專利名稱：c－fms激酶抑制劑的制作方法
與其它申請的關(guān)系本申請是于2004年4月26日提出的USSN 10/831,216的部分繼續(xù)申請；根據(jù)35 U.S.C.§1199(e)，上述申請又對2003年4月25日提出的臨時(shí)申請No.60/465,204要求權(quán)益。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及發(fā)揮蛋白酪氨酸激酶抑制劑作用的新穎化合物。更具體地，本發(fā)明涉及發(fā)揮c-fms激酶抑制劑作用的新穎化合物。
蛋白激酶是用作信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵成分的酶類，催化腺苷5’-三磷酸(ATP)的末端磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)中酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的羥基上。因此，蛋白激酶抑制劑和底物是評價(jià)蛋白激酶活化作用的生理結(jié)果的重要工具。在哺乳動(dòng)物中，正常蛋白激酶或突變型蛋白激酶的過度表達(dá)或不當(dāng)表達(dá)，已被證明在包括癌癥和糖尿病在內(nèi)的多種疾病的發(fā)展中起重要作用。
可將蛋白激酶分成兩類一類優(yōu)先使酪氨酸殘基磷酸化(蛋白酪氨酸激酶)，另一類優(yōu)先使絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化(蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶執(zhí)行從刺激細(xì)胞生長和分化到抑制細(xì)胞增殖的多種功能?？蓪⑺鼈儦w類為受體蛋白酪氨酸激酶或胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶。受體蛋白酪氨酸激酶擁有胞外配體結(jié)合域和具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)催化域，其分布于20個(gè)亞家族中。
包括HER-1受體、HER-2/neu受體和HER-3受體在內(nèi)的表皮生長因子(“EGF”)家族的受體酪氨酸激酶，含有胞外結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)胞質(zhì)催化域。受體結(jié)合導(dǎo)致引發(fā)多重胞內(nèi)酪氨酸激酶依賴性磷酸化過程，最終導(dǎo)致癌基因轉(zhuǎn)錄。乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和前列腺癌與該受體家族有關(guān)。
胰島素受體(“IR”)和胰島素樣生長因子I受體(“IGF-1R”)在結(jié)構(gòu)和功能上相關(guān)，但發(fā)揮不同的生物學(xué)功效。IGF-1R過度表達(dá)與乳腺癌有關(guān)。
血小板衍生生長因子(“PDGF”)受體介導(dǎo)包括增殖、遷移和存活的細(xì)胞反應(yīng)，且包括PDGFR、干細(xì)胞因子受體(c-kit)和c-fms。這些受體與諸如動(dòng)脈粥樣硬化、纖維化和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病等疾病有關(guān)。這些是III型受體酪氨酸激酶家族，后者可以是PDGF，也可以不是PDGF。
成纖維細(xì)胞生長因子(“FGR”)受體由4種受體組成，它們負(fù)責(zé)血管生成、肢體長出以及多種細(xì)胞類型的生長和分化。
血管內(nèi)皮生長因子(“VEGF”)是一種有效的內(nèi)皮細(xì)胞促分裂原，由多種腫瘤(包括卵巢癌)大量產(chǎn)生。已知的VEGF受體命名為VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。在血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞中已鑒定出一組相關(guān)的受體(tie-1和tie-2激酶)。VEGF受體與血管發(fā)生和血管生成有關(guān)。
胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶也稱為非受體蛋白酪氨酸激酶。已鑒定出超過24種此類激酶，并被分成11個(gè)亞家族。與細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶一樣，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶主要為胞內(nèi)激酶。
與異常蛋白酪氨酸激酶活性有關(guān)的病理病癥的例子為糖尿病、血管生成、銀屑病、再狹窄、眼病、精神分裂癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病和癌癥。因此，對有效的選擇性小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑存在著需求。美國專利Nos.6,383,790、6,346,625、6,235,746、6,100,254和PCT國際申請WO01/47897、WO00/27820和WO02/068406描述了合成此類抑制劑的最新嘗試。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供有效的c-fms激酶抑制劑來滿足對有效的選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑的當(dāng)前需求。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及式I的新穎化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽
其中A為苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基(sulfonamidoalkyl)、胍基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或?yàn)榫哂?-4個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-7元單環(huán)雜芳環(huán)或8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R1為-H、芳基、-CORa、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb；X為-CO-、-C(＝NH)-、-CS-、-CON(Ra)-、-CS(NRa)-、-SO2-或-CRaRb-；Y為-S-、-SO-、-SO2-、-O-或直接連接鍵(direct link)；R2為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；以及W為苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-4烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-NHCORaRb、-NHSO2Ra、-NO2、-SORa、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或?yàn)榫哂?-4個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-6元單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)或8-10元雙環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)，其可任選地被以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基(-OCO-alkylamido)、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb。
式I的化合物是特別有效的c-fms蛋白酪氨酸激酶抑制劑。
本發(fā)明還涉及通過施用治療有效量的至少一種式I的化合物來抑制哺乳動(dòng)物的蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I的新穎化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中A為苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或?yàn)榫哂?-4個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-7元單環(huán)雜芳環(huán)或8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R1為-H、芳基、-CORa、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb；X為-CO-、-C(＝NH)-、-CS-、-CON(Ra)-、-CS(NRa)-、-SO2-或-CRaRb-；Y為-S-、-SO-、-SO2-、-O-或直接連接鍵；
R2為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；以及W為苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-4烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-NHCORaRb、-NHSO2Ra、-NO2、-SORa、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或?yàn)榫哂?-4個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-6元單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)或8-10元雙環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)，其可任選地被以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基。
用式II描述的優(yōu)選化合物子集或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中A為苯基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；Y為直接連接鍵(direct bond)、-O-或-S-；
R2為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；以及W為呋喃、咪唑或吡咯，其各自可任選地被以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基。
一組優(yōu)選的式II化合物為如此化合物，其中A為苯基；Y為直接連接鍵、-O-或-S-；R2為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；以及W為可任選被-CN或-NO2取代的呋喃。
一組特別優(yōu)選的式II化合物為如此化合物，其中A為苯基；Y為直接連接鍵；R2為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；W為氰基呋喃。
特別優(yōu)選的式II化合物的例子為5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸聯(lián)苯-2-基酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-2-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-噻吩-3-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-3-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-環(huán)己基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一組特別優(yōu)選的式II化合物為如此化合物，其中A為苯基；Y為-O-或-S-；R2為烷基，其任選地被至多5個(gè)鹵素取代；W為硝基呋喃。
特別優(yōu)選化合物的另一個(gè)例子為5-硝基-呋喃-2-甲酸[2-(2-氯-1，1，2-三氟-乙基硫烷基)-苯基]-酰胺；5-硝基-呋喃-2-甲酸(2-乙氧基苯基)-酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及通過施用治療有效量的至少一種式I的化合物來抑制哺乳動(dòng)物的蛋白酪氨酸激酶活性的方法。優(yōu)選的酪氨酸激酶為c-fms。
本發(fā)明被認(rèn)為包括所有式I化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體以及它們的外消旋混合物。此外，一些式I表示的化合物可以為前藥，即，與起效藥物相比，具有更高的遞送能力和治療價(jià)值的起效藥物衍生物。前藥通過體內(nèi)酶過程或化學(xué)過程轉(zhuǎn)化成活性藥物。
I、定義除非另有說明，術(shù)語“烷基”指至多12個(gè)碳原子的直鏈基團(tuán)和支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基”指由3-8個(gè)碳原子組成的飽和環(huán)或部分不飽和環(huán)。烷基取代基可任選存在于環(huán)上。例子包括環(huán)丙基、1，1-二甲基環(huán)丁基、1，2，3-三甲基環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“雜環(huán)基”指由3-7個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自N、O或S的雜原子組成的非芳族(即，飽和或部分不飽和)環(huán)。烷基取代基可任選存在于環(huán)上。例子包括四氫呋喃基、二氫吡喃基、哌啶基、2，5-二甲基哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基和咪唑啉基。
術(shù)語“雜環(huán)基烷基”指含有雜環(huán)基取代基的C1-6烷基。例子包括二氫吡喃基乙基和2-嗎啉基丙基。
術(shù)語“羥烷基”指與烷基鏈上任一碳原子鍵合的至少一個(gè)羥基。
術(shù)語“氨基烷基”指與烷基鏈上任一碳原子鍵合的至少一個(gè)伯氨基或仲氨基；術(shù)語“氨基烷基”可與術(shù)語“烷基氨基”互換使用。
術(shù)語“烷氧基烷基”指與烷基鏈上任一碳原子鍵合的至少一個(gè)烷氧基。
術(shù)語“聚烷氧基烷基”指長鏈烷氧基化合物，包括離散(discreet)大小或單分散大小的聚乙二醇。
術(shù)語“硫代烷基”指與烷基鏈上任一碳原子鍵合的至少一個(gè)硫基團(tuán)。所述硫基團(tuán)可以為任何氧化態(tài)，包括亞砜、砜和硫酸類(sulfate)。
術(shù)語“羧基烷基”指與烷基鏈上任一碳原子鍵合的至少一個(gè)羧酸基團(tuán)(carboxylate group)。術(shù)語“羧酸基團(tuán)“包括羧酸以及羧酸烷基酯、羧酸環(huán)烷基酯、羧酸芳基酯或羧酸芳烷基酯。
術(shù)語“雜芳“或“雜芳基”指5-7元單環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)或8-10元雙環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中任一環(huán)可含有1-4個(gè)選自N、O或S的雜原子，其中氮原子和硫原子可以任何允許的氧化態(tài)存在。例子包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
術(shù)語“雜芳烷基”指含有雜芳基取代基的C1-6烷基。例子包括呋喃基乙基和2-喹啉基丙基。
術(shù)語“雜原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任何允許的氧化態(tài)存在。
除非另有說明，術(shù)語“烷氧基”指與氧原子鍵合的至多12個(gè)碳原子的直鏈基團(tuán)和支鏈基團(tuán)，例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。
術(shù)語“芳基”指環(huán)中含有6-12個(gè)碳的單環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)或雙環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。烷基取代基可任選地存在于環(huán)上。例子包括苯、聯(lián)苯和萘。
術(shù)語“芳烷基”指含有芳基取代基的C1-6烷基。例子包括芐基、苯乙基或2-萘基甲基。
術(shù)語“雜芳烷基”指含有雜芳基取代基的C1-6烷基。例子包括呋喃基甲基和吡啶基丙基。
術(shù)語“芳氧基”指與芳基取代基鍵合的氧原子。例子包括苯氧基和芐氧基。
術(shù)語“芳基烷氧基”指與芳基取代基鍵合的烷氧基。例子包括苯基甲基醚。
術(shù)語“酰基”指-C(O)Ra基團(tuán)，其中Ra為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基?！磅；瘎睂?C(O)Ra基團(tuán)加至分子中。
術(shù)語“磺?；敝?S(O)2Ra基團(tuán)，其中Ra為氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基。“磺化劑”將-S(O)2Ra基團(tuán)加至分子中。
II、治療用途式I化合物表示新穎有效的蛋白酪氨酸激酶(例如c-fms)抑制劑，可用于預(yù)防和治療這些激酶作用所引起的病癥。
本發(fā)明還提供抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，其包括使蛋白酪氨酸激酶與有效抑制量的至少一種式I的化合物接觸。優(yōu)選的酪氨酸激酶為c-fms。抑制蛋白酪氨酸激酶的一種實(shí)施方式中，將至少一種式I的化合物與已知的酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行組合。
本發(fā)明的各種實(shí)施方式中，被式I化合物抑制的蛋白酪氨酸激酶位于細(xì)胞內(nèi)，于哺乳動(dòng)物內(nèi)或于體外。就包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物而言，施用治療有效量的藥學(xué)上可接受形式的至少一種式I化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通過施用治療有效量的至少一種式I化合物的藥學(xué)上可接受的組合物來治療哺乳動(dòng)物(包括人)癌癥的方法。典型的癌癥包括但不限于卵巢癌、子宮癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、毛細(xì)胞白血病和非小細(xì)胞性肺癌。本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，聯(lián)合施用有效量的至少一種式I化合物和有效量的化療劑。
本發(fā)明還提供通過施用治療有效量的藥學(xué)上可接受形式的至少一種式I化合物來治療哺乳動(dòng)物(包括人)的心血管疾病和炎性疾病的方法?？捎行е委煹募膊〉睦影▌?dòng)脈粥樣硬化、心臟肥大、腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、糖尿病、腫瘤相關(guān)的血管生成、再狹窄、精神分裂癥和早老性癡呆。
作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑使用時(shí)，可在約0.5mg-約10g(優(yōu)選約0.5mg-約5g)的劑量范圍內(nèi)以單次日劑量或分次日劑量給予有效量的本發(fā)明化合物。給藥劑量將受到諸如給藥途徑；受藥者的健康狀況、體重和年齡；治療頻率以及所存在的同時(shí)治療和非相關(guān)治療等因素的影響。
式I的化合物可配制成包含任何已知藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。典型的載體包括但不限于任何合適的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑及抗真菌劑以及等滲劑。也可作為制劑組分的典型賦形劑包括填料、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括由無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。此類酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽和酒石酸鹽。堿鹽包括銨鹽；堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)；堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)；有機(jī)堿鹽(例如二環(huán)己基胺鹽)以及氨基酸鹽(例如精氨酸鹽)。另外，可用諸如烷基鹵等使堿性含氮基團(tuán)季銨化。
可以任何實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的方式施用本發(fā)明藥物組合物。例子包括胃腸外給藥、皮下給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、透皮給藥、口腔含化(buccal)給藥或經(jīng)眼給藥。可替代地進(jìn)行口服給藥或同時(shí)進(jìn)行口服給藥。用于胃腸外給藥的合適劑型包括水溶性形式的活性化合物的水溶液劑，例如水溶性鹽，酸性溶液劑，堿性溶液劑，右旋糖水溶液劑，等滲碳水化合物溶液劑和環(huán)糊精包合絡(luò)合物。
III、制備方法方案1 方案1舉例說明了式I化合物的通用制備方法。
對式1-1的氨基化合物進(jìn)行鄰位鹵化(優(yōu)選溴化)，然后與硼酸或硼酸酯(Suzuki反應(yīng)，其中R2YM為R2B(OH)2或硼酸酯)或錫試劑(Stille反應(yīng)，其中R2YM為R2Sn(烷基)3)進(jìn)行金屬催化偶合反應(yīng)，可得到式1-2化合物(其中Y為直接連接鍵)(綜述參見，N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.，952457(1995)，J.K.Stille，Angew.Chem，Int.Ed.Engl.，25508024(1986)，和A.Suzuki，于Metal-Catalyzed Coupling Reactions，F(xiàn).Deiderich，P.Stang，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim(1988))。溴化的優(yōu)選條件是于合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈)中的N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行金屬催化偶合(優(yōu)選Suzuki反應(yīng))，優(yōu)選在鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4))、諸如Na2CO3水溶液等含水堿液以及諸如甲苯、乙醇、二甲氧基乙烷(DME)或DMF等合適溶劑的存在下進(jìn)行。
用醇R2OH或硫醇R2SH對式1-3化合物(其中L1為離去基團(tuán)，例如鹵素，優(yōu)選氟或氯)進(jìn)行親核芳香取代以生成醚(Y＝-O-)或硫化物(Y＝-S-)，然后還原硝基可得到式1-2化合物(其中Y為-O-或-S-)。可在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺(NEt3)或K2CO3)的存在下，在合適的溶劑(例如DMF)中進(jìn)行親核芳香取代?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)合成方法進(jìn)行硝基還原(綜述參見M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，Wiley，NY(1984))，包括諸如鈀催化氫解或用鐵(0)和NH4Cl處理等優(yōu)選方法(例如見，S.Mitsumori等，J.Med.Chem.，462436-45(2003))。
通過如上所述的用硫醇對式1-3化合物進(jìn)行親核芳香取代，然后對硫進(jìn)行氧化并還原硝基，可得到式1-2化合物(其中Y為-SO-或-SO2-)。用合適的氧化劑(例如1當(dāng)量MCPBA)進(jìn)行氧化或用NaIO4進(jìn)行處理，可得到亞砜(例如見，J.Regan等，Med.Chem.，464676-86(2003))。用2當(dāng)量MCPBA氧化或用4-甲基嗎啉N-氧化物(四氧化鋨催化下)處理，可得到砜(例如見，PCT申請WO01/47919)。或者，用亞磺酸根陰離子WSO2M(M＝Li、Na或K)對硝基鹵代化合物進(jìn)行親核芳香取代(例如見，L.Field和R.D.Clark，Organic Synthesis，Collective Vol.IV674-677，John Wiley and Sons，Inc.(1963))，然后進(jìn)行上述硝基還原，可得到式1-2化合物(其中Y為-SO2-)。
根據(jù)生成酰胺鍵的標(biāo)準(zhǔn)方法使式1-2化合物與羧酸WCOOH反應(yīng)(綜述參見M.Bodansky和A.Bodansky，The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，NY(1984))或者使之與?；萕COCl或活性酯WCO2Rq(其中Rq為離去基團(tuán)，例如五氟苯基或N-琥珀酰亞胺)反應(yīng)，可制備式1-4化合物(其中X為-CO-)。與WCOOH偶合的優(yōu)選反應(yīng)條件為當(dāng)W為呋喃類時(shí)，以DMF為催化劑，與草酰氯在DCM中生成?；萕COCl，然后在三烷基胺(例如DIEA)的存在下進(jìn)行偶合；當(dāng)W為吡咯類時(shí)，優(yōu)選條件為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1-羥基苯并三唑-6-磺酰胺基甲基鹽酸鹽(HOBt)；以及當(dāng)W為咪唑類時(shí)，優(yōu)選條件為于DCM中的三吡咯烷子基溴化六氟磷酸鹽(PyBrOP)和二異丙基乙胺(DIEA)。
在合適堿(例如NEt3)的存在下，磺酰氯WSO2Cl或磺酰溴WSO2Br與式1-2化合物反應(yīng)可制備式1-4化合物(其中X為-SO2-)。在合適堿(例如NEt3)的存在下，使式1-2化合物與酰亞胺化物(imidates)WC(C＝NH)ORs(其中Rs為C1-C4烷基，優(yōu)選甲基或乙基)反應(yīng)可得到式1-4化合物(其中X為-C(＝NH)-)。或者，在路易斯酸(例如三甲基鋁)(見R.Garigipati，Tetrahedron Lett.，311969-71(1990))、氯化銅(I)(見G.Rousselet等，Tetrahedron Lett.，346395(1993))或Ln(III)鹽(見J.Fosberg等，J.Org.Chem.，521017(1987))的存在下，使式1-2化合物與腈WCN反應(yīng)可生成式1-4化合物。最后，根據(jù)以上概述的操作，對式1-2化合物與酸WCO2H進(jìn)行偶合生成酰胺，然后用NH4Cl/Me3Al處理(如以上Garigipati，同前)，得到這些化合物(當(dāng)X為-CO-)。
根據(jù)用于脲形成的標(biāo)準(zhǔn)合成步驟，在諸如三烷基胺(例如DIEA)等酸清除劑的存在下，使式1-2化合物與異氰酸酯WNCO反應(yīng)(其中Ra為H)或者與氨基甲酰氯WN(Ra)COCl反應(yīng)(其中Ra不為H)可得到式1-4化合物(其中X為-CON(Ra)-)。
在合適還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)的存在下，使式1-4化合物與醛WCHO(其中Ra和Rb為H)或酮WCORa(其中Rb為H)反應(yīng)可得到式1-4化合物(其中X為-CRaRb-)(例如見，A.F Abdel-Magid等，J.Org.Chem.，613849-62(1996))。或者，在堿(例如K2CO3或NEt3)的存在下，使式WCRa-L2化合物(其中L2為合適的離去基團(tuán)，如-Br、-I、-Cl、-OMs或-OTs)與式1-2化合物反應(yīng)可得到式1-4化合物。
分別用P2S5(例如見，J.S.Davidson，Synthesis.，359-61(1979))或Lawesson’s試劑(S.-O.，Lawesson等，Bull.Soc.Chim.Belg.87，223，293(1978)；綜述參見M.P.Cava和M.I.Levinson，Tetrahedron，415061(1985))處理式1-4化合物(其中X為-CO-或-CON(Ra)-)可得到式1-4化合物(其中X為-CS-或-CS(NRa)-)。
應(yīng)理解的是，存在于式I中環(huán)A上的任選取代可存在于原料1-1或原料1-3中，在這種情況下，所述取代將貫穿于方案1所概括的合成過程?；蛘撸梢韵率龆喾N方式引入式I化合物的各種取代基，從而提供用于列出針對式I的任選取代，尤其還可進(jìn)一步用于制備式II、III和IV的化合物?？稍诜桨?的任何步驟之前或當(dāng)中，對存在于式1-1或1-3中環(huán)A上的離去基團(tuán)進(jìn)行取代。當(dāng)此類離去基團(tuán)(優(yōu)選氟或氯)被式1-3的硝基活化以適于親核攻擊時(shí)，該離去基團(tuán)可遭受氨及疊氮陰離子或者遭受胺、醇、硫醇和其它親核劑(在合適堿(例如K2CO3、N，N-二異丙基乙胺(DIEA)或NEt3)的存在下)的直接親核芳香取代。當(dāng)離去基團(tuán)適于金屬催化偶合(優(yōu)選溴或三氟甲磺酰氧基)時(shí)，可進(jìn)行大量的交叉偶合反應(yīng)(例如Suzuki反應(yīng)或Stille反應(yīng)，如上文對引入R2Y(其中Y為直接連接鍵)所討論的)?？刹捎玫钠渌慕饘俅呋己戏磻?yīng)包括芳族氨基化及芳族酰胺化和雜芳族氨基化及雜芳族酰胺化(綜述參見S.L.Buchwald等，Top.Curr.Chem.，219131-209(2001)，和J.F.Hartwig，于“Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，”WileyInterscience，NY(2002))。
有時(shí)候，式1-4的取代基可進(jìn)一步進(jìn)行下述衍生以提供式I的各種例子。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)合成方法(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，JohnWiley and Sons，Inc.，NY(1991))可脫除式1-4化合物上的保護(hù)基，然后進(jìn)行進(jìn)一步衍生。對式1-4化合物進(jìn)行進(jìn)一步衍生以提供式1-5化合物的例子包括但不限于當(dāng)式1-4化合物含有伯胺或仲胺時(shí)，可使胺在諸如三乙酰氧基硼氫化鈉等還原劑的存在下(見上述Abdel-Magid的參考文獻(xiàn))與醛或酮反應(yīng)以實(shí)現(xiàn)還原烷基化；使胺在上述酰胺鍵形成試劑的存在下與?；然螋人岱磻?yīng)生成酰胺；使胺與磺酰氯反應(yīng)生成磺酰胺；使胺與異氰酸酯反應(yīng)生成脲；使胺在上述鈀催化劑(見上述Buchwald和Hartwig的參考文獻(xiàn))的存在下與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物反應(yīng)生成芳基胺和雜芳基胺。此外，當(dāng)式1-4化合物含有芳基鹵化物或雜芳基鹵化物時(shí)，這些化合物可與硼酸進(jìn)行金屬催化反應(yīng)(例如上述Suzuki偶合或Stille偶合)，或者與胺或醇進(jìn)行金屬催化反應(yīng)(Buchwald或Hartwig型偶合，見上述Buchwald和Hartwig的參考文獻(xiàn))。當(dāng)式1-4化合物含有氰基時(shí)，在酸性條件或堿性條件下，可將該基團(tuán)水解成酰胺或酸。可將堿性胺氧化成N-氧化物，反之，可將N-氧化物還原成堿性胺。當(dāng)式1-4化合物含有無環(huán)硫化物或環(huán)狀硫化物(如式III化合物的情況)時(shí)，可將該硫化物進(jìn)一步氧化成相應(yīng)的亞砜或砜(如上文所述化合物，其中Y為-SO-或-SO2-)。
實(shí)施例1 在氬氣下，向帶有攪拌棒和維格勒(Vigreaux)柱的燒瓶中加入2-甲酰-5-呋喃甲酸(2.8g，20mmol)、鹽酸羥胺(2.7g，40mmol)和無水吡啶(50mL)。將混合物加熱至85℃，加入乙酸酐(40mL)，攪拌混合物3小時(shí)。冷卻至60℃后加入水(250mL)，室溫(RT)下攪拌混合物70小時(shí)。用濃鹽酸將混合物酸化至pH為2，用3∶1的二氯甲烷-異丙醇萃取(8×100mL)。合并的有機(jī)層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥以及真空濃縮，得到棕黃色固體狀標(biāo)題化合物(1.26g，46％)。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ14.05(brs，1H)，7.74(d，1H，J＝3.8Hz)，7.42(d，1H，J＝3.8Hz).
實(shí)施例25-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-2-基-苯基)-酰胺 a)2-呋喃-2-基-苯胺
在氬氣下，在2-溴苯胺(100mg，0.58mmol)和2-呋喃硼酸(65mg，0.58mmol)的混合物中加入脫氣的2M Na2CO3水溶液(3.0mL，6.0mmol)、Pd(PPh3)4(34mg，0.030mmol)、乙醇(3mL)和甲苯(6mL)。80℃下攪拌混合物3小時(shí)。冷卻至RT后，加入乙酸乙酯(EtOAc)(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)，真空濃縮有機(jī)層。將所得殘?jiān)鼜亩燃淄楹图状贾袧饪s出來后經(jīng)硅膠制備TLC(10％乙酸乙酯∶己烷)純化得到淺棕色油狀的標(biāo)題化合物(45mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3；400 MHz)δ 7.50-6.50(m，7H)，4.23(br s，2H).
b)5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-2-基-苯基)-酰胺 在氬氣下，在2-氰基-5-呋喃甲酸(按實(shí)施例1制備，41mg，0.30mmol)中加入二氯甲烷(10mL)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(100μL)和草酰氯(29μL，0.33mmol)，攪拌混合物35分鐘。真空脫除溶劑，將殘?jiān)鼜募妆?2×5mL)中濃縮出來，溶于DMF(4mL)中并加到2-呋喃-2-基苯胺(按上一步驟制備，50mg，0.3mmol)和N，N-二異丙基乙胺(DIEA)(157μL，0.901mmol)的DMF(2mL)溶液中。3.25小時(shí)后，加入另一當(dāng)量份?；?0.30mmol，如上制備)，室溫下攪拌混合物67小時(shí)。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉(50mL)中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。有機(jī)層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥以及真空濃縮。殘?jiān)霉枘z制備薄層色譜(TLC)(用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫)純化，得到淺棕黃色固體狀的標(biāo)題化合物(9.5mg，11％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ9.90(brs，1H)，8.49(dd，1H，J＝7.4，1.1 Hz)，7.68(dd，1H，J＝1.8，0.7Hz)7.38(m，1H)，7.30(d，1H，J＝3.7 Hz)7.23(d，1H，J＝3.7 Hz)7.20(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，6.71(dd，1H，J＝3.4，0.7Hz)，6.61(m，1H).LC-MS(ESI，m/z)對于C16H11N2O3的計(jì)算值279.1(M+H)；實(shí)測值279.1.
實(shí)施例3
5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-3-基-苯基)-酰胺 a)2-呋喃-3-基-苯胺 在氬氣下，在2-溴苯胺(200mg，1.16mmol)和3-呋喃硼酸(130mg，1.16mmol)的混合物中加入2M Na2CO3水溶液(6.0mL，12mmol)、Pd(PPh3)4(68mg，0.06mmol)、乙醇(6mL)和甲苯(12mL)。80℃下攪拌混合物3小時(shí)。冷卻至RT后，加入EtOAc(50mL)和飽和NaHCO3水溶液(50mL)，分層。真空濃縮有機(jī)層。將所得殘?jiān)鼜亩燃淄楹图状贾袧饪s出來后經(jīng)硅膠制備TLC(10％乙酸乙酯∶己烷)純化得到淺棕色油狀的標(biāo)題化合物(109mg，59％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.66(dd，1H，J＝1.9，1.6z)，7.52(t，1H，J＝1.7Hz)7.21(dd，1H，J＝7.6，1.6Hz)，7.13(m，1H)，6.82-6.80(m，1H)，6.78-6.76(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝1.8，0.8Hz)，3.85(brs，2H).
b)5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-3-基-苯基)-酰胺 在氬氣下，在2-氰基-5-呋喃甲酸(按實(shí)施例1制備，93mg，0.68mmol)中加入二氯甲烷(20mL)、DMF(50μL)和草酰氯(65μL，0.75mmol)，攪拌混合物25分鐘。真空脫除溶劑，將棕色固體殘?jiān)苡贒MF(4mL)中并加到2-(3-呋喃基)苯胺(按上一步驟制備，109mg，0.68mmol)和DIEA(355μL，2mmol)的DMF(8mL)溶液中。室溫下攪拌混合物2小時(shí)30分鐘，然后在60℃下攪拌17小時(shí)。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。有機(jī)層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥以及真空濃縮。粗品殘?jiān)霉枘z制備TLC(用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫)純化，得到淺棕黃色固體狀的標(biāo)題化合物(23mg，12％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.41(brs，1H)，8.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66-7.64(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，6.71(dd，1H，J＝3.4，0.7Hz)，6.65(m，1H).LC-MS(ESI，m/z)對于C16H11N2O3的計(jì)算值279.1(M+H)；實(shí)測值279.1.
實(shí)施例45-氰基-呋喃-2-甲酸聯(lián)苯-2-基酰胺 在氬氣下，在2-氰基-5-呋喃甲酸(按實(shí)施例1制備，100mg，0.73mmol)中加入二氯甲烷(20mL)、DMF(50μL)和草酰氯(70μL，0.8mmol)，攪拌混合物1小時(shí)。真空脫除溶劑，將深黃色油狀殘?jiān)苡诙燃淄?10mL)中，加到2-氨基聯(lián)苯(56mg，0.33mmol)和DIEA(173μL，0.993mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。室溫下攪拌混合物17小時(shí)，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有機(jī)層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥以及真空濃縮。所得殘?jiān)霉枘z制備TLC(用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫)純化，得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(24mg，11％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ 8.44(dd，1H，J＝8.2，0.9Hz)，8.32(brs，1H)，7.57-7.24(m，9H)，7.42-7.36(m，2H)，7.21(d，1H，J＝3.7Hz)，7.14(d，1H，J＝3.7Hz)，LC-MS(ESI，m/z)對于C18H13N2O2的計(jì)算值289.1(M+H)；實(shí)測值288.9.
實(shí)施例55-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺 a)2-(1H-吡唑-3-基)-苯胺 在3-(2-硝基苯基)-1H-吡唑(Butt Park Ltd.)(100mg，0.53mmol)中加入甲醇(10mL)，在氬氣下對該溶液進(jìn)行脫氣。在該溶液中加入10％鈀-碳(100mg)，在氫氣(1個(gè)大氣壓)下，室溫下攪拌混合物50分鐘。使混合物過濾通過硅藻土短柱，用甲醇將產(chǎn)物從柱中洗出，真空脫除溶劑，得到無色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(84mg，定量產(chǎn)率)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.55(d，1H，J＝2.3Hz)，7.51(m，1H)，7.14(m，1H)，7.79-6.75(m，2H)，6.62(m，1H，J＝2.4).LC-MS(ESI，m/z)對于C9H10N3的計(jì)算值160.1(M+H)；實(shí)測值160.1.
b)5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺在氬氣下，在2-氰基-5-呋喃甲酸(按實(shí)施例1制備，69mg，0.5mmol)中加入二氯甲烷(10mL)、DMF(50μL)和草酰氯(48μL，0.55mmol)，攪拌混合物1小時(shí)。真空脫除溶劑，將殘?jiān)鼜募妆?5mL)中濃縮出來后溶于二氯甲烷(5mL)中。將該溶液加到2-(1H-吡唑-3-基)-苯胺(按上一步驟制備，80mg，0.5mmol)和DIEA(261μL，1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)攪拌溶液中。室溫下攪拌混合物2.5小時(shí)，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。有機(jī)層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥以及真空濃縮。所得殘?jiān)霉枘z制備TLC(用10％甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化，得到米色固體狀標(biāo)題化合物(39mg，28％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.41(brs，1H)，8.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66-7.64(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，6.71(dd，1H，J＝3.4，0.7Hz)，6.65(m，1H)，LC-MS(ESI，m/z)對于C15H11N4O2的計(jì)算值279.1(M+H)；實(shí)測值279.0.
實(shí)施例65-氰基-呋喃-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-苯基)-酰胺 a)2-環(huán)己-1-烯基-苯胺 在氬氣下，在2-溴苯胺(136mg，0.79mmol)和環(huán)己烯-1-基-硼酸(100mg，0.79mmol)的混合物中加入2M碳酸鈉水溶液(4.0mL，8.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(46mg，0.04mmol)、甲苯(8mL)和乙醇(4mL)，80℃下攪拌混合物4小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，傾入乙酸乙酯(40mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)洗滌，真空脫除溶劑。所得固體經(jīng)硅膠制備TLC純化(用乙腈∶己烷∶二氯甲烷(10∶50∶40)洗脫，再次用乙腈∶己烷∶二氯甲烷(5∶30∶70)洗脫)得到無色玻璃狀標(biāo)題化合物(30mg，22％)。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.05-6.96(m，2H)，6.74-6.68(m，2H)，5.76(m，1H)，3.76(brs，2H)，3.21(m，4H)，2.40-2.14(m，4H)，1.80-1.66(m，4H).LC-MS(ESI，m/z)對于C12H16N的計(jì)算值174.1(M+H)；實(shí)測值174.1.
b)5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-苯基)-酰胺按照實(shí)施例5步驟(b)的操作，用2-氰基-呋喃-2-甲酸(按實(shí)施例1制備，56mg，0.22mmol)和2-環(huán)己-1-烯基-苯胺(按上一步驟制備，30mg，0.4mmol)制備標(biāo)題化合物。用硅膠制備TLC(用10％甲醇∶二氯甲烷洗脫)純化所得殘?jiān)?，得到米色固體狀標(biāo)題化合物(19mg，38％)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ 8.82(brs，1H)，8.42(d，1H，J＝7.8，0.8Hz)，7.32-7.12(m，5H)，5.88(m，1H)，2.32-2.23(m，4H)，1.84(m，4H).LC-MS(ESI，m/z)對于C18H17N2O2的計(jì)算值293.1(M+H)；實(shí)測值293.1.
實(shí)施例75-氰基-呋喃-2-甲酸(2-環(huán)己基苯基)-酰胺 a)(2-環(huán)己基苯基)-氨基甲酸叔丁酯 在2-環(huán)己基苯甲酸(335mg，1.64mmol)的無水叔丁醇(3.5mL)溶液中先后加入三乙胺(457μL，3.28mmol)和隨后疊氮化磷酸二苯酯(388μL，1.80mmol)。攪拌5分鐘后將混合物在80℃加熱，保持3小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，濃縮得到無色油，使該油靜置結(jié)晶。經(jīng)5-g二氧化硅固相萃取(SPE)柱色譜純化(用二氯甲烷洗脫)，得到無色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(330mg，73％)，質(zhì)譜(ESI，m/z)對于C17H25NO2的計(jì)算值，176.1(M-Boc+2H)，實(shí)測值176.6.
b)2-環(huán)己基苯胺三氟乙酸鹽 在(2-環(huán)己基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(按上一步驟制備，89.1mg，0.324mmol)中加入3mL三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(12∶12∶1 v/v/v)混合物，室溫下攪拌溶液1.5小時(shí)。濃縮溶液得到無色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(130mg，73％)，質(zhì)譜(ESI，m/z)對于C127H17N的計(jì)算值，176.1(M+H)，實(shí)測值176.2.
c)5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-環(huán)己基苯基)-酰胺 按照實(shí)施例5步驟(b)的操作，用5-氰基呋喃-2-甲酸(按實(shí)施例1制備，25.5mg，0.186mmol)、草酰氯(32.4μL，0.372mmol)、2-環(huán)己基苯胺三氟乙酸鹽(64.6mg，0.223mmol)和DIEA(64.8μL，0.197mmol)制備標(biāo)題化合物。40-80％二氯甲烷-己烷洗脫下，對所得殘?jiān)M(jìn)行5-g二氧化硅SPE柱色譜純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(45.8mg，84％)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ 8.06(brs，1H)，7.88(m，1H) 7.34(m，1H)，7.2-7.3(m，3H被CHCl3峰部分遮蓋)，2.66(m，1H)，1.82-1.94(m，5H)，和1.29-1.53(m，5H).質(zhì)譜(ESI，m/z)對于C181H18N2O2的計(jì)算值，295.1(M+H)，實(shí)測值294.9.
IV結(jié)果用自身磷酸化、熒光偏振競爭性免疫分析測定所選擇的式I化合物所顯示的c-fms抑制效力。在黑色96孔微板(LJL BioSystems)上進(jìn)行分析。所使用的分析緩沖液為100mM 4-(2-羥乙基)哌嗪1-乙磺酸(HEPES)(pH7.5)、1mM 1，4-二硫代-DL-蘇糖醇(DTT)、0.01％(v/v)吐溫-20。臨分析前，用含有4％二甲基亞砜(DMSO)的分析緩沖液稀釋化合物。向各孔中加入5μL化合物，然后加入3μL含有33nM c-fms(Johnson&Johnson PRD)和16.7mM MgCl2(Sigma)的分析緩沖液混合物。加入2μL含5mM ATP(Sigma)的分析緩沖液引發(fā)激酶反應(yīng)。分析液中的終濃度為10nM c-fms、1mM ATP、5mM MgCl2、2％DMSO。在各板中進(jìn)行對照反應(yīng)在陽性對照孔和陰性對照孔中，用分析緩沖液(制成4％，于DMSO中)代替化合物；此外，陽性對照孔中加入1.2μL 50mM乙二胺四乙酸(EDTA)。
室溫下孵育各板45分鐘。孵育結(jié)束時(shí)，用1.2μL 50mM EDTA猝滅反應(yīng)物(此時(shí)不向陽性對照孔中加入EDTA見上)。孵育5分鐘后，分別向各孔加入10μL抗磷酸酪氨酸抗體(10X)、PTK綠色示蹤物(10X(渦旋))、FP稀釋緩沖液的1∶1∶3混合物(均購自PanVera，產(chǎn)品目錄號P2837)。蓋上板蓋，室溫下孵育30分鐘，在分析儀上讀取熒光偏振。儀器設(shè)置為485nm激發(fā)光濾光器；530nm發(fā)射光濾光器；Z高度孔的中間；G因素0.93。在這些條件下，陽性對照和陰性對照的熒光偏振值分別約為300和150，這些值用于定義對c-fms反應(yīng)的100％抑制和0％抑制。IC50報(bào)告值是三次獨(dú)立測量的平均值。
表1列舉了本發(fā)明式I和式II的代表性化合物表1
ND未測定
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中A為苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或?yàn)榫哂?-4個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-7元單環(huán)雜芳環(huán)或8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R1為-H、芳基、-CORa、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-SO2Ra或-SO2NRaRb；X為-CO-、-C(＝NH)-、-CS-、-CON(Ra)-、-CS(NRa)-、-SO2-或-CRaRb-；Y為-S-、-SO-、-SO2-、-O-或直接連接鍵；R2為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；以及W為苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-4烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-NHCORaRb、-NHSO2Ra、-NO2、-SORa、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或?yàn)榫哂?-4個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-6元單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)或8-10元雙環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)，其可任選地被以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基。
2.式II的權(quán)利要求1所述的化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中A為苯基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、磺酰胺基烷基、胍基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；Y為直接連接鍵、-O-或-S-；R2為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；以及W為呋喃基、咪唑基或吡咯基，其各自可任選地被以下基團(tuán)取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、雜芳基、鹵素、羥基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-OCO-烷基氨基、-OCO-烷基酰胺基、-CORa、-CN、-C(NH)NH2、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中A為苯基；Y為直接連接鍵、-O-或-S-；R2為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；以及W為可任選被-CN或-NO2取代的呋喃基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中A為苯基；Y為直接連接鍵；R2為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；W為氰基呋喃基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為下列化合物之一5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-環(huán)己-1-烯基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸聯(lián)苯-2-基酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-苯基]-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-2-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-噻吩-3-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-呋喃-3-基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸(2-環(huán)己基-苯基)-酰胺；5-氰基-呋喃-2-甲酸[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中A為苯基；Y為-O-或-S-；R2為烷基，其任選地被至多5個(gè)鹵素取代；W為硝基呋喃基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為5-硝基-呋喃-2-甲酸[2-(2-氯-1，1，2-三氟-乙基硫烷基)-苯基]-酰胺或5-硝基-呋喃-2-甲酸(2-乙氧基苯基)-酰胺。
8.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.一種抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述激酶與有效抑制量的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物接觸。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶為c-fms。
11.一種治療哺乳動(dòng)物炎癥的方法，其包括對所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物。
12.一種治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，其包括對所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物。
13.一種治療哺乳動(dòng)物心血管疾病的方法，其包括對所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物。
14.一種治療哺乳動(dòng)物腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、假體故障、結(jié)節(jié)病、充血性阻塞性肺病、胰腺炎、HIV感染、銀屑病、糖尿病、腫瘤相關(guān)的血管生成、再狹窄、精神分裂癥或早老性癡呆的方法，其包括對所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物。
15.一種藥物劑型，其包含藥學(xué)上可接受的載體和約0.5mg-約10g的至少一種權(quán)利要求1所述的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，其適合于胃腸外給藥或口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶、尤其是c－fms激酶的式(I)化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、R
文檔編號A61K31/16GK101087773SQ200580044173
公開日2007年12月12日 申請日期2005年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者M·R·普萊爾, N·拜恩杜爾, B·M·布蘭德特, N·查哈, R·J·佩奇, D·阿斯加里, T·喬治迪斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司