41mmol)的甲苯(100ml)懸浮液中，用30分鐘時(shí)間加入雙(三甲基硅)酰胺鉀(0.5M，甲苯溶液；71.34ml；35.67mmol)溶液，保持內(nèi)部溫度低于-10℃。使反應(yīng)混合物回溫到環(huán)境溫度，然后另外攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)傾入到鹽水(150ml)中，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用5％EtOAc-DCM洗脫，得到所需產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(2.67g)。
1H NMR(ppm)(CDCl3)8.45(1H，dd，J＝1.1，4.6Hz)，7.55-7.49(1H，m)，7.43-7.39(1H，m)，4.66(2H，d，J＝8.9Hz)，4.57(2H，d，J＝8.8Hz)，1.45(9H，s).
3-氨甲基-3-(3-氟吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯向前產(chǎn)物(2.5g；9.0157mmol)的2.0M氨水的甲醇(30ml)溶液中加入阮內(nèi)鎳(約1ml，50％水漿狀物)，混合物在氫氣(50psi)氛下用一個(gè)Parr裝置攪動(dòng)12小時(shí)。LC/MS顯示起始原料消耗，得到預(yù)期產(chǎn)物質(zhì)量離子(m/e＝282)。過(guò)濾除去催化劑，用甲醇(5×10ml)廣泛洗滌。蒸發(fā)濾液，得到所需化合物，為膠狀物，其直接用于下一步(2.5g)。
3-{2，4-二氯苯?；鶀氨甲基-3-(3-氟吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯在0℃向攪拌的前產(chǎn)物(2.2g；7.8201mmol)和N-乙基二異丙基(1.21g，1.62ml；9.38mmol)的DCM(30ml)溶液中逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(1.802g 1.20ml；8.60mmol)，溶液攪拌4小時(shí)回溫到環(huán)境溫度，通過(guò)加入水(1ml)猝滅反應(yīng)，揮發(fā)性物質(zhì)蒸發(fā)。殘余物在EtOAc(100ml)和水(50ml)之間分配。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到橙色油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用20％EtOAc-DCM洗脫，得到產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(3.2g)。
1H NMR(ppm)(CDCl3)8.36(1H，d，J＝4.5Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，dd，J＝9.2，20.7Hz)，7.29(2H，s)，6.72(1H，s)，4.40(2H，d，J＝8.9Hz)，4.10(4H，m)，1.44(9H，s).；m/e＝454∶456.
2，4-二氯-N-[(1-(3-氟吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷)甲基]苯甲酰胺在0℃向攪拌的前產(chǎn)物(2.8g；6.163mmol)的DCM(30ml)溶液中加入三氟乙酸(2.37ml；30.8mmol)，然后溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物在EtOAc(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間分配。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到泡沫狀白色固體(2.05g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。m/e＝354/356。
2，4-二氯-N-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-1-(2-噻吩基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺在0℃向攪拌的前產(chǎn)物(0.1g；0.28mmol)和正乙基二異丙胺(0.091g0.12ml；0.70mmol)的DCM(5ml)溶液中加入噻吩-2-磺酰氯(0.056g；0.31mmol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。LC/MS顯示單一產(chǎn)物m/e＝500∶502(3∶2)。反應(yīng)用DCM(5ml)和水(2ml)稀釋，劇烈攪拌10分鐘。通過(guò)5μ PTFE分離玻璃料傾倒混合物，收集DCM層，在真空下蒸發(fā)溶劑得到油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用20％EtOAc-DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀白色固體(69mg)。
1H NMR(ppm)(DMSO)8.77(1H，t，J＝5.9Hz)，8.26(1H，d，J＝4.5 Hz)，7.95(1H，d，J＝4.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.9Hz)，7.62(2H，dd，J＝0.0，1.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，t，J＝4.3Hz)，4.21(2H，d，J＝8.9Hz)，4.05(2H，dd，J＝0.0，8.8Hz)，3.71(2H，d，J＝6.3Hz)；m/e＝500∶502(3∶2)通過(guò)實(shí)施例6所述方法采用適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ戎苽湎铝谢衔铩?br>
實(shí)施例72，4-二氯-N-{[3-(環(huán)丙基甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺3-氰基-3-(環(huán)丙基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯在0℃向二異丙胺(3.33g 4.64ml；32.92mmol)的THF(60ml)溶液中加入正丁基鋰(2.5M，在己烷中；13.17ml；32.92mmol)。溶液攪拌30分鐘，然后冷卻到-78℃。加入3-氰基氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g；27.43mmol)的THF(40ml)溶液，溶液攪拌1小時(shí)。然后逐滴加入(溴甲基)環(huán)丙烷(4.81g；3.42ml；35.67mmol)同時(shí)攪拌，溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后使回溫到環(huán)境溫度，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)在冰浴中冷卻，用飽和氯化銨水溶液猝滅。蒸發(fā)溶劑，殘余物在EtOAc(300ml)和水(100ml)之間分配。分離有機(jī)相，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到橙色油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠plug，用15％EtOAc-DCM洗脫，得到產(chǎn)物，為淡黃色油狀物(5.25g)。
1H NMR(ppm)(CDCl3)4.27(2H，d，J＝8.7Hz)，3.90(2H，d，J＝8.7Hz)，1.82(2H，d，J＝6.8Hz)，1.45(9H，s)，0.88-0.78(1H，m)，0.63-0.57(2H，m)，0.26(2H，m).
3-(氨甲基)-3-(環(huán)丙基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯向前產(chǎn)物(2.2g；9.31mmol)的氨水甲醇(2.0M；20ml)溶液中加入阮內(nèi)鎳(約1ml，50％含水淤漿)，混合物在氫氣(50psi)氛下用一個(gè)Parr裝置攪動(dòng)12小時(shí)。LC/MS顯示起始原料消耗，得到新產(chǎn)物預(yù)期峰質(zhì)量離子(m/e＝240)。催化劑在氮?dú)庀逻^(guò)濾除去，用甲醇(6×20ml)洗滌。蒸發(fā)濾液得到無(wú)色油狀物，其不用進(jìn)一步純化即可使用在下一步中。
3-{2，4-二氯苯甲酰基}氨甲基-3-(環(huán)丙基甲基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯在0℃向前產(chǎn)物(2.12g；8.82mmol)和N-乙基二異丙胺(1.71g；2.3ml；13.23mmol)的DCM(30ml)溶液中逐滴加入2，4-二氯苯甲酰氯(2.21g；1.48ml；10.58mmol)，溶液攪拌4小時(shí)，回溫到環(huán)境溫度。通過(guò)加入水(5ml)猝滅反應(yīng)，揮發(fā)性物質(zhì)蒸發(fā)。殘余物在EtOAc(100ml)和水(50ml)之間分配。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到橙色油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用20％EtOAc-DCM洗脫，得到產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(2.58g)。
1H NMR(ppm)(CDCl3)7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33-7.31(1H，m)，6.51(1H，s)，3.80-3.72(6H，m)，1.61(2H，d，J＝6.5Hz)，1.42(9H，s)，0.72-0.64(1H，m)，0.57-0.51(2H，m)，0.12(2H，q，J＝5.0Hz)；m/e＝413∶4152，4-二氯-N-{[3-(環(huán)丙基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺在0℃向攪拌的前產(chǎn)物(2.58g；6.24mmol)的DCM(30ml)溶液中加入三氟乙酸(3.51g；2.37ml；30.81mmol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。LC/MS顯示起始原料消耗，得到預(yù)期產(chǎn)物質(zhì)量離子(m/e＝313∶315[3∶2])。蒸發(fā)溶劑，殘余物在EtOAc(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間分配。水相用EtOAc(2×50ml)萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到泡沫狀白色固體，其不用進(jìn)一步純化即可使用(1.95g)。
2，4-二氯-N-{[3-(環(huán)丙基甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺在0℃向攪拌的前產(chǎn)物(0.5g，1.59mmol)的DCM(8ml)溶液中加入N-乙基二異丙胺(0.52g；0.69ml；3.99mmol)，隨后加入1，2，3-三唑-4-磺酰氯(0.45g；2.23mmol)，使溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。LC/MS顯示單一產(chǎn)物m/e＝444∶446(3∶2)。反應(yīng)用DCM(10ml)和水(2ml)稀釋并劇烈攪拌10分鐘。混合物傾入通過(guò)一個(gè)5μ PTFE分離玻璃料，收集DCM層，在真空下蒸發(fā)溶劑，得到油狀物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，用5％甲醇-DCM洗脫得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀白色固體，其用甲醇重結(jié)晶得到白色固體(350mg)。
1H NMR(ppm)(CD3OD)8.41(1H，s)，7.54(1H，s)，7.42(2H，s)，3.82(4H，q，J＝8.4Hz)，3.56(2H，s)，1.33(2H，d，J＝6.3Hz)，0.50(1H，s)，0.49(1H，m)，0.39(2H，m)，0.00(2H，m).
通過(guò)實(shí)施例7所述的方法使用適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ戎苽湟韵禄衔铩?
實(shí)施例82，4-二氯-N-({3-(環(huán)丙基甲基)-1-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)磺?；鵠氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)苯甲酰胺在0℃向攪拌的2，4-二氯-N-{[3-(環(huán)丙基甲基)-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺(0.1g；0.23mmol)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸鉀(0.062g；0.45mmol)，隨后加入碘甲烷(0.048g；0.021ml；0.34mmol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。LC/MS顯示質(zhì)量離子一致的三個(gè)新產(chǎn)物m/e＝458∶460(3∶2)。加水(1ml)，減壓除去溶劑，殘余物與甲苯共沸兩次。粗產(chǎn)物通過(guò)制備硅膠TLC純化，用4％甲醇-DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為極性異構(gòu)體(24mg)。
1H NMR(ppm)(DMSO)8.85(1H，s)，8.62(1H，t，J＝6.1Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，4.14(3H，s)，3.75(2H，d，J＝8.4Hz)，3.67(2H，d，J＝8.4Hz)，3.40(2H，d，J＝6.2Hz)，1.24(2H，d，J＝6.7Hz)，0.43(1H，m)，0.33-0.29(2H，m)，-0.05(2H，m)；m/e＝458∶460(3∶2).
通過(guò)實(shí)施例8所述方法從適當(dāng)?shù)腘H雜環(huán)(如實(shí)施例6或7制備)和適當(dāng)?shù)耐榛饣镏苽湎卤碇械幕衔铩?br> 權(quán)利要求
1.式I化合物 其中兩個(gè)p為1或2；R1為-(CH2)n-R1a，其中n獨(dú)立地是0-6，且R1a選自(1)(a)C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵原子或羥基取代，(b)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，或(c)雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，(3)哌啶基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基、-O-C1-6烷基或-NR10R11取代，(4)吡喃基，其是未取代的或被C1-6烷基、1-6個(gè)鹵素、羥基、-O-C1-6烷基或-NR10R11取代，(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，(6)-CO2R9，其中R9獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)氟取代，(c)芐基，和(d)苯基，(7)-NR10R11，其中R10和R11獨(dú)立地選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其是未取代的或被羥基、1-6個(gè)氟或-NR12R13取代，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和-C1-6烷基，(c)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被羥基、1-6個(gè)氟或-NR12R13取代，(d)芐基，(e)苯基，和(8)-CONR10R11；R2選自(1)苯基，其被R2a、R2b和R2c取代，(2)雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代，(3)C1-8烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基、-NR10R11、苯基或雜環(huán)取代，其中苯基或雜環(huán)被R2a、R2b和R2c取代，(4)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代，和(5)-C1-6烷基-(C3-6環(huán)烷基)，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素、羥基或-NR10R11取代；R2a、R2b和R2c獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基，其是未取代的或被以下基團(tuán)取代(a)1-6個(gè)鹵素，(b)苯基，(c)C3-6環(huán)烷基，或(d)-NR10R11，(4)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6個(gè)鹵素取代，(5)羥基，(6)-SCF3，(7)-SCHF2，(8)-SCH3，(9)-CO2R9，(10)-CN，(11)-SO2R9，(12)-SO2-NR10R11，(13)-NR10R11，(14)-CONR10R11，和(15)-NO2；R3為雜環(huán)，其被R2a、R2b和R2c取代；R4和R5獨(dú)立地選自(1)氫，和(2)C1-6烷基，其是未取代的或被鹵素或羥基取代，或R4和R5組合形成C3-6環(huán)烷基環(huán)；A選自(1)-O-，和(2)-NR10-；m為0或1，從而當(dāng)m為0時(shí)R2直接與羰基連接；及其可藥用鹽和其各個(gè)對(duì)映體和非對(duì)映體。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C3-6環(huán)烷基或雜環(huán)，該雜環(huán)為包含1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，最多一個(gè)雜原子為O或S的5元不飽和環(huán)，或?yàn)榘?、2或3個(gè)氮原子的6元不飽和環(huán)，R1任選被鹵素或羥基取代。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為苯基或C3-6環(huán)烷基，其任選被羥基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基取代。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R3為包含1、2、3或4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，最多一個(gè)雜原子為O或S的5元不飽和環(huán)，或包含1、2或3個(gè)氮原子的6元不飽和環(huán)，其任選被鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基或氨基取代。
5.一種藥物組合物，包含任何前述權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽，和可藥用賦形劑。
6.權(quán)利要求1～4中任一權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽，在通過(guò)療法治療人體的方法中的用途。
7.權(quán)利要求1～4中任一權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽的用途，其在制備用于治療精神分裂癥的藥劑中的用途。
8.一種治療患有精神分裂癥主體的方法，其包含給予所述主體治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為GlyT1抑制劑用于治療精神分裂癥的式(I)化合物，其中兩個(gè)p為1或2，R
文檔編號(hào)A61K31/4178GK101084215SQ200580044155
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月21日
發(fā)明者W·P·布萊卡比, S·R·弗萊徹爾, A·詹寧斯, R·T·路易斯, E·M·奈洛爾, L·J·斯特里特, J·湯森 申請(qǐng)人:默沙東有限公司