專利名稱：用于在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成的組合物和方法
背景黑皮質(zhì)素包括通過在表皮中和黑皮質(zhì)素-1受體(MC1R)相互作用誘導(dǎo)色素沉著的肽激素家族1。從一些非人動(dòng)物的腦垂體腺的中間部和從暴露于UV的人皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞中釋放的主要色素激素是α促黑素細(xì)胞激素(α-MSH)1。該13個(gè)氨基酸的肽結(jié)合至MC1R以誘導(dǎo)環(huán)AMP介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致從DOPA前體合成黑色素聚合物1。在人中可表達(dá)兩種類型的黑色素。棕黑色色素真黑素?fù)?jù)認(rèn)為保護(hù)皮膚免受日照損傷，而淡紅色、含硫色素，即褐黑素通常在據(jù)報(bào)導(dǎo)不易被陽光曬黑的淺膚色人群中表達(dá)2。這些不易曬黑、易于燒傷的群體通常在MC1R基因中具有缺陷且通常被認(rèn)為更可能發(fā)展黑色素瘤和非黑色素瘤皮膚癌4，5。
以前曾公開α-MSH的超強(qiáng)衍生物美那諾坦(Melanotan)(Nle4-D-Phe7-αMSH，此處也稱為“美那諾坦-1”或“MT1”)可在人志愿者中誘發(fā)曬黑皮膚。美那諾坦包含兩個(gè)氨基酸取代且和天然的激素相比，其在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)例如蛙皮膚生物測定法中或在培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞中誘導(dǎo)色素沉著強(qiáng)大約100至1,000倍7。在人中，美那諾坦主要在皮膚中誘導(dǎo)真黑素合成以協(xié)同其曬黑作用8。盡管已假定促黑激素影響免疫的改變9，10，11，但所有前面的試驗(yàn)報(bào)導(dǎo)，除非施用超過用于曬黑所需要的劑量，只產(chǎn)生極小的副作用例如臉部發(fā)紅和短暫的GI不適12。
存在強(qiáng)有力的證據(jù)，即促黑色素肽可提供增加人皮膚的黑色素沉著的潛能。合成的MSH可用于增強(qiáng)正常的或淺膚色個(gè)體的皮膚色素沉著以保護(hù)其免受太陽輻射的傷害。幾個(gè)研究已表明其皮膚在暴露于太陽時(shí)易于燒傷且不易曬黑的個(gè)體處于更高的非黑色素瘤皮膚腫瘤和皮膚黑色素瘤兩者的風(fēng)險(xiǎn)中16，17，18。有清楚的證據(jù)表明UV輻射對人中的皮膚癌負(fù)有責(zé)任。面對臭氧層不斷加重的損耗和皮膚癌的不斷增加的死亡率，可證明刺激皮膚自身的曬黑“保護(hù)機(jī)制”的能力作為光防護(hù)策略是非常重要的。
因此，此處描述了用于通過給受試者局部施用α-MSH類似物(這令人吃驚地在受試者中導(dǎo)致增加的黑色素密度)在人受試者中誘導(dǎo)黑色素原生成的組合物和方法。通過在受試者中增加黑色素水平，可能在受試者中減少或預(yù)防UV輻射誘發(fā)的皮膚損傷。
概述此處描述了用于在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成的組合物和方法。本發(fā)明的有利方面部分地示于下面的描述中，且根據(jù)所述描述其部分地變得明顯，或可通過實(shí)施下面描述的方面來了解本發(fā)明的有利方面。通過所附的權(quán)利要求中明確指出的要點(diǎn)和組合可實(shí)現(xiàn)和獲得下面描述的有利方面。要理解，上述的一般描述和下面的詳細(xì)描述僅僅是示例性的和說明性的而不是限定性的。
附圖概述整合入和構(gòu)成本說明書的部分的附圖，舉例說明了下面描述的幾個(gè)方面。在所有圖中相同的數(shù)字或字母代表了相同的成分。


圖1顯示局部施用美那諾坦/TDS(MT)制劑A、B、C和E后豚鼠血漿中的美那諾坦?jié)舛取?br> 圖2顯示局部施用MT制劑A、B、C和E后豚鼠血漿中的經(jīng)劑量校正(dose-corrected)的美那諾坦?jié)舛取?br> 圖3顯示MT制劑A、B、C和E的平均血漿美那諾坦?jié)舛取?br> 圖4顯示MT制劑A、B、C和E的平均經(jīng)劑量校正的血漿美那諾坦?jié)舛取?br> 發(fā)明詳述在公開和描述本化合物、組合物和/或方法之前，要理解下面描述的方面不限于特定的化合物、合成方法或用途，因?yàn)檫@些當(dāng)然是可以變化的。也要理解，此處使用的術(shù)語只是為了描述特定的方面而不是意在限定。
在本說明書中和隨后的權(quán)利要求中，將會涉及一些術(shù)語，該術(shù)語具有下列意義在整個(gè)本說明書和權(quán)利要求中，除非上下文另外要求，術(shù)語“包含”或變化例如“包括”或“含有”將理解為包含所述實(shí)體或步驟或?qū)嶓w或步驟的組群但不排除任何其他實(shí)體或步驟或?qū)嶓w或步驟的組群的意思。
必須指出的是，如在本說明書和所附的權(quán)利要求中所用的，除非上下文另外清楚地指出，單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)對象。因此，例如，“藥物媒介物”包括兩種或更多種這樣的媒介物的混合物。
“任選的”或“任選地”表示隨后描述的事件或狀況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，該描述包括其中所述事件或狀況發(fā)生的實(shí)例或其中其不發(fā)生的實(shí)例。
范圍在此處可表示為從“大約”一個(gè)特定值，和/或至“大約”另一個(gè)特性值。當(dāng)表示該范圍時(shí)，另一個(gè)方面包括從一個(gè)特定值和/或至另一個(gè)特定值。類似地，當(dāng)值通過使用先行詞“大約”表示為近似值時(shí)，要理解所述特定值形成另一個(gè)方面。還要理解，各范圍的端點(diǎn)都明顯地與另一個(gè)端點(diǎn)顯著區(qū)別且又不依賴于另一個(gè)端點(diǎn)。
在本說明書和權(quán)利要求中，組合物或物質(zhì)中的特定組分或成分的按重量計(jì)算的部分，是指該組分或成分與組合物或物質(zhì)(其部分以重量表達(dá))中任何其他成分或組分之間的重量相互關(guān)系。因此，在包含按重量計(jì)算2份組分X和按重量計(jì)算5份組分Y的混合物中，X和Y以2∶5的重量比存在，且以該比率存在而不管該混合物中是否含有其他組分。
除非另外明確地指出，組分的重量百分比基于包含該組分的制劑或組合物的總重量。
“預(yù)防”或“防止”是指給處于不想要的狀況的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者或系統(tǒng)施用組合物。所述狀況包括疾病或?qū)膊〉囊赘行浴ｎA(yù)防可在從狀況的嚴(yán)重度的減少至狀況的完全消除的范圍內(nèi)變動(dòng)。
“有效的量和時(shí)間”是指獲得想要的結(jié)果例如在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成所需的治療量和時(shí)間。
“誘導(dǎo)”是指啟動(dòng)在誘導(dǎo)步驟之前不存在的想要的反應(yīng)或結(jié)果。術(shù)語“誘導(dǎo)”也包括術(shù)語“加強(qiáng)(potentiate)”。
術(shù)語“加強(qiáng)”是指以和加強(qiáng)步驟之前相同的水平維持想要的反應(yīng)或在一段時(shí)間內(nèi)增強(qiáng)想要的反應(yīng)。
此處提到的術(shù)語“黑素原生成”定義為受試者通過黑素生成細(xì)胞或黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素的能力。
此處提到的術(shù)語“同源脫敏作用(homologous desensitization)”定義為當(dāng)連續(xù)地暴露于激動(dòng)劑時(shí)細(xì)胞反應(yīng)的抑制作用。
此處提到的術(shù)語“表皮組織”特別地包括受試者的皮膚。
此處所用的術(shù)語“經(jīng)皮的”包括使用制劑例如，但不限于局部制劑、口腔貼片劑、皮膚貼劑或透皮貼劑施用進(jìn)入皮膚或穿過皮膚的化合物。
此處所用的術(shù)語“局部的”包括通過使用常規(guī)局部制劑例如洗劑、噴霧劑、乳膏、凝膠或用于局部經(jīng)皮遞送的溶液和/或通過用于全身性和/或局部遞送至受試者的表皮組織的溶液進(jìn)行的施用。
此處提到的術(shù)語“受試者”特別地包括哺乳動(dòng)物，最特別地人。
公開了混合物、組合物和組分，其可用于公開的方法和組合物，其可和公開的方法和組合物一起使用，其可用于制備公開的組合物或是公開的方法和組合物的產(chǎn)物。此處公開了這些和其他物質(zhì)，要理解當(dāng)公開這些物質(zhì)的組合、亞組、相互作用、組群等時(shí)，盡管可能沒有明確地公開這些混合物的各個(gè)不同個(gè)體和集體的組合與排列，但此處明確地涉及和描述了這些個(gè)體、組合和排列。例如，如果公開和描述了許多不同的α-MSH和透皮遞送系統(tǒng)，除非另外明確地指出，α-MSH類似物和透皮遞送系統(tǒng)的各個(gè)和每一個(gè)組合和排列都在此明確涉及。
該概念用于該公開內(nèi)容的所有方面，包括但不限于，制造和使用所述公開的組合物的方法中的步驟。因此，如果存在許多可進(jìn)行的額外步驟，要理解可使用所述公開的方法的任何特定的實(shí)施方案或?qū)嵤┓桨傅慕M合進(jìn)行這些額外步驟的每一步驟，和理解每一個(gè)這樣的組合是明確涉及且應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是公開的。
此處描述了用于在人受試者中誘導(dǎo)黑素原生成的組合物和方法。所述組合物和方法在此增加了黑色素的產(chǎn)生而不誘導(dǎo)受試者的黑皮質(zhì)素-1-受體的同源脫敏作用。這可通過給受試者施用α-MSH類似物以使低濃度的α-MSH類似物存在于所述受試者的血漿中來實(shí)現(xiàn)。一般地，增加受試者中的黑色素產(chǎn)量需要更高劑量的α-MSH類似物。然而當(dāng)施用高劑量的α-MSH類似物時(shí)可產(chǎn)生不想要的副作用。通過增加受試者中的黑色素產(chǎn)量，可能在受試者中預(yù)防UV輻射誘發(fā)的皮膚損傷的發(fā)生，所述受試者通常易于受到該損傷的傷害。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于局部施用以在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成或在受試者中預(yù)防UV輻射誘發(fā)的皮膚損傷的組合物，該組合物包含(i)透皮遞送系統(tǒng)(TDS)；和(ii)α-MSH類似物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明也提供了用于在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成，或用于在受試者中預(yù)防UV輻射誘導(dǎo)的皮膚損傷的方法，其包括給受試者局部施用組合物，該組合物包含(i)透皮遞送系統(tǒng)(TDS)；和(ii)α-MSH類似物。
優(yōu)選地，施用組合物，以誘導(dǎo)受試者的表皮組織中的黑素細(xì)胞生成黑素原而不誘導(dǎo)該受試者的黑皮質(zhì)素-1受體的同源脫敏作用的有效量和時(shí)間提供α-MSH類似物。
此外優(yōu)選地，施用組合物，以提供有效量的所述α-MSH類似物以誘導(dǎo)受試者的表皮組織中的黑素細(xì)胞生成黑素原，其中在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以在受試者血漿中不超過10μg/ml水平施用所述α-MSH類似物。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明擴(kuò)展至在使用組合物生產(chǎn)局部制劑的用途，所述局部制劑用于在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成或用于在受試者中預(yù)防UV輻射誘發(fā)的皮膚損傷，所述組合物包含(i)透皮遞送系統(tǒng)(TDS)；和(ii)α-MSH類似物。
優(yōu)選地，所述受試者是人受試者。
此處提到的術(shù)語“α-MSH類似物”定義為表現(xiàn)對于黑皮質(zhì)素-1受體(MC1R)的激動(dòng)劑活性的α-MSH的衍生物，所述受體是和α-MSH結(jié)合以在黑素細(xì)胞中啟動(dòng)黑色素產(chǎn)生的受體。這些衍生物包括下列衍生物，在所述衍生物中，(i)在天然的α-MSH的N末端、C末端或兩者上刪除一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基；和/或(ii)天然的α-MSH分子的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被另外的天然的、非天然的或合成的氨基酸殘基取代；和/或(iii)分子內(nèi)相互作用形成為環(huán)狀衍生物。
在此處描述的組合物和方法中涉及任何α-MSH類似物的使用。已合成了α-MSH的幾種衍生物19。描述于美國專利4,457,864、4,485,039、4,866,038、4,918,055、5,049,547、5,674,839和5,714,576以及澳大利亞專利597630和618733(其以其關(guān)于α-MSH類似物和其合成的教導(dǎo)在此引用作為參考)的α-MSH類似物可用于此處描述的組合物和方法。
在一個(gè)方面，α-MSH類似物可以是澳大利亞專利597630中描述的化合物，其選自(a)下式的化合物Ac-Ser-Tyr-Ser-M-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2其中M是Met、Nle或Lys；和(b)下式的化合物R1-W-X-Y-Z-R2其中
R1是Ac-Gly-、Ac-Met-Glu、Ac-Nle-Glu-或Ac-Tyr-Glu-；W是-His-或-D-His-；X是-Phe-、-D-Phe-、-Tyr-、-D-Tyr-或-(pNO2)D-Phe7-；Y是-Arg-或-D-Arg-；Z是-Trp-或-D-Trp-；和R2是-NH2；-Gly-NH2；或-Gly-LyS-NH2。
在另一個(gè)方面，所述α-MSH類似物可選自澳大利亞專利618733中公開的環(huán)狀類似物，在所述類似物中分子內(nèi)相互作用(例如二硫鍵或其他共價(jià)鍵)存在于(1)位置4上的氨基酸和位置10或11上的氨基酸殘基之間，和/或(2)位置5上的氨基酸殘基和位置10或11上的氨基酸殘基之間。
所述α-MSH類似物可以是美國專利5,674,839中公開的線性類似物，其選自Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dpr-NH2Ac-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2
所述α-MSH類似物也可以是美國專利5,674,839中公開的環(huán)狀類似物，其選自 其中，Ala＝丙氨酸，Arg＝精氨酸，Dab＝2，4-二氨基丁酸，Dpr＝2，3-二氨基丙酸，Glu＝谷氨酸，Gly＝甘氨酸，His＝組氨酸，Lys＝賴氨酸，Met＝甲硫氨酸，Nle＝正亮氨酸，Orn＝鳥氨酸，Phe＝苯丙氨酸，(pNO2)Phe＝對硝基苯丙氨酸，Plg＝苯基甘氨酸，Pro＝脯氨酸，Ser＝絲氨酸，Trp＝色氨酸，TrpFor＝N1甲?；彼?，Tyr＝酪氨酸，Val＝纈氨酸。所有肽以?；┒嗽谧螅被┒藶橛視鴮?；氨基酸前的前綴“D”表示D異構(gòu)體構(gòu)型，除非另外明確地指出，所有氨基酸都以L異構(gòu)體構(gòu)型存在。
在一個(gè)方面，α-MSH類似物可以是[D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser1，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Met4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Arg8]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[D-Phe-7，D-Pro12]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Val13]-alpha-MSH，[D-Ser1，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7’D-Pro12]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Val13]-alpha-MSH， [Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[D-Phe7]-alpha-MSH5-11，[Nle4，D-Tyr7]-alpha-MSH4-11，[(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4]-alpha-MSH4-11，[Nle4，(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Trp9]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-9，或[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH4-9.
在其他方面，α-MSH類似物是[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-10，[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-α-MSH4-11，或[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-9。
在特別優(yōu)選的方面，α-MSH類似物是[Nle4，D-Phe7]-α-MSH。
要認(rèn)識到，在特定的情況下α-MSH類似物的實(shí)際優(yōu)選的量將隨使用的特定的化合物、配制的特定的組合物、施用的模式和接受治療的部位和受試者而變化。可使用常規(guī)的考慮(consideration)例如通過受試化合物和已知的試劑的差別活性的常規(guī)比較(例如通過適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)藥理學(xué)方案進(jìn)行的)確定給定宿主的劑量。確定藥物組合物的劑量的領(lǐng)域內(nèi)的熟練的醫(yī)生和配方設(shè)計(jì)師絕對能夠確定用于通過此處描述的方法誘導(dǎo)黑素原生成的劑量。在一個(gè)方面，以誘導(dǎo)黑素原生成而不誘導(dǎo)受試者的黑皮質(zhì)素-1受體的同源脫敏作用的量施用α-MSH類似物。在另一個(gè)方面，以在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)受試者血漿中不超過10ng/ml的水平施用α-MSH類似物。在各種不同的其他方案中，以在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)受試者血漿中不超過9ng/ml、8ng/ml、7ng/ml、6ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml、1ng/ml或0.5ng/ml的水平施用α-MSH類似物。
可使用本領(lǐng)域已知的多種施用或遞送技術(shù)給受試者施用此處所用的任何一種α-MSH類似物。在受試者的血漿中保持低濃度的α-MSH類似物以在該受試者中誘導(dǎo)黑素原生成是想要的。因此，施用的模式將依賴于被治療的受試者和選擇的α-MSH類似物。
根據(jù)本發(fā)明，以也包含透皮遞送系統(tǒng)(TDS)的組合物或制劑的形式施用α-MSH類似物。
優(yōu)選地，所述透皮遞送系統(tǒng)(TDS)是美國專利6,444,234(Kirby，等人)和6,787,152(Kirby，等人)中公開的系統(tǒng)，兩者都屬于Transdermal Technologies，Inc.，其公開內(nèi)容在此引用作為參考。這些公開內(nèi)容描述了組合物，所述組合物用于通過對人或其他動(dòng)物的皮膚局部使用該組合物來透皮施用藥劑或其他活性劑。公開的用于配制這些組合物的方法基于透皮遞送系統(tǒng)(TDS)，所述組合物使活性劑被非常快速地吸收并轉(zhuǎn)移入或通過皮膚進(jìn)入脂肪組織中或血管系統(tǒng)，同時(shí)使對皮膚和/或免疫反應(yīng)的刺激減少至最低，在所述透皮遞送系統(tǒng)中，所述活性劑被修飾，從而在和皮膚穩(wěn)定劑混合的特定溶劑以及溶劑和溶質(zhì)改性劑形成的復(fù)合物中形成真溶液。通過包含毛喉素或細(xì)胞能量的其他來源(即誘導(dǎo)cAMP或cGMP)進(jìn)一步促進(jìn)和更快速地吸收活性劑。這樣選擇特定的溶劑與溶劑和溶質(zhì)的改性劑以及其他功能性組分和其量以使遞送系統(tǒng)的摩爾-力矩(mole-moment)[(各單個(gè)組分的摩爾量).時(shí)間.(該組分的偶極矩)]的總和與其中溶解了活性劑的組合物的摩爾-力矩的總和之間產(chǎn)生平衡。優(yōu)選地，遞送系統(tǒng)的范德瓦爾斯力也加總的組合物(即遞送系統(tǒng)加活性劑)的范德瓦爾斯力類似地匹配。
美國專利6,444,234和6,787,152中公開的透皮遞送系統(tǒng)提供了用于活性劑的透皮遞送的局部制劑，該制劑考慮了皮膚作為阻擋所述活性劑和溶劑的生物反應(yīng)性物理、化學(xué)和生物電屏障的設(shè)計(jì)。因此，這樣選擇溶劑和修飾性組分以使其不和藥劑或其他活性劑形成永久性的或強(qiáng)的共價(jià)鍵，同時(shí)形成的復(fù)合物促進(jìn)該復(fù)合物通過有活力的皮膚，運(yùn)轉(zhuǎn)至其最佳的被靶向的血液、淋巴或神經(jīng)的內(nèi)部循環(huán)系統(tǒng)，或除了這些系統(tǒng)以外的系統(tǒng)，其中復(fù)合劑(complexer)和改性劑在想要的施用部位很容易地和活性劑分離，從而在釋放后使活性劑游離出來尋找合適的受體。
同時(shí)，設(shè)計(jì)所述制劑以修飾活性劑和溶劑，以使反應(yīng)性和敏化特征減少至最少，同時(shí)也使活性劑更“易滑”，從而促進(jìn)其運(yùn)轉(zhuǎn)通過皮膚。通過促進(jìn)活性劑和其他系統(tǒng)組分運(yùn)轉(zhuǎn)和增加其通過皮膚的擴(kuò)散率，制劑必須停留在組織中的時(shí)間更短，從而生理反應(yīng)更小。部分地，可通過選擇溶劑和改性劑以提供真溶液(即分子水平上的溶劑系統(tǒng)中各種組分的溶液)，同時(shí)形成保護(hù)性“包衣”或與活性劑形成臨時(shí)復(fù)合物以促進(jìn)其完整地運(yùn)轉(zhuǎn)通過皮膚來實(shí)現(xiàn)該功能。
在一個(gè)廣泛的方面，用于快速透皮遞送活性劑通過完整的皮膚的局部制劑包含(1)活性劑，(2)其中可溶解活性劑的溶劑系統(tǒng)，(3)任選地，能夠在體內(nèi)刺激腺苷3′，5′-環(huán)一磷酸(cAMP)或環(huán)鳥苷3′，5′-一磷酸(cGMP)的物質(zhì)，和(4)任選地，皮膚穩(wěn)定劑。
能夠在體內(nèi)刺激cAMP或cGMP的物質(zhì)優(yōu)選地是毛喉鞘蕊花(Coleusforskohlii)的提取物，特別是烷型(labdane)雙萜例如毛喉素(考福新)或錦蘇醇(coleonol)。
所述制劑可以包含和優(yōu)選地也包含一種或多種有效地增強(qiáng)活性劑以其完整的、生物活性的形式經(jīng)皮吸收的其他組分。這些其他試劑包括，例如，一種或多種用于活性劑(溶質(zhì))和/或溶劑的改性劑例如甲基磺酰甲烷、萜化合物、皮膚穿透促進(jìn)劑、甘油單月桂酸酯、quaternium陽離子(型)表面活性劑、N，N-二烷基烷醇胺例如N，N-二乙基乙醇胺、類固醇例如脫氫表雄酮、油性物質(zhì)例如二十碳五烯酸(eicosapentanoic acid)、和維生素例如A、D3、E、K1。
透皮遞送系統(tǒng)(TDS)也可包含其他組分以提供局部組合物，更明確地活性劑的延長吸收曲線(extended absorption curve)，以在透皮遞送通過完整的皮膚后增加活性劑的吸收。這些吸收改性劑可以是，例如，一種或多種選自例如異丙基(肉)豆蔻酸酯、benzenephenone和二甲基砜的化合物。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，所述TDS包含(a)溶劑系統(tǒng)，在所述溶劑中α-MSH類似物(i)是可溶的或至少是基本上可溶的，或(ii)可通過加入一種或多種溶劑和/或溶質(zhì)改性劑使其可溶或變得更易溶解；(b)任選地，細(xì)胞活化能量的來源；和(c)任選地，皮膚穩(wěn)定劑。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明專利提供了用于透皮遞送活性劑的局部制劑，其中所述活性劑是α-MSH類似物，其中所述組合物包含(A)至少一種溶劑，在所述溶劑中活性劑是可溶的或修飾所述溶劑以使其溶解活性劑，所述溶劑具有與活性劑和溶劑系統(tǒng)的混合物的偶極矩基本相同的偶極矩；(B)至少一種溶劑改性劑，所述溶劑改性劑具有和活性劑相同的共同結(jié)構(gòu)特征且包含烯式不飽和極性基團(tuán)，該基團(tuán)包含至少一個(gè)含有至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的官能團(tuán)；(C)至少一種可代謝的溶質(zhì)改性劑，其包含能夠和活性劑一起形成臨時(shí)(非共價(jià)結(jié)合的)復(fù)合物的化合物；(D)至少一種細(xì)胞活化能量的來源；和任選地，(E)至少一種皮膚穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑對活性劑通過皮膚的透皮遷移起反應(yīng)而刺激身體的修復(fù)機(jī)制。
在特定的實(shí)施方案中，用于透皮遞送活性劑的局部制劑(其中所述活性劑是α-MSH類似物)，其包含(a)至少一種非水無毒的、選自低級脂肪族的單羥基和多羥基化合物的溶劑；(b)檸檬烯或檸檬油；(c)甲基磺酰甲烷；(d)溶質(zhì)改性劑，其包含至少一種選自3，3′-硫代二丙酸或其酯或鹽、羥吲哚生物堿、多酚黃酮類化合物、gluconuride的糖加合物、異黃酮、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、維生素D3和維生素K1的化合物，(e)至少一種誘導(dǎo)原位產(chǎn)生cAMP或cGMP的物質(zhì)；和；(f)皮膚穩(wěn)定劑，其包含至少一種選自具有大約8個(gè)至大約32個(gè)碳原子的脂肪族羧酸、所述脂肪族羧酸和具有1至大約20個(gè)碳原子的脂肪族醇的酯(其中所述酯具有總共大約9至大約36個(gè)碳原子)，和維生素D3的化合物。
根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述組分是或包含毛喉素(考福新)
本發(fā)明的優(yōu)選的TDS的更詳細(xì)內(nèi)容和用于形成這些系統(tǒng)的方法學(xué)公開于美國專利6,444,234和6,787,152，其公開內(nèi)容在此引用作為參考。
整合入本發(fā)明的局部組合物中的α-MSH類似物的量將依賴于TDS的選擇和要被遞送至受試者的α-MSH的量而變化。在一個(gè)方面，組合物中α-MSH類似物的量按重量計(jì)算可為組合物的0.001至20％、0.05至10％或0.1至5％。
其他藥物可接受的組分可和α-MSH類似物一起整合入組合物中。例如，所述藥物可接受的組分可包括，但不限于，脂肪酸、糖、鹽、水溶性聚合物例如聚乙二醇、蛋白、多糖或羧甲基纖維素、表面活性劑、增塑劑、高或低分子量porosigen例如聚合物或鹽或糖、或疏水性低分子量化合物例如膽固醇或蠟。
在一個(gè)方面，可將此處描述的任何一種α-MSH類似物與合適的TDS，和任選地至少一種藥物可接受的媒介物混合，以產(chǎn)生藥物組合物?？墒褂帽绢I(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù)制備藥物組合物。藥物可接受的媒介物對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。這些媒介物最常見地是用于給人施用的標(biāo)準(zhǔn)媒介物，包括溶液例如無菌水、鹽水和處于生理pH的緩沖溶液。除了選擇的分子外，藥物組合物也可包含增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、防腐劑、表面活性劑等。藥物組合物也可包含一種或多種活性組分例如抗微生物劑、抗炎劑、麻醉劑等。用于局部施用的制劑包括水性或非水性溶液，懸浮液和乳液。非水性媒介物的實(shí)例包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。防腐劑和其他添加劑例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑等也可存在。
用于局部施用的制劑可包括洗劑、噴霧劑、乳膏劑、凝膠、滴劑、油膏、栓劑、液體和粉劑。常規(guī)的藥物媒介物(水、粉劑或含油基底)和增稠劑等可以是必需的或想要的。可在無菌條件下按要求或想要地將TDS和α-MSH類似物和生理可接受的媒介物以及任何防腐劑、緩沖劑、推進(jìn)劑或吸收促進(jìn)劑混合。關(guān)于用于局部施用的組合物(例如，可以是乳膏或油膏的粘稠組合物)的制備，參考此處引用的資料，例如美國專利5,990,091、WO 98/00166和WO 99/60164。
此處描述的方法在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成(即，從黑色素生成細(xì)胞增加黑色素產(chǎn)量)。此處的方法增加黑色素產(chǎn)量但不誘導(dǎo)受試者的黑皮質(zhì)素-1受體的同源脫敏作用。通過在受試者血漿中保持低濃度的α-MSH類似物，可能增加黑色素產(chǎn)量而不誘導(dǎo)受試者的黑皮質(zhì)素-1受體的同源脫敏作用，這可在受試者中預(yù)防由于暴露于UV輻射而造成的皮膚損傷的發(fā)生。在一個(gè)方面，此處描述了用于在人受試者中預(yù)防UV輻射誘發(fā)的皮膚損傷的方法，其包括給受試者局部施用包含TDS和α-MSH類似物的組合物，其中以在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成而不誘導(dǎo)該受試者的黑皮質(zhì)素-1受體的同源脫敏作用的水平施用所述α-MSH類似物。在另一個(gè)方面，此處描述了用于預(yù)防人受試者中UV輻射誘導(dǎo)的皮膚損傷的方法，包括給人受試者局部施用包含TDS和α-MSH類似物的組合物，其中在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以在受試者血漿中不超過10ng/ml的水平施用所述α-MSH類似物。
實(shí)施例提供下列實(shí)施例以為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供關(guān)于如何制備和評價(jià)此處描述的和聲明的化合物、組合物和方法的完全的公開內(nèi)容和描述，所述實(shí)施例意在作為純粹的示例而不是意在限定本發(fā)明者認(rèn)為是其發(fā)明的范圍。已努力確保關(guān)于數(shù)量(例如，量、溫度等)的精確度，但應(yīng)當(dāng)考慮一些誤差和偏差。除非另外指出，部分是按重量計(jì)算的部分，溫度是以℃表示或?yàn)榄h(huán)境溫度，壓力為大氣壓或其附近。存在可用于最優(yōu)化從所描述的方法中獲得的產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率的反應(yīng)條件的變化和組合，例如組分濃度、組分混合物、想要的溶劑、溶劑混合物、溫度、壓力和其他反應(yīng)范圍和條件的變化和組合。只需合理的和例行的試驗(yàn)用于最優(yōu)化這些處理?xiàng)l件。
1.引言進(jìn)行評估美那諾坦的局部施用噴霧制劑滲透無毛、有色豚鼠的皮膚的能力的這些研究。在施用制劑后1、2、4、8和24小時(shí)收集血液樣品以定量美那諾坦(MT)。在IMVS的倫理委員會和Royal AdelaideHospital的批準(zhǔn)下進(jìn)行該研究。
2.方法2.1.動(dòng)物在為這些研究而特異繁殖的(參見下面)遠(yuǎn)系雜交種的、無毛的、有色的豚鼠中進(jìn)行所有實(shí)驗(yàn)。所有動(dòng)物都是成年的。使用4只雌性和8只雄性。其被養(yǎng)在單個(gè)的籠子中，以鋸屑為床，隨意地接受水和標(biāo)準(zhǔn)食物。有4組動(dòng)物，每組3只，因此每一施用在3只動(dòng)物上進(jìn)行。每個(gè)實(shí)驗(yàn)日檢測2種制劑，從而在兩天內(nèi)檢測6只動(dòng)物/每天。
用于本研究的豚鼠的開發(fā)基于由Bolognia等人(1990)28以前報(bào)導(dǎo)的育種程序。從獲自Charles River實(shí)驗(yàn)室的具有紅/綜色毛發(fā)的有色遠(yuǎn)系雜交種IMVS的豚鼠(指定為Hr/Hr)和來自Hartley品系的遠(yuǎn)系雜交無毛白化體(Crl.IAF/HA-無毛)(指定為hr/hr)之間的交配產(chǎn)生所述豚鼠。然后將F代，即這些交配的雜合體后代(Hr/hr)相互交配或和無毛白化體動(dòng)物交配以避免同胞交配(sibling mating)和表親交配。雜合動(dòng)物的交配導(dǎo)致預(yù)期的1∶2∶1的純合有毛發(fā)雜合有毛發(fā)純合無毛發(fā)的比率。和具有均勻的淡棕色的無毛有色動(dòng)物(F2)再交配。所得的動(dòng)物保持其濾泡間表皮黑素細(xì)胞且具有胸腺。
2.2.藥物制劑和劑量試樣美那諾坦_TDS_(MT)TDS_根據(jù)美國專利6,444,234和6,787,152(Trans DermalTechnologies Inc.，USA)調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn)TDS溶液。
制劑A)MT 10mg/mLB)MT 10mg/mL+2g異丙基肉豆蔻酸酯C)MT 10mg/mL+2g二苯甲酮
E)MT 10mg/mL+1g二甲基砜在遞送200μl/噴射的泵(pump pack)中提供所有制劑。所有動(dòng)物接受3次噴霧，相當(dāng)于6mg MT。(貯存推薦低于25℃)。
2.3.測量使用ANOVA和Tukey事后檢驗(yàn)(Graphpad Prism軟件)計(jì)算一段時(shí)間內(nèi)制劑之間的統(tǒng)計(jì)差異。
2.4.施用和血液收集在氟烷麻醉下進(jìn)行所有血液收集(Zeneca Ltd.，Macclesfield，UK)。使用23g針通過心臟穿刺采集血液樣品(1.0ml，可能的情況下)。將樣品收集入裝有K+EDTA和100μl特斯樂(10000KIU/ml)的管中。立即離心血液樣品((10000rpm，進(jìn)行5分鐘)并將血清樣品在-20℃下貯存直至分析。在4小時(shí)取樣(動(dòng)物1-6)后和在4和6小時(shí)取樣(動(dòng)物7-12)后和在24小時(shí)取樣(所有樣品都保留)后給所有動(dòng)物皮下施用1ml鹽水。
2.5.處理方案下面概述方案，血液收集方案如表1中所概述。
1)稱取動(dòng)物重量并在臨床記錄紙上記錄重量。
2)確保所有血液管被標(biāo)記且加入特斯樂(1x K+EDTA管；2xEppendorfs-1個(gè)用于離心樣品，1個(gè)用于分析)。
3)為動(dòng)物填寫臨床記錄紙4)施用制劑，(所有動(dòng)物接受“3次噴射”，為600μl，當(dāng)受試制劑是10mg/ml時(shí)相當(dāng)于6mg美那諾坦)。
5)確保所有氣霧劑施用至動(dòng)物的背部而不流掉(可能需要輕輕地揉入)。
6)在臨床記錄紙上記錄施用的時(shí)間。
7)按要求通過心臟穿刺對麻醉的動(dòng)物收集血液樣品(1.0ml，在可能的情況下)。
8)立即離心血液(5分鐘，10 000rpm)，移出血漿并在-20℃下貯存直至需要。
2.6.血漿樣品分析將樣品送至Bioanalytical Sciences，Alabama，USA，通過液相色譜和串聯(lián)質(zhì)譜法(LC/MS/MS)進(jìn)行美那諾坦分析。
表1.關(guān)于GPT(P2)的動(dòng)物人口統(tǒng)計(jì)和血液收集
3.結(jié)果3.1.總體概述在啟動(dòng)泵后，從大約40mm的距離向動(dòng)物進(jìn)行噴霧。通過在對照豚鼠上進(jìn)行試驗(yàn)，確定該距離為導(dǎo)致較少氣霧劑損失的距離。
少量的氣霧劑損失在周圍的區(qū)域中。將動(dòng)物以直立的姿勢接受噴霧，然后立即放置在工作臺上。一些制劑形成小滴，用帶手套的手指將其輕輕地揉入。所述制劑似乎可被充分地吸收。動(dòng)物的背部不覆蓋東西，當(dāng)干燥時(shí)，將所述動(dòng)物置于其裝有鋸屑的籠中。所述制劑都具有“柑桔樣”的氣味，制劑C聞起來也象“滅蠅劑”的味道。
將收集的60份血液樣品中的兩份進(jìn)行溫和地溶血。對于這些樣品不存在任何程序問題的跡象。在第1天，6只動(dòng)物中有兩只從眼睛中產(chǎn)生少量排出物(顏色為白色)，一只在2小時(shí)取樣前，另一只在6小時(shí)取樣時(shí)。兩只動(dòng)物在下一次取樣時(shí)眼睛清澈。
在第1天，較輕的兩只動(dòng)物在24小時(shí)取樣時(shí)有些驚恐且看起來較瘦。此外，這些動(dòng)物中的一只(動(dòng)物編號2，制劑A，雌性)直腸出血，其似乎已患有直腸脫垂。在第2天，另一只動(dòng)物(制劑E，編號11，雄性)也產(chǎn)生全直腸出血。使該組的另一雄性(制劑E，動(dòng)物編號12)的陰莖暴露(？陰莖異常勃起)，其上覆蓋干燥的鋸屑。將來自該組的所有動(dòng)物殺死。
施用的劑量在8.4-13.9mg/kg的范圍內(nèi)變動(dòng)，各組的平均劑量是13.0(制劑A)、11.3(制劑B)、9.3(制劑C)和9.5(制劑E)mg/kg。
3.2.血漿中的美那諾坦?jié)舛缺?.顯示獲得的各樣品的血漿濃度。如可從獲得的結(jié)果中看到的，存在許多美那諾坦血漿濃度不可檢測的動(dòng)物。各組的結(jié)果單獨(dú)地顯示于圖1(a-d)中，針對mg/kg施用劑量校正的水平的對應(yīng)結(jié)果描繪于圖2(a-d)中。任何計(jì)算或圖表中不包括4-小時(shí)時(shí)間點(diǎn)上的動(dòng)物1(制劑A)的結(jié)果。這是不合邏輯的高結(jié)果，但當(dāng)樣品量很少時(shí)，沒有足夠的量重復(fù)該樣品。美那諾坦的平均(+SEM)血漿濃度示于圖3，劑量校正的結(jié)果顯示于圖4(為了清晰，取消了誤差條)。在劑量校正數(shù)據(jù)中任何制劑之間沒有顯著差異。
表2.通過LCIMMSIMMS獲得的美那諾坦?jié)舛?ng/mL)
*溫和地對樣品進(jìn)行溶血。
4.概述和結(jié)論所有制劑都能非常簡單地施用，只有極少量制劑損失在周圍區(qū)域中。此外，其似乎都快速且容易地穿過皮膚。一只接受制劑A的動(dòng)物和一只接受制劑E的動(dòng)物在直腸出血的原因仍不清楚。以前，在前面的研究中未曾指出該現(xiàn)象，在所述研究中動(dòng)物如此頻繁地出血，因此認(rèn)為這和應(yīng)激無關(guān)。死后對接受試劑A的雌性進(jìn)行檢查，但在胃腸道中不存在任何出血更高的證據(jù)，以及沒有明顯的原因。
用于各組檢測的實(shí)驗(yàn)次數(shù)較少(n＝3)，從而在組內(nèi)獲得的血漿美那諾坦?jié)舛壬洗嬖谳^大的個(gè)體間差異。當(dāng)預(yù)期的血漿濃度在1和10ng/ml之間時(shí)，測定法的定量的極限需要低于6ng/ml以檢測血漿中的這些水平。
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權(quán)利要求
1.用于局部施用以在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成的組合物，其包含(i)透皮遞送系統(tǒng)(TDS)；和(ii)α-MSH類似物。
2.用于局部施用以在受試者中預(yù)防UV輻射誘發(fā)的皮膚損傷的組合物，其包含(i)透皮遞送系統(tǒng)(TDS)；和(ii)α-MSH類似物。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中所述α-MSH類似物選自(a)下式的化合物Ac-Ser-Tyr-Ser-M-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2其中M是Met、Nle或Lys；和(b)下式的化合物R1-W-X-Y-Z-R2其中R1是Ac-Gly-、Ac-Met-Glu、Ac-Nle-Glu-或Ac-Tyr-Glu-；W是-His-或-D-His-；X是-Phe-、-D-Phe-、-Tyr-、-D-Tyr-或-(pNO2)D-Phe7-；Y是-Arg-或-D-Arg-；Z是-Trp-或-D-Trp-；和R2是-NH2；-Gly-NH2；或-Gly-Lys-NH2。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中α-MSH類似物是環(huán)狀類似物，其中分子內(nèi)相互作用存在于(1)位置4的氨基酸殘基和位置10或11的氨基酸殘基之間，和/或(2)位置5的氨基酸殘基和位置10或11的氨基酸殘基之間。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述分子內(nèi)相互作用是二硫鍵或其他共價(jià)鍵。
6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中α-MSH類似物選自Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dpr-NH2Ac-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2
7.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中α-MSH類似物選自
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中α-MSH類似物是[D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser1，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Met4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Arg8]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[D-Phe-7，D-Pro12]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Val13]-alpha-MSH，[D-Ser1，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Arg8]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Pro12]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Val13]alpha-MSH， [Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[D-Phe7]-alpha-MSH5-11，[Nle4，D-Tyr7]-alpha-MSH4-11，[(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4]-alpha-MSH4-11，[Nle4，(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Arg8]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Trp9]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-9，或[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH4-9.
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中所述α-MSH類似物是[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-10，[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-α-MSH4-11，或[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-9。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中所述α-MSH類似物是[Nle4，D-Phe7]-α-MSH。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的組合物，其中制劑中α-MSH類似物的量按重量計(jì)算是0.001％至20％。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中制劑中α-MSH類似物的量按重量計(jì)算是0.05％至10％。
13.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的組合物，其中所述TDS包含(a)溶劑系統(tǒng)，在所述溶劑系統(tǒng)中α-MSH類似物(i)是可溶的或至少基本上可溶的，或(ii)可通過加入一種或多種溶劑和/或溶質(zhì)改性劑使其可溶或變得更易溶解；(b)任選地，細(xì)胞活化能量的來源；和(c)任選地，皮膚穩(wěn)定劑。
14.用于活性劑的透皮遞送的局部組合物，其中所述活性劑是α-MSH類似物，且其中所述組合物包含(A)至少一種溶劑，在所述溶劑中所述活性劑是可溶的或所述溶劑經(jīng)修飾以溶解所述活性劑，且所述溶劑具有與活性劑和溶劑系統(tǒng)的混合物的偶極矩基本相同的偶極矩；(B)至少一種溶劑改性劑，所述溶劑改性劑具有和所述活性劑相同的結(jié)構(gòu)特征且包含烯式不飽和極性基團(tuán)，該基團(tuán)包含至少一個(gè)含有至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的官能團(tuán)；(C)至少一種可代謝的溶質(zhì)改性劑，其包含能夠和所述活性劑一起形成臨時(shí)(非共價(jià)結(jié)合的)復(fù)合物的化合物；(D)至少一種細(xì)胞活化能量的來源；和任選地，(E)至少一種皮膚穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑對所述活性劑通過皮膚的透皮遷移起反應(yīng)而刺激身體的修復(fù)機(jī)制。
15.用于活性劑的透皮遞送的局部組合物，其中所述活性劑是α-MSH類似物，且其中所述組合物包含(a)至少一種非水無毒的、選自低級脂肪族的單羥基和多羥基化合物的溶劑；(b)檸檬烯或檸檬油，或檸檬烯和檸檬油的混合物；(c)甲基磺酰甲烷；(d)溶質(zhì)改性劑，其包含至少一種選自3，3′-硫代二丙酸或其酯或鹽、羥吲哚生物堿、多酚黃酮類化合物、gluconuride的糖加合物、異黃酮、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿、維生素D3和維生素K1的化合物；(e)至少一種誘導(dǎo)原位產(chǎn)生cAMP或cGMP的物質(zhì)；和(f)皮膚穩(wěn)定劑，其包含至少一種選自下列的化合物具有大約8個(gè)至大約32個(gè)碳原子的脂肪族羧酸；所述脂肪族羧酸和具有1至大約20個(gè)碳原子的脂肪族醇的酯，其中所述酯具有總共大約9至大約36個(gè)碳原子；和維生素D3。
16.用于在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成的方法，其包括給所述受試者局部施用權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的組合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中施用所述組合物，從而以誘導(dǎo)受試者表皮組織中的黑素細(xì)胞的黑素原生成而不誘導(dǎo)該受試者的黑皮質(zhì)素-1受體的同源脫敏作用的有效量和時(shí)間提供α-MSH類似物。
18.權(quán)利要求16的方法，其中在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以在所述受試者的血漿中不超過10ng/ml的水平施用α-MSH類似物。
19.用于在受試者中預(yù)防UV輻射誘發(fā)的皮膚損傷的方法，其包括給所述受試者局部施用權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的組合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中施用所述組合物，從而以誘導(dǎo)受試者表皮組織中的黑素細(xì)胞的黑素原生成而不誘導(dǎo)該受試者的黑皮質(zhì)素-1受體的同源脫敏作用的有效量和時(shí)間提供α-MSH類似物。
21.權(quán)利要求19的方法，其中在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以在所述受試者的血漿中不超過10ng/ml的水平施用α-MSH類似物。
22.權(quán)利要求18或權(quán)利要求21的方法，其中在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以在所述受試者的血漿中不超過5ng/ml的水平施用α-MSH類似物。
23.權(quán)利要求18或權(quán)利要求21的方法，其中在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以在所述受試者的血漿中不超過2ng/ml的水平施用α-MSH類似物。
24.權(quán)利要求16至23中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是人受試者。
25.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的組合物在生產(chǎn)用于在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成的局部制劑中的用途。
26.權(quán)利要求25的用途，其中所述制劑以誘導(dǎo)受試者表皮組織中的黑素細(xì)胞的黑素原生成而不誘導(dǎo)該受試者的黑皮質(zhì)素-1受體的同源脫敏作用的有效量和時(shí)間給受試者施用α-MSH類似物。
27.權(quán)利要求25的用途，其中所述制劑在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以在所述受試者的血漿中不超過10ng/ml的水平給所述受試者施用α-MSH類似物。
28.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的組合物在生產(chǎn)局部制劑中的用途，所述局部制劑用于在受試者中預(yù)防UV輻射誘發(fā)的皮膚損傷。
29.權(quán)利要求28的用途，其中所述制劑以誘導(dǎo)受試者表皮組織中的黑素細(xì)胞的黑素原生成而不誘導(dǎo)該受試者的黑皮質(zhì)素-1受體的同源脫敏作用的有效量和時(shí)間給受試者施用α-MSH類似物。
30.權(quán)利要求28的用途，其中所述制劑在至少4小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以在所述受試者的血漿中不超過10ng/ml的水平給所述受試者施用α-MSH類似物。
全文摘要
此處描述了包含α－MSH類似物和透皮遞送系統(tǒng)的組合物和用于通過局部施用這些組合物在受試者中誘導(dǎo)黑素原生成和/或預(yù)防UV輻射誘發(fā)的皮膚損傷的方法。
文檔編號A61P17/00GK101076348SQ200580040241
公開日2007年11月21日 申請日期2005年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月8日
發(fā)明者M·J·克萊尼格, K·B·克貝, B·I·小派特森 申請人:克里紐沃藥物有限公司