專利名稱：口服雷怕霉素配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含雷怕霉素或其藥用鹽的配方或組合物，這類配方或組合物可經(jīng)口服而用于誘發(fā)免疫抑制并用于治療移植排斥反應(yīng)，hostvs.graft疾病，自身免疫疾病，炎癥，實(shí)體腫瘤(solidtumors)，真菌感染，成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤和過度增生的血管疾病。
雷怕霉素(rapamycin)為Streptomyceshygroscopicus產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯抗菌素，首先發(fā)現(xiàn)該抗菌素具有作為抗真菌劑的性能。該抗菌素對(duì)真菌如Candidaalbicans和Microsporumgyporumgypseum的生長帶來不利影響。在1975年12月30日出版的US3929992(SurendraSehgaletal.)中對(duì)雷怕霉素，其制備方法及其抗菌活性作了說明。在1977年，Martel，R.R.etal.在Canadian.JournalofPhysiologicalPharmacology,55，48-51(1977)中報(bào)道了雷怕霉素抗實(shí)驗(yàn)變應(yīng)性腦炎和adjuvant關(guān)節(jié)炎的免疫抑制性能。在1989年，Calne,R.Y.etal.在Lancet，1989,No.2，p.227中以及Morris,R.E.和Meiser,B.M.在MedicinalScienceResearch,1989，No.17,p.609-10中又分別報(bào)道了雷怕霉素在同種異基因移植過程中體內(nèi)抑制排斥反應(yīng)方面的效果。后來的大量論文都說明了雷怕霉素的免疫抑制和排斥抑制性能，并且已開始在人體內(nèi)進(jìn)行移植的過程中應(yīng)用雷怕霉素抑制排斥反應(yīng)的臨床研究。
雷怕霉素本身(US4885171)或與picibanil一起(US4401653)已顯示出抗腫瘤活性。R.Marteletal.[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]提出，雷怕霉素可有效用于實(shí)驗(yàn)變應(yīng)性腦脊髓炎模型(model)，多發(fā)性硬化模型;用于adjuvant關(guān)節(jié)炎模型，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型;并有效抑制IgE樣抗體的形成。
FASEB3，3411(1989)中已公開了雷怕霉素的免疫抑制作用。環(huán)孢子菌素(cyclosporin)A和FK-506，其它大環(huán)分子亦已顯示出作為免疫抑制劑的作用，因此可用于預(yù)防移植排斥反應(yīng)[FASEB3，3411(1989);FASEB3，5256(1989);R.Y.Calneetal.,Lancet1183(1978);以及US5100899]。
還已表明雷怕霉素可用于預(yù)防或治療全身紅斑狼瘡[US5078999]，肺炎[US5080899]，低賴于胰島素的糖尿病[FifthInt.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121(Abstract),(1990)]，以及平滑肌增生和血管損傷后的內(nèi)膜肥厚[Morris,R.J.,HeartLungTransplant11(pt.2)∶197(1992)]。
雷怕霉素的一和二酰化衍生物(在28和43位酯化)已顯示出作為抗真菌劑的作用(US4316885)并已應(yīng)用于制備雷怕霉素的水溶性前體藥物(US4650803)。最近，雷怕霉素的計(jì)位規(guī)則已有改變;因此根據(jù)ChemicalAbstracts命名法，上述酯在31和42位。US5118678提出了雷怕霉素的氨基甲酸酯，這些酯可用作免疫抑制劑，消炎劑，抗真菌劑和抗腫瘤劑。US5100883提出了雷怕霉素的氟化酯。US5118677提出了雷怕霉素的酰胺酯。US5130307提出了雷怕霉素的氨基酯。US5117203提出了雷怕霉素的磺酸酯和氨基磺酸酯。US5194447提出了雷怕霉素的磺酰氨基甲酸酯。
US5100899(Calne)提出了應(yīng)用雷怕霉素及其衍生物和前體藥物抑制移植排斥反應(yīng)的方法。所列出的可與雷怕霉素一起應(yīng)用的其它化學(xué)治療劑為[硝基]咪唑嘌呤(azathioprine)，皮質(zhì)甾類，環(huán)孢子菌素(環(huán)孢子菌素A)，以及FK-506，或其任何混合物。
目前，人體器官的同種異基因移植過程中排斥反應(yīng)的主要免疫抑制劑為環(huán)孢子菌素(SandimmuneR)。環(huán)孢子菌素是由11種氨基酸組成的環(huán)狀多肽。SandimmuneR(IV)的可靜脈內(nèi)注射的配方為無菌安瓿，其中每ml含50mg環(huán)孢子菌素，650mg CremophorREL和醇ph Helv.(32.9體積%)(氮?dú)夥障?。至于給藥方式，可在用前用0.9% Sodium Chloride Injection或5%Dextrose Injection進(jìn)一步稀釋該混合物(Physicians′Desk Reference，45th ed.,1991,pp.1962-64,Medical Economics Company,Inc.)。標(biāo)示為FK-506的大環(huán)內(nèi)酯分子與雷怕霉素之間有某些結(jié)構(gòu)上的相似之處，目前也正進(jìn)行在人體同種異基因器官移植過程中抑制排斥反應(yīng)的臨床研究。FK-506是從Streptomyces tsuskubaensis中分離出來的，在1990年1月16日出版的US 4894366(Okuhara et al.)中作了說明。R.Venkataramanan et al.在Transplantation Proceedings,22,No.1,Suppl.,1 pp.52-56(February 1990)中提出用聚氧乙烯化蓖麻油(HCO-60，表面活性劑)和醇以10mgFK-506/ml溶液的形式提供可靜脈內(nèi)注射的FK-506配方。這種可靜脈內(nèi)注射的制劑必須用鹽水或葡萄糖稀釋后再輸注1-2小時(shí)。
Physicians′Desk Reference(45th ed.,1991,p.2119,Medical Economics Company,Inc.)以SandimmuneR商名列出環(huán)孢子菌素，可以濃度為25mg和100mg的膠囊和50ml瓶裝的口服液形式得到。25mg膠囊含有25mg環(huán)孢子菌素，USP，和醇，USP脫水的，最大濃度為12.7vol%(體積百分比)。100mg膠囊含有環(huán)孢子菌素USP，100mg和醇，USP脫水的，最大濃度為12.7vol%?？诜z囊中的無活性成分為玉米油，明膠，甘油，Labrafil M 2125 CS(聚氧乙烯化糖解甘油酯)，紅色氧化鐵，山梨糖醇，二氧化鈦，及其它成分?？诜芤嚎梢?0mg的瓶裝形式得到，其中含有環(huán)孢子菌素，USP，100mg和ph.Helv.醇，以12.5vol%的濃度溶于橄欖油，ph.Helv./Labrafil M 1944 CS(聚氧乙烯化油酸甘油酯)載體，口服之前必須進(jìn)一步用牛奶，巧克力奶或橙汁稀釋。咪唑嘌呤(可從BurroughsWellcomeCo.，ResearchTriangle Park，N.C.得到，商名為ImuranR)為另一口服免疫抑制劑，可單獨(dú)或與其它免疫抑制劑混合應(yīng)用。Physicians′Desk Reference(45th ed.，1991,pp.785-787,Medical Economics Company,Inc.)將[硝基]咪唑嘌呤列為6-[1-甲基-4-硝基咪唑-5-基)硫代]嘌代]嘌呤，可做成scored片劑口服，該片劑含有50mg[硝基]咪唑嘌呤和無活性成分乳糖，硬脂酸鎂，馬鈴薯淀粉，povidone和硬脂酸。
現(xiàn)已設(shè)計(jì)了藥物輸送方法，用以將藥劑按符合要求的劑量傳輸給病人。在口服配方情況下，尤其希望提供滿足這一要求的劑型，在臨床或非臨床情況下，該劑型可有效地投藥，優(yōu)選的是自己投服。本發(fā)明涉及可用于口服雷怕霉素的配方。已表明雷怕霉素具有體內(nèi)免疫抑制，抗真菌和消炎活性，并且可在體外抑制胸腺細(xì)胞增生。因此，這些配方可用于治療Candidaalbicans感染，炎癥和移植排斥反應(yīng)，自身免疫疾病，包括狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病，多發(fā)性硬化等。
由于本發(fā)明公開的配方含有雷怕霉素，所以可認(rèn)為這類配方具有抗腫瘤，抗真菌和抗增生活性。因此，本發(fā)明配方可用于治療移植如心臟，腎臟，肝臟，骨髓和皮膚移植后的排斥反應(yīng);自身免疫疾病，如狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病，重癥肌無力和多發(fā)性硬化;炎癥如牛皮癬，皮炎，濕疹，皮脂溢，炎性腸疾病和眼色素層炎;實(shí)體腫瘤;真菌感染;以及過度增生的血管疾病如restenosis。本發(fā)明因而也提供可用于需要時(shí)誘發(fā)哺乳動(dòng)物免疫抑制的配方。這類誘發(fā)的方式包括給所說哺乳動(dòng)物投服免疫抑制量的一或多種本發(fā)明配方。
本發(fā)明配方也可以制成單組分，即雷怕霉素在由溶劑，表面活性劑和磷脂溶液組成的非水體系中的備用溶液，可將其制成可長期配合免疫抑制療法應(yīng)用的符合要求的劑型，這些劑型具有抗腫瘤，抗真菌和抗增生活性。在藥物濃度可使其溶解于其余成分的情況下，可對(duì)單組分體系進(jìn)行調(diào)節(jié)以去除溶劑。當(dāng)然，本發(fā)明另一方面也可制成雙組分體系，其中包括100%雷怕霉素的干組分填料和稀釋劑或藥物濃縮物和稀釋劑。其它填料如乳糖或甘露糖醇可用作這類體系中干組分的一部分。
一般說來，本發(fā)明配方或組合物包括a)雷怕霉素，b)表面活性劑，以及c)卵磷脂或磷脂溶液按下列濃度(按每100ml配方計(jì))組合的那些配方或組合物a)雷怕霉素，濃度為約0.01g-約5.0g/100ml;以及b)溶劑體系，其中包括ⅰ)表面活性劑，濃度為約0.05ml-約10ml/100ml;和ⅱ)卵磷脂或磷脂溶液，濃度為約75ml-約99.95ml/100ml，該溶液為一或多種合適的溶劑中含約40-約75wt%(重量百分比)卵磷脂或磷脂的溶液。
更優(yōu)選的本發(fā)明配方包括具有以下濃度(按100ml配方計(jì))的配方a)雷霉怕霉素，濃度為約0.03g-約1.0g/100ml;
b)表面活性劑，濃度為約0.10ml-約5ml/100ml;以及c)卵磷脂或磷脂溶液，濃度為約90ml-約99.9ml/100ml，該溶液為一或多種合適的溶劑中含約40-約70wt%卵磷脂或磷脂的溶液。
更為優(yōu)選的本發(fā)明配方包括各成分濃度處于以下范圍的配方a)雷怕霉素，濃度為約0.05g-約0.5g/100ml;
b)表面活性劑，濃度為約0.5ml-約5ml/100ml;以及c)卵磷脂或磷脂溶液，濃度為約95ml-約99.5ml/100ml，該溶液為一或多種合適的溶劑中含約40-約60wt%卵磷脂或磷脂的溶液。
這些配方中雷怕霉素劑量要求可根據(jù)所呈現(xiàn)癥狀的嚴(yán)重性和所治療的具體病人而定。就每公斤病人體重而言，本發(fā)明化合物的每日規(guī)定口服劑量可為0.005-75mg/kg，優(yōu)選為0.01-50mg/kg，更優(yōu)選為0.05-10mg/kg。
一般用于小于優(yōu)選劑量的少量本發(fā)明化合物開始治療。然后，再加大劑量，直到在這些情況下達(dá)到優(yōu)化效果為止。準(zhǔn)確的劑量要由用藥醫(yī)務(wù)人員根據(jù)所治療的個(gè)體憑經(jīng)驗(yàn)確定。一般來說，本發(fā)明化合物最希望以這樣的濃度服用，即在該濃度下可達(dá)到有效的治療結(jié)果，但同時(shí)又不會(huì)引起任何有害的或損傷性副作用。
可采用常用于口服液體藥劑的方式給病人服用本發(fā)明配方。這些配方本身即可服用，亦可將其分散在液體如水或果汁中。這些配方也可包入膠囊如藥用淀粉膠囊中或軟彈性明膠(SEG)膠囊之中?？诜着旅顾乜煞稚⒃谒?，其范圍為將約1份配方加入約9份水中直到將約1份配方加入約499份水中，然后混合最少約60秒鐘。該分散液在用藥前混合約1小時(shí)再使用。
除了下述溶劑之外，也可用許多溶劑使本發(fā)明配方中的藥物溶解。這類溶劑包括，但不僅限于，二甲基乙酰胺，乙醇，二甲基甲酰胺，甘油，聚乙二醇，叔丁醇和丙二醇。應(yīng)注意到，這些溶劑的量可隨藥物濃度而加大。另一方面，溶劑量也可隨藥物濃度而減少，并且若藥物溶解度允許，也可僅用卵磷脂作為溶劑。
可與本發(fā)明的配方一起應(yīng)用的表面活性劑包括，但不僅限于，Polysorbate 20(聚氧乙烯20脫水山梨糖醇一月桂酸酯)，Polysorbate 60, Span 80RSorbitan Oleate,ICI Americas,Wilmington,DE的產(chǎn)品，BASF Corporation,Parsippany,NJ生產(chǎn)的CremophorR表面活性劑，和Polysorbate80，該產(chǎn)品由Merck & Co.,Inc.出版的Merck Index,11th Edition,Copyright 1989,page1254中定義為脫水山梨糖醇(Sorbitan)一-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-亞乙基)衍生物，聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇-油酸酯，脫水山梨糖醇(Sorbitan)一油酸酯聚氧乙烯，Sorlate,Tween 80等，并且指出山梨糖醇及其酐的油酸酯中每mol山梨糖醇和山梨糖醇酐可與大約20mol環(huán)氧乙烷共聚。Polysorbate80為優(yōu)選用于本發(fā)明的表面活性劑。
許多磷脂溶液也可用于本發(fā)明配方。優(yōu)選的是，本發(fā)明配方中的磷脂溶液包括卵磷脂溶液。卵磷脂為通用名稱，代表磷脂酰膽堿或與磷酸膽堿酯相連的硬脂酸，棕櫚酸和油酸的各種甘油二酯的混合物。各種卵磷脂或卵磷脂源產(chǎn)品(如分離的磷脂)單獨(dú)或與各種溶劑混合后可用作上述配方的最終成分。這些卵磷脂成分包括例如AlcolecR卵磷脂，由American Lecithin Company,Danbury,CT生產(chǎn)，Phosal 50 PG丙二醇和卵磷脂，Phosal 50 MCT磷脂酰膽堿和中等鏈長甘油三酯，和Phospholipan 90R卵磷脂，這些產(chǎn)品均由Nattermann Phospholipid GmbH,Colone,Grmany生產(chǎn)，CentrophilR和GentrophaseR卵磷脂，由Central Soya,Fort Wayne,IN生產(chǎn)。優(yōu)選的是，用于本發(fā)明配方的磷脂溶液具有至少50%的磷脂濃度。更具體地講，用于本發(fā)明配方的磷脂溶液為含有至少50%磷脂酰膽堿的卵磷脂產(chǎn)品或溶液。同樣優(yōu)選的是，磷脂溶液包括在丙二醇中的磷脂。
還應(yīng)注意到，本發(fā)明配方中還可加入常用于口服配方中的其它成分，例如，但不僅限于，提味劑，著色劑，助劑或輔藥，抗真菌劑，抗細(xì)菌劑等。
可以認(rèn)為，在本發(fā)明配方用作免疫抑制劑或抗炎抑制劑時(shí)，這些制劑可與一或多種其它免疫調(diào)節(jié)劑一起應(yīng)用。這類其它的抗排斥反應(yīng)化學(xué)治療劑包括，但并不僅限于，[硝基]咪唑嘌呤，皮質(zhì)甾炎，如潑尼松和甲基潑尼松龍，環(huán)磷酰胺，環(huán)孢子菌素A，F(xiàn)K-506，OKT-3以及ATG。將一或多種本發(fā)明配方與可誘發(fā)免疫抑制或治療炎癥的這類其它藥物或制劑混合使用，達(dá)到要求效果所需的每種制劑用量就會(huì)減少。這種組合療法的基礎(chǔ)由Stepkowski建立起來，其結(jié)果表明將不足治療劑量的雷怕霉素和環(huán)孢子菌素A組合使用可明顯延長心臟同種異基因移植的存活時(shí)間(TransplantationProc.23507(1991)]。
以下優(yōu)選配方和工藝舉例說明本發(fā)明配方，但本發(fā)明并不僅限于這些舉例。
實(shí)施例11mg/ml的口服雷怕霉素可按下述工藝和以下所列活性和無活性成分配制濃度為1mg/ml的口服雷怕霉素配方分批配方活性成分濃度加入量10,000瓶雷怕霉素@100%1.00mg/ml0.025g0.250kg無活性成分:
Polysorbate80,NF10.8mg/ml0.270g2.700kgPhosal50PG丙二醇和卵磷脂q.s.ad1.00ml25.0ml250.0L或1.005gm或25.125g251.25kg最終配方密度-1.005g/ml若雷怕霉素的效力低于100%，則加入量必須加以調(diào)節(jié)，以達(dá)到所要求的效力。
制備方法工序1.將雷怕霉素稱重加入適當(dāng)?shù)娜萜髦校?.將Polysorbate80加入第#1步的容器中，
3.用Phosal50PG調(diào)為最終體積，4.混合，直到雷怕霉素溶解為止，5.將25ml±1.25ml(25.125g±1.256g)裝入每一盎司琥珀玻璃瓶中，并優(yōu)選用小孩不易揭開的蓋將瓶密封。
為了提高可潤濕性和使溶解易于進(jìn)行，上列各成分按其量的另一加料順序如下1.Polysorbate80,2.部分Phosal50PG丙二醇和卵磷脂，3.雷怕霉素，4.其余Phosal50PG丙二醇和卵磷脂。
這些配方中的雷怕霉素也可用研磨機(jī)或研體和杵粉碎并經(jīng)過80目篩。
實(shí)施例25mg/ml的口服雷怕霉素可按下述工藝和以下所列活性和無活性成分配制濃度為5mg/ml的口服雷怕霉素配方分批配方活性成分濃度加入量10,000瓶雷怕霉素@100%5.00mg0.125g1.250kg無活性成分:
Polysorbate80,NF10.8mg0.270g2.70kgPhosal50PG丙二醇和卵磷脂q.s.ad1.00ml25.0ml250.0L或1.005gm或25.125g或251.25kg最終配方濃度-1.005g/ml
若雷怕霉素的效力低于100%，則加入量必須加以調(diào)節(jié)，以達(dá)到所要求的效力。
5mg/ml的口服雷怕霉素配方的配制和貯存工藝步驟同于實(shí)施例1所述，并且各成分另一加料順序和粉碎方法亦相同。
實(shí)施例3用下列成分及隨后所說明的方法制備實(shí)施例3的配方成分量雷怕霉素＠100%最多達(dá)到1.0gmPolysorbate80,NF1.0ml或1.08gmPhosal50PG卵磷脂和丙二醇q.s.100ml或100.5gm配制方法1.將雷怕霉素稱重加入適當(dāng)?shù)娜萜髦校?.將Polysorbate80加入節(jié)#1步的容器中，3.用Phosal 50-PGR丙二醇和卵磷脂調(diào)為最終體積，4.混合，直到得到溶液為止。
另一方面，該配方也可裝在適當(dāng)?shù)娜萜髦谢蚍庋b在膠囊中。
給Cynomolgus猴投服上述實(shí)施例3的配方，雷怕霉素劑量為0.25mg/kg，投藥后指定時(shí)間測得下列血清濃度
口服分散液0.25mg/kg后猴血清中雷怕霉素濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)時(shí)間(小時(shí))ABCDEF00.0000.0000.0000.0000.0000.000.250.0120.0010.0050.0000.0000.000.500.0140.0000.0240.0040.0000.00310.0110.0020.0210.0060.0030.00420.0050.0190.0080.0040.0070.00340.0020.0060.0070.0030.0060.00280.0020.0040.0050.0030.0020.001120.0010.0020.0030.0020.0010.001240.0010.0020.0010.0010.0020.001360.0000.0020.0010.0010.0000.000
實(shí)施例4配方成分雷怕霉素＠100%最多達(dá)到2.5gramsPolysorbate80,NF5.0ml或5.4gm無水乙醇12.67ml或10.0gmPhosal50PG卵磷脂和丙二醇q.s.100ml可根據(jù)下述步驟制成該配方1.將雷怕霉素稱重加入適當(dāng)?shù)娜萜髦校?.將無水乙醇加入第#1步的容器中，混合直到溶解為止，3.將Polysorbate80加入第#2步的容器中，混合直到均勻?yàn)橹梗?.加入Phosal50PG卵磷脂和丙二醇并調(diào)為最終體積。
5.混合，直到均勻?yàn)橹埂?br> 另一方面，該配方也可裝在適當(dāng)?shù)娜萜髦谢蚍庋b在膠囊中。
給Cynomolgus猴投服上述配方，雷怕霉素劑量為0.25mg/kg，投藥后指定時(shí)間測得下列血清濃度
口服分散液0.25mg/kg后猴血清中雷怕霉素濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)猴號(hào)時(shí)間(小時(shí))ABCDEF00.0000.0000.0000.0000.0000.000.25---0.0250.0070.0100.0070.003.500.0080.0300.0270.0040.0160.01210.0500.0220.0510.0060.0510.01120.0260.0260.0260.0190.0250.00640.0080.0110.0200.0050.0180.00680.0080.0040.0090.0030.0110.003120.0040.0020.0060.0050.0070.003240.002---0.0040.0020.0040.001360.0000.0030.0030.0010.0030.002
按0.25mg/kg濃度口服SEG膠囊后猴血清中雷怕霉素濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)猴號(hào)時(shí)間(小時(shí))ABCDEF00.0000.0000.0000.0000.0000.000.250.0000.0000.0000.0000.0010.001.500.0000.0000.0000.0000.0100.00610.0300.0130.0010.0000.0190.00520.0140.0240.0140.0020.0140.00540.0130.0110.0030.0060.0150.00480.0070.0040.0020.0020.0070.002120.0050.0030.0010.0010.0060.001240.0030.0010.0010.0010.0030.001360.0020.0010.0010.0000.0010.000實(shí)施例5本發(fā)明口服配方，如上述實(shí)施例1所述配方，也可制成膠囊封裝形式，如將配方包封在淀粉或SEG膠囊中。以下工序說明了可用來制備這類包封配方的方法。
工序1)向容器中加入NF，Polysorbate80,2)向第#1步的Polysorbate80中加入80%的要求Phosal50PG,3)將配方中的雷怕霉素組分稱重加入第#2步的容器中，4)用Phosal50PG調(diào)為最終配方重量，5)讓配方處于氮?dú)夥障虏⒈３值窖b填膠囊為止，6)將配方混合，直到雷怕霉素溶解為止，7)讓配方溶液通過顆粒(如100目篩)或燒結(jié)玻璃過濾器，8)用自動(dòng)注射器分配裝置將0.50ml第#7步所得物料裝填入膠囊殼中并將膠囊密封。
9)在膠囊封裝結(jié)束時(shí)將已裝料的膠囊包裝起來，其中優(yōu)選包裝例子為襯有可穿孔金屬泊層的常見泡罩包裝，10)將最終的膠囊產(chǎn)品保存在避光的冷藏條件(2-8℃)下。
淀粉膠囊的主要膠囊密封劑可為5%Dextrin,NF，水溶液。在配合之前優(yōu)選將凈化水加熱到50-60℃以促進(jìn)Dextrin溶解。在應(yīng)用之前，也可優(yōu)選經(jīng)適當(dāng)?shù)牧钸^濾器使Dextrin溶液過濾。
生物可利用性a)給Cynomolgus猴投服淀粉和SEG膠囊包封的實(shí)施例3配方，雷怕霉素劑量為0.25mg/kg，投藥后指定時(shí)間測得下列血清濃度
口服淀粉膠囊0.25mg/kg后猴血清中雷怕霉素濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)時(shí)間(小時(shí))ABCDEF00.0000.0000.0000.0000.0000.000.250.0000.0000.0000.0000.0000.000.500.0000.0000.0050.0000.0050.00010.0290.0040.026---0.0080.00020.0110.0190.0320.0000.0110.00440.0070.0090.0110.0020.0070.00280.0040.0030.0040.0020.0050.002120.0020.001---0.0010.0020.001240.0010.0000.0020.0010.0010.000360.0000.0000.0000.0000.0000.000
口服SEG膠囊0.25mg/kg后猴血清中雷怕霉素濃度時(shí)間(小時(shí))ABCDEF00.0000.0000.0000.0000.0000.000.250.0050.0020.0010.0010.0010.002.500.0010.0010.0020.0020.0010.00110.0430.0220.0190.0020.0030.01220.0270.0300.0190.0020.0100.00840.0120.0120.0150.0090.0110.00680.0080.0060.0090.0040.0060.003120.0080.0040.0060.0020.0050.002240.0060.0030.0050.0010.0020.001360.0020.0010.0020.0010.0020.001b)含雷怕霉素濃度6mg/kg的如上所述3mg淀粉膠囊配方給18-45歲的14個(gè)健康男人自愿者投服，并按下表中所指定時(shí)間間隔采集這些人的血樣。應(yīng)用有效的(ESP)-HPLC-MS方法對(duì)雷怕霉素血樣進(jìn)行試驗(yàn)，確定全血雷怕霉素濃度。
投藥后時(shí)間間隔(小時(shí))血樣濃度(濃度=ng/ml)0.330.410.676.5318.5728.2735.5443.9653.1081.93121.47181.05240.80480.54比較例1以下比較例說明用來投服水溶性差的藥物的傳統(tǒng)溶液，懸浮液或乳液，并且這些辦法現(xiàn)已用于投服雷怕霉素以及用這些投服辦法達(dá)到的雷怕霉素血樣濃度水平。
這第一種標(biāo)準(zhǔn)配方應(yīng)用含有各成分的稀釋劑，并用以下步驟制成
口服雷怕霉素配方的稀釋劑成分量Polysorbate80,NF5.0ml0.5M檸檬酸(PH4)q.s.100ml制備方法1.制備0.5M檸檬酸溶液，2.用50%w/wNaOH將第#1步的溶液的PH調(diào)為4.0，3.將Polysorbate80放入適當(dāng)?shù)娜萜鳎?.用第#2步的溶液調(diào)為100ml(QS)，5.混合，直到均勻?yàn)橹埂?br> 該稀釋劑可用于按下列將雷怕霉素與稀釋劑混合而制成口服雷怕霉素配方成分量微?；着旅顾兀?00%最多達(dá)到5.0gm口服雷怕霉素稀釋劑q.s.100ml制備方法1.將雷怕霉素稱重加入適當(dāng)?shù)娜萜髦校?.用雷怕霉素稀釋劑調(diào)節(jié)(QS)3.混合，直到均勻?yàn)橹埂?br> 給Cynomolgus猴投服上述配方，雷怕霉素劑量為50mg/kg，投藥后指定時(shí)間測得下列血清濃度
雷怕霉素口服懸浮液按50mg/kg口服后猴血清中雷怕霉素濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)猴號(hào)時(shí)間(小時(shí))ABC0BDLBDLBDL1BDLBDLBDL2BDLBDLBDL3BDLBDLBDL4BDLBDLBDL6BDLBDLBDL9BDLBDLBDL12BDLBDLBDLBDL=低于測定極限(測定極限=0.006μg/ml)比較例2以雷怕霉素作為活性成分的第二種傳統(tǒng)的配方可用下列成分按后續(xù)所述方法得到口服雷怕霉素成分量雷怕霉素＠100%5.0gm二甲基乙酰胺10.0gm無水乙醇10.0gmMiglyol812q.s.100ml工序1.將雷怕霉素放入適當(dāng)?shù)娜萜髦校?.將二甲基乙酰胺和乙醇加入第#1步的容器中并混合直到得到溶液為止，3.用Miglyol812調(diào)節(jié)(QS)并混合直到均勻?yàn)橹梗?.用0.2μmTeflon過濾器過濾該樣品。
給Cynomolgus猴投服該第二種比較配方，雷怕霉素劑量為50mg/kg，投藥后指定時(shí)間測得下列血清濃度
雷怕霉素口服溶液按50mg/kg口服后猴血清中雷怕霉素濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)猴號(hào)時(shí)間(小時(shí))ABC0BDLBDLBDL1BDLBDLBDL2BDLBDLBDL3BDLBDLBDL4BDLBDLBDL6BDLBDLBDL9BDLBDLBDL12BDLBDLBDLBDL=低于測定極限(測定極限=0.006μg/ml)比較例3用下列成分并按后續(xù)所述方法得到第三種比較配方雷怕霉素口服乳液，濃度為50mg/ml配方
成分量雷怕霉素＠100%5.0gm二甲基乙酰胺10ml橄欖油q.s.100ml工序1.將雷怕霉素放入適當(dāng)?shù)娜萜髦校?.將二甲基乙酰胺加入第#1步的容器中并混合直到澄清為止，3.用橄欖油調(diào)節(jié)(QS)并混合直到均勻?yàn)橹埂?br> 給Cynomolgus猴投服該第三種比較配方，雷怕霉素劑量為50mg/kg，投藥后指定時(shí)間測得下列血清濃度
雷怕霉素口服乳液按50mg/kg口服后猴血清中雷怕霉素濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)猴號(hào)時(shí)間ABC0BDLBDLBDL20分鐘BDLBDLBDL40分鐘BDLBDLBDL80分鐘BDLBDLBDL3小時(shí)BDLBDLBDL6小時(shí) BDL 0.110*BDL12小時(shí)BDLBDLBDL24小時(shí)BDLBDLBDLBDL=低于測定極限(測定極限=0.006μg/ml)*實(shí)驗(yàn)室所得該試驗(yàn)結(jié)果似乎有些異常。
權(quán)利要求
1.物質(zhì)組合物，其中每100ml組合物含有約0.01g-約5.0g雷怕霉素，和溶劑體系，該溶劑體系包括約0.05-10vol%表面活性劑，和約75-99.95vol%磷脂溶液，該溶液中磷脂為40-75wt%。
2.權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物，其中磷脂溶液為卵磷脂溶液。
3.權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物，其中含有約0.03g-約1.0g雷怕霉素/100ml，和溶劑體系，該溶劑體系包括約0.10-約5ml表面活性劑/100ml，和約90-約99.99ml磷脂溶液/100ml，該溶液中含有約40-約70wt%處于適當(dāng)溶劑中的磷脂。
4.權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物，其中每100ml組合物含有約0.03-約0.8g雷怕霉素，約0.10-約5ml表面活性劑，和約95-約99.9ml的50%磷脂溶液。
5.權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物，其中每100ml組合物含有約0.05-約0.5g雷怕霉素，約0.5-約5ml表面活性劑，和約95-約99.5ml的50%磷脂溶液。
6.權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物，其中每25ml組合物含有0.025g雷怕霉素，0.270g表面活性劑，和達(dá)到(q.s.)25ml所需的50%磷脂溶液。
7.權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物，其中每25ml組合物含有0.125g雷怕霉素，0.270g表面活性劑，和達(dá)到(q.s.)25ml所需的50%磷脂溶液。
8.權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物，其中每100ml組合物含有1.0g雷怕霉素，1.0ml表面活性劑，和達(dá)到(q.s.)100ml所需的50%磷脂溶液。
9.權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物，其中該組合物包含在藥用淀粉膠囊中。
10.權(quán)利要求1的物質(zhì)組合物，其中該組合物包含在藥用明膠膠囊中。
11.物質(zhì)組合物，其中每100ml組合物包括約0.01g-約5.0g雷怕霉素和溶劑體系，該溶劑體系包括a)約0.05-約10vol%表面活性劑，b)約0.1-約50vol%無水乙醇，和c)約40-約99.85vol%磷脂溶液，該磷脂溶液為約40-約75wt%磷脂溶液。
12.權(quán)利要求11的物質(zhì)組合物，其中磷脂溶液為卵磷脂溶液。
13.權(quán)利要求11的物質(zhì)組合物，其中每100ml組合物包括約2.0g-約3.0g雷怕霉素和溶劑體系，該溶劑體系包括a)約3-約7.5vol%表面活性劑，b)約5-約20vol%無水乙醇，和c)約40-約92vol%磷脂溶液，該磷脂溶液為約40-約60wt%磷脂溶液。
14.權(quán)利要求11的物質(zhì)組合物，其中每100ml組合物包括2.5g雷怕霉素，5.0ml表面活性劑，約12.67ml無水乙醇，和達(dá)到(q.s)100ml所需的50%磷脂溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供新的口服雷怕霉素配方，其中每100ml配方中含有約0.01g—約5.0g雷怕霉素，約0.05—約10vol％表面活性劑，和約75—約99.95vol％磷脂或卵磷脂溶液，其中磷脂或卵磷脂為40—75wt％。
文檔編號(hào)A61K47/26GK1108931SQ94116780
公開日1995年9月27日 申請(qǐng)日期1994年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月30日
發(fā)明者R·P·瓦蘭尼斯, T·W·倫納德 申請(qǐng)人:美國家用產(chǎn)品公司