專利名稱：三環(huán)氨基醇、其合成方法及其作為抗炎藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三環(huán)氨基醇、其合成方法及其作為抗炎藥的用途。
從相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)WO 02/10143和WO 03/082827已知開鏈非甾體抗炎藥。在實(shí)驗(yàn)中，已證明這些化合物的抗炎作用與代謝副作用不相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)這些化合物優(yōu)于以前描述的非甾族糖皮質(zhì)激素或至少與之相當(dāng)。
但是，這些現(xiàn)有技術(shù)的化合物仍具有一些缺點(diǎn)，因此，促使本領(lǐng)域技術(shù)人員繼續(xù)探索與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的新化合物。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)作用與現(xiàn)有技術(shù)中所述的化合物相當(dāng)?shù)幕衔铩?br> 本發(fā)明涉及通式(I)的化合物， 其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起可以形成選自基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、-NH-N＝CH-的基團(tuán)，其中n＝1或2，且末端原子與直接相鄰的環(huán)碳連接，或者NR8R9，其中R8和R9可以彼此獨(dú)立地表示氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基，R4表示C1-C10烷基或被選自1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C1-C10烷基；任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基；任選含有1-4個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基(其可以任選被1-3個(gè)羥基或1-3個(gè)COOR10基團(tuán)取代，其中R10表示C1-C6烷基或芐基)、(C1-C5)烷氧基、羥基、鹵素原子、(C1-C3)外亞烷基(exoalkylidene group)的基團(tuán)取代，其中該基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C2-C8)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C8)烷基、雜環(huán)基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、(芳基(C2-C8)烯基、芳基(C2-C8)炔基；含有一個(gè)或多個(gè)氮原子和/或氧原子和/或硫原子且任選被一個(gè)或多個(gè)酮基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子、(C1-C3)外亞烷基取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基；雜芳基(C1-C8)烷基或雜芳基(C2-C8)烯基，其中這些基團(tuán)可以與苯并吡喃系統(tǒng)在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、可以被OR8、SR8、NR8R9取代的(C1-C5)烷基，p是1-3，且X是氧原子、硫原子、CH2基團(tuán)或NR9基團(tuán)。
本發(fā)明還涉及通式(I)的立體異構(gòu)體，其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起可以形成選自基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-的基團(tuán)，其中n＝1或2，且末端原子與直接相鄰的環(huán)碳連接，或者NR8R9，其中R8和R9彼此獨(dú)立地表示氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基，R4表示C1-C10烷基、具有選自1-3個(gè)羥基、鹵素原子、1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)作為取代基的取代的C1-C10烷基；任選取代的苯基；含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其任選被1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)(C1-C3)外亞烷基取代，其中這些基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C2-C8)烯基，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、可以被OR8、SR8、N(R9)2取代的甲基或乙基，p是1-3，且X是氧原子、硫原子、CH2基團(tuán)或NR9基團(tuán)。
本發(fā)明還涉及通式(I)的立體異構(gòu)體，其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或R1和R2一起可以表示選自基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-的基團(tuán)，其中n＝1或2，且末端原子與直接相鄰的環(huán)碳連接，R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，R4表示C1-C10烷基或具有1-3個(gè)羥基或鹵素原子作為取代基的取代的(C1-C10)烷基；苯基、萘基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基(thiophthalidyl)、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任選被選自1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)(C1-C3)外亞烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中這些基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、可以被OR8、SR8、N(R9)2取代的甲基或乙基，其中R8和R9可以獨(dú)立地表示氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，p是1、2或3，且X是氧原子、硫原子、CH2基團(tuán)或NR9基團(tuán)。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、氰基，R4表示含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基且任選被選自1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)(C1-C3)外亞烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、甲基或乙基，p是1或2，且X是氧或硫原子。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及通式(I)的立體異構(gòu)體，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、氰基，R4表示苯基、萘基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任選被選自1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)(C1-C3)外亞烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中這些基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、甲基或乙基，p是1或2，且X是氧原子或硫原子。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及權(quán)利要求1-5的立體異構(gòu)體，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子，R4表示二環(huán)雜芳基，其任選含有1-2個(gè)氮原子和/或1個(gè)酮基且任選被一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基、羥基、鹵素原子的基團(tuán)取代，其中該基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示氟化的(C1-C3)烷基，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C2)烷基，p是2，且X是氧或硫原子。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及權(quán)利要求1-5的立體異構(gòu)體，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫原子或鹵素原子，R4表示酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、異喹諾酮基、喹諾酮基、喹唑啉基、二氫吲哚酮基、吲唑基，其任選被選自1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-3個(gè)羥基或1-3個(gè)鹵素原子的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中這些基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5是氟化的(C1-C3)烷基，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C2)烷基，p是2，且X是氧或硫原子。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及通式(I)的立體異構(gòu)體，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫或鹵素原子，R4表示酞嗪酮基、喹啉基、喹諾酮基、喹唑啉基，其任選被選自1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-3個(gè)羥基或1-3個(gè)鹵素原子的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中這些基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5是氟化的(C1-C3)烷基，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C2)烷基，p是2，且X是氧或硫原子。
含有X、[(CH2)p]和取代基R7的第三個(gè)稠環(huán)可以是5-、6-或7-元環(huán)，所以p可以取1-3的值，優(yōu)選p＝2。
X可以表示氧原子、硫原子、NR9基團(tuán)或CH2基團(tuán)。優(yōu)選氧原子和硫原子；特別優(yōu)選氧原子。
術(shù)語鹵素原子或鹵素是指氟、氯、溴或碘原子。優(yōu)選氟、氯或溴原子。
烷基R1、R2、R3、R5、R8和R9可以是直鏈或支鏈的，且可以代表例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。優(yōu)選C1-C3烷基。這些基團(tuán)可以任選被選自1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)鹵素原子、1-3個(gè)(C1-C3)烷氧基和/或1-3個(gè)COOR10基團(tuán)的基團(tuán)取代。優(yōu)選羥基。
烷基R4具有前段中給出的含意，但可能的取代基可以選自羥基、鹵素、(C1-C5)烷氧基。
烷基R6和R7具有前段中給出的含意，但可能的取代基可以選自O(shè)R9、SR9和NR8R9，其中R8和R9表示氫、C1-C5烷基或(CO)C1-C5烷基，烷基的定義仍如上所述。特別優(yōu)選的R6和R7是氫原子和未取代的C1-C3烷基，特別優(yōu)選氫原子和甲基。
烷氧基可以是直鏈或支鏈的，可以表示例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。優(yōu)選甲氧基或乙氧基。
烷硫基可以是直鏈或支鏈的，包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。優(yōu)選甲硫基或乙硫基。
可以是直鏈或支鏈的部分或完全氟化的烷基的實(shí)例包括以下部分或完全氟化的基團(tuán)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、C3F7、C3H2F5、C4F9、C5F11。這些基團(tuán)中優(yōu)選三氟甲基和五氟乙基，特別優(yōu)選三氟甲基。這些試劑可以商購獲得，或者各試劑的發(fā)表的合成屬于現(xiàn)有技術(shù)。
芳基取代基R1和R2可以通過這兩個(gè)芳基取代基形成選自基團(tuán)O-(CH2)n-O、O-(CH2)n-CH2、O-CH＝CH、(CH2)n+2、NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、NH-N＝CH的鏈而形成環(huán)，其中n＝1或2。以上列出的基團(tuán)的末端原子與直接相鄰的芳基環(huán)碳相連，形成annellated環(huán)。
取代基NR8R9表示例如NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(C2H5)、N(C2H5)2、NH(C3H7)、N(C3H7)2、NH(C4H9)、N(C4H9)2、NH(C5H11)、N(C5H11)2、NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)C4H9、NH(CO)C5H11。
環(huán)烷基是指具有3-7個(gè)環(huán)碳原子的飽和環(huán)基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基的基團(tuán)取代，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、甲基環(huán)庚基。
環(huán)烷基烷基表示例如(CH2)環(huán)烷基、(C2H4)環(huán)烷基、(C3H6)環(huán)烷基、(C4H8)環(huán)烷基、(C5H10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基如上所定義。
環(huán)烷基烯基表示例如(CH＝CH)-環(huán)烷基、[C(CH3)＝CH]-環(huán)烷基、[CH＝C(CH3)]-環(huán)烷基、(CH＝CH-CH2)-環(huán)烷基、(CH2-CH＝CH)-環(huán)烷基、(CH＝CH-CH2-CH2)-環(huán)烷基、(CH2-CH＝CH-CH2)-環(huán)烷基、(CH2-CH2-CH＝CH)-環(huán)烷基、(C(CH3)＝CH-CH2)-環(huán)烷基、(CH＝C(CH3)-CH2)-環(huán)烷基。
(C1-C3)-外亞烷基應(yīng)理解為通過外雙鍵與系統(tǒng)(環(huán)或鏈)連接的基團(tuán)。優(yōu)選外亞甲基。
雜環(huán)基是非芳香性的，可以是例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶。合適的取代基包括羥基、鹵素原子、(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基。
雜環(huán)基烷基應(yīng)理解為通過C1-C5烷基與基本結(jié)構(gòu)連接的雜環(huán)基，其中烷基可以是直鏈或支鏈的。
雜環(huán)基烯基是通過不飽和C2-C5烷基與結(jié)構(gòu)連接的雜環(huán)基，其中烯基可以是直鏈或支鏈的。
芳基R4和R5可以表示苯基或萘基。對(duì)這兩個(gè)基團(tuán)的合適的取代基包括C1-C3烷基、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、鹵素、氰基、COO(C1-C5)烷基、COOH、NR9R10和硝基。取代度可以是一或多個(gè)，可以有幾個(gè)相同或不同的取代基。優(yōu)選單取代或二取代的苯基和萘基R4。
芳基可以是部分氫化的，然后除了上述取代基之外它們還可以具有酮基、(C1-C3)-外亞烷基，或者作為對(duì)上述取代基的代替而具有酮基、(C1-C3)-外亞烷基。術(shù)語部分氫化的苯基應(yīng)理解為是指環(huán)己二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己基。例如，部分氫化的取代萘系統(tǒng)將包括1-四氫萘酮或2-四氫萘酮。
芳基烷基是通過C1-C8烷基與基本結(jié)構(gòu)連接的芳基，其中烷基可以是直鏈或支鏈的。實(shí)例包括芐基和苯乙烯。
芳基烯基是通過C2-C8烯基與基本結(jié)構(gòu)連接的芳基，其中烯基可以是直鏈或支鏈的。
芳基炔基是通過C2-C8炔基與基本結(jié)構(gòu)連接的芳基，其中炔基可以是直鏈或支鏈的。
可以在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化的單環(huán)或二環(huán)雜芳基R4和R5包括具有至少一個(gè)雜原子和至多7個(gè)雜原子的所有單環(huán)和二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的實(shí)例包括具有1-5個(gè)雜原子的環(huán)系統(tǒng)。雜原子包括1-4個(gè)氮原子、1-2個(gè)氧原子和1-2個(gè)硫原子，只要它們不超過對(duì)于具體的雜原子規(guī)定的數(shù)且總數(shù)不超過最多7個(gè)雜原子的數(shù)，則它們?cè)诃h(huán)系統(tǒng)中可以以任何亞組合存在。實(shí)例包括其中R4或R5表示呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、氮雜吲嗪基(azaindolizinyl)、酞基、硫代苯酞基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氫吲哚酮基、異吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲嗪基、異苯并呋喃基、氮雜吲哚基、氮雜異吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、二氫呋喃并吡嗪基、二氫呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫異喹啉基、二氫喹啉基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基的式(I)的化合物，它們均屬于本發(fā)明，并且構(gòu)成本發(fā)明的特定實(shí)施方案。如果雜芳基含有酮基，則它們?cè)诃h(huán)系統(tǒng)內(nèi)可以采取不同的位置。所有化學(xué)上可能的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)都包括在該定義內(nèi)，例如“喹諾酮基”既包括喹啉-2(1H)-酮也包括喹啉-3(4H)-酮和喹啉-4(1H)-酮。
如果雜環(huán)基部分或完全被氫化，則本發(fā)明的式(I)的化合物包括其中R4表示四氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylidenaminyl、苯并二氫吡喃基、二氫苯并噻喃基、十氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫異喹啉基、3，4-二氫-2H苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氫[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氫喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氫-1H-喹噁啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氫[1，5]萘啶基、二氫-1H-[1，5]萘啶基、1H-[1，5]萘啶-4-酮基、5，6，7，8-四氫-1H-萘啶-4-酮基、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氫-1H-吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、八氫-2H-異吲哚基、1，3-二氫-2H-異吲哚基、1，2-二氫吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，2-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基的化合物。
特別優(yōu)選的化合物包括其中R4表示單環(huán)或二環(huán)雜芳基的化合物，所述單環(huán)或二環(huán)雜芳基任選含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基且任選被一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基(其可以任選被1-3個(gè)羥基或1-3個(gè)COOR10基團(tuán)取代)、(C1-C5)烷氧基、羥基、鹵素原子、(C1-C3)外亞烷基的基團(tuán)取代，其中該基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括根據(jù)權(quán)利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R4表示二環(huán)雜芳基，其任選含有1-2個(gè)氮原子和/或1個(gè)酮基并任選被一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基、羥基、鹵素原子的基團(tuán)取代，其中該基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化。
本發(fā)明優(yōu)選的目標(biāo)包括根據(jù)權(quán)利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R4表示苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任選被C1-C5烷基、鹵素、羥基、C1-C5烷氧基、酮基或(C1-C3)外亞烷基取代。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括根據(jù)權(quán)利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R4表示苯基或萘基、酞基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任選被C1-C5烷基、鹵素、羥基或C1-C5烷氧基取代。
本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案包括通式(I)的化合物，其中R4表示喹啉基、喹唑啉基、酞嗪酮基、喹諾酮基，其任選被C1-C3烷基、鹵素或羥基取代。
當(dāng)其是雜環(huán)基烷基R5時(shí)，這還可以理解為包括通過可以是直鏈或支鏈的C1-C8烷基與基本結(jié)構(gòu)連接的任選部分氫化的上述雜芳基。
術(shù)語雜芳基烯基理解為指上述的任選部分氫化的雜環(huán)基，其可以通過可以是直鏈或支鏈的C2-C8烯基與基本結(jié)構(gòu)連接。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括根據(jù)權(quán)利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C2-C8)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C8)烷基、雜環(huán)基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基或芳基(C2-C8)烯基。
本發(fā)明的特別實(shí)施方案包括根據(jù)權(quán)利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C8)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基(C2-C8)烯基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括根據(jù)權(quán)利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R5表示(C1-C3)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C3)烷基。特別優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求1-5的其中R5表示完全氟化的(C1-C3)烷基，最特別是CF3基團(tuán)的通式(I)的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括通式(I)的化合物，其中R4表示任選被1-3個(gè)羥基、鹵素原子取代的C1-C10烷基；任選取代的苯基；單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其任選含有1-4個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子且任選被1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)鹵素原子、1-2個(gè)(C1-C3)外亞烷基的基團(tuán)取代，其中這些基團(tuán)可以與氮原子在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化。
由于存在不對(duì)稱中心，本發(fā)明的通式(I)的化合物可以是立體異構(gòu)體的形式。本發(fā)明涉及所有可能的立體異構(gòu)體(例如RRR、RRS、RSR、RSS、SRR、SRS、SSR、SSS)，包括作為外消旋物和作為非對(duì)映體混合物以及以對(duì)映純形式和非對(duì)映純形式。對(duì)映體和非對(duì)映體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法，例如在手性固定相上外消旋物和/或非對(duì)映體混合物的色譜法分離來獲得。
本發(fā)明的化合物還可以是與生理學(xué)相容的陰離子的鹽的形式，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或琥珀酸鹽。
本發(fā)明的化合物還可以是羥基醚或酯的形式，其可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法合成。
所述醚的實(shí)例包括甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、甲氧基甲基醚、乙氧基甲基醚和乙氧基乙基醚。
所述酯衍生于有機(jī)或無機(jī)酸。有機(jī)酸可以是環(huán)狀、直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、碳環(huán)或雜環(huán)的、取代或未取代的。這些基團(tuán)優(yōu)選衍生于C1-C9羧酸。適合于酯化的酸的實(shí)例包括硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和新戊酸。
無機(jī)酸的實(shí)例包括H2SO4、H2SO3、H2SO2和H3PO4。
本發(fā)明的化合物通過以下合成a)轉(zhuǎn)化通式(III)的環(huán)狀苯乙烯，所述環(huán)狀苯乙烯通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1999)，pp.2911-2922；Org.Lett.6(2004)，pp.3047-3050)從相應(yīng)的苯并二氫吡喃-4-酮、二氫苯并噻喃酮、環(huán)酮或環(huán)氨基酮合成，該轉(zhuǎn)化伴有與任選手性的路易斯酸的任選對(duì)映選擇性指導(dǎo)的En反應(yīng)，得到通式(IV)的化合物。通過還原和氨化，亞胺(V)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法合成 然后不用其它試劑或者在-70℃至+80℃(優(yōu)選-30℃至+80℃)的溫度下加入有機(jī)或無機(jī)酸或路易斯酸將亞胺環(huán)化，得到通式(I)的化合物。本發(fā)明中的路易斯酸理解為包括本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的所有路易斯酸，例如TiCl4、Ti(OR3)4、TiCl2(OR3)2、TiBr2(OR3)2、PdCl4、Pd(OR3)4、PdCl2(OR3)2、PdBr2(OR3)2、ZnCl2、ZnBr2、SnCl4、AlCl3、AlBr3、AlEtCl2、AlMe2Cl、BBR3、BCl3、Bl3、BF3、BBrMe2、Cu鹽如Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、Yb(OTf)3，優(yōu)選BBr3。
本發(fā)明的特別實(shí)施方案包括胺R4NH2、5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉、5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉。
b)可以根據(jù)已知方法(J.Med.Chem.44(2001)，pp.1085-1098)合成通式(VI)型的前體。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法，可以通過例如在鈀/炭上用氫進(jìn)行的雙鍵還原，用例如氫化鋁鋰進(jìn)行的酯還原和所得醇的氧化將這些化合物轉(zhuǎn)化為通式(VII)的化合物。
(VII)型化合物可以例如在催化劑存在下與其中q＝1、2、3或4的通式CqF2q+1-Si(CH3)3的化合物反應(yīng)，或者與其中A表示鹵化鎂或鋰的R5A型烷基金屬化合物如格氏試劑或烷基鋰反應(yīng)，形成式(VIII)的化合物。氟化鹽或堿性化合物如堿金屬碳酸鹽可以用作催化劑(J.Am.Chem.Soc.111(1989)，p.393)。
式(IX)型的新化合物可以根據(jù)文獻(xiàn)(J.Org.Chem.54(1989)，pp.661-668)中已知的方法通過通式(VIII)的化合物的氧化獲得。
通式(X)的化合物可以通過通式(IX)的化合物例如與TMSCN或MCN反應(yīng)獲得，其中M是金屬如鈉、鉀或銅(J.Med.Chem.46(2003)，pp.2494-2501)。R11可以任選是氫原子或三烷基甲硅烷基。
通式(XI)的化合物可以通過通式(X)的化合物與合適的還原劑如二異丁基氫化鋁的反應(yīng)來合成。
然后可以根據(jù)與合成方法a)類似的方法，將這些新的通式(XI)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物。
c)可以通過在合適的銅鹽或混合銅有機(jī)物(copper organyls)(例如Tetrahedron Lett.31(1990)，pp.7425-7428；J.Organomet.Chem.502(1995)，pp.C5-C7)存在下通式(VII)的化合物與烷基金屬化合物如格氏試劑或烷基鋰反應(yīng)，然后例如用二異丁基氫化鋁還原，將通式(VII)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VII)的化合物，然后可以根據(jù)與合成方法b)類似的方法將式(VII)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。
d)通式(IX)的化合物可以與例如其中A是鹵化鎂或鋰而R12、R13表示氫或C1-C6烷基的烯基金屬有機(jī)物R12R13(C)＝CH-A例如乙烯基鎂格氏化合物反應(yīng)。這生成式(XII)的化合物。可以通過用例如臭氧或用過渡金屬氧化物如四氧化鋨氧化雙鍵，然后使用合適的氧化劑例如高碘酸鈉裂解獲得通式(X)的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括上述方法中涉及的中間體，特別是式(III)、(IV)和(V)的化合物，其中各基團(tuán)具有權(quán)利要求1以及其合成方法步驟中給出的含意。
利用重組受體測(cè)試各物質(zhì)與糖皮質(zhì)激素受體(GR)和其它甾族激素受體(鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、孕酮受體(PR)和雄激素受體(AR))的結(jié)合。使用編碼GR的重組桿狀病毒感染的Sf9細(xì)胞的胞液制備物用于結(jié)合測(cè)試。與參照物質(zhì)[3H]-地塞米松相比，這些物質(zhì)對(duì)GR具有高親和力。對(duì)于實(shí)施例2的化合物獲得IC50(GR)＝20nM，且IC50(PR)＞1μM。
認(rèn)為對(duì)細(xì)胞因子、粘附分子、酶和其它前炎癥因子的轉(zhuǎn)錄抑制是糖皮質(zhì)激素抗炎作用的主要分子機(jī)制。該抑制由GR與其它轉(zhuǎn)錄因子如AP-1和NF-κ-B的相互作用引起(綜述參見Cato，A.C.B.and Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。
本發(fā)明的通式(I)的化合物抑制人單核細(xì)胞系THP-1中由脂多糖(LPS)觸發(fā)的細(xì)胞因子IL-8的分泌。用可商購獲得的ELISA試劑盒測(cè)定上清液中細(xì)胞因子的濃度。實(shí)施例2的化合物表現(xiàn)IC50(IL8)＝37nM的抑制，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)[3H]-地塞米松效率為70％。
通過測(cè)試巴豆油在大鼠和小鼠中誘導(dǎo)的炎癥(J.Exp.Med.(1995)182，99-108)來測(cè)試通式(I)的化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的抗炎作用。為此，將在乙醇溶液中的巴豆油局部給予動(dòng)物耳朵。在給予巴豆油同時(shí)或之前2小時(shí)，局部或全身給予測(cè)試化合物。16至24小時(shí)后，測(cè)量耳重作為炎性水腫的量度，測(cè)量過氧化物酶活性作為粒細(xì)胞遷移的量度，并測(cè)量彈性酶活性作為嗜中性粒細(xì)胞遷移的量度。在該測(cè)試中，局部和全身給藥后，通式(I)的化合物都抑制上述三種炎癥參數(shù)。
糖皮質(zhì)激素治療最常見的副作用之一是所謂的“甾族糖尿病”(參見Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologieund Therapierichtlinien [GlucocorticoidsImmunological Principles，Pharmacology and Treatment Guidelines]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH[Scientific Publishing Co.]，Stuttgart，1998)。其原因是由于通過誘導(dǎo)反應(yīng)性酶以及通過蛋白質(zhì)降解生成的游離氨基酸(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用)而在肝臟中刺激糖異生。肝臟中分解代謝的關(guān)鍵酶是酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)。可以通過光度測(cè)量測(cè)定肝勻漿物中該酶的活性，其是糖皮質(zhì)激素的不良代謝作用的好的量度。為測(cè)量TAT誘導(dǎo)，在給予測(cè)試物質(zhì)后8小時(shí)處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，取出肝臟，測(cè)量勻漿物中TAT活性。在其中這些化合物具有抗炎活性的劑量下，通式(I)的化合物在該測(cè)試中沒有誘導(dǎo)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或者僅在很低程度上誘導(dǎo)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。
本發(fā)明的通式(I)的化合物由于具有抗炎、抗過敏性免疫抑制和抗增生作用，所以它們可用作藥物以治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物和人中的以下疾病狀態(tài)，其中術(shù)語“疾病”用于指以下適應(yīng)癥(i)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的肺病-任何起因的慢性阻塞性肺病，特別是支氣管哮喘-各種起因的支氣管炎-所有形式的限制性肺病，特別是過敏性肺泡炎-所有形式的肺水腫，特別是中毒性肺水腫-結(jié)節(jié)病和肉芽腫病，特別是Boeck病(ii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)病-所有形式的風(fēng)濕性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性多肌痛-反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎-其它起因的炎性軟組織病-關(guān)節(jié)變性病的關(guān)節(jié)炎癥狀(關(guān)節(jié)病)-創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎-任何起因的膠原病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、斯耶格倫氏綜合征、Still綜合征、費(fèi)爾蒂綜合征(iii)與炎癥和/或增生過程相關(guān)的過敏-所有形式的過敏反應(yīng)，例如昆克水腫、干草熱、昆蟲叮咬、對(duì)藥物、血液衍生物、造影劑等的過敏反應(yīng)、過敏性休克、蕁麻疹、接觸性皮炎(iv)血管炎-結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎(panarteritis nodosa)、顳動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性紅斑(v)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的皮膚病
-特應(yīng)性皮炎(特別是兒童)-銀屑病-毛發(fā)紅糠疹-多種有害作用如輻射、化學(xué)物質(zhì)、燒傷等引起的紅斑病-大皰性皮膚病-苔蘚病-瘙癢癥(例如過敏起因的瘙癢癥)-脂溢性濕疹-酒渣鼻-尋常型天皰瘡-滲出性多形性紅斑-龜頭炎-外陰炎-脫發(fā)癥如斑禿-表皮T細(xì)胞淋巴瘤(vi)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的腎病-腎病綜合征-所有腎炎病癥(vii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的肝病-急性肝細(xì)胞溶解-各種起因的例如病毒性、中毒性或藥物誘發(fā)的急性肝炎-慢性進(jìn)行性和/或慢性間歇性肝炎(viii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的胃腸疾病-局限性腸炎(克隆氏病)-潰瘍性結(jié)腸炎-胃炎
-反流性食管炎-其它起因的胃腸炎如先天性口炎性腹瀉(native sprue)(ix)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的直腸病-肛門濕疹-肛裂-痔瘡-特發(fā)性直腸炎(x)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的眼病-過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎-結(jié)膜炎-瞼緣炎-視神經(jīng)炎-脈絡(luò)膜炎-交感性眼炎(xi)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的耳、頸和咽喉疾病-過敏性鼻炎、干草熱-外耳炎，如接觸濕疹、感染等引起的外耳炎-中耳炎(xii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的神經(jīng)病-腦水腫，特別是腫瘤引起的腦水腫-多發(fā)性硬化-急性腦脊髓炎-腦膜炎-各種形式的癲癇發(fā)作，如BNS癲癇發(fā)作(xiii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的血液病-獲得性溶血性貧血-特發(fā)性血小板減少癥(xiv)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的腫瘤疾病
-急性淋巴性白血病-惡性淋巴瘤-淋巴肉芽腫病-淋巴肉瘤-廣泛轉(zhuǎn)移，特別是乳腺癌、支氣管癌和前列腺癌的廣泛轉(zhuǎn)移(xv)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的內(nèi)分泌疾病-內(nèi)分泌眶病-甲狀腺中毒危象-De Quervain甲狀腺炎-橋本甲狀腺炎-巴西多氏病(xvi)器官和組織移植物，移植物抗宿主疾病(xvii)嚴(yán)重休克狀態(tài)，例如過敏性休克、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)(xviii)以下病癥中的替代治療-先天性原發(fā)性腎上腺功能不全，例如先天性腎上腺生殖器綜合征-獲得性原發(fā)性腎上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免疫性腎上腺炎、感染后腫瘤、轉(zhuǎn)移等-先天性繼發(fā)性腎上腺功能不全，例如先天性垂體功能減退-獲得性繼發(fā)性腎上腺功能不全，例如感染后腫瘤等(xix)與炎癥、過敏和/或增生過程相關(guān)的嘔吐-例如在細(xì)胞抑制藥誘發(fā)的嘔吐中與5-HT-3拮抗劑組合(xx)炎癥起因的疼痛，例如腰痛。
本發(fā)明還涉及組合治療或組合制劑，其中式(I)的糖皮質(zhì)激素受體(GR)激動(dòng)劑或其藥學(xué)可接受的鹽或者含有式(I)的GR激動(dòng)劑或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物與一種或多種用于治療上述疾病之一的藥物同時(shí)(任選在同一組合物中)或依次給予。例如用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或過敏性鼻炎，本發(fā)明的GR激動(dòng)劑可以與一種或多種治療該病癥的藥物組合。如果該組合通過吸入給予，則與之組合的藥物可以選自以下所列·PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；·選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如間羥異丙腎上腺素、喘息定、異丙腎上腺素、舒喘靈、沙丁胺醇、福莫特羅、沙莫特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅、吡布特羅或indacaterol；·毒蕈堿性受體拮抗劑(例如M1、M2或M3拮抗劑，例如選擇性M3拮抗劑)，例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平；·趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑(例如CCR1受體拮抗劑)；或·p38激酶功能抑制劑。
關(guān)于本發(fā)明的另一實(shí)施方案，與式(I)的GR激動(dòng)劑或其藥學(xué)可接受的鹽組合用于治療COPD、哮喘或過敏性鼻炎，可以經(jīng)吸入或口服與黃嘌呤(例如氨茶堿或茶堿)組合給予，黃嘌呤也可以經(jīng)口服或吸入給予。
此外，本發(fā)明的通式(I)的化合物可用于治療或預(yù)防以上沒有提及的、目前使用合成糖皮質(zhì)激素的其它疾病狀態(tài)(參見Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien [GlucocorticoidsImmunological Principles，Pharmacology and Treatment Guidelines]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH[Scientific Publishing Co.]，Stuttgart，1998)。
以上列出的(i)至(xx)的所有適應(yīng)癥在Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien[GlucocorticoidsImmunological Principles，Pharmacology and TreatmentGuidelines]，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH [ScientificPublishing Co.]，Stuttgart，1998中均有詳細(xì)描述。
在上述疾病病癥中實(shí)現(xiàn)治療效果的合適劑量不同，取決于例如通式(I)的化合物的效能、宿主、如何給藥、要治療病癥的類型和嚴(yán)重程度以及其用作預(yù)防劑還是用作治療劑。
本發(fā)明還提供(i)本發(fā)明的式(I)的化合物之一或其組合用于制備用于治療“疾病”的藥物的用途；(ii)一種治療“疾病”的方法，所述方法包括給予一些量的本發(fā)明的化合物，其中所述量的所述化合物抑制所述疾病，所述量的所述化合物被給予需要該藥物的患者；(iii)一種用于治療“疾病”的藥物組合物，其包括用本發(fā)明的化合物之一或其混合物和至少一種藥學(xué)賦形劑和/或載體治療。
一般而言，當(dāng)本發(fā)明的化合物日劑量為1μg至100000μg/kg體重時(shí)可以預(yù)期在動(dòng)物中有令人滿意的結(jié)果。優(yōu)選劑量為10至30000μg/kg體重，更優(yōu)選劑量為10-10000μg/kg體重。例如，這一劑量可以方便地每日分多次給予。對(duì)于治療急性休克(例如過敏性休克)，可以給予肯定高于上述劑量的單劑量。
基于這些新化合物的藥物制劑以已知的方法配制(例如將所述活性成分與藥學(xué)技術(shù)中常規(guī)使用的載體物質(zhì)、填充劑、崩解劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、吸收劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑等一起加工并轉(zhuǎn)化為期望的給予形式)。參考Remington′s Pharmaceutical Science，15thedition，Mack Publishing Comp any，East Pennsylvania(1980)。
片劑、膠囊劑、丸劑、包衣丸劑、散劑、顆粒劑、錠劑、混懸劑、乳劑和溶液劑可用于口服給藥。
注射劑和輸注制劑可用于腸胃外給藥。
適當(dāng)制備的晶體混懸劑可用于動(dòng)脈內(nèi)注射。
對(duì)于肌內(nèi)注射，可使用含水和油系注射溶液劑或混懸劑以及相應(yīng)的貯存(depot)制劑。
對(duì)于直腸給藥，所述新化合物可以以栓劑、膠囊劑、溶液劑(即灌腸劑的形式)、軟膏的形式用于全身和局部治療。
對(duì)于所述新化合物的肺部給藥，它們可以以氣霧劑和吸入劑的形式使用。
對(duì)于眼、外耳道、中耳、鼻竇和鼻旁竇的局部給藥，所述新化合物可以以于相應(yīng)藥物制劑中的滴劑、軟膏和酊劑的形式使用。
對(duì)于局部給藥，可能的制劑包括凝膠劑、軟膏、脂肪系軟膏、乳膏劑、糊劑、散劑、乳劑(milk)和酊劑。通式(I)的化合物在這些制劑中的劑量應(yīng)該為0.01％至20％以獲得足夠的藥理學(xué)作用。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的通式(I)的化合物作為治療活性成分。此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明的通式(I)的化合物作為治療活性成分以及與藥學(xué)可耐受且可接受的賦形劑和載體一起，這也屬于本發(fā)明。
本發(fā)明還包括含有本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物之一或其混合物或其藥學(xué)可耐受的鹽和藥學(xué)可耐受的賦形劑和載體的藥物組合物。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1 6-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-5-醇3-(2-苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛將20g(307mmol)鋅粉和710mg(2.5mmol)氯化鉛(II)懸浮于200mL THF中，并在室溫下加入11.2mL(100mmol)二氯甲烷。繼續(xù)攪拌60分鐘，然后在40分鐘內(nèi)逐滴加入33mL(33mmol)1M氯化鈦(IV)在二氯甲烷中的溶液，同時(shí)用冰冷卻。1小時(shí)后，將固體形式的4.4g(30mmol)苯并二氫吡喃-4-酮分幾份加入，同時(shí)將反應(yīng)溫度升高至30℃。在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)以上。用乙醚稀釋混合物，將反應(yīng)混合物小心地加至4M鹽酸與冰的混合物中。進(jìn)行相分離，用乙醚萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷/異丙醚0-20％)純化，得到2.75g 4-亞甲基苯并二氫吡喃。
將在甲苯中的0.60mL(0.3mmol)0.5M四異丙醇鈦溶液加入170mg(0.60mmol)1，1′-聯(lián)-2-萘酚中，并將紅色溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后加入1.0g(6.8mmol)4-亞甲基苯并二氫吡喃和2.3(13.6mmol)三氟丙酮酸乙酯，并將混合物在110℃下加熱2小時(shí)。冷卻后，將混合物直接經(jīng)硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯20％)純化，得到1.15g 3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯。將100mg(0.32mmol)3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯溶于10mL甲醇中，然后加入20mg 10％鈀炭。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濾過硅藻土(Celite)，用乙酸乙酯再洗滌，并真空除去溶劑。將殘余物置于10mL乙醚中，并冷卻至-5℃。在10分鐘的時(shí)間內(nèi)，分批加入78mg(2.0mmol)固體形式的氫化鋁鋰。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后傾入飽和氯化銨溶液中。將溶液濾過硅藻土，用乙酸乙酯徹底洗滌。分離濾液相，再次用乙酸乙酯萃取，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯0-15％)純化后得到50mg 3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛，為兩種非對(duì)映體的混合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.66(m，0.5H)，1.95-2.37(m，2.5H)，2.49(dd，0.5H)，2.54(dd，1H)，2.79(m，0.5H)，3.14(m，0.5H)，3.89(s，0.5H)，3.99(s，0.5H)，4.09-4.22(m，2H)，6.78-6.95(m，1H)，7.08-7.19(m，2H)，9.74(s，1H)。
5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉將17g(70.5mmol)3，6-二氟-2-N-新戊?；被郊兹?L.Florvall，I.Fagervall，L.G.Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)，137-151)、9.2g鹽酸乙脒、13.4g碳酸鉀和10.4g分子篩(4A)加入70mL丁腈中。劇烈攪拌下將混合物在145℃下加熱17小時(shí)，然后真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯(0-70％)經(jīng)硅膠色譜純化，得到4.5g 7-氟-5-N-新戊?；被?2-甲基喹唑啉。然后將1g(3.82mmol)7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶于74mL甲苯中，并冷卻至-70℃。在30分鐘的時(shí)間內(nèi)，將9.5mL(11.4mmol)1.2M二異丁基氫化鋁溶液逐滴加入甲苯中。將反應(yīng)混合物暖至-40℃，并在-40℃下攪拌4小時(shí)。然后緩慢加入水，在室溫下攪拌30分鐘至形成沉淀，然后用硅藻土過濾除去沉淀。進(jìn)行相分離，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。用己烷-乙酸乙酯(0-100％)經(jīng)硅膠色譜純化，得到64mg產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.83(s，3H)，4.67(br，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H)。
將50mg(0.18mmol)3-(2H-苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醇與20mg(0.12mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉一起溶于5mL甲苯中，然后加入0.15mL四乙醇鈦。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，保持2小時(shí)。冷卻后，將混合物傾入水中，并劇烈攪拌。將懸浮液濾過硅藻土，用乙酸乙酯徹底洗滌。分離濾液相，并再次用乙酸乙酯萃取。產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到3-(苯并二氫吡喃-4-基)-1-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)亞氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇，為粗產(chǎn)物。將該亞胺置于4mL二氯甲烷中并冷卻至-78℃。在5分鐘內(nèi)，加入在二氯甲烷中的1.5mL(1.5mmol)1M四氯化鈦溶液，20分鐘后，移去冷浴，然后再過20分鐘后，將已經(jīng)暖至室溫的溶液傾入冰與飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，然后劇烈攪拌10分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮，并經(jīng)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯50-100％)純化，得到9mg期望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.78-1.91(m，2H)，2.06(dd，1H)，2.48(dd，1H)，3.34(m，1H)，4.26(ddd，1H)，4.50(ddd，1H)，5.13(d，1H)，5.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.82(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.07(t，1H)，9.19(s，1H)。
實(shí)施例2 9-氟-6-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-5-醇3-(8-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛將33.2g(296mmol)2-氟苯酚和18.4mL(281mmol)丙烯腈與5.0g(29.6mmol)芐基三甲基氫氧化鋁一起在80℃下攪拌4日，然后在室溫下與冰混合，并加入2N鹽酸。將混合物攪拌10分鐘，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥，然后真空除去溶劑。經(jīng)硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯5-50％)分離，得到6.4g 3-(2-氟苯氧基)丙腈。將6.4g(38.8mmol)3-(2-氟苯氧基)丙腈在38.6mL濃鹽酸中回流2小時(shí)。在室溫下用冰水稀釋混合物，并攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后獲得6.5g 3-(2-氟苯氧基)丙酸。將6.5g(35.6mmol)3-(2-氟苯氧基)丙酸加入39g多磷酸中，并在70℃下攪拌4小時(shí)。冷卻過夜后，將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到5.5g 8-氟苯并二氫吡喃-4-酮，為結(jié)晶固體。
將29.8g(456mmol)鋅粉和710mg(2.5mmol)氯化鉛(II)懸浮于450mL THF中，并在室溫下加入28.6mL(253mmol)二氯甲烷。繼續(xù)攪拌60分鐘，并在40分鐘內(nèi)逐滴加入在二氯甲烷中的50.7mL(50.7mmol)1M氯化鈦(IV)溶液，同時(shí)用冰冷卻。1小時(shí)后，在室溫下將8.4g(50.7mmol)8-氟苯并二氫吡喃-4-酮逐滴加入500mL THF中。在室溫下將混合物再攪拌18小時(shí)。用乙醚稀釋混合物，并將反應(yīng)混合物小心加入4M鹽酸與冰的混合物中。進(jìn)行相分離，用乙醚萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷/異丙醚0-20％)純化，得到0.81g 8-氟-4-亞甲基苯并二氫吡喃。將在甲苯中的0.98mL(0.49mmol)0.5M四異丙醇鈦溶液加入281mg(0.98mmol)1，1′-聯(lián)-2-萘酚中，并將紅色溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入0.81g(4.9mmol)8-氟-4-亞甲基苯并二氫吡喃和1.21mL(9.8mmol)三氟丙酮酸乙酯，將混合物在120℃下加熱3小時(shí)。冷卻后，將混合物直接經(jīng)硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯0-20％)純化，得到0.69g 3-(8-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯。將400mg(1.2mmol)3-(8-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯溶于12mL甲醇中，并加入40mg 10％鈀炭。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌40分鐘。然后將反應(yīng)混合物濾過硅藻土，用二氯甲烷洗滌，并真空除去溶劑，得到330mg 3-(8-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯粗品，將其在8mL乙醚和2mL THF中冷卻至-5℃，并分批加入185mg(4.9mmol)固體形式的氫化鋁鋰。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后傾入水中。進(jìn)行相分離，用乙酸乙酯萃取幾次，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯0-15％)純化后得到53mg 3-(8-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醇(兩種非對(duì)映體的混合物)和126mg醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.73(m，0.5H)，1.99-2.38(m，2.5H)，2.47(dd，0.5H)，2.53(dd，1H)，2.84(m，0.5H)，3.16(m，0.5H)，3.90(s，0.5H)，4.00(s，0.5H)，4.18-4.37(m，2H)，6.70-6.97(m，3H)，9.75(s，1H)。
與實(shí)施例1相似，53mg(0.18mmol)3-(8-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基2-(三氟甲基)丙醇與30mg(0.19mmol)5-氨基-2-甲基喹啉反應(yīng)，生成相應(yīng)的3-(8-氟苯并二氫吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)亞氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。將亞胺置于3.6mL二氯甲烷中，并在-50℃用0.90mL(0.90mmol)1M三溴化硼溶液處理。在60分鐘內(nèi)將混合物暖至0℃，然后將溶液傾入冰與飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，然后劇烈攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮并經(jīng)硅膠色譜(己烷/2-丙醇10-20％)純化后，得到25mg期望的產(chǎn)物，為兩種非對(duì)映體的混合物。
非對(duì)映體11H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.70-1.86(m，2H)，2.10(m，1H)，2.47(dd，1H)，2.72(s，3H)，3.31(m，1H)，4.27(ddd，1H)，4.40(d，1H)，4.60(ddd，1H)，5.20(d，1H)，6.61(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.97(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.58(t，1H)，7.59(d，1H)，7.98(d，1H)。
非對(duì)映體21H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.70-1.86(m，2H)，2.10(dd，1H)，2.23(m，1H)，2.73(s，3H)，3.00(m，1H)，4.24(ddd，1H)，4.54(ddd，1H)，4.78(d，1H)，5.10(d，1H)，6.58(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.89(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.48(d，1H)，7.49(t，1H)，8.12(d，1H)。
實(shí)施例39-氟-6-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-5-醇5-氨基-2-甲基喹唑啉將12.7g(62mmol)2-甲基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(M.T.Bogert，V.J.Chambers，J.Org.Chem.1905，649-658)和37.5g五氯化磷在75mL磷酰氯中加熱回流20小時(shí)。冷卻后，將混合物傾入飽和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)層，并除去溶劑，得到14g 4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉，將其中的4.5g(20.2mmol)溶于225mL乙酸乙酯和22.5mL三乙胺中。向其中加入2g鈀炭，并將混合物在標(biāo)準(zhǔn)壓力下和氫氣氛下攪拌4小時(shí)，同時(shí)用冰冷卻。通過濾過硅藻土除去溶液中的催化劑，然后用200mL乙醇再次洗滌并蒸發(fā)。用乙酸乙酯-乙醇(0-10％)經(jīng)硅膠色譜純化，得到530mg產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.87(s，3H)，4.52(br，2H)，6.77(d，1H)，7.33(d，1H)，7.65(t，1H)，9.40(s，1H)。
向在4mL甲苯中的60mg(0.21mmol)3-(8-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛和39mg(0.22mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉中加入89μL(0.42mmol)四乙醇鈦，并將混合物加熱至110℃，保持2小時(shí)。冷卻后，將乙酸乙酯加入飽和氯化銨溶液中，并劇烈攪拌。將懸浮液濾過硅藻土，再次用乙酸乙酯徹底洗滌。分離濾液相，再次用乙酸乙酯萃取。將所得的3-(8-氟苯并二氫吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亞氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇粗品置于2.6mL二氯甲烷中，并冷卻至-50℃。在5分鐘內(nèi)，逐滴加入在二氯甲烷中的0.67mL(0.67mmol)1M三溴化硼溶液，并移去冷浴。2小時(shí)后，將溫度約為0℃的冷溶液傾入冰與飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，并劇烈攪拌15分鐘，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮并經(jīng)硅膠色譜(己烷/2-丙醇15％)純化后，得到6mg期望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.82-1.92(m，2H)，2.10(dd，1H)，2.50(dd，1H)，2.85(s，3H)，3.36(dddd，1H)，4.29(ddd，1H)，4.62(ddd，1H)，5.19(d，1H)，5.38(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.37(3，1H)，7.77(t，1H)，9.33(s，1H)。
實(shí)施例4{[9-氟-5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮5-氨基-2-甲基酞嗪-1-酮3-溴-4-硝基酞在光的影響下，將5.37g 4-硝基酞(Tetrahedron Lett.(2001)，42，pp.1647-50)、8.04g N-溴琥珀酰亞胺和196mg過氧化苯甲酰在80mL三氟甲苯中加熱回流直至獲得完全反應(yīng)。將混合物傾入水中，用二氯甲烷萃取，用水反復(fù)洗滌，干燥并真空除去溶劑，得到固體形式的7.24g 3-溴-4-硝基酞。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝7.26(s，1H)，7.88(t，1H)，8.3(d，1H)，8.56(d，1H)。
5-硝基酞嗪-1-酮將18.25g硫酸肼和14.88g碳酸鈉在100℃下在300mL DMF中攪拌1小時(shí)。然后將7.24g 3-溴-4-硝基酞加入100mL DMF中，并在100℃下攪拌4小時(shí)以上，然后傾入水中，用乙酸乙酯萃取幾次，并將有機(jī)相用水和鹽水洗滌。將產(chǎn)物干燥，并真空除去溶劑。從乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到2.35g固體形式的5-硝基酞嗪-1-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ＝8.05(t，1H)，8.57-8.66(m，2H)，8.73(s，1H)，13.13(bs，1H)。
2-甲基-5-硝基酞嗪-1-酮在室溫下，將1.6g 5-硝基酞嗪-1-酮和2.31g碳酸鉀在60mL DMF中攪拌10分鐘。然后加入1.1mL甲基碘，將混合物攪拌過夜，傾入水中，用乙酸乙酯反復(fù)萃取，并將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后干燥并真空除去溶劑，得到1.57g 2-甲基-5-硝基酞嗪-1-酮，為黃色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ＝3.73(s，3H)，8.05(t，1H)，8.62(d，2H)，8.75(s，1H)。
5-氨基-2-甲基酞嗪-1-酮將1.57g 2-甲基-5-硝基酞嗪-1-酮和130mg活性鈀炭懸浮于45mL乙酸乙酯中，并在正常壓力下用氫進(jìn)行氫化。將混合物濾過硅藻土，真空除去溶劑，得到1.26g 5-氨基-2-甲基酞嗪-1-酮，為黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝3.81(s，3H)，7.0(d，1H)，7.5(t，1H)，7.8(dd，1H)，8.16(s，1H)。
與實(shí)施例3相似，將60mg(0.21mmol)3-(8-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醇與39mg(0.22mmol)5-氨基-2-甲基酞嗪-1-酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的{[3-(8-氟苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)亞丙基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮。將亞胺置于3.4mL二氯甲烷中，并在-50℃下用0.83mL(0.83mmol)1M三溴化硼溶液處理。將混合物暖至0℃，保持1小時(shí)，將溶液傾入冰與飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，然后劇烈攪拌15分鐘，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮并經(jīng)硅膠色譜(己烷/2-丙醇15％)純化，得到28mg期望的產(chǎn)物，為兩種非對(duì)映體的混合物。
非對(duì)映體11H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.40-1.86(m，2H)，2.08(m，1H)，2.45(dd，1H)，3.29(m，1H)，3.82(s，3H)，4.25(ddd，1H)，4.53(ddd，1H)，4.84(d，1H)，5.15(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.64(t，1H)，7.87(d，1H)，8.18(s，1H)。
非對(duì)映體21H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.40-1.86(m，2H)，2.27(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.97(m，1H)，3.84(s，3H)，4.22(ddd，1H)，4.60(ddd，1H)，4.65(d，1H)，5.43(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.89(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.78(d，1H)，8.26(s，1H)。
實(shí)施例5
5-{[5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮5-氨基喹啉-2(1H)-酮在標(biāo)準(zhǔn)壓力下在450作為催化劑的活性炭鈀存在下將4.5g 5-硝基喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.(1981)，29，pp.651-56)用氫在200mL乙酸乙酯和500mL甲醇中氫化直至反應(yīng)完全。經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑，并將反應(yīng)溶液真空濃縮，得到3.8g標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO)δ＝5.85(bs，2H)，6.27(d，1H)，6.33(d，1H)，6.43(d，1H)，7.10(t，1H)，8.07(d，1H)，11.39(br，1H)。
與實(shí)施例1類似，使600mg(2.18mmol)3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛與386mg(2.39mmol)5-氨基喹啉-2(1H)-酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的5-{[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)亞丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮。將100mg亞胺置于2mL二氯甲烷中，并在0℃下用2.4mL(2.40mmol)1M TiCl4溶液處理。將混合物暖至0℃，保持60分鐘，將溶液傾入冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，并劇烈攪拌10分鐘。用EtOAc萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。經(jīng)濃縮和進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/2-丙醇0-5％)，得到18和14mg期望的產(chǎn)物，作為單獨(dú)的非對(duì)映體。
非對(duì)映體11H-NMR(400MHz，DMSO)；δ＝1.43(dd，1H)，1.60(dq，1H)，2.19(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.98(m，1H)，4.02(t，1H)，4.28(ddd，1H)，4.78(d，1H)，6.02(d，1H)，6.23(d+s，2H)，6.38(d，1H)，6.55(d，1H)，6.65(d，1H)，7.00(t，1H)，7.13(t，1H)，8.15(d，1H)，11.52(s，1H)。
非對(duì)映體21H-NMR(400MHz，DMSO)；δ＝1.63(dq，1H)，1.80(dd，1H)，1.97(dd，1H)，2.19(dd，1H)，3.15(m，1H)，4.15(td，1H)，4.38(ddd，1H)，5.28(d，1H)，6.07(d，1H)，6.30(d，1H)，6.45(s，1H)，6.52(d，1H)，6.59(d，1H)，6.65(d，1H)，6.97(t，1H)，7.20(t，1H)，8.13(d，1H)，11.50(s，1H)。
以下化合物可以根據(jù)相似方法合成
實(shí)施例66-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-苯并[de]苯并吡喃-5-醇5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉將2.4g(18.6mmol)2，5-二氟苯胺在11mL水和1.6mL濃鹽酸(37％)中的溶液首先在50℃下攪拌1小時(shí)，然后加入3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)硫酸鈉在72mL水中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入于19mL水中的4.09g(58.9mmol)氯化羥銨后，在45分鐘內(nèi)加熱至125℃，然后在該溫度下保持5分鐘。冷卻1小時(shí)后，將沉淀的淡棕色固體濾出，用水洗滌并干燥，得到3.0g(15.0mmol)羥基亞胺作為中間體，在60℃下將其分批溶于15mL濃硫酸中。加入完畢后，將混合物在80℃下加熱2小時(shí)，并在90℃下加熱4小時(shí)，然后冷卻。然后將溶液傾至100g冰上，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)使用己烷-乙酸乙酯(0-45％)的硅膠色譜純化，得到1.2g(7.1mmol)4，7-二氟靛紅。在10分鐘的時(shí)間內(nèi)，將1.8mL 30％過氧化氫溶液逐滴加入于30mL 1摩爾氫氧化鈉溶液中的靛紅中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將混合物冷卻至0℃，并加入5mL 4摩爾鹽酸，然后用50mL水稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到定量1.27g 3，6-二氟鄰氨基苯甲酸，將其反應(yīng)而未經(jīng)進(jìn)一步純化。將3，6-二氟鄰氨基苯甲酸在8mL乙酸酐中加熱至100℃，保持45分鐘。冷卻后，真空下與甲苯共沸除去所得的乙酸和過量的乙酸酐。將殘余物與40mL 25％氨水混合，同時(shí)用冰冷卻，攪拌72小時(shí)，然后用水稀釋，并用乙酸酸化。將混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將所得的1.03g(5.25mmol)5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20mL磷酰氯中加熱至125℃，保持12小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥，除去溶劑，得到定量1.7g 4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，將其溶于60mL乙酸乙酯和5mL三乙胺中。加入600mg鈀炭，將混合物在氫氣氛和標(biāo)準(zhǔn)壓力下攪拌2小時(shí)(攝取480mL氫氣)。經(jīng)硅藻土過濾除去溶液中的催化劑，再次用100mL乙醇洗滌并蒸發(fā)。經(jīng)使用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)硅膠色譜純化后，得到550mg 5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。向在10mL DMF中的240mg(1.3mmol)5，8-二氟-2-甲基喹唑啉、300mg(1.13mmol)18-冠-6中加入890mg(13.7mmol)疊氮化鈉，并將混合物在125℃下加熱8小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯經(jīng)硅膠色譜純化，得到52mg產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.92(s，3H)，4.31(br，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H)。
實(shí)施例76-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基-)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫-苯并[de]苯并吡喃-5-醇5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉在-70℃下，將在己烷中的156mL(391mmol)2.5M丁基鋰溶液逐滴加入在385mL THF中的41.7g(180mmol)2，2-二甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)丙酰胺中。將混合物攪拌1小時(shí)，然后逐滴加入在90mL THF中的38.6mL DMF，隨之使溶液暖至-60℃。在-70℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后將冷反應(yīng)溶液傾至2kg冰與400mL濃鹽酸溶液的混合物上，然后劇烈攪拌，1小時(shí)后用乙醚反復(fù)萃取。有機(jī)層用水洗滌至中性，用硫酸鈉干燥。經(jīng)濃縮，得到49.3g(188mmol)4，5，6-三氟-2-N-新戊?；被郊兹┐之a(chǎn)物，將其與26g(275mmol)鹽酸乙脒、38.3g(277mmol)碳酸鉀和30g分子篩(4A)一起加入206mL丁腈中。將混合物在145℃下加熱18小時(shí)，同時(shí)劇烈攪拌，真空除去溶劑。將殘余物用己烷/乙酸乙酯(0-100％)經(jīng)硅膠色譜分離，得到9.1g 7，8-二氟-5-N-新戊?；被?2-甲基喹唑啉。
將2.0g(7.2mmol)7，8-二氟-5-N-新戊?；被?2-甲基喹唑啉溶于140mL甲苯中并冷卻至-70℃。在30分鐘的時(shí)間內(nèi)，逐滴加入在甲苯中的24mL(28.8mmol)1.2M二異丁基氫化鋁溶液。將反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)暖至-25℃，然后在-25℃下攪拌2小時(shí)。緩慢加入異丙醇，然后緩慢加入水，在室溫下攪拌12小時(shí)直至形成沉淀，將沉淀濾過硅藻土除去。用二氯甲烷-甲醇混合物充分洗滌產(chǎn)物并濃縮。將殘余物在200mL乙酸乙酯和50mL甲醇中與100g硅膠和20g二氧化錳一起劇烈攪拌，然后濾過硅藻土，用二氯甲烷-甲醇混合物充分洗滌并濃縮。使用己烷-乙酸乙酯(0-100％)經(jīng)硅膠色譜分離，得到370mg產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝2.81(s，3H)，6.64(dd，1H)，9.52(s，1H)。
與實(shí)施例1類似，使250mg(0.91mmol)3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛與200mg(1.02mmol)5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉反應(yīng)，得到相應(yīng)的3-(苯并二氫吡喃-4-基)-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亞氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。將200mg亞胺置于4.0mL二氯甲烷中，并在-40℃下用2.2mL(2.21mmol)1M三溴化硼溶液處理，然后在60分鐘內(nèi)暖至0℃。然后將溶液傾入冰與飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，并劇烈攪拌10分鐘，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。經(jīng)濃縮和在堿性硅膠(basic silica gel)上的色譜分離(己烷/2-丙醇10-20％)，得到18mg期望的產(chǎn)物，為兩種非對(duì)映體的混合物。
非對(duì)映體混合物1H-NMR(300MHz，CD3OD，選擇信號(hào))；δ＝0.87(m，1H)，1.15-1.30(m，3H)，1.42(s，3H)，170-2.16(m，7H)，3.02-3.13(m，1H)，4.00-4.25(m，2H)，6.58(dd，1H)，6.72(t，1H)，6.80(m，1H)，6.95-7.18(m，2H)，9.47(s，1H)。
通過相似方法可獲得實(shí)施例85-{[5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮實(shí)施例96-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛該化合物可以通過與實(shí)施例1類似的方法使用阮內(nèi)鎳代替鈀炭作為氫化反應(yīng)的催化劑從二氫苯并噻喃-4-酮合成。
非對(duì)映體的混合物1H-NMR(500MHz，CD3OD，選擇信號(hào))；δ＝0.60-0.72(m，1H)，1.40-1.65(m，2H)，1.75-2.00(m，3H)，2.14-2.28(m，3H)，2.49(dd，1H)，2.87(m，1H)，3.00(m，1H)，3.04-3.18(m，2H)，3.38-3.90(m，1H，非對(duì)映體A+B)，6.78(d，1H，非對(duì)映體A)，6.85-7.30(m，4H，非對(duì)映體A+B)，9.13(s，1H，非對(duì)映體A)，9.68(s，1H，非對(duì)映體B)。
與實(shí)施例1類似，使183mg(0.63mmol)2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛與100mg(0.63mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉反應(yīng)，得到相應(yīng)的3-(二氫苯并噻喃-4-基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亞氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。將40mg亞胺置于2.0mL二氯甲烷中，并在-40℃下用0.93mL(0.93mmol)1M三溴化硼溶液處理，然后在60分鐘內(nèi)暖至0℃，將溶液傾入冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，劇烈攪拌10分鐘，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。經(jīng)濃縮和硅膠色譜分離(二氯甲烷/2-丙醇2-4％)，得到12mg期望的產(chǎn)物，為兩種非對(duì)映體的混合物。
非對(duì)映體的混合物1H-NMR(300MHz，CD3OD，選擇信號(hào))；δ＝1.25-1.34(m，2H)，1.56-75(m，1H)，1.95(t，1H)，2.22-2.34(m，1H)，2.38(dd，1H)，2.78(s，3H)，2.93-3.10(m，2H)，3.22(dd，1H)，4.59(s，1H，非對(duì)映體A)，5.40(s，1H，非對(duì)映體B)，6.95-7.09(m，4H)，7.68(t，1H，非對(duì)映體B)，7.78(t，1H，非對(duì)映體A)，9.50-9.17(m，1H)。
通過相似方法可獲得
實(shí)施例102-甲基-6-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇2-羥基-3-(2-甲基二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛該化合物可以與實(shí)施例1類似，使用阮內(nèi)鎳代替鈀炭作為氫化反應(yīng)的催化劑從6-氯-2-甲基二氫苯并噻喃-4-酮合成。
實(shí)施例115-[(5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-酞嗪-1(2H)-酮與實(shí)施例1類似，使600mg(2.18mmol)3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛與384mg(2.39mmol)5-氨基-2H-酞嗪-1-酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的5-[3-(苯并二氫吡喃-4-基)-2-羥基-2-(三氟甲基)亞丙基]氨基}酞嗪-1(2H)-酮。將210mg亞胺置于5mL二氯甲烷中，并在-40℃下用2.5mL(2.5mmol)1M三溴化硼溶液處理。將混合物在60分鐘內(nèi)暖至0℃，然后將溶液傾入冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。經(jīng)濃縮和在反相硅膠上色譜分離(MeCN/水38-50％)，得到69和34mg期望的產(chǎn)物，為單獨(dú)非對(duì)映體。
非對(duì)映體11H-NMR(300MHz，DMOS-d6)；δ＝1.49(dd，1H)1.63(qd，1H)，2.18(dd，1H)，2.54(dd，1H)，2.98(m，1H)，4.03(t，1H)，4.29(ddd，1H)，4.88(d，1H)，6.20(s，1H)，6.41(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.98(q，1H)，7.40(d，1H)，7.47(t，1H)，8.58(s，1H)，12.48(s，1H)。
非對(duì)映體21H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ＝1.63(qd，1H)，1.81(t，1H)，1.99(m，1H)，2.21(dd，1H)，3.10-3.20(m，1H)，4.16(td，1H)，4.48(ddd，1H)，5.37(d，1H)，6.43(s，1H)，6.48(d，1H)，6.60(d，1H)，6.18(d，1H)，6.98(t，1H)，7.24(d，1H)，7.39(d，1H)，7.53(t，1H)，8.55(s，1H)，12.48(s，1H)。
實(shí)施例125-{[9-氟-5-羥基-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛將在55mL THF中的7.3g E/Z-(苯并二氫吡喃-4-亞基)乙酸乙酯(J.Med.Chem.2001，44，pp.1085-1098)、100mg氯化亞銅(I)和5.1mL三甲基氯硅烷在0℃下與11.5mL甲基鎂化氯溶液(3.3M，在THF中)緩慢混合物，以使溫度一直保持低于5℃。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，并在室溫下攪拌10小時(shí)。將批料與飽和氯化銨溶液混合物，并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯100∶0→90∶10)后得到2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙酸乙酯，為粗產(chǎn)物，然后在0℃下將其與在50mL THF中的1g氫化鋁鋰混合，并在0℃下攪拌1.5小時(shí)。將批料小心地傾至飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯稀釋，然后濾過硅藻土。水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯100∶0→60∶40)分離，得到1.2g 2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇，為有色油狀物。將在25.0mL二氯甲烷中的0.58mL草酰氯在-78℃下與在25.0mL二氯甲烷中的1.0mL DMSO混合。5分鐘后，在-78℃下，將1.2g 2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醇逐滴加入25.0mL二氯甲烷中。15分鐘后，將其與4mL三乙胺混合，緩慢暖至室溫，然后用水、鹽水、1％硫酸以及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。進(jìn)行硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯100∶0→90∶10)后，得到970mg 2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛，為無色油狀物。在0℃下，將在30mL THF中的870mg 2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)乙醛和2mL三氟甲基三甲基硅烷與(1M在THF中的)0.87mL四丁基氟化銨混合，并攪拌1小時(shí)。然后還加入一刮勺尖固體四丁基氟化銨，并與水混合。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，得到1.2g 2-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇，為棕色油狀物(非對(duì)映體混合物)。在0℃下，將在100mL二氯甲烷中的7.8g Dess-Martin periodinane與在20mL二氯甲烷中的1.2g 2-(苯并二氫吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇混合，并在0℃下攪拌1小時(shí)。將批料與飽和碳酸氫鈉溶液混合，用乙醚稀釋，并與硫代硫酸鈉溶液一起攪拌30分鐘。分離有機(jī)相，用水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到1.1g 3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮，為棕色油狀物。在室溫下，將(1H在THF中的)9.2mL乙烯基鎂化溴與在30mL THF中的1.1g 3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮混合。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后傾入飽和氯化銨溶液中。
將該批料用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯100∶0→95∶5)分離，得到930g 1-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇，為油狀物。在-70℃下操作，將臭氧引入-70℃的于56mL二氯甲烷和14mL甲醇中的900mg 1-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇中，直至溶液為藍(lán)色。然后向溶液中通入氬氣1分鐘，然后將溶液與0.42mL二甲硫混合，并在-70℃下攪拌1小時(shí)，然后緩慢溫至室溫，并攪拌10小時(shí)。將該批料傾入水中，用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯100∶0→96∶4)得到330mg 2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛，為黃色油狀物(非對(duì)映體混合物)。
1H-NMR(CDCl3，選擇信號(hào))；δ＝1.38(s，3H，非對(duì)映體A)，1.43(s，3H，非對(duì)映體B)，1.57-1.65(m，2H)，1.81(ddd，1H)，2.13(ddd，1H)，2.37(d，1H，非對(duì)映體B)，2.45-2.60(m)，2.83(d，1H，非對(duì)映體B)，3.69(s，1H，非對(duì)映體A)，3.86(s，1H，非對(duì)映體B)，3.97(dd，1H，非對(duì)映體B)，4.08-4.35(m)，6.78-6.84(m，1H，非對(duì)映體A+B)，6.88-6.95(m，1H)，7.07-7.21(m)，7.23-7.30(m)，8.88(s，1H，非對(duì)映體B)，9.56(s，1H，非對(duì)映體A)。
與實(shí)施例1類似，使300mg(1.0mmol)2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛與160mg(1.0mmol)5-氨基喹啉2(1H)-酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的5-{[2-羥基-3-(4-甲基苯并二氫吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)亞丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮。將250mg亞胺置于3mL二氯甲烷中，并在-40℃下用3.0mL(3.0mmol)1M三溴化硼溶液處理。在60分鐘內(nèi)將混合物暖至0℃，并將溶液傾入冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，劇烈攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。經(jīng)濃縮和硅膠色譜(二氯甲烷/i-PrOH 0-6％)分離，分別得到81和16mg期望的產(chǎn)物，為單獨(dú)非對(duì)映體。
非對(duì)映體11H-NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ＝1.40(s，3H)，1.84(m，2H)，1.93(d，1H)，2.38(d，1H)，4.28(m，2H)，5.04(d，1H)，6.13(s，1H)，6.15(d，2H)，6.24(d，1H)，6.43(d，1H)，6.60(d，1H)，6.72(d，2H)，7.04(t，1H)，7.12(t，1H)，8.20(d，1H)，11.60(s，1H)。
非對(duì)映體21H-NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ＝1.51(s，3H)，1.76(m，1H)，1.88(dd，1H)，2.00(d，1H)，2.18(d，1H)，4.33(m，1H)，4.41(m，1H)，5.26(d，1H)，6.18(d，1H)，6.34(s，1H)，6.37(d，1H)，6.48(d，1H)，6.57(d，1H)，6.68(d，1H)，6.70(d，1H)，7.01(t，1H)，7.22(t，1H)，8.24(d，1H)，11.67(s，1H)。
實(shí)施例135-{[9-氟-5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃6-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮與實(shí)施例1類似，使700mg(2.4mmol)2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛與386mg(2.4mmol)5-氨基喹啉-2(1H)-酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的5-{[2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)亞丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮。將100mg亞胺置于3mL二氯甲烷中，并在-40℃下用2.3mL(2.3mmol)1M三溴化硼溶液處理，然后在60分鐘內(nèi)暖至0℃。然后將溶液傾入冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，劇烈攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮和硅膠色譜(二氯甲烷/i-PrOH 2-4％)分離后，得到28mg期望的產(chǎn)物，為非對(duì)映體混合物。
非對(duì)映體混合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，選擇信號(hào))；δ＝1.57(ddd，1H，非對(duì)映體A+B)，1.96(t，1H)，2.25(m，1H，非對(duì)映體A+B)，3.88-3.99(m，1H，非對(duì)映體A+B)，3.07(ddd，1H)，3.13-3.27(m，1H，非對(duì)映體A+B)，4.32(d，1H，非對(duì)映體A)，4.57(br.s，1H，非對(duì)映體B)，5.47(d，1H，非對(duì)映體B)，6.10(d，1H，非對(duì)映體A)，6.37(d，1H，非對(duì)映體A)，6.40(s，非對(duì)映體A)，6.58(d，2H，非對(duì)映體A+B)，6.90(d，1H，非對(duì)映體A)，7.05(m，2H，非對(duì)映體A+B)，7.25(t，1H)，8.16(d，1H)，11.53(s，1H，非對(duì)映體A+B).
實(shí)施例146-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇與實(shí)施例1類似，使328mg(1.1mmol)2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛與200mg(1.1mmol)5-氨基-8-氟喹唑啉反應(yīng)，得到相應(yīng)的1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亞氨基]-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙-2-醇。將185mg亞胺置于5mL二氯甲烷中，并在-40℃下用4.1mL(4.1mmol)1M三溴化硼溶液處理。在60分鐘內(nèi)將混合物暖至0℃，并將溶液傾入冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，劇烈攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。經(jīng)濃縮和硅膠色譜(二氯甲烷/i-PrOH 2-4％)以及再進(jìn)行基本硅膠色譜后，得到18mg期望的產(chǎn)物，為非對(duì)映體混合物。
非對(duì)映體混合物1H-NMR(400MHz，CD3OD，選擇信號(hào))δ＝1.12(t，1H)，1.15-1.38(m，2H，非對(duì)映體A+B)，1.53-1.68(m，1H)，1.90(t，1H)，2.25(m，1H)，2.36(dd，1H)，2.73-2.85(m，4H)，2.86-3.08(m，2H)，3.10-3.33(m，2H)，5.31(s，1H)，6.88(dd，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.46(dd，1H)，7.52(dd，1H)，9.54-9.68(m，1H，非對(duì)映體A+B).
實(shí)施例156-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇與實(shí)施例1類似，使223mg(0.77mmol)2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛與150mg(0.77mmol)5-氨基-7，8-二氟喹唑啉反應(yīng)，得到相應(yīng)的1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亞氨基]-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙-2-醇。將90mg亞胺置于4mL二氯甲烷中，并在-40℃下用1.9mL(1.9mmol)1M三溴化硼溶液處理。在60分鐘內(nèi)將混合物暖至0℃，并將溶液傾入冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，然后劇烈攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮和進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/i-PrOH 2-4％)后，得到13mg期望的產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ＝1.63(qd，1H)，1.94(dd，1H)，2.25(m，1H)，2.33(dd，1H)，2.78(s，3H)，2.90-3.10(m，2H)，3.23(td，1H)，5.34(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.00(s，3H)，9.54(s，1H)。
實(shí)施例166-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇與實(shí)施例1類似，使246mg(0.85mmol)2-羥基-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛與150mg(0.85mmol)5-氨基-7-氟喹唑啉反應(yīng)，得到相應(yīng)的1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亞氨基]-3-(二氫苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙-2-醇。將70mg亞胺置于4mL二氯甲烷中，并在-40℃下用1.56mL(1.56mmol)1M三溴化硼溶液處理。在60分鐘內(nèi)將混合物暖至0℃，并將溶液傾入冰和飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，然后劇烈攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮和進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/i-PrOH 2-4％)后，得到13mg期望的產(chǎn)物，為兩種非對(duì)映體的混合物。
非對(duì)映體混合物1H-NMR(300MHz，MeOD，選擇信號(hào))；δ＝1.20-1.36(m，1H)，1.55-1.75(m，1H)，1.95(t，1H)，2.24(m，1H)，2.37(dd，1H)，2.74(m，3H)，2.88-3.10(m，2H)，3.20(dd，1H)，5.48(s，1H)，6.68-6.80(m，2H)，6.90-7.04(m，2H)，7.20-7.45(m，1H)，9.40-9.55(m，1H)。
根據(jù)相似方法使用上述的、在WO 2005/034939中或在WO2003/082827中所述的氨基可以合成以下化合物5-{[9-氟-5-羥基-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮5-{[9-氟-5-羥基-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮6-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基-2-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇6-[(吲唑-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇6-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇6-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇9-氟-6-[(異喹啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-5-醇4-{(9-氟-5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃6-基]氨基}-1，3-二氫吲哚-2-酮4-{(5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-6-基]氨基}-1，3-二氫吲哚-2-酮9-氟-6-[(1-甲基吲唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-5-醇5-{[9-氟-5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-2-甲基異喹啉-1-酮5-{[5-羥基-2-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-6-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-酮5-{[9-氟-5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮5-{[9-氟-5-羥基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮5-{[5-羥基-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮6-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氫苯并[de]苯并噻喃-5-醇
權(quán)利要求
1.通式(I)的立體異構(gòu)體 其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起可以形成選自基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、-NH-N＝CH-的基團(tuán)，其中n＝1或2，且末端原子與直接相鄰的環(huán)碳連接或者NR8R9，其中R8和R9可以彼此獨(dú)立地表示氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基，R4表示C1-C10烷基或具有選自1-3個(gè)羥基、鹵素原子或1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)作為取代基的取代的C1-C10烷基；任選取代的(C3-C7)環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基；任選含有1-4個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C5)烷基(其可以任選被1-3個(gè)羥基或1-3個(gè)COOR10基團(tuán)取代，其中R10表示C1-C6烷基或芐基)、(C1-C5)烷氧基、羥基、鹵素原子、(C1-C3)外亞烷基的基團(tuán)取代，其中該基團(tuán)可以與三環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C2-C8)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C8)烷基、雜環(huán)基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、(芳基(C2-C8)烯基、芳基(C2-C8)炔基；含有一個(gè)或多個(gè)氮原子和/或氧原子和/或硫原子且任選被一個(gè)或多個(gè)酮基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、鹵素原子、(C1-C3)外亞烷基取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基；雜芳基(C1-C8)烷基或雜芳基(C2-C8)烯基，其中這些基團(tuán)可以與苯并吡喃系統(tǒng)在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、可以被OR8、SR8、NR8R9取代的(C1-C5)烷基，p是1、2或3，且X是氧原子、硫原子、CH2基團(tuán)或NR9基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起可以形成選自基團(tuán)-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-的基團(tuán)，其中n＝1或2，且末端原子與直接相鄰的環(huán)碳連接，或者NR8R9，其中R8和R9彼此獨(dú)立地表示氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基，R4表示C1-C10烷基或具有選自1-3個(gè)羥基、鹵素原子、1-3個(gè)(C1-C5)烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)作為取代基的取代的C1-C10烷基；任選取代的苯基；含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其任選被1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)(C1-C3)外亞烷基取代，其中這些基團(tuán)可以與三環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C2-C8)烯基，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、可以被OR8、SR8、N(R9)2取代的甲基或乙基，p是1、2或3，且X是氧原子、硫原子、CH2或NR9基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，R4表示(C1-C10)烷基、被1-3個(gè)羥基或鹵素原子取代的(C1-C10)烷基；苯基、萘基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任選被選自1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)(C1-C3)外亞烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中這些基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、可以被OR8、SR8、N(R9)2取代的甲基或乙基，其中R8和R9可以彼此獨(dú)立地表示氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，p是1、2或3，X是氧原子、硫原子、CH2或NR9基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、氰基，R4表示含有1-3個(gè)氮原子和/或1-2個(gè)氧原子和/或1-2個(gè)硫原子和/或1-2個(gè)酮基且任選被選自1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)(C1-C3)外亞烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其中該基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、甲基或乙基，p是1或2，X是氧或硫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的立體異構(gòu)體，其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、氰基，R4表示苯基、萘基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任選被選自1-2個(gè)酮基、1-2個(gè)(C1-C5)烷基、1-2個(gè)(C1-C5)烷氧基、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)(C1-C3)外亞烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中這些基團(tuán)可以與環(huán)系統(tǒng)的胺在任何位置連接且可以任選在一個(gè)或多個(gè)位置被氫化，R5表示(C1-C5)烷基或任選部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、甲基或乙基，p是1或2，X是氧原子或硫原子。
6.前述權(quán)利要求之一的立體異構(gòu)體制備藥物的用途。
7.權(quán)利要求1-5的立體異構(gòu)體制備用于治療炎癥性疾病的藥物的用途。
8.藥物制劑，其含有至少一種權(quán)利要求1-5的立體異構(gòu)體或其混合物和藥物可耐受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的通式(I)的立體異構(gòu)體，其是與生理學(xué)可耐受的陰離子的鹽的形式。
10.通式(I)的立體異構(gòu)體的合成方法，若非另外說明，其中各基團(tuán)具有權(quán)利要求1中定義的含意，其特征在于a)通過在任選手性的路易斯酸存在下與α-酮酸R5(CO)COOR10進(jìn)行任選對(duì)映選擇性的En反應(yīng)，將通式(III)的立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為通式(IV)的化合物， 其中R1、R2、R3、R7、X和p具有權(quán)利要求1中給出的含意， 通過氫化和還原以及與其中R4具有權(quán)利要求1中給出的含意的式R4-NH2的胺反應(yīng)而引入基團(tuán)R6＝H，合成式(V)的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、X和p具有權(quán)利要求1中給出的含意，然后在沒有其它試劑下或通過在-70℃至80℃的溫度下加入有機(jī)或無機(jī)酸或路易斯酸而將式(V)的化合物環(huán)化，得到通式(I)的化合物，或者b)通過雙鍵還原或通過與其中R6具有權(quán)利要求1中給出的含意的含R6的銅酸鹽試劑反應(yīng)，酯還原和任選氧化，將根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法合成的通式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(VII)的化合物， 然后使通式(VII)的化合物在催化劑存在下與其中q＝1、2、3或4的通式CqF2q+1-Si(CH3)3的硅酮化合物反應(yīng)，或者與其中R5具有權(quán)利要求1中給出的含意而A是鹵化鎂或鋰的式R5A的金屬有機(jī)物反應(yīng)，得到通式(VIII)的化合物， 通過氧化和與其中M可以是鈉、鉀、銅或三甲基甲硅烷基的式M-CN的化合物反應(yīng)，將通式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(X)的化合物， 然后還原后將通式(X)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(XI)的化合物， 然后根據(jù)與方法a)類似的方法，使通式(XI)的化合物與胺R4-NH2反應(yīng)并環(huán)化，或者c)使通式(VIII)的化合物與其中A是鹵化鎂或鋰而R12、R13表示氫或C1-C6烷基的烯基金屬有機(jī)物R12R13(C)＝CH-A反應(yīng)，產(chǎn)生通式(XII)的化合物， 通過雙鍵的氧化裂解可將通式(XII)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(X)的化合物，然后可根據(jù)與變體b)類似的方法使化合物反應(yīng)，生成通式(I)的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的通式(I)的立體異構(gòu)體的合成方法步驟，其特征在于通式(V)的立體異構(gòu)體通過加入有機(jī)或無機(jī)酸或路易斯酸來環(huán)化 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和p具有權(quán)利要求1中定義的含意。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的通式(V)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和p具有權(quán)利要求1中定義的含意。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的通式(I)的化合物的合成方法步驟，其特征在于將通式(IV)的立體異構(gòu)體還原并與相應(yīng)的式R4-NH2的胺反應(yīng)，得到通式(V)的亞胺
14.根據(jù)權(quán)利要求13的式(IV)的化合物，其中R1、R2、R3、R5、X和p具有權(quán)利要求1中定義的含意
15.根據(jù)權(quán)利要求10的式(III)的化合物，其中R1、R2、R3、R7、X和p具有權(quán)利要求1中定義的含意
16.根據(jù)權(quán)利要求10的胺，5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉、5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的三環(huán)氨基醇、其制備方法及其作為抗炎藥的用途。
文檔編號(hào)A61K31/404GK101087780SQ200580044284
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者M·貝格爾, N·施密斯, H·舍克, S·鮑爾勒, H·雷溫克爾, A·門格爾, K·克魯利凱維奇, D·格羅斯巴赫, D·福格特倫德 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司