專利名稱：穩(wěn)定的非晶形雷帕霉素樣化合物的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)要求于2004年9月29日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)60/614,139的權(quán)益，其由此通過引用并入本文。
本發(fā)明涉及一種用于遞送穩(wěn)定的非晶形雷帕霉素樣化合物的藥物劑型。
背景技術(shù)：
雷帕霉素是一種如在美國(guó)專利3,929,992中公開的由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopius)產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素尤其在體內(nèi)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。據(jù)此，雷帕霉素可以在哺乳動(dòng)物中用于治療內(nèi)膜性平滑肌細(xì)胞超常增生、再狹窄和血管閉塞，特別是在生物或機(jī)械介導(dǎo)的血管損傷之后，或者在使哺乳動(dòng)物易于罹患血管損傷的情況下。雷帕霉素起抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用，而且不干擾血管壁的重-內(nèi)皮愈合。
雷帕霉素通過對(duì)抗響應(yīng)于促有絲裂信號(hào)的平滑肌增殖而減輕血管超常增生，該促有絲分裂信號(hào)在血管損傷期間釋放。在細(xì)胞周期的后G1階段，抑制生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌增殖，這被認(rèn)為是雷帕霉素作用的主要機(jī)制。然而，當(dāng)全身施用時(shí)，還知道雷帕霉素預(yù)防T細(xì)胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性及其預(yù)防移植排斥能力的基礎(chǔ)。
已知的雷帕霉素的非晶形形式?jīng)]有最佳的貯存期。本發(fā)明提供的非晶形雷帕霉素，就延長(zhǎng)的時(shí)間而言它是穩(wěn)定的，并且它能夠加工成藥物劑型、摻合入藥物遞送系統(tǒng)和涂布在醫(yī)療器具上。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種藥物劑型，其包括穩(wěn)定的非晶形雷帕霉素樣化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
發(fā)明詳述在此使用的″雷帕霉素樣化合物″包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和與FKBP12和其它親免素結(jié)合的結(jié)合物，并具有與雷帕霉素相同的藥理學(xué)性質(zhì)，包括對(duì)雷帕霉素靶點(diǎn)(TOR)的抑制作用。西羅莫司是一種還稱為(3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(R))-2-[(1S，3R，4R)-4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜三十一環(huán)烯-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-五酮的雷帕霉素。
可以加工成基本上無溶劑的非晶形固體的其它類似物、衍生物和結(jié)合物包括，但不限于，40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-O-芐基-雷帕霉素、40-O-(4′-羥甲基)芐基-雷帕霉素、40-O-[4′-(1，2-二羥乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3′-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4(S)-基)-丙-2′-烯-1′-基]-雷帕霉素、(2′E，4′S)-40-O-(4′，5′-二羥基戊-2′-烯-1′-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N′-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-脫甲基-39，40-O，O-亞乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-煙酰氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2′-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4′，5′-二乙氧羰基-1′，2′，3′-三唑-1′-基)-乙基]-雷帕霉素、42-脫氧-42-(1H-四唑-1-基)-、(42S)-雷帕霉素(Zotarolimus)、42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(temsrolimus)和他克莫司。
非晶形雷帕霉素樣化合物，例如西羅莫司，可以以一種成為穩(wěn)定形式的方式制備或加工，該穩(wěn)定形式可以以任意方法施用。例如，西羅莫司可以經(jīng)口的、胃腸外的、血管內(nèi)的、鼻內(nèi)的、支氣管內(nèi)的、經(jīng)皮的、直腸的或通過涂布的醫(yī)療器具如用西羅莫司涂布的支架而施用。
在此處描述的示范性實(shí)施方案中，結(jié)晶形雷帕霉素樣化合物，例如西羅莫司，可以加工成基本上無溶劑的非晶形固體形式。例如西羅莫司可以加工成具有約91至約95℃并且優(yōu)選約93℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的非晶形的形式。玻璃化轉(zhuǎn)變是非晶形物質(zhì)的性質(zhì)。當(dāng)非晶形物質(zhì)被加熱到高于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，構(gòu)成該物質(zhì)的分子更具流動(dòng)性，其表示它們更活潑，更易于反應(yīng)例如氧化。然而，當(dāng)非晶形物質(zhì)維持在低于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，它的分子基本上是固定的，并且因此具有較低的反應(yīng)性例如氧化。據(jù)此，對(duì)于給定的非晶形物質(zhì)，在室溫常壓(RTP)條件下，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度越高，物質(zhì)越穩(wěn)定或反應(yīng)性越小。
非晶形雷帕霉素樣化合物可以通過將結(jié)晶形雷帕霉素樣化合物與適當(dāng)?shù)娜軇├?-丙醇混合而制備?？梢允褂玫娜軇┑牧咳Q于特定雷帕霉素樣化合物在特定溶劑中的溶解度以及混合條件(例如溫度、所用的混合裝置等等)。所用溶劑優(yōu)選的量可以是每克雷帕霉素樣化合物約2ml至約10ml的范圍，更優(yōu)選每克雷帕霉素約3ml至約5ml?？梢詫⒃摶旌衔锛訜岷?或攪拌以促進(jìn)雷帕霉素樣化合物溶解(只要該加熱低于該雷帕霉素樣化合物的降解溫度)。然后，通過添加會(huì)引起雷帕霉素樣化合物從溶液中沉淀的試劑，可以使在溶液中的雷帕霉素樣化合物從溶液中沉淀。優(yōu)選的試劑是水。通過這種過程而形成的沉淀物是非晶形雷帕霉素樣化合物。然后，該沉淀物、溶劑和試劑的混合物可用于產(chǎn)品和劑型的制備，或者可以將該沉淀物從溶劑中和/或試劑中分離。適合于將沉淀物從混合物中分離的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，并且包括但不限于干燥、過濾、離心等等。目前優(yōu)選的是通過過濾將沉淀物從該混合物中分離以及將沉淀物用適當(dāng)?shù)囊后w洗滌，在洗滌條件下，雷帕霉素樣化合物不溶于該液體中，或者在該液體中具有非常低的溶解度。然后，通過這種過程產(chǎn)生的非晶形雷帕霉素樣化合物可以以適合保留其基本上非晶形形式的方式干燥。優(yōu)選的，該非晶形雷帕霉素樣化合物是基本上非晶形的，并具有小于約30重量％的結(jié)晶形雷帕霉素樣化合物(例如結(jié)晶形西羅莫司)，更優(yōu)選小于約10重量％的結(jié)晶形雷帕霉素樣化合物(例如結(jié)晶形西羅莫司)，極其優(yōu)選小于約5重量％的結(jié)晶形雷帕霉素樣化合物(例如結(jié)晶形西羅莫司)，并且還更優(yōu)選小于約1重量％的結(jié)晶形雷帕霉素樣化合物(例如結(jié)晶形西羅莫司)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，非晶形雷帕霉素樣化合物優(yōu)選是100重量％的非晶形雷帕霉素。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，可以將結(jié)晶形雷帕霉素樣化合物加到非晶形雷帕霉素樣化合物中，以改變結(jié)晶形比非晶形雷帕霉素樣化合物的百分率。
在本發(fā)明的一種示范性實(shí)施方案中，提供了制備基本上無溶劑的非晶形西羅莫司的方法，該非晶形西羅莫司的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg為約91至約95℃，并且優(yōu)選約93℃，所述的方法包括以下步驟。首先，將給定量的結(jié)晶形西羅莫司溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?。在示范性?shí)施方案中，將250mg結(jié)晶形西羅莫司置于100ml燒杯中，向其中加入4ml的2-丙醇?？蓪⒃摶旌衔⑽⒓訜岵⒒旌弦源龠M(jìn)西羅莫司溶解。其次，在將該溶液攪拌的同時(shí)，將一種試劑加至該溶液中以使西羅莫司從溶液中沉淀。在示范性實(shí)施方案中，為了沉淀非晶形西羅莫司，在用磁力攪拌器將該溶液連續(xù)攪拌的同時(shí)加入50ml水。這一步驟的產(chǎn)物是非晶形沉淀物。西羅莫司在溶液中的濃度決定了將西羅莫司從溶液中沉淀所需時(shí)間的長(zhǎng)短。其次，將該非晶形沉淀物過濾和洗滌。在示范性實(shí)施方案中，該非晶形沉淀物是在真空下通過0.45μm微孔過濾器以除去上清液。然后將過濾的非晶形沉淀物用100ml水洗滌以除去雜質(zhì)。在下一步和最后步驟中，將該沉淀物干燥。在示范性實(shí)施方案中，在溫度約30℃、真空度約150mBar下，該沉淀物干燥期間為18小時(shí)至約36小時(shí)。產(chǎn)物基本上是無溶劑的非晶形固體形式的西羅莫司，其具有約93℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，其可用于在此描述的聚合物或者用于在此描述的任何其它適合的劑型。
可以進(jìn)行許多試驗(yàn)和評(píng)價(jià)以對(duì)該基本上無溶劑的非晶形西羅莫司進(jìn)行表征。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，利用微衰減全反射(ATR)紅外光譜儀分析了該非晶形西羅莫司。實(shí)質(zhì)上，這一試驗(yàn)的目的是測(cè)定由上述過程制備的非晶形西羅莫司是否會(huì)以任何明顯的方式降解。以下表1包括試驗(yàn)參數(shù)的概要。

圖1是利用上述過程制備的非晶形西羅莫司的ATR-紅外光譜。如圖1所示，制備的西羅莫司紅外光譜反映出西羅莫司分子結(jié)構(gòu)的震動(dòng)模式。換言之，在該過程中西羅莫司未降解。
表1微衰減全反射(ATR)紅外光譜法
在另一試驗(yàn)中，利用差示掃描量熱法分析了該非晶形西羅莫司。實(shí)質(zhì)上，這一試驗(yàn)的目的是測(cè)定非晶形西羅莫司的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，將大約3mg非晶形西羅莫司轉(zhuǎn)移至標(biāo)準(zhǔn)鋁TA-Instrument樣品盤內(nèi)并加蓋。在裝配有RCS冷卻單元的TA-Instruments Q1000 MTDSC上記錄DSC曲線。以下表2包括試驗(yàn)參數(shù)的概要。圖2顯示了非晶形西羅莫司的差示掃描量熱曲線。該差示掃描量熱曲線表明非晶形西羅莫司的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度大約為93℃。
表2差示掃描量熱法設(shè)定
在另一試驗(yàn)中，利用熱重計(jì)分析了該非晶形西羅莫司。實(shí)質(zhì)上，這一試驗(yàn)的目的是測(cè)定非晶形西羅莫司的失重。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，將非晶形西羅莫司轉(zhuǎn)移至鋁樣品盤內(nèi)，并置于熱重計(jì)中。利用TAInstruments HIRES TGA 2950熱重計(jì)記錄TG曲線。以下表3包括試驗(yàn)參數(shù)的概要。圖3顯示了非晶形西羅莫司的熱重曲線。結(jié)果顯示，樣品失重發(fā)生在約25℃至約160℃。這一小量的失重可能是由于所吸附的水和2-丙醇的蒸發(fā)。當(dāng)該化合物分解時(shí)觀測(cè)到第二重量損失。
表3 熱重分析法參數(shù)
在再一試驗(yàn)中，利用氣相色譜法分析了該非晶形西羅莫司。實(shí)質(zhì)上，這一試驗(yàn)的目的是測(cè)定樣品的化學(xué)組成，特別是殘余溶劑含量。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，將15mg非晶形西羅莫司置于小瓶并溶于2ml的DMSO中。將該瓶封口，再用列于以下表4的參數(shù)分析。試驗(yàn)結(jié)果表明，該非晶形西羅莫司含有77ppm的2-丙醇。
表4氣相色譜法
在另一試驗(yàn)中，利用高壓液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS)分析了該非晶形西羅莫司。以下表5包括試驗(yàn)參數(shù)的概要。實(shí)質(zhì)上，這一試驗(yàn)的目的是測(cè)定上述過程制備的非晶形西羅莫司是否會(huì)以任何明顯的方式降解。圖4是利用上述過程制備的非晶形西羅莫司的LC-MS示蹤。對(duì)上述過程制備的無溶劑的非晶形雷帕霉素的LC-MS分析通過準(zhǔn)確的質(zhì)量證實(shí)了化學(xué)式。換言之，該西羅莫司在該過程中未降解。
表5高壓液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS)
如在此使用的，術(shù)語″受試者″指的是動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，其為治療、觀察或試驗(yàn)的對(duì)象。
如在此使用的，術(shù)語″治療有效量″表示在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中產(chǎn)生生物或醫(yī)療反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，該治療有效量由研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生探尋，所述生物或醫(yī)療反應(yīng)包括被治療的疾病或病癥的癥狀的減輕。
如在此使用的，術(shù)語″組合物″包括一種產(chǎn)品，其包括特定量的特定成分，以及從特定量的特定成分組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明進(jìn)一步包括藥物組合物，其含有一種或多種非晶形雷帕霉素樣化合物與藥學(xué)可接受的載體。目前優(yōu)選的非晶形雷帕霉素樣化合物是非晶形西羅莫司。含有一種或多種作為活性成分在此描述的非晶形雷帕霉素樣化合物的藥物組合物，其可以根據(jù)常規(guī)的藥物配制技術(shù)，通過將一種或多種該類化合物與藥學(xué)載體緊密地混合而制備。依據(jù)需要的施用途徑(例如經(jīng)口的、胃腸外的)，該載體可采用廣泛形式的種類。這樣，對(duì)于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，適合的載體和添加劑包括水、乙二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等等；對(duì)于固體口服制劑，例如散劑、膠囊劑和片劑，適合的載體和添加劑包括淀粉類、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。固體口服制劑還可以用例如糖類的物質(zhì)包衣，或者包腸溶衣，以便調(diào)節(jié)主要的吸收位置。對(duì)于胃腸外施用，該載體通常由無菌水組成，并且可以加入其它成分，以增加溶解度或防腐。還可以利用水性載體與適當(dāng)?shù)奶砑觿┮黄鹬苽淇勺⑸涞幕鞈乙夯蛉芤骸?br> 為制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)常規(guī)的藥物配制技術(shù)，將一種或多種作為活性成分的本發(fā)明化合物與藥學(xué)載體緊密地混合，依據(jù)需要的施用制劑形式，例如經(jīng)口的或胃腸外的如肌內(nèi)的，該載體可采用廣泛形式的種類。在以口服劑型制備該組合物時(shí)，可以使用任何常規(guī)的藥學(xué)介質(zhì)。這樣，對(duì)于液體口服制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑，適當(dāng)?shù)妮d體和添加劑包括水、乙二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等等；對(duì)于固體口服制劑，例如散劑、膠囊劑、膠囊形片劑(caplets)、軟明膠膠囊(gelcaps)、geltab和片劑，適合的載體和添加劑包括淀粉類、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因?yàn)橐子谑┯?，片劑和膠囊劑代表了最有益的口服劑量單位形式，此時(shí)，顯然要使用固體藥學(xué)載體。如果需要，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或包腸溶衣。對(duì)于胃腸外，該載體通常包括無菌水，但是可以包括其它例如為了如增加溶解度或?yàn)榱朔栏哪康某煞?。還可以制備可注射的混懸液，此時(shí)，可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等等。此處的藥物組合物，每劑量單位，例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、茶匙劑(teaspoonful)等等中，含有需要遞送如上述的有效劑量的一定量的活性成分。此處的藥物組合物的每單位的劑量單位，例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等等，含有約0.01mg至約6mg，并且可以給予約0.1mg至約2mg，優(yōu)選約0.5mg至約1mg的劑量。然而該劑量可以依據(jù)患者的要求、治療狀況的嚴(yán)重程度和所用的化合物而改變。每日施用或后定期給藥(post-periodic dosing)的用法均可使用。
優(yōu)選地，這些藥物組合物是來自例如片劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟明膠膠囊、gelcap、散劑、顆粒劑、無菌注射溶液或混懸液、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿針劑、自動(dòng)注射器裝置或栓劑的單位劑型，供經(jīng)口、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下的或直腸施用，或供經(jīng)吸入或吹入施用?；蛘?，該藥物組合物可以以適合每周一次或每月一次施用的形式呈現(xiàn)，例如，活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽，其可以適合于提供一種供肌內(nèi)注射的貯庫制劑。對(duì)于制備固體組合物例如片劑，主要活性成分與藥學(xué)載體混合，該藥學(xué)載體例如普通壓片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹膠，以及其它制藥稀釋劑例如水，以形成含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的均相混合物的固體預(yù)配組合物。當(dāng)提及這些預(yù)配組合物為均相的時(shí)，它表示活性組分均勻地分散在整個(gè)組合物中，以便該組合物可以容易地再分成同等有效的劑型，例如片劑、膠囊劑、膠囊形片劑等等。然后將這種固體預(yù)配組合物再分成上述類型的單位劑型，其含有約0.01mg至約6mg，優(yōu)選約0.1mg至約2mg，更優(yōu)選約0.5mg至約1mg的本發(fā)明活性成分。新的組合物的片劑、膠囊劑和膠囊形片劑可以被包衣或者被另外地混配以提供一種劑型，該劑型提供延長(zhǎng)作用的優(yōu)點(diǎn)。例如片劑、膠囊劑和膠囊形片劑可以含有內(nèi)部劑量和外部劑量的組分，后者為在前者上面的包層形式。兩組分可以被腸溶層隔離，該腸溶層用于阻抗在胃中崩解，并允許內(nèi)部組分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種物質(zhì)可用于該腸溶層或包衣，該物質(zhì)包括多種聚合物的酸類以及諸如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的物質(zhì)。
可以摻合本發(fā)明非晶形雷帕霉素樣化合物的供經(jīng)口施用或注射的液體劑型包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水或油混懸液和具有食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的矯味乳劑，以及酏劑和類似的藥物載體。用于水混懸液的適當(dāng)?shù)姆稚⒒蛑鷳覄┌ê铣珊吞烊粯淠z例如西黃蓍膠、阿拉伯膠，藻酸鹽，葡聚糖，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在本發(fā)明中描述的方法還可以使用藥物組合物實(shí)現(xiàn)，該藥物組合物包括在此定義的任意化合物和藥學(xué)可接受的載體。該藥物組合物可以含有約0.01mg至約6mg，優(yōu)選約0.1mg至約2mg以及更優(yōu)選約0.5mg至約1mg的該化合物，并且可以組成于適合于所選施用方式的任何形式中。載體包括必需和惰性的制藥賦形劑，其包括但不限于粘合劑、混懸劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、著色劑和包衣材料。適合經(jīng)口施用的組合物包括固體劑型例如片劑、膠囊形片劑和膠囊劑等(分別包括速釋、定時(shí)釋放和緩釋配方)、顆粒劑和散劑，以及液體劑型例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外施用的劑型包括滅菌的溶液劑、乳劑和混懸劑。
有益地，一種或多種本發(fā)明的化合物可以以日劑量單次施用，或者可以將總?cè)談┝糠殖擅咳?次、3次或4次均分劑量施用。此外，本發(fā)明的該非晶形雷帕霉素樣化合物可以以鼻內(nèi)形式，使用適合鼻內(nèi)的載體通過局部施用，或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的經(jīng)皮的皮膚貼片施用。以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的形式施用時(shí)，在整個(gè)給藥方案中，施用劑量當(dāng)然會(huì)是連續(xù)的而非間斷的。
例如，對(duì)于以片劑或膠囊的形式經(jīng)口施用，該非晶形雷帕霉素樣化合物可以與經(jīng)口的、無毒性的藥學(xué)可接受的惰性載體組合，該惰性載體例如乙醇、丙三醇、水等等。此外，當(dāng)需要或必需時(shí)，適合的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑還可以摻入該混合物中。適合的粘合劑非限制性地包括淀粉，明膠，天然糖例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味劑，天然或合成樹膠例如阿拉伯膠、西黃蓍膠，或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等等。
液體劑型可用適當(dāng)矯味的助懸劑或分散劑形成，例如合成或天然樹膠，如西黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等等。對(duì)于胃腸外施用，滅菌混懸液或溶液是需要的。當(dāng)需要靜脈施用時(shí)，使用通常含有適當(dāng)防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式施用，該脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明的非晶形雷帕霉素樣化合物可以用任意上述組合物并根據(jù)本領(lǐng)域確立的給藥方案而施用。
該產(chǎn)品的日劑量可以在0.01～6mg每成人每天的寬劑量范圍內(nèi)改變。對(duì)于經(jīng)口施用，該組合物優(yōu)選以片劑形式提供給治療的患者，該片劑含有0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、6mg的活性成分作為癥狀調(diào)節(jié)的劑量。通常以每日約0.01mg/kg～約1mg/kg體重提供有效量藥物。優(yōu)選的，該范圍為每日約0.03mg/kg～約0.2mg/kg體重，最優(yōu)選的，每日約0.03mg/kg～約0.1mg/kg體重。該化合物可以以每天1～4次的方案施用。
施用的優(yōu)化劑量可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并且會(huì)因所用的特定化合物、制品濃度、施用方式和疾病狀況的進(jìn)展而改變。此外，與所治療的特定患者相關(guān)的因素會(huì)導(dǎo)致需要調(diào)整劑量，該因素包括患者年齡、體重、飲食和施用時(shí)間。
固體劑型實(shí)施例下面提供了固體劑量片劑的雷帕霉素樣化合物的典型實(shí)施例的制備和評(píng)價(jià)。
前瞻性實(shí)施例1以下顯示了1mg非晶形雷帕霉素樣化合物口服片劑的制備和可能的評(píng)價(jià)，該片劑中含有100mg蔗糖包衣。
配方
*在這些量中包括了2％的過量，以補(bǔ)償制造損耗。
制備方法1、小于約400nm粒徑的非晶形西羅莫司和普流羅尼(Pluronic)F68(泊洛沙姆188)的分散體是根據(jù)美國(guó)專利5,145,684制備的，其使用2∶1比例的非晶形西羅莫司普流羅尼F68。使用150mg非晶形西羅莫司/ml的分散體濃度。
2、加入蔗糖，混合直至蔗糖溶解。
3、加入聚維酮，混合直至充分潤(rùn)濕。繼續(xù)劇烈地混合直至聚維酮溶解。
4、加入微晶纖維素，并充分混合直至潤(rùn)濕。
5、加入水并充分混合。
6、將得到的溶液分批地噴霧包衣在藥學(xué)惰性的片芯上，并在每批之間風(fēng)干。
前瞻性實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1描述的步驟，制備含有100mg蔗糖包衣的0.5mg非晶形西羅莫司口服片劑。分散體含有2∶1比例的非晶形西羅莫司∶普流羅尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西羅莫司/ml的濃度使用。使用以下所列成分的量。
配方
*在這些量中包括了2％的過量，以補(bǔ)償制造損耗。
前瞻性實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例1描述的步驟，制備含有100mg蔗糖包衣的3.0mg非晶形西羅莫司口服片劑。分散體含有2∶1比例的非晶形西羅莫司∶普流羅尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西羅莫司/ml的濃度使用。使用以下所列成分的量。
配方
*在這些量中包括了2％的過量，以補(bǔ)償制造損耗。
前瞻性實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例1描述的步驟，制備含有100mg蔗糖包衣的5.0mg非晶形西羅莫司口服片劑。分散體含有2∶1比例的非晶形西羅莫司∶普流羅尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西羅莫司/ml的濃度使用。使用以下所列成分的量。
配方
*在這些量中包括了2％的過量，以補(bǔ)償制造損耗。
前瞻性實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例1描述的步驟，制備含有100mg蔗糖包衣的7.5mg非晶形西羅莫司口服片劑。分散體含有2∶1比例的非晶形西羅莫司∶普流羅尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西羅莫司/ml的濃度使用。使用以下所列成分的量。
配方
*在這些量中加入了2％的過量，以補(bǔ)償制造損耗。
前瞻性實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例1描述的步驟，制備含有100mg蔗糖包衣的10mg非晶形西羅莫司口服片劑。分散體含有2∶1比例的非晶形西羅莫司∶普流羅尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西羅莫司/ml的濃度使用。使用以下所列成分的量。
配方
*在這些量中包括了2％的過量，以補(bǔ)償制造損耗。
IV劑型實(shí)施例前瞻性實(shí)施例7在二甲基乙酰胺中的西羅莫司IV濃縮液(50mg/ml)的制備在二甲基乙酰胺中的雷帕霉素樣化合物IV濃縮液(50mg/ml)配方(密度-0.944g/ml)
步驟1、稱取非晶形西羅莫司置于適當(dāng)?shù)臉?biāo)記刻度的容器中。
2、用DMA調(diào)節(jié)體積至100ml。
3、攪拌直至均勻溶液形成。
4、無菌過濾該溶液。
5、包裝在安瓿中并密封。
前瞻性實(shí)施例82.0mg/ml非晶形西羅莫司IV溶液的制備A、用于2.0mg/ml非晶形西羅莫司IV的稀釋液配方(密度-1.081gm/ml)
步驟1、稱取聚山梨酯80置于適當(dāng)?shù)臉?biāo)記刻度的容器中。
2、加聚乙二醇300至步驟#1的容器中。
3、用注射用水(USP)調(diào)節(jié)至終體積。
4、混合直至均勻。
5、過濾得到的溶液。
6、將12.0ml±0.1ml填充至各個(gè)20ml的硬質(zhì)瓶(flint vial)中，密封并卷邊(crimp)。
7、高壓滅菌達(dá)到無菌。
B、2.0mg/ml非晶形西羅莫司IV溶液(已配制的)配方(密度-1.077gm/ml)
步驟1、使用良好的無菌技術(shù)，將0.5ml的50mg/ml非晶形西羅莫司IV濃縮液注入含有12.0ml的IV-西羅莫司稀釋液的瓶中。
2、振搖直至產(chǎn)生透明溶液。
前瞻性實(shí)施例94.0mg/ml非晶形西羅莫司IV溶液的制備A、用于4.0mg/ml非晶形西羅莫司IV的稀釋液配方(密度-1.077gm/ml)
步驟1、稱取聚山梨酯80置于適當(dāng)?shù)臉?biāo)記刻度的容器中。
2、加聚乙二醇300至步驟#1的容器中。
3、用注射用水(USP)調(diào)節(jié)至終體積。
4、混合直至均勻。
5、過濾得到的溶液。
6、將5.75ml±0.1ml填充至各個(gè)10ml的硬質(zhì)瓶中，密封并卷邊。
7、高壓滅菌達(dá)到無菌。
B、4.0mg/ml非晶形西羅莫司IV溶液(已配制的)配方(密度-1.072gm/ml)
步驟1、使用良好的無菌技術(shù)，將0.5ml的50mg/ml非晶形西羅莫司IV濃縮液注入含有5.75ml的IV-西羅莫司稀釋液的瓶中。
2、振搖直至產(chǎn)生透明溶液。
前瞻性實(shí)施例10此處的實(shí)施例表示西羅莫司濃縮液的安瓿和用于獲得0.1、0.5、2.0和4.0mg/mL的稀釋液的瓶的批量制備。西羅莫司IV溶液可以以如實(shí)施例2B和3B相同的方式配制供注射用。
A、西羅莫司IV濃縮液50mg/ml
B、0.1mg/mL的西羅莫司IV稀釋液
C、0.5mg/mL的雷帕霉素IV稀釋液
D、2mg/mL的雷帕霉素IV稀釋液
E、4mg/mL的雷帕霉素IV稀釋液
注A-E中，如果西羅莫司的效能小于100％，應(yīng)將加入量調(diào)節(jié)以給出要求效能。
制備A-E的步驟。
A、50mg/ml西羅莫司IV濃縮液的步驟1、稱取非晶形西羅莫司置于適當(dāng)?shù)臉?biāo)記刻度的容器中。
2、加二甲基乙酰胺達(dá)到適當(dāng)體積或重量。
3、混合直到產(chǎn)生溶液。
4、在整個(gè)過濾、填充和密封中保持無菌條件。
5、通過0.2微米過濾器過濾步驟#3的溶液。
6、將步驟#5的溶液0.65ml±0.05ml(0.61g±0.05g)填充至每個(gè)1ml琥珀色安瓿中并密封。
7、冷藏貯存。
B、0.1mg/ml西羅莫司IV稀釋液的步驟1、稱取聚山梨酯80至適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 2、添加適當(dāng)重量的聚乙二醇300至步驟#1的容器中。
3、加注射用水至適當(dāng)體積或重量。
4、混合直到產(chǎn)生溶液。
5、通過0.2微米過濾器過濾步驟#4的溶液。
6、將步驟#5的溶液100mL±2mL(108g±2.2g)填充至每個(gè)100ml的硬質(zhì)瓶中，用隔離襯面塞(barrier faced stopper)密封，并用鋁蓋密封卷邊。
7、通過蒸汽高壓滅菌器滅菌。
8、室溫或冷藏貯存。
C、0.5mg/ml西羅莫司IV稀釋液的步驟1、稱取聚山梨酯80至適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 2、添加適當(dāng)重量的聚乙二醇300至步驟#1的容器中。
3、加注射用水至適當(dāng)體積或重量。
4、混合直到產(chǎn)生溶液。
5、通過0.2微米過濾器過濾步驟#4的溶液。
6、將步驟#5的溶液50mL±1mL(54g±1.1g)填充至每個(gè)100ml的硬質(zhì)瓶中，用隔離襯面塞密封，并用鋁蓋密封卷邊。
7、通過蒸汽高壓滅菌器滅菌。
8、室溫或冷藏貯存。
D、2mg/ml西羅莫司IV稀釋液的步驟1、稱取聚山梨酯80至適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 2、添加適當(dāng)重量的聚乙二醇300至步驟#1的容器中。
3、加注射用水至適當(dāng)體積或重量。
4、混合直到產(chǎn)生溶液。
5、通過0.2微米過濾器過濾步驟#4的溶液。
6、將步驟#5的溶液12.0mL±0.1mL(13.0g±0.1g)填充至每個(gè)20ml的硬質(zhì)瓶中，用隔離襯面塞密封，并用鋁蓋密封卷邊。
7、通過蒸汽高壓滅菌器滅菌。
8、室溫或冷藏貯存。
E、4mg/ml西羅莫司IV稀釋液的步驟
1、稱取聚山梨酯80至適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 2、添加適當(dāng)重量的聚乙二醇300至步驟#1的容器中。
3、加注射用水至適當(dāng)體積或重量。
4、混合直到產(chǎn)生溶液。
5、通過0.2微米過濾器過濾步驟#4的溶液。
6、將步驟#5的溶液5.75mL±0.1mL(6.2g±0.1g)填充至每個(gè)10ml的硬質(zhì)瓶中，用隔離襯面塞密封，并用鋁蓋密封卷邊。
7、通過蒸汽高壓滅菌器滅菌。
8、室溫或冷藏貯存。
口服液體劑型前瞻性實(shí)施例111mg/ml西羅莫司口服液1mg/ml濃度的西羅莫司口服液配方可以通過下面的程序性步驟由以下活性和非活性成分配制
最終配方的密度1.005g/ml如果非晶形西羅莫司的效能小于100％，應(yīng)調(diào)節(jié)加入量以達(dá)到要求效能。
制備方法步驟
1、稱取非晶形西羅莫司置于適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 2、添加聚山梨酯80至步驟#1的容器中。
3、用Phosal 50PG調(diào)節(jié)至最終體積。
4、混合直至非晶形西羅莫司溶解。
5、將25ml±1.25ml(25.125g±1.256g)填充至每個(gè)1ml盎司的琥珀色玻璃瓶中。更好的是用兒童保險(xiǎn)(child resistant)蓋密封。
為了改善潤(rùn)濕性及容易溶解，以上所給成分和量的另選的添加順序如下1、聚山梨酯80。
2、部分的Phosal 50PG丙二醇和卵磷脂。
3、非晶形西羅莫司。
4、剩余的Phosal 50PG丙二醇和卵磷脂。在這些配方中的非晶形西羅莫司還可以通過使用粉碎機(jī)或研缽和研杵粉碎，并通過80目篩。
前瞻性實(shí)施例125mg/ml西羅莫口服液5mg/ml濃度的西羅莫司口服液配方可以通過下面的程序性步驟由以下活性和非活性成分配制
最終配方的密度1.005g/ml。
如果非晶形西羅莫司的效能小于100％，應(yīng)將加入量調(diào)節(jié)以給出要求效能。
5mg/ml口服西羅莫司配方的配制與貯存的程序性步驟與實(shí)施例1記載的那些相同，同樣的是成分的另選添加順序以及粉碎方法。
預(yù)期實(shí)施例13該實(shí)施例13的配方可以使用以下成分和下述方法制備。
配制方法1、稱取非晶形雷帕霉素置于適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 2、加聚山梨酯80至步驟#1的容器中。
3、用Phosal 50PG.RTM.丙二醇和卵磷脂調(diào)節(jié)至終體積。
4、混合直至產(chǎn)生溶液。
另選的，該配方可以包裝在適當(dāng)?shù)娜萜髦?，或者包裹在膠囊中。
前瞻性實(shí)施例14
該配方可以通過以下步驟制備1、稱取非晶形雷帕霉素置于適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 2、加無水乙醇至步驟#1的容器中?；旌现敝寥芙?。
3、加聚山梨酯80至步驟#2的容器中?；旌现敝辆鶆?。
4、加Phosal 50PG卵磷脂和丙二醇調(diào)節(jié)至終體積。
5、混合直至均勻。
或者，該配方可以包裝在適當(dāng)?shù)娜萜髦?，或者包裹在膠囊中。
前瞻性實(shí)施例15
本發(fā)明的口服配方，例如以上公開的，還可以制備成膠囊型，例如在淀粉或SEG膠囊內(nèi)的配方。以下步驟描述了可用于制備該膠囊配方的方法。
步驟1)將NF的聚山梨酯80加至容器中。
2)向步驟#1的聚山梨酯80中加入80％需要量的Phosal 50PG。
3)稱取配方的非晶形西羅莫司組分置于步驟#2的容器中。
4)用Phosal 50PG調(diào)節(jié)至最終配方重量。
5)在配方上安裝氮?dú)夥?，并保持到膠囊填充。
6)混合該配方直至非晶形西羅莫司溶解。
7)將配方溶液通過微粒過濾器(例如100目篩)或垂熔(scintered)玻璃過濾器。
8)使用自動(dòng)注射分配裝置將0.50ml步驟#7物料填充至膠囊殼中，并密封該膠囊。
9)包囊完成后包裝該填充的膠囊。優(yōu)選的包裝的實(shí)例是具有可穿孔的金屬箔襯背的傳統(tǒng)水泡眼包裝。
10)在冷藏條件(2°-8℃)下和避光處，任意地保存該完成包囊的產(chǎn)品。
淀粉膠囊的主要膠囊密封劑可以是5％糊精(NF)水溶液。優(yōu)選的是在配料前加熱凈化水至50°-60℃以促進(jìn)糊精溶解。使用之前還優(yōu)選通過適當(dāng)微粒過濾器過濾該糊精溶液。
前瞻性實(shí)施例16生物利用度以上提供的或說明書中的任何配方的生物利用度可以通過本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定。測(cè)定該生物利用度的適合的方法包括但不限于a)在獼猴中測(cè)定該配方?？梢砸赃m合的劑量向獼猴施用以上提供的配方，在給藥后的時(shí)間中可以測(cè)定血清濃度，以確定最佳的給藥方案b)如上述制備的含有適當(dāng)濃度的非晶形雷帕霉素樣化合物的配方，其可以向18～45歲的健康男性志愿者施用，按照下述時(shí)間間隔表抽取其血樣。使用確認(rèn)的(ESP)-HPLC-MS方法，西羅莫司血樣可以用于全血西羅莫司濃度分析。測(cè)定血濃度的一種適合的時(shí)間間隔的實(shí)施例如下
權(quán)利要求
1.一種藥物劑型，其包括基本上非晶形的雷帕霉素樣化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
2.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述的基本上非晶形的雷帕霉素樣化合物是西羅莫司。
3.權(quán)利要求2所述的藥物劑型，其中所述的基本上非晶形的西羅莫司含有小于30重量％的結(jié)晶形西羅莫司。
4.權(quán)利要求2所述的藥物劑型，其中所述的基本上非晶形的西羅莫司含有小于10重量％的結(jié)晶形西羅莫司。
5.權(quán)利要求2所述的藥物劑型，其中所述的基本上非晶形的西羅莫司含有小于5重量％的結(jié)晶形西羅莫司。
6.權(quán)利要求2所述的藥物劑型，其中所述的基本上非晶形的西羅莫司含有小于1重量％的結(jié)晶形西羅莫司。
7.權(quán)利要求2所述的藥物劑型，其中每單位劑量的所述藥物劑型含有約0.1mg至約2mg的西羅莫司。
8.權(quán)利要求2所述的藥物劑型，每單位劑量的所述藥物劑型含有約0.5mg至約1mg的西羅莫司。
9.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述的藥物劑型是固體劑型。
10.權(quán)利要求7所述的藥物劑型，其中所述的固體劑型是選自片劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟明膠膠囊、geltab、散劑和顆粒劑。
11.權(quán)利要求8所述的藥物劑型，其中所述的固體劑型是選自片劑、膠囊劑、軟明膠膠囊和geltab。
12.權(quán)利要求11所述的藥物劑型，其中所述的雷帕霉素樣化合物是西羅莫司。
13.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述的劑型是口服劑型。
14.權(quán)利要求13所述的藥物劑型，其中所述的雷帕霉素樣化合物是西羅莫司。
15.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述的劑型是可注射的劑型。
16.權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其中所述的雷帕霉素樣化合物是西羅莫司。
17.權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述的藥物劑型是含有非晶形雷帕霉素的混懸劑。
18.一種制備藥物劑型的方法，其包括將基本上非晶形的雷帕霉素樣化合物與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑混合。
19.權(quán)利要求18所述的藥物劑型，其中所述的雷帕霉素樣化合物是西羅莫司。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包括穩(wěn)定的非晶形雷帕霉素樣化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物劑型，以及該藥物劑型的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/445GK101076319SQ200580040842
公開日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日
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