專利名稱：雜環(huán)的抗病毒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為HCV復(fù)制子RNA復(fù)制抑制劑的非核苷衍生物。具體而言，本發(fā)明涉及作為亞基因組HCV RNA復(fù)制抑制劑的雜環(huán)化合物的用途和包含該類化合物的藥物組合物。
在全世界，丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.2000 3298-112)。感染了HCV的患者有惡化為肝硬化以及隨后的肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此，HCV是肝移植的主要指征。
已經(jīng)將HCV分類為黃病毒科(flaviviridae)的成員，其中所述黃病毒科包括黃病毒屬(flaviviruses)、瘟疫病毒屬(pestiviruses)和肝炎病毒屬(hapaceiviruses)，其中所述肝炎病毒屬包括丙型肝炎病毒(Rice，C.M.，F(xiàn)laviviridaeThe viruses and their replication.在Fields Virology一書中，編輯B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia，Pa.，第30章931-959，1996)。HCV為包含有大約9.4kb正義單鏈RNA基因組的包膜病毒。病毒基因組由5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長可讀框和短的3’UTR組成。5’UTR是HCV基因組最高度保守的部分，并且對(duì)多蛋白翻譯的起始和控制很重要。
HCV的遺傳分析鑒定出六個(gè)DNA序列趨異超過30％的主要基因型。已經(jīng)區(qū)分了30個(gè)以上的亞型。在美國，大約70％的感染個(gè)體具有1a和1b型感染。在亞洲，1b型是最普遍的亞型。(X.Forns和J.Bukh，Clinics inLiver Disease 1999 3693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.19951541-63)。不幸地是，1型感染比2型或3型基因型感染更加耐受治療(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，2000 13223-235)。
病毒的結(jié)構(gòu)蛋白包括核殼體核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白E1和E2。HCV也編碼兩種蛋白酶由NS2-NS3區(qū)域編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和NS3區(qū)域中編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶對(duì)于將前體多蛋白在其特定區(qū)域切割成為成熟肽是必需的。非結(jié)構(gòu)蛋白5羧基端的一半NS5B包含RNA依賴性RNA聚合酶。剩余的非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非結(jié)構(gòu)蛋白5氨基端的一半)的功能依然未知。認(rèn)為大多數(shù)由HCV RNA基因組編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白與RNA復(fù)制有關(guān)。
目前，僅有有限數(shù)量經(jīng)批準(zhǔn)的療法可以用來治療HCV感染。下列文獻(xiàn)綜述了用來治療HCV和抑制HCV NS5B聚合酶的新的以及現(xiàn)有的治療方法R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 195；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，1999年10月，80-85、G.Lake-Bakaar，Currentand Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease，Curr.Drug Targ.Infect Dis.2003 3(3)247-253、P.Hoffmann等人，Recentpatents on experimental therapy for hepatitis C virus infection(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11)1707-1723、M.P.Walker等人，Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C，Exp.Opin.investing.Drugs 2003 12(8)1269-1280、S.-L.Tan等人，Hepatitis CTherapeuticsCurrent Status and Emerging Strategies，Nature Rev.DrugDiscov.2002 1867-881、J.Z.Wu和Z.Hong，Targeting NS5BRNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy，Curr.Drug Targ.-Infect.Dis.2003 3(3)207-219。
利巴偉林(Ribavirin)(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸酰胺；Virazole_)是合成的、非干擾素誘導(dǎo)的、廣譜的抗病毒核苷類似物。利巴偉林具有體外抵抗幾種DNA和RNA病毒其中包括黃病毒科(Gary L.Davis.Gastroenterology 2000 118S104-S114)的活性。雖然在單一療法中，利巴偉林將40％患者的血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低為正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平。利巴偉林也表現(xiàn)出顯著毒性，并且已知為誘導(dǎo)貧血。維拉米定(Viramidine)是在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)槔蛡チ值那绑w藥物。
干擾素(IFN)可以用來治療慢性肝炎已經(jīng)將近十年。IFN是免疫細(xì)胞應(yīng)答病毒感染產(chǎn)生的糖蛋白。公認(rèn)干擾素有兩種不同類型1型包括幾種干擾素α和一種干擾素β，2型包括干擾素γ。1型干擾素主要由受感染細(xì)胞產(chǎn)生，并且保護(hù)臨近細(xì)胞免于從頭感染。IFN抑制許多病毒包括HCV的病毒復(fù)制，并且當(dāng)其單獨(dú)用來治療丙型肝炎感染時(shí)，IFN將血清HCV-RNA抑制至不能檢測(cè)的水平。此外，IFN常態(tài)化血清氨基轉(zhuǎn)移酶的水平。不幸地是，IFN的效果是短期的。停止治療將導(dǎo)致70％的復(fù)發(fā)率，并且只有10-15％呈現(xiàn)持久的、具正常血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平的病毒學(xué)反應(yīng)。(Davis，Luke-Bakaar，見上文) 早期IFN療法的一個(gè)限制是蛋白質(zhì)很快從血液中清除。IFN與聚乙二醇(PEG)的化學(xué)衍生作用產(chǎn)生具相當(dāng)程度改進(jìn)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的蛋白質(zhì)。PEGASYS_是干擾素α-2a和40KD分枝的單甲氧基PEG的綴合物，而PEG-INTRON_是干擾素α-2b和12KD單甲氧基PEG的綴合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.2002 24(9)13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release，2001 72217-224)。
用利巴偉林和干擾素-α聯(lián)合治療HCV是當(dāng)前對(duì)HCV的最佳療法。聯(lián)合利巴偉林和PEG-IFN(見下文)在54-56％的患者中產(chǎn)生持久的病毒反應(yīng)。對(duì)于2型和3三型HCV，SVR接近80％(Walker，見上文)。不幸地是，聯(lián)合療法也產(chǎn)生副作用，這給臨床提出了挑戰(zhàn)。抑郁、感冒樣癥狀和皮膚反應(yīng)伴隨著皮下施用的IFN-α，而溶血性貧血?jiǎng)t伴隨著利巴偉林的持續(xù)治療。
現(xiàn)在，已經(jīng)鑒定出許多進(jìn)行抗HCV療法的藥物研發(fā)的潛在分子靶點(diǎn)，其中包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依賴性RNA聚合酶對(duì)于單鏈、正義的RNA基因組復(fù)制是絕對(duì)必需的。這個(gè)酶已經(jīng)引起藥用化學(xué)家的極大興趣。
核苷抑制劑可以作為鏈終止劑或者作為干擾核苷酸與聚合酶結(jié)合的競(jìng)爭性抑制劑起作用。為了起鏈終止劑的作用，核苷類似物必須由細(xì)胞攝入，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿猁}來競(jìng)爭聚合酶的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)。這種向三磷酸鹽的轉(zhuǎn)變通常由向任意核苷傳遞額外結(jié)構(gòu)限制的細(xì)胞激酶介導(dǎo)。此外，這將對(duì)核苷作為HCV復(fù)制抑制劑的直接評(píng)估限制在基于細(xì)胞的測(cè)定。
已經(jīng)證明，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷變構(gòu)抑制劑單獨(dú)、與核苷抑制劑組合以及與蛋白酶抑制劑組合是有效的療法。某些種類的非核苷HCV NS5B抑制劑已有描述，并且當(dāng)前處于研發(fā)的不同階段，其中包括苯并咪唑(H.Hashimoto等人WO 01/47833，H.Hashimoto等人WO 03/000254，P.L.Beaulieu等人WO 03/020240 A2；P.L.Beaulieu等人US 6,448,281 B1；P.L.Beaulieu等人WO 03/007945 A1)、吲哚(P.L.Beaulieu等人WO03/0010141 A2)、苯并噻二嗪，例如1，(D.Dhanak等人WO 01/85172 A1；D.Dhanak等人WO 03/037262 A2；K.J.Duffy等人WO 03/099801 A1，D.Chai等人WO 2004052312，D.Chai等人WO 2004052313，D.Chai等人WO 02/098424，J.K.Pratt等人WO 2004/041818 A1；J.K.Pratt等人WO2004/087577 A1)、噻吩，例如2，(C.K.Chan等人WO 02/100851 A2)、苯并噻吩(D.C.Young和T.R.Bailey WO 00/18231)、β-酮基丙酮酸(S.Attamura等人US 6,492,423 B1，A.Attamura等人WO 00/06529)、嘧啶(C.Gardelli等人WO 02/06246 A1)、嘧啶二酮(T.R.Bailey和D.C.YoungWO 00/13708)、三嗪(K.-H.Chung等人WO 02/079187 A1)、繞丹寧衍生物(T.R.Bailey和D.C.Young WO 00/10573，J.C.Jean等人WO01/77091 A2)、2，4-二氧代吡喃(R.A.Love等人EP 256628 A2)、苯丙氨酸衍生物(M.Wang等人J.Biol.Chem.2003 2782489-2495)。

本發(fā)明的目的之一是(i)根據(jù)式I的化合物及其可藥用鹽。

其中 A選自A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7和A-8； X為CH或N； Y為H、堿金屬或NH4+； X6為-O-、-NR6-或者X6不存在； R1在每種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任選取代的苯基、任選取代的苯基-C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選取代的苯氧基、任選取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基(heteroalkoxy)、羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-X5C(＝O)R9、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-CO2R6，X4NRaRb、硝基和氰基，其中所述任選取代的苯基是用1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、苯氧基、C1-3鹵代烷基、羥基、鹵素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代。
R2獨(dú)立地選自C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、吡啶甲基、咪唑啉基甲基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基(heteroalkyl)和苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、苯氧基、C1-3鹵代烷基、羥基、鹵素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代； R3在每種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、鹵素； R4為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6雜烷基、苯基或者苯基-C1-4烷基，其中所述苯基任選獨(dú)立地用1至3個(gè)R3基團(tuán)取代； R5為羥基、C1-6烷氧基、-NRaRb、苯基或者C1-6雜烷氧基； R6為氫或者C1-6烷基； R7為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、-NRaRb、-NR6(CH2)p-苯基、-NHBoc、C1-6雜烷基、-X2(CH2)oCOR5、任選取代的異_唑、苯基或者苯基-C1-3烷基，其中所述苯基以及所述異_唑各自任選地用1至3個(gè)C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或氰基進(jìn)行獨(dú)立取代； R8為R6或C1-6?；? R9為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、NRaRb或OR4，其中所述R4不是氫，且所述苯基任選地用1至3個(gè)R3基團(tuán)取代； R10為苯基或者吡啶基，其中所述苯基和所述吡啶基任選地用1至3個(gè)選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代； Ra和Rb(i)獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C1-6雜烷基，或者(ii)一起為(CH2)q、-(CH2)2OC(＝O)-或(CH2)2X3(CH2)2； Ra′和Rb′(i)獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C1-6雜烷基，或者(ii)Ra為-SO2R4、-SO2NRaRb或-COR9且Rb為氫，或者(iii)Ra′和Rb′一起為(CH2)q、或(CH2)2X3(CH2)2； X1為O、S(O)p、C(＝O)或NR6； X2為NR6或鍵； X3為-O-、C＝O或者NR8； X4為X1或者鍵； X5為NR6或者O； m和n獨(dú)立地為0-3； o和r獨(dú)立地為1-6； p為0-2； q為4-7； 本發(fā)明更多的目的是(ii)根據(jù)(i)的如式I定義的化合物
其中 A選自A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-7和A-8； R1為鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-NHCOO-C1-6烷基、-NHCONH-C1-6烷基、-CH2NH2、CH2O-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-芐基、-O(CH2)rCONRa’Rb’、-NR6SO2R7； R2為C1-6烷基、吡啶基甲基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基的基團(tuán)取代； R3為C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基； R4為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基； X為CH或N； Y為H、堿金屬或NH4+； m為0-3； n為0-2； R6為氫或C1-6烷基； R7為C1-6烷基、苯基、-CH2-苯基、-NRaRb、
Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1-6烷基； Ra′和Rb′獨(dú)立地為氫或C1-6烷基； r為1-3； (iii).根據(jù)(i)或(ii)的如下式定義的化合物
其中 R1為鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-NHCOO-C1-6烷基、-NHCONH-C1-6烷基、-CH2NH2、CH2O-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-芐基、-O(CH2)rCONRa’Rb’、-NR6SO2R7； R2為C1-6烷基、吡啶基甲基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基的基團(tuán)取代； R3為C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基； X為CH或N； Y為H、堿金屬或NH4+； m為0-3； n為0-2； R6為氫或C1-6烷基； R7為C1-6烷基、苯基、-CH2-苯基、-NRaRb、
Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1-6烷基； Ra′和Rb′獨(dú)立地為氫或C1-6烷基； r為1-3； (iv).根據(jù)(iii)的化合物， 其中 R1為H、6-氯、溴代、7-NO2、6-CN、6-CH2NH2、7-OH、7-OBn、7-OCH2CONH2、7-NH2、7-NHAc、7-NHSO2Me、7-NHSO2-n-Pr、7-OMe、7-OCH2CO2Me、7-NHSO2Et、7-NHSO2-c-C3H5、7-OCH2CONMe2、7-N(Me)SO2Me、

7-NHSO2Ph、7-NHC(＝O)NHMe、7-O(CH2)2CONH2、-NHSO2NH2、-OCH2CONHMe、-NHSO2-n-C3H9、7-NHSO2-c-C3H5-NHSO2CH2Ph、

7-NHSO2-i-Pr、7-NHSO2-n-C4H9、7-NHSO2NMe2、7-NHSO2NH-Boc、

或7-CH2OMe； R2為甲基、異戊基、-(CH2)2-c-C3H5、-CH2-o-C6H4F、-CH2-p-C6H4F、3，4-二-F-C6H3CH2、3，4-二-F-C6H3CH2、3-CN-C6H4CH2、CH2-(4-F-3-Me-C6H3)、吡啶-3-基甲基(pyrid-3-ylmethyl)、吡啶-2-基-甲基(pyridin-2-yl-methyl)、-CH2-c-C6H11、CH2-(3，4-二-F-C6H3)或CH2-(4-F-3-CF3-C6H3)， R3為H、6-F、6-Cl、6-Me、6-OMe或6，7-二-F； X為CH或N； Y為H或Na。
(v).根據(jù)(i)的如下式定義的化合物
其中 R1氨基或-NHSO2-C1-6烷基； R2為C1-6烷基、苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素的基團(tuán)取代； R6為H或C1-6烷基； Y為H、堿金屬或NH4+；并且 m為0-3。
(vi).根據(jù)(v)的化合物， 其中 R1氨基或7-NHSO2Me； R2-CH2-p-C6H4F； R6為H、甲基或乙基；并且 Y為H； (vii).根據(jù)(i)的如下式定義的化合物
其中 R1為-NHSO2-C1-6烷基； R2為苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素的基團(tuán)取代； Y為H、堿金屬或NH4+；并且 m為0-3。
(viii).根據(jù)(vii)的化合物， 其中 R1為7-NHSO2Me； R2為-CH2-p-C6H4F；并且 Y為H； (ix).根據(jù)(i)的如下式定義的化合物
其中 R1為-NHSO2-C1-6烷基、硝基、氨基或-NHSO2NH2； R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素的基團(tuán)取代； R4為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；并且 m為0-3。
(x).根據(jù)(ix)的化合物， 其中 R1為H、7-NHSO2Me、7-NO2、7-NH2或者7-NHSO2NH2； R2為(CH2)2CMe2、CH2Ph、-CH2-p-C6H4F、4-F-3-Me-C6H3CH2-、4-F-3-MeO-C6H3CH2-、4-F-3-Cl-C6H3CH2-或-(CH2)2-c-C3H5； R4為叔丁基、c-C6H11、CHMe(Et)或CH2CHMe2。
(xi).根據(jù)(i)的如下式定義的化合物
其中 R1為H； R2為苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素的基團(tuán)取代； R4為C1-6烷基； m為0至3。
(xii).根據(jù)(xi)的化合物，其中 R1為H； R2-CH2-p-C6H4F； R4為叔丁基。
(xiii).根據(jù)(i)的如下式定義的化合物
其中 R1為H； R2為C1-6烷基； R3為H或C1-6烷基； R6為H或C1-6烷基； m為0-3；并且 n為0-3. (xiv).根據(jù)(xiii)的化合物，其中 R1為H； R2為(CH2)2CMe2； R3為H；并且 R6為甲基； (xv).根據(jù)(i)的如下式定義的化合物
其中 R1為H或鹵素； R2為苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素的基團(tuán)取代； R3為H或鹵素；并且 R6為H或C1-6烷基。
(xvi).根據(jù)(xv)的化合物，其中 R1為H或氯； R2為-CH2-p-C6H4F； R3為H或氟；并且 R6為H或甲基； (xvii).根據(jù)(i)至(xvi)中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物為 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基丁基)-1H-喹啉-2-酮； 1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； 6-氯-3-(1，1-二氧代1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮； 1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮； 1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮； 6-氯-1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； 3-(6-氯-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-氟-芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽； 1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽； 1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮； 3-(6-氰基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮； 3-(6-氨甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮； 6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮； 3-(7-苯甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； 2-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酰胺； 3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-環(huán)丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； 3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； N-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-乙酰胺； N-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，鈉鹽； 1-(3，4-二氟-芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； 1-(3，4-二氟-芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮； 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽； 3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基]-芐腈； 3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基]-芐腈，鈉鹽； N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，鈉鹽； 丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； 丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺，鈉鹽； 6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮； {3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯； 乙磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； 環(huán)丙磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； 2-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺； N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺； 3，5-二甲基-異_唑-4-磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-苯磺酰胺； 1-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-3-甲基-脲； 3-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-丙酰胺； N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺； 吡咯烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-65)； 2-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺； 乙磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； N-[3-(4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺； N-{3-[1-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； 丙烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； N-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺； N-{3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-[3-(6-氟-4-羥基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺； N-[3-(1-環(huán)己基甲基-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺； N-{3-[6-氟-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； 環(huán)丙磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； N-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-{3-[6-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-C-苯基-甲磺酰胺； 2-氧代-_唑烷-3-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； N-{3-[1-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-{3-[6-氯-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； 丙烷-2-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； 丁烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺； N-{3-[1-(4-氟代芐基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺； 1-{3-[1-(4-氟代芐基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-3，3-二甲基-磺酰胺； N-{3-[6，7-二氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-[3-(6-氟-4-羥基-2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；與三氟乙酸復(fù)合； N-{3-[7-氯-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； 6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-3-(7-甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮； 5-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-7-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮； N-{3-[7-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-{3-[7-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氫吡咯-2-酮； (S)-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氫吡咯-2-酮； (S)-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氫吡咯-2-酮； (S)-1-芐基-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮； (S)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫吡咯-2-酮； (S)-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮； (S)-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮；鹽； N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺基氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； (S)-5-叔丁基-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮； (S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮； N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺； (S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-5-叔丁基-1-(2-環(huán)丙基乙基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮； N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-環(huán)丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺； 1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-2-(4-氟代芐基)-5-羥基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； N-{3-[4-(4-氟代芐基)-7-羥基-5-氧代-4，5-二氫-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；和 N-{3-[2-乙基-7-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺。
(xviii).根據(jù)(i)-(xvii)中任意一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。
(xix).根據(jù)(i)-(xvii)中任意一項(xiàng)所述的化合物的用途，用于制備治療由丙型肝炎病毒(HCV)病毒引起的疾病的藥物。
(xx).藥物組合物，其包含與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合的治療有效量的根據(jù)(i)-(xvii)中任意一項(xiàng)所述的化合物。
(xxi).制備根據(jù)(i)-中任意一項(xiàng)所述的化合物的方法，其中A為A-1、A-2或A-7，包括下列步驟 (i)在足以將V轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的共軛堿Va的條件下，將任選取代的(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸烷基酯與pKb大得足夠奪取質(zhì)子的堿接觸；
(ii)將Va與任選地環(huán)稠合的3-取代的-3H-[1，3]-_嗪-2，6-二酮VI在足以導(dǎo)致與Va縮合并環(huán)化的條件下接觸，從而產(chǎn)生VII。

(xxii).制備根據(jù)(i)所述的化合物的方法，其中A為A-3，包括下列步驟 (i)在足以促進(jìn)酰胺鍵形成的條件下，將任選取代的(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸衍生物V(其中R為OH、Cl、O-C1-6烷基)與氨基酸酯VIII(其中R″為C1-6烷基，并且R1、R2和R4如權(quán)利要求1定義)接觸；
(ii)在足以將IX轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)共軛堿并誘導(dǎo)分子內(nèi)環(huán)化的條件下，將IX與pKb足以從連接至噻嗪環(huán)的亞甲基上奪取質(zhì)子的堿接觸，從而產(chǎn)生X。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A、X、X1-X6、R1-R10、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供了提供了式I的化合物及其可藥用鹽，其中A為A-1、A-2、A-3或A-4；X為N、CH或CR3；X6不存在；R1在每種情況下選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、任選取代的苯基-C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選取代的苯氧基、任選取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X5C(＝O)R9、-X4(CH2)rNRaRb、-CONRaRb、硝基和氰基，其中所述任選取代的苯基用1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、鹵素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代；R2為C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、任選取代的苯基-C1-3烷基、環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者C1-6雜烷基；R3為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、-NRaRb、C1-6酰氨基、-NR6SO2R7、氰基或者硝基；R4為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或者苯基，用1至3個(gè)R3基團(tuán)獨(dú)立地任選取代；R5為羥基、烷氧基、氨基、-NRaRb或者C1-6雜烷氧基；R6為氫或者C1-3烷基；R7為C1-6烷基、-NRaRb、C1-6雜烷基、-X2(CH2)oCOR5、芳基C1-3烷基或者苯基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)在每種情況下獨(dú)立選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或者氰基的基團(tuán)取代；R8為R6或C1-6?；?；R9為C1-6烷基、NH2、NR6R7、OH或OR7；Ra和Rb獨(dú)立地為(i)氫、C1-6烷基或者C1-6雜烷基、或者(ii)共同為(CH2)q或(CH2)2X3(CH2)2；X1為O、S(O)p或NR6；X2為NR6或者鍵；X3為-O-、C＝O或者NR8；X4為X1或者鍵；X5為NR6或者O；m和n獨(dú)立地為0-3；o為1-6；p為0-2；q為4-7；r為0-6。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-1、A-5或A-7；X6不存在；每種情況中的R1在每種情況下獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、苯甲氧基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷基磺?；被1-6烷基磺?；?C1-3烷基氨基-C3-7環(huán)烷基磺酰基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷氨基-C1-3烷基、苯基磺酰基氨基、芐基磺酰基氨基、3，5-二甲基-4-異_唑-4-基-磺酰基-氨基、-OCH2CONRcRd或者O(CH2)2CONRcRd(其中Rc和Rd獨(dú)立地為氫或者C1-3烷基)、-OCH2CO2Rc(其中Rc如上文所述)、-NHCONRcRd、-NHCO2tBu或NHSO2NReRf(其中Re和Rf獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或CO2-t-Boc，或者Re和Rf共同為(CH2)4和(CH2)2OC(＝O))；R2為C1-6烷基、C1-3烷基-C3-7環(huán)烷基、吡啶基甲基或芳基-C1-3烷基，其中所述芳基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代；每種情況中的R3在每種情況下獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C1-6烷氧基；并且m和n獨(dú)立地為0-2。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-1；X、X1-X6、R1-R3、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-1；X為CH；X1為O；X6不存在；每種情況中的R1獨(dú)立地為羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、CONRaRb、-CO2R6、NRaRb或者硝基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；每種情況中的R3獨(dú)立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、m、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-1；X為CH；X1為O；X6不存在；每種情況中的R1獨(dú)立地為-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、硝基、NRaRb、鹵素或者羥基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；每種情況中的R3獨(dú)立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、m、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-1；X為CH；X1為O；X6不存在；m為0或2，并在位置7和/或8進(jìn)行取代；每種情況中的R1獨(dú)立地為-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、鹵素、硝基或者羥基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；每種情況中的R3獨(dú)立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-1；X為CH；X1為O；X6不存在；m為0或2，并且在位置7和/或8進(jìn)行取代；每種情況中的R1獨(dú)立地為X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、硝基、-NRaRb、鹵素或者羥基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；每種情況中的R3獨(dú)立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-1；X為CH；X1為O；X6不存在；m為0，并在位置7進(jìn)行取代；R1為-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、鹵素、硝基或者羥基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；每種情況中的R3獨(dú)立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-1；X為CH；X1為O；X6不存在；m為0，并在位置7進(jìn)行取代；R1為-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、X4(CH2)rNRaRb、-X5C(＝O)R9、硝基、NRaRb、鹵素或者羥基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；每種情況中的R3獨(dú)立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-1；X為CH；X1為O；X6不存在；m為1，并在位置7進(jìn)行取代；R1為-NR6SO2R7、硝基、NRaRb；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；每種情況中的R3獨(dú)立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-3；X1-X6、R1、R2、R4-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-3；每種情況中的R1獨(dú)立地選自-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6COR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、鹵素、硝基和羥基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；X6不存在；X1為O；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-3；每種情況中的R1獨(dú)立地選自-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6COR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、鹵素、硝基和羥基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；R4為C1-6烷基或者C3-7環(huán)烷基；X6不存在；X1為O；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-3；m為0或2，并在位置7和/或8進(jìn)行取代；每種情況中的R1獨(dú)立地選自-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、鹵素、硝基或羥基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；X6不存在；X1為O；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-3；m為1或2，并在位置7和/或8進(jìn)行取代；每種情況中的R1獨(dú)立地選自-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、NRaRb、硝基、鹵素或羥基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；X6不存在；X1為O；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-3；m為1，在位置7進(jìn)行取代；R1為-NR6SO2R7、NRaRb或者硝基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；X6不存在；X1為O；X2-X5、R6-R9、Ra、Rb、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-2；R10為用1-3個(gè)獨(dú)立選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRaRb、氰基和硝基的取代基進(jìn)行任選取代的苯基；X1-X6、R1、R2、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-2；每種情況中的R1獨(dú)立地選自-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRaRb、-X5C(＝O)R9、NRaRb、硝基、鹵素和羥基；R2為C1-6烷基、苯基-C1-4烷基或者C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基；R10為用1-3個(gè)獨(dú)立選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRaRb、氰基和硝基的取代基進(jìn)行任選取代的苯基；X1為O，而X6不存在；X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-4；并且X1-X5、R1、R2、R4-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-4；每種情況中的R1獨(dú)立地選自-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、鹵素和羥基；R2為C1-6烷基、苯基-C1-4烷基或者C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基；X1為O；并且X2-X5、R4-R9、Ra、Rb、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-5；并且X1-X6、R1-R3、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-5；每種情況中的R1獨(dú)立地選自-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、CONRaRb、-CO2R6、NRaRb、鹵素、硝基和羥基；R2為C1-6烷基、任選取代的芳基-C1-4烷基或者C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基；R3為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、-NRaRb、C1-6酰氨基、NR6SO2R7、氰基或者硝基；X1為O；X6不存在；并且X2-X5、R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、n、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-6；并且X1-X5、R1、R2、R4-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-7或A-8；并且 X1-X5、R1、R2、R4-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-7或A-8；并且X1為O；X6不存在；每種情況中的R1獨(dú)立地選自羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb或者硝基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-7或A-8；X1為O；X6不存在；每種情況中的R1獨(dú)立地選自羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-NRaRb或者硝基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、m、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-7或者A-8；X1為O；X6不存在；m為0或2，并在位置7和/或8進(jìn)行取代；每種情況中的R1獨(dú)立地選自羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb或者硝基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-7或A-8；X1為O；X6不存在；m為0或2，并在位置7和/或8進(jìn)行取代；每種情況中的R1獨(dú)立地選自羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-NRaRb或者硝基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-7或A-8；X1為O；X6不存在；m為1，并在位置7進(jìn)行取代；R1為羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-CONRaRb、-CO2R6、NRaRb或者硝基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-7或A-8；X1為O；X6不存在；m為1，并在位置7進(jìn)行取代；R1為羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-X5C(＝O)R9、-NRaRb或者硝基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定義。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了式I的化合物，其中A為A-7或A-8；X1為O；X6不存在；m為1，并在位置7進(jìn)行取代；R1為-NR6SO2R7、-NRaRb或者硝基；R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或者任選取代的苯基-C1-3烷基；并且R5-R9、Ra、Rb、Ra′、Rb′X2-X5、o、p、q和r如上文定義。
本文所用短語“一種”物質(zhì)(entity)指的是一種或多種該物質(zhì)；例如一種化合物指的是一種或多種化合物或者至少一種化合物。諸如此類，術(shù)語“一種”、“一種或多種”和“至少一種”在本文可以交換使用。
短語“如上文定義的”指的是發(fā)明概述中對(duì)每個(gè)基團(tuán)提供的第一定義。
本文所用術(shù)語“任選的”或“任選地”表示所述事件或情況可以發(fā)生或者不發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生和不發(fā)生的情況。例如，“任選取代的苯基”表示苯基可以發(fā)生或者不發(fā)生取代，并且該描述包含未發(fā)生取代的苯基和發(fā)生取代的苯基。
考慮的是，本文所述定義可以進(jìn)行附加來形成化學(xué)相關(guān)的組合，例如“雜烷基芳基”、“鹵代烷基雜芳基”、“芳基烷基雜環(huán)基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。
本發(fā)明的化合物可以在與雜環(huán)支架相連的取代基上具有產(chǎn)生對(duì)映體或非對(duì)映體的不對(duì)稱中心。無論本發(fā)明化合物為混合物或者純或基本純的形式，考慮所有的立體異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的化合物的定義既包含分離的旋光異構(gòu)體對(duì)映物也包含其包括外消旋形式的混合物。純旋光異構(gòu)體可以通過立體特異合成或者通過用物理方法使外消旋形式拆分來制備，例如非對(duì)映體鹽的分步結(jié)晶、非對(duì)映體衍生物的分離或結(jié)晶或者通過手性柱層析進(jìn)行的分離。
本文所用術(shù)語“烷基”表示包含1-18個(gè)碳原子的無分支或者有分支的鏈烴殘基。術(shù)語“低級(jí)烷基”表示包含1-6個(gè)碳原子的無分支或有分支的鏈烴殘基。代表性的低級(jí)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基。
如在“苯基烷基”“羥烷基”中，當(dāng)術(shù)語“烷基”緊隨另一術(shù)語用作后綴時(shí)，這旨在表示如上文定義的烷基用1-2種選自其它已明確命名的基團(tuán)的取代基進(jìn)行取代。因此，例如，“苯基烷基”指的是具有1-2個(gè)苯基取代基的烷基，并因此包括芐基、苯乙基和聯(lián)苯?！巴榛被榛睘榫哂?-2個(gè)烷基氨基取代基的烷基?！傲u烷基”包括2-羥乙基、2-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、2，3-二羥丁基、2-(羥甲基)、3-羥丙基等。因此，如本文所用，術(shù)語“羥烷基”用來定義下文定義的雜烷基的子集。
除非另外說明，否則本文所用術(shù)語“烯基”表示1-6個(gè)碳原子的二價(jià)飽和線性烴基團(tuán)或3-8個(gè)碳原子的具分支的飽和二價(jià)烴基團(tuán)。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲叉、乙烯、丙烯、2-甲基-丙烯、丁烯和2-乙基丁烯。
本文所用術(shù)語“酰氨基”表示式-NHC(＝O)R的基團(tuán)，其中R為氫或如文中定義的低級(jí)烷基。
本文所用術(shù)語“烷基磺酰基氨基”、“環(huán)烷基磺?；被焙汀胺蓟酋；被北硎臼?NR′S(＝O)2R的基團(tuán)，其中R分別為烷基、環(huán)烷基或芳基，R′為氫或C1-3烷基，并且烷基、環(huán)烷基和芳基如文中定義。
本文所用術(shù)語“鹵代烷基”表示如上文定義的無分支或分支的鏈烷基基團(tuán)，其中1、2、3個(gè)或者更多氫原子用鹵素進(jìn)行取代。實(shí)例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基和2，2，2-三氟乙基。
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”表示包含3-8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指的是基團(tuán)R′R″-，其中R′為如本文定義的環(huán)烷基基團(tuán)，而R″為如本文定義的亞烷基基團(tuán)，并理解為環(huán)烷基烷基部分的連接點(diǎn)在亞烷基基團(tuán)上。環(huán)烷基烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基。C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基指的是其中R′為如本文定義的C3-7環(huán)烷基、并且R″為如本文定義的C1-3亞烷基的基團(tuán)R′R″。
本文所用術(shù)語“烯基”表示未經(jīng)取代或經(jīng)取代的、具有2-18個(gè)碳原子、優(yōu)選2-4個(gè)碳原子、并且具有1或2個(gè)烯屬雙鍵、優(yōu)選1個(gè)烯屬雙鍵的烴鏈基團(tuán)。實(shí)例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所用術(shù)語“炔基”表示未經(jīng)取代的、具有2-18個(gè)碳原子、優(yōu)選2-4個(gè)碳原子、并且具有1個(gè)或者可能的話具有兩個(gè)三鍵的烴鏈基團(tuán)。實(shí)例為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本文所用術(shù)語“烷氧基”表示未經(jīng)取代的無分支或分支的鏈烷氧基，其中“烷基”部分如上文定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括其異構(gòu)體。本文所用“低級(jí)烷氧基”表示具如前文定義的“低級(jí)烷基”基團(tuán)的烷氧基。
本文所用術(shù)語“烷硫基”或“硫代烷基”表示無分支或分支的鏈(烷基)S-基團(tuán)，其中“烷基”部分如上文定義。實(shí)例為甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基或者叔丁硫基。
本文所用術(shù)語“烷氧基烷基”表示如上文定義的、與上文定義的烷基結(jié)合的烷氧基基團(tuán)。實(shí)例為甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基和丙氧基戊基，包括其異構(gòu)體。
本文所用術(shù)語“羥烷基”表示如上文定義的無分支或分支的鏈烷基，其中1、2、3個(gè)或者更多氫原子用羥基進(jìn)行取代。實(shí)例為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、羥基異丙基、羥丁基等。
本文所用術(shù)語“雜烷基”表示如本文定義的烷基基團(tuán)，其中1、2或3個(gè)氫原子用獨(dú)立選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n為0-2的整數(shù))的取代基進(jìn)行取代，具有下列含義即雜烷基基團(tuán)的連接點(diǎn)通過碳原子，其中Ra為氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立地為氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當(dāng)n為0時(shí)，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，而當(dāng)n為1或2時(shí)，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰氨基或烷基氨基。代表性實(shí)例包括但不限于2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥甲基乙基、3-羥丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨乙基、3-氨丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺?；谆?、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
本文所用術(shù)語“雜烷氧基”表示-O-(雜烷基)基團(tuán)，其中雜烷基為本文定義。本文所用“C1-10雜烷氧基”指的是其中雜烷基為C1-10的-O-(雜烷基)。代表性實(shí)例包括但不限于2-二甲基氨基乙氧基和3-亞磺酰氨基-1-丙氧基。
本文所用術(shù)語“芳基”表示任選取代的包含碳和氫原子的單環(huán)或多環(huán)芳基。適當(dāng)芳基的實(shí)例包括但不限于苯基和萘基(例如1-萘基或2-萘基)。適當(dāng)?shù)姆蓟〈鶎?shí)例包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳氧基、環(huán)烷基、?；?、酰氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、鹵代烷基、羥基、硝基和氰基。術(shù)語“(het)芳基”或“(雜)芳基”指的是芳基或雜芳基。
本文所用術(shù)語“芳基雜烷基”表示其中R′為本文定義的芳基基團(tuán)、并且R″為雜烯基基團(tuán)的基團(tuán)R′R″-。雜烯基基團(tuán)為如本文定義的其中1、2或3個(gè)氫原子用獨(dú)立選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd的取代基進(jìn)行取代的烯基基團(tuán)，其中所述Ra-Rd同對(duì)雜烷基的定義。
本文所用術(shù)語“磺酰胺”指的是硫酸二酰胺、RRNSO2NR′R′，其中R和R′獨(dú)立進(jìn)行選擇。因此，Et-NH-SO2-NH-Me可以稱為N-乙基-N′-甲磺酰胺或1-乙基-3-甲磺酰胺。
本文所用術(shù)語吡啶基甲基和咪唑啉基甲基分別指的是取代基(i)和(ii)。

本文所用術(shù)語“靛紅酸酐”指的是式(iii)的化合物3H-[1，3]_嗪-2，6-二酮，其中位置4和5任選地與芳基或雜芳基環(huán)稠合。

本文所用術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”表示基團(tuán)R′R″-，其中R′為如本文定義的芳基基團(tuán)，而R″為如本文定義的具如下含義即芳基烷基部分的連接點(diǎn)在烯基基團(tuán)上的烯基基團(tuán)。芳基烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于芐基、苯乙基、3-苯丙基。
本文所用術(shù)語“芳氧基”表示O-芳基基團(tuán)，其中芳基同上文定義。芳氧基基團(tuán)可以不進(jìn)行取代或者用1或2個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈M(jìn)行取代。術(shù)語“苯氧基”指的是其中芳基部分為苯環(huán)的芳氧基基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“芳基-烷氧基”表示如本文定義的其中1個(gè)氫原子用任選取代的芳基取代基進(jìn)行取代的烷氧基基團(tuán)，其中所述芳基如本文定義。
本文所用術(shù)語“?；?“烷基羰基”)表示式C(＝O)R的基團(tuán)，其中R為氫、包含1-7個(gè)碳原子的未分支或分支的烷基或者苯基基團(tuán)。
術(shù)語鹵素代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯、溴。
本文所用術(shù)語“聯(lián)合”涉及通過在同一時(shí)間或在不同時(shí)間同時(shí)或相繼地施用藥物來在治療方案中施用多種藥物。
本文所用術(shù)語“化學(xué)衍生的干擾素”指的是共價(jià)連接于改變干擾素物理和/或藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的多聚體的干擾素分子。該類多聚體的非限制性例子包括聚烯基氧化物均聚物例如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物(條件是保留了嵌段共聚物的水溶性)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道許多連接多聚體和干擾素的方法(例如，見A.Kozlowski和J.M.Harris J.Control.Release 2001 72(1-3)217-24)。本專利中考慮的經(jīng)化學(xué)衍生的IFNα的非限制性例子包括聚乙二醇干擾素-α-2a(PEGASYS_)和聚乙二醇干擾素-α-2b(PEGINTRON_)。
式I的化合物呈現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象。互變異構(gòu)化合物存在兩種或多種可相互轉(zhuǎn)變的種類。質(zhì)子移變的互變異構(gòu)體來自于共價(jià)鍵合的氫原子在兩個(gè)原子之間遷移?；プ儺悩?gòu)體通常平衡存在，而且嘗試分離單獨(dú)的互變異構(gòu)體通常產(chǎn)生化學(xué)和物理性質(zhì)與化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取決于分子內(nèi)的化學(xué)性質(zhì)。例如，在許多脂族醛和酮例如乙醛中，酮形式占主體；而在酚中，烯醇形式占主體。常見的質(zhì)子移變互變異構(gòu)體包括酮/烯醇酰胺/亞氨基酸和脒互變異構(gòu)體。后兩組在雜芳基和雜環(huán)中尤其常見，并且本發(fā)明包含化合物的所有互變異構(gòu)形式。噻嗪環(huán)I能夠呈現(xiàn)為互變異構(gòu)體Ia，并且雜環(huán)基A1-A6能呈現(xiàn)為互變異構(gòu)的酮形式。

A為CH2CO2R并且R為烷基的式I化合物可以呈現(xiàn)為對(duì)應(yīng)(iv)的其它互變異構(gòu)形式，并且任何談及這些互變異構(gòu)形式之一時(shí)是指任意一種可相互轉(zhuǎn)變的互變異構(gòu)形式都存在。
本文所用術(shù)語“溶劑合物”表示本發(fā)明的化合物或其鹽，進(jìn)一步包括通過非共價(jià)的分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的溶劑。優(yōu)選的溶劑是揮發(fā)性的、無毒的并且/或者可以痕量施用于人。
本文所用術(shù)語“水合物”表示本發(fā)明的化合物或其鹽，進(jìn)一步包括通過非共價(jià)的分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的水。
本文所用術(shù)語“籠形物”表示晶格形式的本發(fā)明化合物或其鹽，其中所述晶格含有包嵌分子(例如，溶劑或水)嵌合其中的空間(例如通道)。
本申請(qǐng)中使用的縮寫包括乙?；?Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮-二-異丁酰腈(AIBN)、1-N-羥基苯并三唑(HOBT)、大氣(Atm)、高壓液相色譜(HPLC)、9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或Boc酸酐(BOC2O)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、芐基(Bn)、間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、芐氧羰基(cbz或Z)、熔點(diǎn)(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺?；騇s)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、質(zhì)譜(ms)、三氟化二乙氨基硫(DAST)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二芐叉丙酮(Dba)、N-羧基酐(NCA)、N-甲基-嗎啉(NMM)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、重鉻酸吡啶_(PDC)、氯鉻酸吡啶_(PCC)、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)、磅每平方英寸(psi)、二乙基異丙胺(DIPEA)、吡啶(pyr)、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、室溫(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸或CF3SO2-(Tf)、二甲基亞砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)、薄層層析(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅烷基胺鋰(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺?；?Ts)、異丙基(i-Pr)、N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。當(dāng)與烷基部分一起使用時(shí)，包括字首的常規(guī)命名法如正(n)、異(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新具有它們習(xí)慣上的意義(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press，牛津)。
本發(fā)明的化合物可以通過多種下文給出和描述的示例性合成反應(yīng)方案中所述的方法來制備。制備這些化合物的原材料和試劑通常從商品供銷商例如Aldrich化學(xué)藥品有限公司獲得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法、參照參考例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Wile & Sons紐約，卷1-21、R.C.LaRock，Comprehensive OrganicTransformations，第二版Wiley-VCH，New York 1999、ComprehensiveOrganic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)vol.1-9 Pergamon，牛津，1991、Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，牛津1984，vol.1-9、Comprehensive HeterocyclicChemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，牛津1996，vol.1-11以及Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，1991，卷1-40中給出的方法制備。下列合成反應(yīng)方案僅僅是一些可以用來合成本發(fā)明化合物的方法的示例，并且可以對(duì)這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行多種改變，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員能識(shí)別參照本申請(qǐng)公開而進(jìn)行的改變。
若要求的話，那么合成反應(yīng)方案的原材料和中間體可以用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，其中所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析等等。所述材料可以使用常規(guī)方法進(jìn)行分析，其中包括物理常數(shù)，并且包括但不限于質(zhì)譜分析法、核磁共振波譜學(xué)和紅外光譜學(xué)。
除非特別說明與之相反，否則本文所述反應(yīng)優(yōu)選在惰性環(huán)境中、大氣壓下、介于大約-78℃至大約150℃、更加優(yōu)選大約0℃至大約125℃、并且最優(yōu)選和最方便地在大約室溫(或周圍溫度)即大約20℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員不用進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)即能夠確定對(duì)每種轉(zhuǎn)化最適的反應(yīng)條件。
雖然下列方案通常描述特定化合物，但反應(yīng)條件為示例性的，并可輕易適用于其它反應(yīng)物。也已知備選條件。下列實(shí)施例中的反應(yīng)順序并不用來限制本發(fā)明如權(quán)利要求中給出的范圍。
下表提供了本發(fā)明包含的并在本發(fā)明范圍之內(nèi)的代表性化合物的實(shí)例。提供下列這些實(shí)例和制備物來使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更加清楚地理解和操作本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是本發(fā)明范圍的限制，而僅僅為其示例和代表。
一般而言，本申請(qǐng)所用命名法基于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的BeilsteinInstitute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)AUTONOMTM v.4.0。當(dāng)所述結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)給出的名字之間存在差異時(shí)，認(rèn)為所述結(jié)構(gòu)更重要。
方案1
G.M.Coppola(Synth.Commun.1985 15(2)135-139)報(bào)道了通過用芳基乙酸酯縮合靛紅酸酐來制備4-羥基-1-烷基-3-芳基-1H-喹啉-2-酮。本發(fā)明的3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮化合物3(見表1)如方案1所述通過用(取代的)靛紅酸酐5縮合任選取代的乙基[1，1-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-(3E)-亞基]-乙酸酯4制備。在所述方案中除乙酯外的酯可交換使用。乙基(1，1-二氧代-1，4-二氫-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸酯4通過烷化和環(huán)化2-氨基苯硫醇(6)和乙基3-氯代乙酰乙酸酯(7)提供乙基[4H-苯并[1，4]噻嗪-(3E)-亞基]-乙酸酯(8)來制備。硫醇和胺的烷化任選地在具有烷化劑例如烷基3-氯乙酰乙酸酯的溶劑或溶劑混合物例如DCM、DMF、PhH、甲苯、氯苯、THF、PhH/THF、二_烷、MeCN或環(huán)丁砜中、任選存在有機(jī)叔堿或存在無機(jī)堿、方便地在介于0-150℃之間的溫度、優(yōu)選介于0-100℃之間的溫度進(jìn)行。中間體氨基酮環(huán)化提供8。保護(hù)胺、將硫化物氧化成相應(yīng)的砜、并用標(biāo)準(zhǔn)方法脫保護(hù)來提供4。鄰氨基硫代吡啶(M.H.Norman等人，J.Med.Chem.1996，39(24.)4692-4703)提供相應(yīng)的化合物，其中噻嗪稠合至吡啶部分。實(shí)施例20和21中描述了2-氨基-噻吩-3-硫醇的實(shí)例。
N-取代的靛紅酸酐通過烷化靛紅酸酐或用光氣或光氣等價(jià)物環(huán)化N-取代的鄰氨基苯甲酸獲得。N-取代的鄰氨基苯甲酸可以通過用胺置換或偶聯(lián)2-氯苯甲酸或者通過還原性胺化鄰氨基苯甲酸(G.E.Hardtmann等人，J.Heterocyclic Chem.1975 12565)制備。芳基取代的靛紅酸已商品化，或者可以從取代的鄰氨基苯甲酸衍生物制備。用于制備X為氮的式I-A-1化合物的1H-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪-2，4-二酮可以通過已知方法(見，例如G.M.Coppola等人，J.Het.Chem.1985 22193-206，或D.J.LaCount和D.J.Dewsbury，Synthesis 1982 972)制備。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案在苯并[1，4]噻嗪基基團(tuán)上進(jìn)行取代。實(shí)施例7提供了向鄰亞苯基部分的位置5、6、7或8引入含氮的官能團(tuán)的方法。在與方案1中所述的那些合成步驟平行的合成步驟中加入引入4-硝基取代基的步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解取代的氨基-苯硫醇可以從多種用于制備本發(fā)明化合物的前體獲得。
乙基(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸(27d)是尤其多用途的合成中間體，其可以通過三步順序從27a(實(shí)施例7)制備，其中所述三步順序包括保護(hù)噻嗪環(huán)中包含的仲氨基、氧化硫原子和對(duì)所得砜脫保護(hù)。實(shí)施例1的步驟2-4中描述了該順序的實(shí)例。
用來制備本發(fā)明化合物的步驟順序存在很大的靈活性。例如，實(shí)施例7中所述的順序在噻嗪和羥基醛諾酮環(huán)之間形成連接之前引入氨基-甲磺酰胺取代基。連接也可以用噻嗪27d引入來提供硝基取代的化合物，其中所述硝基取代的化合物是通過還原硝基并進(jìn)一步加工所得胺(例如，烷化、?；?、磺?；瓦~克爾加成，見例如實(shí)施例20)生產(chǎn)本發(fā)明化合物的多用途進(jìn)程中間體。
同樣地，實(shí)施例6闡述了本發(fā)明7-羥基化合物的制備。這個(gè)順序從簡單的經(jīng)取代苯胺著手，并經(jīng)2-氯-2λ4-苯并[1，2，3]二噻唑19引入必需的硫醇，其中所述2-氯-2λ4-苯并[1，2，3]二噻唑19在堿性還原條件下片段化以提供鄰氨基硫醇，并不經(jīng)進(jìn)一步分離而環(huán)化。反應(yīng)同樣地提供了向1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基部分引入一個(gè)或多個(gè)取代基的總體途徑。通過烷化氧原子進(jìn)一步加工羥基提供了本發(fā)明的其它化合物。





本發(fā)明的4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮(I-A-3；表2)可以通過2-(烷基-(雜)芳基-乙酰氨基)-鏈烷酯(alkanoic ester)經(jīng)堿催化的分子內(nèi)環(huán)化來制備。環(huán)化已經(jīng)用于固相合成1，5-二氫-4-羥基-5-(1-甲基丙基)-2H-吡咯-2-酮(tetramic acid)(J.Matthews和R.A.Rivero，J.Org.Chem.199863(14)4808-4810)。酰胺12通過用N-取代的α-氨基酸酯縮合4a或4b制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在α位置具不同取代的氨基酸非常容易獲得，并且可以用來制備本發(fā)明范疇內(nèi)的化合物。 方案2
11b的?；ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。該?；饔每梢栽谥T如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、THF、二_烷、苯、甲苯、MeCN、DMF、含水氫氧化鈉溶液或環(huán)丁砜的溶劑中、任選存在無機(jī)堿或有機(jī)堿、在介于-20-200℃的溫度、但優(yōu)選介于-10-160℃的溫度下方便地用相應(yīng)的酰鹵化物或酸酐進(jìn)行。一般的有機(jī)堿例如叔胺包括但不限于TEA、吡啶。一般的無機(jī)堿包括但不限于K2CO3和NaHCO3。
然而，?；部梢栽诖嬖谒峒せ顒┗蛎撍畡├绱嬖诼燃姿岙惗□ァ喠蝓Ｂ?、三甲基氯甲硅烷、氯化氫、硫酸、甲烷磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、DCC、DCC/HOBt或HOBt、N，N′-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽/NMM、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽/DIPEA、N，N′-亞硫酰二咪唑或Ph3P/CCl4時(shí)、在介于-20-200℃的溫度、但優(yōu)選介于-10-160℃的溫度下與游離酸進(jìn)行。
N-取代可用通過烷化或還原性烷化引入。這些方法在N-取代基的選擇和引入上提供了顯著的靈活性。還原性胺化作用優(yōu)選通過在存在復(fù)雜的金屬氫化物例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙酸基硼氫化鈉或硼烷/吡啶時(shí)、方便地在pH1-7、任選在存在促進(jìn)形成中間體亞胺的脫水劑例如分子篩或Ti(IV)(O-i-Pr)4時(shí)、在環(huán)境溫度下組合胺和羰基化合物來進(jìn)行。備選地，在存在氫或氫化催化劑時(shí)、例如存在鈀/碳時(shí)、在1-5巴的氫壓下、優(yōu)選介于20℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下形成亞胺。在反應(yīng)期間用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)反應(yīng)基團(tuán)、反應(yīng)之后再通過常規(guī)方法切去所述保護(hù)基團(tuán)，這也是有利的。還原性胺化的方法已有綜述R.M.Hutchings和M.K.Hutchings Reduction of C＝N to CHNH by MetalHydrides in Comprehensive Organic Synthesis col.8，I.Fleming(Ed)Pergamon，牛津1991 PP.47-54。
叔丁醇鈉誘導(dǎo)12分子內(nèi)環(huán)化，從而產(chǎn)生4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氫吡咯-2-酮(13)。雖然此處用叔丁醇鈉示例性說明環(huán)化作用，但多種強(qiáng)堿包括叔丁醇鉀、二異丙基酰胺鋰(以及其它二烷基酰胺鋰)、六甲基二硅氮烷鋰和氫化鈉可以互換使用。反應(yīng)通常在醚溶劑例如THF、二_烷或DME中進(jìn)行。醇溶劑中的醇鈉或醇鉀也可以用于環(huán)化。反應(yīng)可以在-70-60℃之間完成。


本發(fā)明的吡啶酮化合物(15，表3)通過用1，3-_嗪-2，5-二酮14縮合2來制備，這類似于用靛紅酸酐起始制備4-羥基-1-烷基-3-芳基-1H-喹啉-2-酮。E.M.Beccalli等人J.Org.Chem.1987 52(15)3426-3434；TetrahedronLett.1986 27(5)627-630和J.H.MacMillan和S.S.Washburn J.Het.Chem.1975 121215-1220描述了_嗪二酮的合成。


本發(fā)明的異喹啉化合物(表4)如方案3所述制備。制備中的關(guān)鍵步驟是縮合鄰取代的甲磺酰苯胺34和烷基-(4-(芳)烷基)-4-甲氧基異喹啉-3-羧酸酯33以及隨后分子間縮合所得氨基酮以提供4H-苯并[1，4]噻嗪1，1-二氧化物環(huán)。砜的去質(zhì)子化用非質(zhì)子溶劑中的烷基鋰完成。醚溶劑例如THF、二乙醚、DME和二_烷通常用于這個(gè)目的；然而，也可以互換使用其它能溶解鋰化砜、但不與烷基鋰反應(yīng)的溶劑。除了烷基鋰外，也可以使用其它非親核性二烷基酰胺堿，例如二異丙基酰胺鋰和六甲基二硅烷基胺鋰、氫化鈉和氫化鉀。
方案3
必需的烷基-(4-(芳)烷基)-4-甲氧基異喹啉-3-羧酸酯前體可以自適當(dāng)取代的4-羥基-3-甲酯基-1(2H)-異喹啉酮(31)制備。異喹啉酮可以通過鄰苯二甲酰亞氨基乙酸的Gabriel-Colman重排(Gabriel和Colman，Chem Ber.1902 352421；L.R.Caswell和P.C.Atkinson；J.Heterocyclic Chem.19663328-332；W.Gensler，Isoquinoline in Heterocyclic Compounds，R.C.Elderfield，John Wiley & Sons編輯，NY 1952，pp.376-379)制備。1-氧代-1，2-二氫-異喹啉部分的氯化用POCl3或PCl5易于實(shí)現(xiàn)。將酚保護(hù)成烷基醚通過在存在能夠使酚脫質(zhì)子化的堿時(shí)用烷化劑處理酚輕易地實(shí)現(xiàn)。鹵代烷、二烷基硫酸鹽和醇的磺酸酯是常用的烷化劑，而堿金屬鹽例如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3、堿土金屬醇鹽或氫化物是常規(guī)堿。甲醚的脫保護(hù)用保持在0℃的CH2Cl2中的三溴化硼完成。本領(lǐng)域已知許多針對(duì)烷化和脫烷化的備選保護(hù)基團(tuán)和方法，并且所述備選保護(hù)基團(tuán)和方法可以用來制備本發(fā)明的化合物。T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley & Sons，New York 1999中描述了脫保護(hù)的試劑和方法。
利用鈀催化的偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)在位置1引入取代基(方案3；步驟3)。有機(jī)鋅鹵化物或二烷基鋅與鹵代芳烴和芳基三氟甲磺酸的Negishi偶聯(lián)是一種將烷基連接至芳烴非常有效的方法。反應(yīng)用鈀Pd(0)催化，并且鈀優(yōu)選連接于包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2在內(nèi)的雙基配位體。(J.M.HerbertTetrahedron Lett.2004 45817-819)。一般地，反應(yīng)在惰性的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，并且常規(guī)醚溶劑包括二_烷、DME和THF都是合適的。反應(yīng)通常在提高的溫度下進(jìn)行。

劑量和施用 本發(fā)明的化合物可以制劑成非常多的口服劑量形式和載體。口服可以是片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、溶液、乳劑、糖漿劑或懸浮液形式。當(dāng)通過其它給藥途徑施用時(shí)，本發(fā)明的化合物也是有效的，其中所述其它給藥途徑包括其它給藥途徑中的連續(xù)(靜脈內(nèi)滴注)、局部經(jīng)腸胃外的、肌內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、皮下的、經(jīng)皮膚的(其可包含滲透增強(qiáng)劑)、口含的、經(jīng)鼻腔的吸入和栓劑服法。優(yōu)選的給藥方式為通常使用方便的可以根據(jù)痛苦程度和患者對(duì)活性成分的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整的每日劑量方案的口服。
本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽可以與一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起放置成為藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，具有或不具有額外的活性化合物或成分，并且單位劑量形式可以包含與所用預(yù)期日劑量范圍同量的任意合適有效量的活性成分。藥物組合物可以采用固體例如片劑或填充的膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放的制劑，或者液體例如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑或口服用途的填充膠囊，或者用于直腸或陰道給藥的栓劑形式，或者腸胃外用途的無菌注射溶液。一般的制劑包含大約5％至大約95％的活性化合物(W/W)。術(shù)語“制劑”或“劑量形式”旨在既包括活性化合物的固體制劑也包括活性化合物的液體制劑，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，活性成分可以根據(jù)靶器官或組織和預(yù)期劑量以及藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)而在不同制劑中存在。
本文所用術(shù)語“賦形劑”指的是在制備藥物組合物中有用的、通常安全、無毒并且既非生物學(xué)上不期望也非其它方面不期望的化合物，并且包括在獸醫(yī)用途以及人藥物用途上都可接受的賦形劑。本文所用術(shù)語“賦形劑”既包括一種也包括多于一種的此類賦形劑。
活性成分的“可藥用鹽”形式最初也可以對(duì)活性成分賦予非鹽形式?jīng)]有的期望的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且甚至可能積極地影響活性成分在其體內(nèi)治療活性方面的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。名詞化合物的“可藥用鹽”表示可藥用并且具有親本化合物預(yù)期藥理學(xué)活性的鹽。此類鹽包括(1)與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或者與有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成的酸加成鹽；或者(2)當(dāng)親本化合物中的酸性質(zhì)子用金屬離子例如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子置換或者與有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基芳糖胺等配位形成的鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有談及的可藥用鹽都包括同一酸加成鹽如本文定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或結(jié)晶形式(多晶型物)。
固體形式制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種也可以起稀釋劑、調(diào)味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或裝膠囊材料作用的物質(zhì)。在粉劑中，載體通常為細(xì)微分開的固體，其是含細(xì)微分開的活性成分的混合物。在片劑中，活性成分通常以適當(dāng)比例與具必需的結(jié)合能力的載體混合，并壓制成預(yù)期形狀和大小。合適載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。除了活性成分外，固體形式制劑還可以包含著色劑、香料、穩(wěn)定劑、緩沖液、人造和天然的增甜劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
液體制劑也適合口服，其包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液和水懸浮液的液體制劑。這些包括旨在使用前不久才轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液例如含水丙二醇溶液中制備，或者可以包含乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過在水中溶解活性成分并加入適當(dāng)?shù)闹珓?、香料、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水懸浮液可以通過在含粘性物質(zhì)例如天然的或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的助懸劑的水中分散經(jīng)細(xì)微分開的活性成分來制備。
可將本發(fā)明的化合物制劑為用于腸胃外給藥(例如通過注射，例如大丸劑注射或連續(xù)輸注)，并且可以在安瓿劑、預(yù)裝注射器、小體積輸注容器或含添加的防腐劑的多劑量容器中以單位劑量形式出現(xiàn)。組合物可以采取諸如懸浮液、溶液或油中乳劑或含水載體例如含水聚乙二醇溶液中乳液的形式。油的或非水的載體(carrier)、稀釋劑、溶劑或運(yùn)載體(vehicle)的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制試劑，例如保存、濕潤、乳化或懸浮、穩(wěn)定和/或分散用的試劑。備選地，活性成分可以是通過將無菌固體進(jìn)行無菌分離或者通過自溶液冷凍干燥而獲得的粉末形式，用于在使用前用適當(dāng)?shù)妮d體例如無菌無熱原的水構(gòu)建成溶液。
可將本發(fā)明的化合物制劑為用于表皮的局部給藥，制劑成軟膏、乳劑或洗劑，或者制劑成透皮貼劑。軟膏和乳劑可以例如用含水的或油基質(zhì)加入合適的增稠劑和/或膠凝劑來制劑。洗劑可以用含水的或油基質(zhì)制劑，并且一般也包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合在口腔中局部應(yīng)用的制劑包括在香料基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中包含活性成分的糖錠劑、在諸如明膠和丙三醇或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)中包含活性成分的軟錠劑；以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑。
可以將本發(fā)明的化合物制劑為用作栓劑施用。首先熔化低熔點(diǎn)蠟例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂，并將活性成分例如通過攪拌進(jìn)行均勻分散。然后將熔化的勻質(zhì)混合物傾倒進(jìn)入合適大小的模具，隨后冷卻并凝固。
可將本發(fā)明的化合物制劑為用于陰道給藥。除了活性成分外，還包含本領(lǐng)域已知的適當(dāng)載體如陰道栓劑、塞劑、乳劑、凝膠劑、糊劑、發(fā)泡劑或噴霧劑。
可將本發(fā)明的化合物制劑為用于鼻腔給藥。溶液或懸浮液通過常規(guī)方法例如用滴管、移液管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或移液管的后一種情況中，這可通過患者施用合適的預(yù)設(shè)體積的溶液或懸浮液來完成。在噴霧器的情況中，這例如通過計(jì)量霧化噴霧泵來完成。
可將本發(fā)明的化合物制劑為用于氣溶膠施用，尤其是向呼吸道給藥以及包括鼻內(nèi)給藥。化合物通常具有小的顆粒大小，例如5微米的等級(jí)或更小。該顆粒大小可通過本領(lǐng)域已知的方法例如通過微粉化獲得?；钚猿煞钟珊羞m當(dāng)推進(jìn)劑例如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、或者二氧化碳或其它合適氣體的加壓包提供。氣溶膠也可以方便地包含表面活性劑例如磷脂酰膽堿。藥物劑量可以通過計(jì)量閥來控制。備選地，活性成分可以干粉形式提供，例如在合適粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的化合物粉末混合物。粉末載體在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如膠囊劑或者例如明膠或透明半球形包裝的藥筒，其中粉末借助于吸入器從所述藥筒施用。
當(dāng)期望時(shí)，制劑可以用適合持續(xù)或控制釋放施用活性成分的腸溶衣制備。例如，本發(fā)明的化合物可以制劑在經(jīng)皮或皮下的給藥裝置中。當(dāng)需要持續(xù)釋放化合物以及當(dāng)患者順從治療方案是至關(guān)重要時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。在經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中，化合物通常附著至皮膚粘著性固體支持物上。目的化合物也可以與進(jìn)入促進(jìn)劑例如Azone(1-十二烷基氮雜-環(huán)庚-2-酮)組合。持續(xù)釋放的遞送系統(tǒng)通過外科手術(shù)或注射插入皮下而進(jìn)入真皮下層。真皮下植入物將化合物裝膠囊于脂溶性膜例如硅橡膠或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，伊斯頓，賓西凡尼亞一書中描述了合適的制劑和藥用載體、稀釋劑和賦形劑。熟練的制劑科學(xué)家可以在說明書教義之內(nèi)改變制劑來提供許多針對(duì)特定給藥途徑的制劑，而不使本發(fā)明組合物不穩(wěn)定或影響其治療效果。
例如通過輕微改變(鹽制劑、酯化等)可輕易地實(shí)現(xiàn)對(duì)本化合物的修飾來使其更加可溶于水或其它載體，這為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。本領(lǐng)域技術(shù)人員還熟知，對(duì)特定化合物的給藥途徑和劑量方案進(jìn)行改變以便本化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)在患者中達(dá)最大有利效果。
本文所用術(shù)語“治療有效量”表示在個(gè)體中減輕疾病癥狀所需要的量。在每種特定情況中，都將劑量調(diào)整為個(gè)體需要量。劑量可以在大范圍內(nèi)變化，這取決于很多因素，例如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和總體健康狀態(tài)、患者正在接受治療的其它藥物、給藥途徑和形式以及相關(guān)醫(yī)生的偏愛和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于口服給藥，介于大約0.01至大約100mg/kg體重每天之間的每日劑量在單一療法和/或聯(lián)合療法中都是合適的。優(yōu)選的每日劑量介于大約0.1至大約500mg/kg體重之間、更加優(yōu)選0.1至大約100mg/kg體重、而最優(yōu)選1.0至大約100mg/kg體重每天。因此，對(duì)于為70kg的人給藥，劑量范圍應(yīng)在大約7毫克至0.7克每天。每日劑量可以以單一劑量或者分開的劑量服用，一般介于1-5個(gè)劑量每天之間。一般而言，治療以小于化合物最佳劑量的較小劑量開始。此后，小劑量地增加劑量，直至達(dá)到對(duì)個(gè)體患者最佳效果。此處所述治療疾病的普通技術(shù)人員不需進(jìn)行過多的實(shí)驗(yàn)而是依賴個(gè)人知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和本申請(qǐng)的公開都能夠確定本發(fā)明化合物對(duì)于特定疾病和患者的治療有效量。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，活性化合物或鹽可以與其它抗病毒劑例如利巴韋林、核苷HCV聚合酶抑制劑、另一種HCV非核苷聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑組合施用。當(dāng)活性化合物或其衍生物或鹽與其它抗病毒劑組合施用時(shí)，活性會(huì)超過親本化合物。當(dāng)治療為聯(lián)合療法時(shí)，該給藥可以與核苷衍生的給藥同時(shí)或相繼進(jìn)行。因此，本文所用“同時(shí)給藥”包括在同一時(shí)間或者在不同時(shí)間施用藥劑。在同一時(shí)間施用兩種或多種藥劑可以通過包含兩種或多種活性成分的單一制劑或者通過基本同時(shí)施用兩種或多種具單一活性藥劑的劑量形式實(shí)現(xiàn)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本文談及治療時(shí)擴(kuò)展至預(yù)防和治療存在的疾病。此外，如本文所用的術(shù)語“治療”HCV感染，也包括治療或預(yù)防與HCV感染關(guān)聯(lián)或由HCV感染介導(dǎo)的疾病或者病癥或其臨床癥狀。
藥物制劑優(yōu)選單位劑量形式。在該形式中，將制劑細(xì)分為包含適當(dāng)量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，包含分離數(shù)量制劑的包裝，例如包裝的片劑、膠囊劑和瓶裝或安瓿裝的粉末。而且，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是任意這些形式適當(dāng)數(shù)量的包裝形式。
下列實(shí)施例中提供了制備和檢測(cè)本發(fā)明包含的并且在本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實(shí)施例。提供下列這些實(shí)施例和制劑是為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更加清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是其示例和代表。
實(shí)施例1 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮(I-1，方案1) 步驟1-向在MeOH(200mL)中的2-氨基苯硫酚(4.96g，39.6mmol)溶液中加入乙基4-氯乙酰乙酸酯(6.2g，38mmol)。在室溫?cái)嚢鑳尚r(shí)后，在減壓條件下移去MeOH。在Et2O中溶解殘余物并用HCl(IN)、飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)相在MgSO4上干燥、過濾并在減壓條件下移去溶劑。用最小量的EtOH獲得產(chǎn)物以提供5.0g(54％)8LCMS RT3.7分鐘、M+H。
步驟2-向在THF(50ml)中的8(1.0g，4.3mmol)溶液中加入二叔丁基碳酸氫鈉(1.86g，8.5mmol)和DMAP(1.0g，8.5mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在減壓條件下移去溶劑。在DCM中溶解殘余物并用1N HCl洗滌。濃縮有機(jī)相并將產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供1.4g(985)的9LCMS RT 3.7分鐘、M+H。
步驟3-在DCM(50mL)中溶解BOC保護(hù)的噻嗪9(1.4g，4.2mmol)并加入MCPBA(4.8g，21mmol)。在室溫劇烈攪拌該混合物1小時(shí)。加入硫代硫酸鈉水溶液(1當(dāng)量)并繼續(xù)攪拌15分鐘。分離有機(jī)物并用NaOH(1N)、HCl(1N)、飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)物在MgSO4上干燥、過濾并在減壓條件下移去溶劑來提供1.3g的10LCMS RT 3.27分鐘、M+H2O。
步驟4-攪拌BOC噻嗪-1，1-二氧化物10(1g，2.7mmol)和50％TFA/DCM的溶液18小時(shí)，在減壓條件下移去TFA。殘余物溶解于乙酸乙酯中，并依次用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)相在MgSO4上干燥、過濾并在減壓條件下移去溶劑來提供0.7g(97％)的4LCMS RT 2.07分鐘、M+H。
步驟5-將噻嗪4(0.20g，0.75mmol)和1-異戊基靛紅酸酐(5，0.17g，0.75mmol)溶解于EtOAc(2ml)和THF(2mL)中。向該混合物中加入DBU(0.23g，1.5mmol)。加熱回流反應(yīng)混合物30分鐘。冷卻至室溫后，依次加入醋酸(1mL)、1N HCl(5mL)和水，并將產(chǎn)物提取入EtOAc。將有機(jī)物用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)相通過MgSO4干燥、過濾并在減壓條件下移去溶劑。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供0.08g(26％)的I-1LCMS RT 3.86分鐘、M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟代靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.032g(9％)的1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-2)LCMS RT 3.69分鐘、M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-異戊基-6-氯代靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.104g(31％)的1-異戊基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氯-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-3)LCMS RT 4.13分鐘，M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-甲基靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.040g(36％)的1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-甲基-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-4)LCMS RT 2.90分鐘、M-H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-甲氧基靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.055g(22％)的1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-甲氧基-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-5)LCMS RT 3.61分鐘、M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氯代靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.028g(6％)的1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氯-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-6)LCMS RT 2.67分鐘、M-H。
使用相同方法但在最后一步用1-(2-氟苯甲基)-6-靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.070g(17％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-氟苯甲基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-8)LCMS RT 2.49分鐘、M+H。
使用相同方法但在最后一步用1-(4-氟苯甲基)-6-靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.018g(7％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-9)LCMS RT 2.45分鐘，M-H。通過在MeCN(1mL)中懸浮I-9(22mg，0.05mmol)并加入0.1NNaOH(490μL)來制備鈉鹽I-9a。攪拌所得混合物5分鐘從而獲得均勻溶液。冷凍干燥混合物來提供23mg(100％)淡黃色固體的I-9aLCMS RT2.37分鐘、M-H。
使用相同方法但在最后一步用8-氮雜-1-(2-環(huán)丙基乙基)靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.083g(31％)的1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮(I-10)LCMS RT 3.59分鐘、M+H。
使用相同方法但在最后一步用8-氮雜-1-異戊基靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.080g(30％)的1-異戊基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮(I-11)LCMS RT 2.39分鐘、M-H。
使用相同方法但在最后一步用8-氮雜-6-氟-1-異戊基靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.150g(49％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮(I-12)LCMS RT 3.94分鐘、M+H。
使用相同方法但在最后一步用6-氟-1-(3，4-二氟苯甲基靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.120g(51％)的1-(3，4-二氟苯甲基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-25)ms[M-H]＝483.3。用上述制備I-9a的方法來制備鈉鹽I-25a。
使用相同方法但在最后一步用6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基-靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.065g(27.3％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-26)ms[M-H]＝479.3。用上述制備I-9a的方法來制備鈉鹽I-26a。
使用相同方法但在最后一步用6-氟-1-(3-氰基苯甲基靛紅酸酐替換1-異戊基靛紅酸酐可獲得0.140g(58.5％)的3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基]-芐腈(I-27)ms[M-H]＝472.3。用上述制備I-9a的方法來制備鈉鹽I-27a。
實(shí)施例2 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-13) 向在THF中的噻嗪乙酸酯4(0.20g，0.69mmol)溶液中加入NaH(0.11g，60％在油中，2.8mmol)。10分鐘后，再加入1-(4-氟苯甲基)-6-氟代靛紅酸酐(22)。加熱回流反應(yīng)混合物30分鐘然后將其冷卻至室溫。加入HOAc(1mL)，然后再加熱回流混合物30分鐘。在減壓條件下移去溶劑，然后向殘余物中加入1N HCl(10mL)。用Et2O提取混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾、并在減壓條件下移去溶劑。將殘余物溶于DCM，然后在減壓條件下濃縮。重復(fù)此過程。在真空下干燥所得固體。用Et2O研磨產(chǎn)物(需超聲處理)、并通過過濾收集所得沉淀物、然后在真空中干燥來提供200mg(62％)的I-13LCMS RT 2.46分鐘，M-H。
用類似于上述制備I-8a的方法來制備3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽(I-13a)。冷凍干燥該混合物來提供31mg(100％)淡黃色固體的I-13aLCMS RT2.50分鐘、M-H。
使用實(shí)施例2中的方法但將1-異戊基靛紅酸酐替換為1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-靛紅酸酐可獲得0.186g(57％)的3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮(I-14)LCMS RT 2.48分鐘、M-H。如I-9a(見上文)所述制備鈉鹽I-14a并提供0.031g(100％)LCMS RT 2.48分鐘，M-H。
使用實(shí)施例2中的方法但將苯并噻嗪乙酸乙酯替換為6-氯苯并噻嗪乙酸酯可獲得3-(6-氯-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮(I-7)0.050g(33％)LCMS RT 2.7分鐘、M-H。
實(shí)施例3 3-(6-氟-4-羥基-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-6-腈(I-16) 在試管中加入I-7(0.400g，0.9mmol)、Zn(CN)2(63mg，0.54mmol)、DPPF(100mg，0.18mmol)、鋅粉(35mg，0.54mmol，和Pd2(dba)3(82mg，0.89mmol)。試管用N2清潔、密封并在120℃加熱3.5小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入10％NH4OH水溶液中。用醚洗滌溶液。將產(chǎn)物提取入EtOAc。用鹽水洗滌有機(jī)相并在MgSO4上干燥。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、并用EtOAc/甲醇洗脫來提供0.115g(29％)的I-16LCMS RT 2.65分鐘、M-H。
實(shí)施例4 3-(6-氨甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-異丁基-1H-喹啉-2-酮(I-17) 將由實(shí)施例3所得的腈I-16(110mg，0.25mmol)溶解于MeOH(5mL)中。加入CoCl2(120mg，0.5mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液直至CoCl2溶解。將混合物冷卻至0℃并加入NaBH4(95mg，2.5mmol)。加入之后，混合物變黑而且觀察到氣體產(chǎn)生。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘并冷卻至0℃。通過加入1N HCl將pH調(diào)為2。在0℃攪拌所得溶液30分鐘，然后用飽和的NaHCO3中和。溶液用醚洗滌，然后用Na2CO3溶液使之變成堿性，并將所得混合物提取入EtOAc，干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)來提供0.11g(10％)的I-17LCMS RT 2.62分鐘、M+H.。
實(shí)施例5 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氫吡咯-2-酮(II-1，方案2) 步驟1-將酯4a(250mg，0.93mmol)溶于含有50％1N NaOH的50％乙醇溶液(總體積為3mL)中并加熱至80℃。15分鐘后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用Et2O洗滌。水溶液用1N HCl酸化并用醚提取。合并的Et2O提取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、并在減壓條件下移去溶劑來提供0.120g(54％)的4bLCMS RT 1.25分鐘。
步驟2-向在含有10％醋酸的MeOH中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸鹽酸(11a，2g，8.9mmol)溶液中加入3-甲基丁醛(1.5g，18mmol)和NaCNBH3(1.1g，18mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1N NaOH中。產(chǎn)物提取入EtOAc。有機(jī)層用1N HCl和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、并在減壓條件下移去揮發(fā)性溶劑來提供2.0g(87％)的11bLCMS RT 2.49分鐘、M+H。
步驟3-向在DCM(5mL)和DMF(1mL)中的4b(120mg，0.5mmol)溶液中加入11b(130mg，0.5mmol)。向混合物中加入DCC(63mg，0.5mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘、用DCM稀釋、并用1N NaOH和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，并在減壓條件下移去揮發(fā)性溶劑。粗產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供0.100g(41％)的12LCMS RT 3.81、4.03分鐘、M+H。
步驟4-室溫下攪拌在IPA(5mL)中的12(100mg，0.21mmol)和t-BuONa(50mg，0.52mmol)混合物2小時(shí)。通過加入1N HCl(10mL)終止反應(yīng)。將產(chǎn)物提取入DCM，有機(jī)層用鹽水洗滌，并進(jìn)行干燥(MgSO4)。在減壓條件下移去溶劑，并將產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供0.045g(54％)的13(II-1)LCMS RT 3.82分鐘、M+H。
使用實(shí)施例6中的方法但將步驟2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸鹽酸替換為O(t-Bu)環(huán)己基甘氨酸可獲得0.085g(32％)的(S)-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-異丁基-1，5-二氫吡咯-2-酮(II-2)LCMS RT 3.08分鐘、M-H。
使用實(shí)施例6中的方法但將步驟2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸鹽酸替換為O(t-Bu)異亮氨酸可獲得0.135g(53％)的(S)-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-異丁基-1，5-二氫吡咯-2-酮(II-3)LCMS RT 2.89分鐘、M-H。
使用實(shí)施例6中的方法但將步驟2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸鹽酸替換為O(t-Bu)異亮氨酸并將3-甲基-丁醛替換為苯甲醛可獲得0.354g(56％)的1-苯甲基-5-仲丁基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮(II-4)LCMS RT 2.60分鐘、M-H。
使用實(shí)施例6中的方法但將步驟2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸鹽酸替換為O(t-Bu)亮氨酸并且將3-甲基-丁醛替換為4-氟-苯甲醛(S)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫吡咯-2-酮(II-5)。
使用實(shí)施例6中的方法但將步驟2中的O(t-Bu)-叔丁基甘氨酸鹽酸替換為O(t-Bu)環(huán)己基甘氨酸并將3-甲基丁醛替換為4-氟苯甲醛(S)-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮(II-6)。
實(shí)施例6 6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮(I-18)和2-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-16-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酰胺(I-20)
步驟1-向在HOAc(50mL)中的4-芐氧基苯胺(18，10.0g，50mmol)溶液中加入一氯化硫(16.9g，125mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后將混合物于75℃加熱兩小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并加入甲苯(150mL)。收集所得的紅色固體，用甲苯洗滌，并在減壓條件下干燥來提供12g(81％)的19LCMS RT 3.33分鐘。
步驟2-向在水(50mL)中的19(9.0g，30mmol)懸浮液中加入Na2S2O4(8.1g，40mmol)。用1N NaOH調(diào)節(jié)混合物pH至12。在50℃攪拌混合物2小時(shí)。依次加入二_烷(50mL)和氯乙酰乙酸酯(10g，61mmol)，并將溫度維持在50℃1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并在真空下移去二_烷。將水相提取入EtOAc，合并的水相用鹽水洗滌，并在MgSO4上干燥。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供1.7g(16％)的20aLCMS RT 4.44分鐘、M+H。
步驟3-如實(shí)施例1步驟2所述地將20a轉(zhuǎn)變?yōu)?0b。產(chǎn)物無須進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
步驟4-如實(shí)施例1中步驟3所述將20b轉(zhuǎn)變?yōu)?1a。該產(chǎn)物無須進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
步驟5-如實(shí)施例1中步驟4所述將21a轉(zhuǎn)變?yōu)?1b(0.420g，對(duì)于前三個(gè)步驟為43％，LCMS RT 2.09分鐘、M+H)。該產(chǎn)物無須進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
步驟6-如實(shí)施例2所述但將噻嗪4替換為21b完成對(duì)噻嗪乙酸酯21b(0.20g，0.69mmol)和1-(4-氟苯甲基)-6-氟-靛紅酸酐(22)的濃縮來提供0.310g(68％)的23(I-19)LCMS RT 2.56分鐘、M-H。
步驟7-向在0℃的DCM(10mL)中的23(220mg，0.38mmol)溶液中加入N，N-二甲基苯胺(280mg，2.3mmol)和AlCl3(410mg，3.1mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。將混合物倒入1N NaOH(50mL)。用EtOAc洗滌水層。用1N HCl酸化水層，并將產(chǎn)物提取入EtOAc。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、并在真空中移去溶劑來提供0.159g(81％)的24a(I-18)LCMS RT 2.51分鐘、M-H)。
步驟8-向在丙酮(10mL)中的24a(0.054g，0.112mmol)溶液中加入2-溴代乙酰胺(0.046g，0.336mmol)和K2CO3(0.309g，3.2mmol)。加熱回流反應(yīng)物2小時(shí)。將混合物倒入水中(50mL)。將產(chǎn)物提取入EtOAc。合并的提取物用1N HCl和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、并在真空中移去溶劑來提供0.035g(58％)的24b(I-20)LCMS RT 2.37分鐘、M-H。
使用步驟8中的方法但將2-溴代乙酰胺替換為N-甲基-2-氯乙酰胺可獲得0.070g(30.5％)的2-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺(I-42)ms[M-H]＝552.2。
使用步驟8中的方法但將2-溴代乙酰胺替換為N，N-二甲基-2-溴代乙酰胺可獲得0.160g(90.7％)的2-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺(I-34)ms[M-H]＝566.2。
實(shí)施例7 N-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-16-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-24)
步驟1-向6-硝基苯并噻唑(25，2.0g，11mmol)和EtOH(20mL)的溶液中加入肼一水合物(5.0mL，161mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在減壓條件下移去EtOH。將所得的紅色固體溶于EtOAc中，并用0.1M HCl溶液洗滌。有機(jī)相用鹽水洗滌，并在MgSO4上干燥。用Et2O研磨固體、并在減壓條件下干燥來提供1.8g(94％)的261H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)、δ.00(d，1H)、6.7(d，1H)、4.9(寬譜，2H)、3.0(s，1H)。
步驟2-向在THF(30mL)中的26(0.50g，2.9mmol)溶液中加入TEA(0.82mL，5.9mmol)。加入氯乙酰乙酸乙酯(7，0.52g，3.2mmol)，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?2小時(shí)。在減壓條件下移去溶劑并在EtOAc中溶解殘余物?；旌衔镌?0℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。產(chǎn)物用Et2O研磨、并在減壓條件下干燥來提供0.61g(70％)的27aLCMS RT 3.48分鐘、M+H。
步驟3-向在EtOH(25mL)中的27a(2.00g，7.1mmol)溶液中加入氯化錫(II)(6.8g，36mmol)和1N HCl(1mL)。在100℃加熱混合物3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并且在減壓條件下移去EtOH。將殘余物溶解在EtOAc中，并加入6N NaOH(30mL)。過濾混合物，并用大量的EtOAc洗滌固體。過濾物用鹽水洗滌，并在Na2SO4上干燥。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供1.7g(80％)的27bLCMS RT 2.84分鐘、M+H。
步驟4-將在DCM(20mL)和TEA(1mL，6.2mmol)中的27b(0.50g，1.9mmol)溶液冷卻至0℃。在30分鐘期間逐滴加入甲磺酰氯(0.22g，1.9mmol)，并在室溫?cái)嚢杷没旌衔锪硗?0分鐘。在減壓條件下移去溶劑，并在EtOAc中溶解殘余物。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并在真空中移去溶劑。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供0.591g(90％)的27cLCMS RT 2.87分鐘、M+H。
步驟5-步驟7如實(shí)施例1中所述地實(shí)施氮原子的保護(hù)(步驟5)、硫化物的氧化(步驟6)和氮的脫保護(hù)(步驟7)來提供29b，步驟2-4無須純化中間產(chǎn)物即可提供0.420g(總體78％)的29bLCMS RT 1.81分鐘、M-H。
步驟8-如實(shí)施例2所述但將噻嗪4替換為29b來實(shí)施噻嗪乙酸酯29b(0.20g，0.69mmol)和1-(4-氟苯甲基)-6-氟-靛紅酸酐22的濃縮來提供0.090g(29％)的30(I-24)LCMS RT 2.55分鐘、M-H。
如實(shí)施例7所述但在步驟8中將1-(4-氟苯甲基)-6-氟代靛紅酸酐22替換為適當(dāng)?shù)?-取代的1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮(在括號(hào)內(nèi)指明)來制備化合物I-69(6，7-二氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮)、I-44(1-甲基-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮)、I-45(6-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮)、I-48(6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮、I-49(1-(3-氯-4-氟苯甲基)-6-氟-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮、I-50(6-氟-1-吡啶-3-基甲基-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮)、I-51(1-環(huán)己基甲基-6-氟-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮)、I-52(6-氟-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮、I-54(1-(3，4-二氟-苯甲基)-6-氟-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮、I-55(6-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮、I-58(1-(4-氟苯甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮、I-59(6-氯-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮)、I-66(6-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮)和I-67(7-氯-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮)。制備1-取代的1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮(靛紅酸酐)的方法如實(shí)施例24所述。
實(shí)施例8 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1-λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-異喹啉-4-醇(IV-1；見方案3，R2＝CH2-p-C6H4F) 步驟1-將磷酰氯(40mL)加入含有4-羥基-1-氧代-1，2-二氫基異喹啉-3-羧酸甲酯(31，5.00g，22.8mmol)的燒瓶中。在70℃攪拌3小時(shí)后，在減壓條件下移去POCl3，并向殘余物中加入水。所得固體通過過濾收集，并且固體用水和己烷進(jìn)一步洗滌后，溶解于二氯甲烷中。將有機(jī)相干燥(MgSO4)、過濾、并在真空中移去溶劑來提供5.10g(理論上94％)的32aLCMS RT 3.6分鐘、M+H。
步驟2-向在DMF(15mL)中的酚32a(1.20g，5.05mmol)懸浮液中加入Cs2CO3(1.97g，6.06mmol)，隨后加入碘代甲烷(1.57mL，25.5mmol)。在室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，并用水(2x)和鹽水(2x)洗滌。將有機(jī)提取物干燥(MgSO4)、過濾、并在真空中移去溶劑來提供1.25g(理論上98％)的32bLCMS RT 3.0分鐘、M+H。
步驟3-將甲醚32b(0.500g，1.99mmol)溶解于THF(5mL)中并且依次加入Pd(PPh3)4(0.230g，0.200mmol)和溴化4-氟苯甲基鋅(4.8mL，0.5M在THF中，2.38mmol)。在60℃劇烈攪拌混合物18小時(shí)，并用NH4Cl水溶液終止反應(yīng)。將產(chǎn)物兩次提取入EtOAc，并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾，并在真空中移去溶劑。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供0.400g(理論上62％)的33LCMS RT 3.7分鐘、M+H。
步驟4-向在冷卻至-78℃的THF(2mL)中的2-(甲磺酰)苯胺氫氯化物(34，182mg，1.66mmol)溶液中加入n-BuLi(1.8mL，2.9mmol；在己烷中的1.6M溶液)。在-78℃攪拌黃色反應(yīng)混合物1小時(shí)，并加入在THF(1.5mL)中的酯33(190mg，0.58mmol)溶液。將反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫過夜，并用EtOAc稀釋暗反應(yīng)混合物。有機(jī)層依次用10％HCl、水、和鹽水洗滌。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中移去溶劑。含有35a的粗制混合物直接用于下一步驟。
步驟5-向在DCM(1mL)中并冷卻至0℃的步驟4粗產(chǎn)物溶液中加入在DCM中的1.0M BBr3溶液(6.0mL，6.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后在真空中濃縮。向殘余物中加入水，所得固體通過過濾收集，并用水洗滌。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供4mg(理論上20％)的35b(IV-1)LCMS RT 4.0分鐘、M+H。
以同樣的方式但在步驟4中用N-甲基-2-(甲磺酰)苯胺鹽酸替換2-(甲磺酰)苯胺來制備1-(4-氟苯甲基)-3-(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-異喹啉-4-醇，提供70mg(理論上24％)的IV-2LCMS RT3.6分鐘、M+H。
以同樣的方式但在步驟3中用1-氯-6-氟-4-甲氧基異喹啉-3-羧酸甲酯替換1-氯-4-甲氧基-異喹啉-3-羧酸甲酯并在步驟4中用4-氯-N-甲基-2-(甲磺?；?苯胺替換2-(甲磺?；?苯胺鹽酸來制備3-(7-氯-4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯甲基)-異喹啉-4-醇，提供7mg(理論上14％)的IV-4LCMS RT 1.6分鐘、M+H.。
實(shí)施例9 3-(7-氯-4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟苯甲基)-異喹啉-4-醇(IV-3)
2-(5-氯-2-甲氨基-苯磺酰)-1-[1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-乙酮(36a)自1-(4-氟代芐基)-4-甲氧基-異喹啉-3-羧酸甲酯和(4-氯-2-甲磺?；?苯基)-甲基胺如實(shí)施例8的步驟1-4所述地制備。
步驟1-向在冷卻至0℃的DCM(1mL)中的醚36a(50mg，0.073mmol)溶液中加入在DCM中的1.0M BBr3溶液(1.0mL，1.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，并在真空中濃縮。向殘余物中加入水，所得固體通過過濾收集，并用水和己烷洗滌。含有36b的粗物質(zhì)將直接用于下一步驟。
步驟2-向在EtOH(1mL)中的步驟1的粗產(chǎn)物懸浮液中加入H2SO4(0.041mL，0.80mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流2.5小時(shí)，并在真空中濃縮。向殘余物中加入水、所得固體通過過濾收集、并用水、己烷和醚依次洗滌來提供25mg(理論上65％)的37LCMS RT 4.4分鐘、M+H。
實(shí)施例10 6-羥基-1，3-二異丁基-5-(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮
在氬環(huán)境下向攪拌的在二_烷(50mL)中的(4-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-醋酸乙酯(4，0.20g，0.750mmol)溶液中加入氫化鈉(0.054g，2.25mmol，60％在礦物油中)。停止產(chǎn)生氫后再攪拌5分鐘，加入3-甲基丁基異氰酸酯(0.241g，2.43mmol)，并將混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻，然后將其倒入20mL 1N HCl和25mL冰中。過濾固體沉淀物、并通過快速層析在SiO2上純化來提供38。
實(shí)施例11 N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(I-35)
步驟1-向40a(0.320g，1.28mmol)、DIPEA(0.455mL，2.56mmol)和DCM(15mL)的溶液中加入TFAA(1.28mL，1.28mmol，1.0M在DCM中)。反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0分鐘。HPLC顯示仍存在一些原材料，再加入兩滴TFAA。將反應(yīng)物攪拌幾分鐘，并在真空中移去揮發(fā)性溶劑。將粗產(chǎn)物通過用25％EtOAc/己烷填料的SiO2，蒸發(fā)溶劑，并將所得的三氟乙酰胺40b直接用于步驟2。
步驟2-向40b(0.420g，1.21mmol)和DMF(12mL)的溶液中加入K2CO3(0.251g，1.82mmol)和甲基碘(0.091mL，1.46mmol)。反應(yīng)物攪拌8小時(shí)。用50mL水稀釋反應(yīng)物，并用Et2O提取。將合并的提取物用水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)來提供40c。
步驟3-將三氟乙酰胺40c(0.430g，1.19mmol)溶解于MeOH(50mL)和水(20mL)中。向這個(gè)溶液中加入K2CO3(1.10g，7.95mmol)，并在室溫?cái)嚢杷萌芤?小時(shí)。在真空中移去揮發(fā)性溶劑，用水稀釋，并用EtOAc提取。將合并的提取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)來提供0.260g的40d。
步驟4-向冷卻至0℃的40d(0.260g，0.984mmol)、DIPEA(0.343mL，1.97mmol)和DCM(20mL)的溶液中加入甲磺酰氯(0.113g，0.984mmol)和DCM的溶液。5分鐘后不再明顯存在原材料，用水稀釋反應(yīng)物，并用EtOAc提取。合并的提取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾、并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過SiO2填料用EtOAc/己烷梯度(25到50％EtOAc)洗脫來純化以提供0.310g的40e。
步驟5到7-本實(shí)施例的步驟5-7如實(shí)施例1的步驟2-4中所述進(jìn)行。
步驟8-使用如實(shí)施例1步驟5中所述的方法但將4替換為[7-(甲磺?；谆被?-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯(43b)來獲得N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(I-35mp208-212℃、ms[M+H]＝534.1。
如上所述但在步驟8中將1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮替換為6-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯[d][1，3]_嗪-2，4-二酮來制備N-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基甲磺酰胺(I-47)。
實(shí)施例12 3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-環(huán)丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-21)
向46(0.078g，0.276mmol)和無水THF(10mL)溶液中加入NaH(0.0265g，1.11mmol)。停止釋放氣體后，加入靛紅酸酐45(0.0639g，0.276mmol)，并且加熱回流反應(yīng)混合物。5小時(shí)后，完成反應(yīng)，加入幾滴HOAc來猝滅殘余的NaH，并誘導(dǎo)加成化合物環(huán)化。反應(yīng)混合物在水和EtOAc之間分配。合并的提取物用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾、并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過SiO2層析純化、并用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫來提供0.080g黃色粉末的I-21mp＞250℃；ms[M+H]+＝424.1。
向I-21(0.027g，0.0612mmol)、DCM(2mL)和DMF(0.5mL)的溶液中加入異氰酸甲酯(MIC，67.3μL，0.0673mmol，1M溶液在DCM中)。在密封管中攪拌所得溶液，并通過hplc監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。幾小時(shí)后反應(yīng)似乎減慢，再加入部分MIC，并繼續(xù)攪拌。反應(yīng)混合物在Et2O和水之間分配，并用稀HCl洗滌Et2O提取物。對(duì)有機(jī)提取物的分析表明原材料和產(chǎn)物都存在。收集來自水相的固體沉淀、用Et2O洗滌、并干燥來提供I-38mp220℃(分解)、[M+H]＝499.1。
實(shí)施例13 3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(I-22)、N-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-乙酰胺(I-23)和N-{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-24)
步驟1-向噻嗪47(0.300g，0.925mmol)和無水THF(10mL)中加入NaH(0.185g，4.62mmol)。反應(yīng)混合物在75℃加熱15分鐘以產(chǎn)生均勻溶液。加入靛紅酸酐22(0.265g，0.925mmol)，并繼續(xù)加熱1.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)物至室溫，并加入HOAc(1mL)，然后重新在75℃加熱15分鐘。反應(yīng)混合物用1N HCl稀釋，并用EtOAc提取。合并的提取物用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾、并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用甲苯研磨，并重新蒸發(fā)。用Et2O研磨殘余物來提供0.150g 31％的I-23mp＞250℃；ms[M-H]＝522.3。
步驟2-將I-23(0.050g，0.0955mmol)EtOH(10mL)和5N NaOH(10mL)的溶液加熱回流。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在真空中濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用1N HCl中和，并用Et2O提取。合并的提取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾、并在真空中濃縮。殘余物用Et2O研磨、過濾、并在真空中干燥來提供0.045g的I-22mp＞250℃；ms[M-H]＝480.4。
步驟3-向I-22(0.100g，0.208mmol)和DCM(15mL)的溶液中依次加入DIPEA(0.2684g，2.077mmol)和甲磺酰氯(0.0476g，0.415mmol)。用tlc來監(jiān)控反應(yīng)混合物，其顯示出一個(gè)新的較大的點(diǎn)以及一些較小成分。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并在EtOAc和1N HCl間分配。EtOAc提取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾、并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過SiO2層析純化、EtOAc洗脫?；厥盏漠a(chǎn)物用制備性tlc進(jìn)一步純化來提供I-24[M-H]＝558.2.(實(shí)施例7提供了I-24的備選途徑)如實(shí)施例1中所述制備I-9a的方法來制備鈉鹽I-24a。
實(shí)施例14 N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺、鈉鹽(I-28a)
向29b(0.128g，0.3552mmol)和THF(15mL)的溶液中加入NaH(0.0511g，2.13mmol)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入45(0.097g，0.39mmol)，并將所得溶液加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)用HOAc終止，并在水和EtOAc間分配。有機(jī)提取物用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾、并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用Et2O研磨、過濾、并在SiO2上層析、EtOAc/己烷(1∶1)洗脫來提供黃色固體的I-28。將固體溶于MeCN，并加入1當(dāng)量的0.1M NaOH，然后攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。通過冰凍干燥水溶液分離鈉鹽來提供I-28ams[M+H]＝520.1。
使用相同方法但將29b替換為[1，1-二氧代-7-(丙烷-1-磺酰氨基)-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯來獲得0.124mg(62.8％)的丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-29mp 145-150℃、ms[M+H]＝548.1。相應(yīng)的鈉鹽I-29a可如上獲得。
使用相同方法但將29b替換為(7-乙磺酰氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯可獲得0.0891g(41.7％)的乙磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-32)mp 140-142℃、ms[M+H]＝534.1。
使用相同方法但將29b替換為(7-環(huán)丙烷磺酰氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯可獲得0.123g(58.1％)的環(huán)丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-33)mp 145-155℃、ms[M+H]＝546.1。
使用相同方法但將29b替換為[7-(3，5-二甲基-異_唑-4-磺酰氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯可獲得0.013g(9.64％)的3，5-二甲基-異_唑-4-磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-36)mp 150-157℃、ms[M+H]＝601.1。
使用相同方法但將29b替換為(7-苯磺酰氨-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯可獲得N-{3-[1-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-苯磺酰胺(I-37)mp＞200℃、ms[M+H]＝582.1。
實(shí)施例15 6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮(I-30)
向I-18(0.15g，0.311mmol)和丙酮(10mL)的溶液中加入K2CO3(0.86g，6.2mmol)和MeI(0.078mL，1.24mmol)，并在室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜。反應(yīng)物在真空中濃縮，并且在水和EtOAc之間分配所得殘余物。將有機(jī)提取物合并、干燥(MgSO4)、過濾、并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過SiO2層析純化、DCM/EtOAc梯度洗脫(0到10％EtOAc)來提供0.060g固體的I-30mp＞250℃、ms[M+H]＝497.1。
使用相同方法但將甲基碘替換為溴乙酸甲酯可獲得90mg(39％)的{3-[6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯(I-31mp 200-207℃、ms[M+H]＝555.1。
實(shí)施例16 3-{3-[1-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-丙酰胺(I-39)
如實(shí)施例6中制備I-18所述但在步驟6中將22替換為1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮來制備噻嗪47。
向在THF中的47(0.13g，0.59mmol)的溶液中加入NaH(0.026g，0.65mmol)，并在室溫?cái)嚢枞芤?0分鐘。向苯酚鈉鹽的溶液中加入丙烯酰胺(0.042g，0.59mmol)，并在室溫?cái)嚢枞芤哼^夜。溶液在真空中濃縮，并將殘余物在1N HCl和EtOAc間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)、其殘余物用SiO2層析純化并用4％MeOH/DCM洗脫來提供約90％純度的I-39ms [M+H]＝514.1。
實(shí)施例17 1-{3-[1-(2-環(huán)丙基-乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺(I-40)。

在室溫向48(0.200g，0.45mmol)和DCM(50mL)的溶液中逐滴加入N-叔丁基氯磺酰氨基甲酸酯(0.12g，0.54mmol)的DCM溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，在真空中移去溶劑，并將粗產(chǎn)物通過SiO2層析純化、用含有0.5％甲酸的丙酮/己烷梯度洗脫(10-50％丙酮)。將純化物溶于DCM/MeOH(3∶1)，并加入TFA(2mL)。反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^夜，并加入0.1mL水，然后在50℃攪拌反應(yīng)物4小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，并加入DCM(50mL)。超聲處理懸浮液、然后將固體過濾并風(fēng)干來提供52mg的I-40 實(shí)施例18 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(II-8)
如實(shí)施例7步驟2所述但將氯乙酰乙酸乙酯替換為氯乙酰乙酸甲酯來制備(7-硝基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(49)。
步驟1-向丙酮(250mL)和THF(50mL)的混合物中加入49(5g，16.4mmol)和HCO2H(7.6g，164mmol)?；旌衔镉帽±鋮s至2℃，并伴隨劇烈攪拌加入KMnO4(6.5g，41mmol)。未觀察到放熱。將反應(yīng)物加熱至10℃，并用8℃水浴維持在那里。觀察到輕微地放熱約30分鐘。在1小時(shí)期間使反應(yīng)物升溫至室溫，并再攪拌2小時(shí)。在減壓條件下移去丙酮和甲酸。加入水(200mL)和EtOAc(200mL)。將混合物過濾，并用水和EtOAc洗滌固體。濾液倒入分液漏斗并分層。有機(jī)層用1M HCl、飽和的NaHCO3和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用DCM/MeOH洗脫來提供2.75g(50％)的50aLCMS RT 2.26分鐘、[M+H]。
步驟2-室溫?cái)嚢柙贛eOH(28mL)和1N NaOH(28mL)中的50a(2.75g，9.22mmol)溶液30分鐘。在減壓條件下移去甲醇，并小心地酸化混合物。收集所得固體、用水和EtOAc洗滌、并干燥來提供1.75g(67％)的50bLCMS RT 2.11分鐘、不離子化。
步驟3-向在含有5％HOAc的DCM(50mL)中的52a(1.0g，4.5mmol)溶液中加入4-氟苯甲醛(0.83g，6.7mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。加入NaBH(OAc)3(1.89g，8.94mmol)，并在室溫下再攪拌混合物1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物、并將其溶于EtOAc(100mL)中。有機(jī)相用1N NaOH(100mL)、鹽水(100mL)洗滌、并干燥(MgSO4)。在減壓條件下移去溶劑來提供0.73g(55％)的52bLCMS RT 2.75分鐘、[M+H]。
步驟4-向在DMF(20mL)中的50b(0.104mg，0.35mmol)和52b(0.100mg，0.35mmol)溶液中加入DCC(0.044mg，0.35mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，倒入1N HCl(50mL)中，并提取入EtOAc(100mL)。有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)來提供0.20g(100％)的53LCMSRT 3.66分鐘、[M-H]。
步驟5-向在IPA(10mL)中的53(0.20mg，0.35mmol)懸浮液中加入叔丁醇鈉(0.84mg，0.88mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并倒入1N HCl(20mL)中。收集所得固體、用DCM洗滌、并收集母液。有機(jī)層用酸性鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，過濾、并在減壓條件下蒸發(fā)溶劑。從DCM/己烷中收集固體來提供0.085g(45％)的54aLCMS RT 2.68分鐘、[M-H]。
步驟6-將硝基化合物54a(0.51g，1.05mmol)溶解于無水EtOH(45mL)中，并加入活性阮內(nèi)鎳(1mL，水中懸浮液)。反應(yīng)燒瓶用氮清洗三次。加入氫，并分三次移去。在氫氣瓶下(under hydrogen balloon)快速攪拌混合物30分鐘。過濾混合物、并在減壓條件下移去溶劑來提供0.41g(85％)的54bLCMS RT 2.52分鐘、[M-H]。
步驟7-將在吡啶(20mL)中的54b(0.200g，0.44mmol)溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.100g，0.87mmol)，并在0℃攪拌混合物1小時(shí)。用1N HCl酸化混合物，并將產(chǎn)物提取入EtOAc。有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在減壓條件下濃縮。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫、然后再次在SiO2柱上純化、用DCM/MeOH洗脫來提供70mg(55％)的II-8LCMS RT 2.39分鐘、[M-H]。
通過同樣的方法但將4-氟苯甲醛替換為4-氟-3-甲基-苯甲醛來制備N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，其提供II-9。
通過同樣的方法但將4-氟苯甲醛替換為4-氟-3-甲氧基苯甲醛來制備N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，其提供II-10。
通過同樣的方法但將4-氟-苯甲醛替換為3-氯-4-氟苯甲醛來制備N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯甲基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，其提供II-11。
實(shí)施例19 1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-2-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1，2-二氫-吡唑-3-酮(II-17)
步驟1-向在醚(200mL)中的1-叔丁基肼鹽酸(5.0g，40mmol)懸浮液中加入TEA(5.6mL，40mmol)和4-氟苯甲醛(5.0g，40mmol)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入MgSO4(5.8g，48mmol)。所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天，并過濾。在減壓條件下蒸發(fā)濾液來提供7.0g(90％)的56b，將其直接用于下一步驟。
步驟2-向在EtOAc(100mL)中的腙56b(3.97g，20.5mmol)溶液中加入吡啶(1.6g，20.5mmol)后，隨后加入氯甲酸乙酯(1.96mL，20.5mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物。在減壓條件下蒸發(fā)濾液來提供5.2g(96％)可直接用于下一步驟的56cLCMS RT 3.8分鐘、M-(叔丁基)。
步驟3-向在腙56c(2.0g，7.5mmol)和MeOH(50mL)的溶液中加入10％的Pd/C(80mg，0.75mmol)。反應(yīng)混合物在1atm的氫氣下室溫氫化2小時(shí)。通過過濾移去一氫化二鈀后，在減壓條件下移去MeOH。將所得黃色油吸收入EtOAc中，用水洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并在減壓條件下移去溶劑。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來獲得1.6g(80％)的57LCMS RT 3.8分鐘、[M+H]。
步驟4-向(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸(55，240mg，1.0mmol)和1∶1混合的DCM∶DMF(5mL)的溶液中加入DCC(210mg，1.0mmol)，隨后加入肼57(228mg，0.85mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濾出尿素副產(chǎn)品，并在減壓的條件下濃縮濾液。產(chǎn)物通過柱層析在SiO2上純化、用EtOAc/己烷洗脫來提供0.052g(12％)的58LCMS RT 3.5分鐘、[M-H]。
步驟5-向在THF(1mL)中的58(100mg，0.20mmol)溶液中加入NaH(25mg，0.61mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘，用飽和的含水NH4Cl終止，并提取入EtOAc(2x)。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過濾、并在減壓條件下除去溶劑。產(chǎn)物通過反相柱層析純化、用MeCN/水洗脫來提供55mg(61％)的II-17LCMS RT 2.2分鐘、[M-H]。
實(shí)施例20 N-{3-[7-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-74)
步驟1-將2-氨基-5-甲基-噻吩-3-羧酸甲酯(60a，5.0g，29.2mmol)置于裝備有攪拌棒的250mL圓底燒瓶中，并在100mL 3∶2∶1的THF、MeOH和水的混合物中懸浮。將氫氧化鋰一水合物溶解于85mL水中，并將其伴隨攪拌加入燒瓶中。將燒瓶裝備冷凝器，并在85℃加熱混合物2小時(shí)。冷卻之后、蒸發(fā)THF和MeOH、加入EtOAc、并分離有機(jī)相和水相。水層用1M HCl酸化至pH 4，并用EtOAc提取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮來提供4.0g(87％)無需純化即可使用的2-氨基5-甲基噻吩-3-羧酸(60b)ms[M-H]＝156。
步驟2-將60b(4.0g，25.5mmol)和二_烷(65mL)的懸液冷卻至5℃。通過隔膜逐滴加入光氣(22.5mL在甲苯中的20％溶液，45.9mmol)。將燒瓶裝備冷凝器，并將混合物進(jìn)行回流4小時(shí)。冷卻之后，在真空中蒸發(fā)溶劑來提供5.0g(100％)無需純化即可使用的6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]_嗪-2，4-二酮(61a)ms[M-H]＝182。
步驟3-在裝備有攪拌棒的250mL圓底燒瓶中將氫化鈉(1.5g 60％分散在礦物油中，37.5mmol)懸浮于DMF(50mL)中，并冷卻至0℃，然后維持在氮環(huán)境下。通過隔膜逐滴加入在DMF(50mL)中溶解的61a(4.6g，25mmol)溶液。從冰浴中取出燒瓶，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。將反應(yīng)物冷卻至10℃，并通過隔膜加入1-溴甲基-4-氟代苯(3.74mL，30mmol)。從冰浴中取出燒瓶，并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。反應(yīng)物倒入冰和1NHCl中、用EtOAc提取兩次、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮。通過加入Et2O和己烷從EtOAc中沉淀固體來提供3.0g(41％)的1-(4-氟代芐基)-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]_嗪-2，4-二酮(61b)ms 2[M+Na]＝605。
步驟4在50mL RB燒瓶中裝入50a(387mg，1.3mmol)和THF(15mL)。用氬清洗燒瓶，將溶液冷卻至0℃，并加入叔丁醇鉀(1.6mL在THF中的1M溶液)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。向THF溶液中加入固體的1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]_嗪-2，4-二酮(416mg，1.4mmol)。反應(yīng)物在氬下室溫?cái)嚢柽^夜。加入HCO2H(0.5mL)終止反應(yīng)，并加入Et2O(13mL)。過濾所得沉淀物，并用Et2O洗滌。濃縮母液、再次過濾沉淀的固體并用Et2O洗滌。再次重復(fù)此過程一次來提供637mg(95％)無需純化即可使用的62ms[M-H]＝512。
步驟5-向62(636mg，1.24mmol)和無水EtOH(10mL)懸浮液中加入Sn(II)Cl2(1.17g，6.2mmol)和1M HCl(0.5mL)，并將所得混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻之后，蒸發(fā)掉EtOH，并向燒瓶中各加入10mL EtOAc和TEA。混合物在室溫下攪拌數(shù)分鐘，通過CELITE_過濾，并用幾份EtOAc洗滌襯墊。將濾液濃縮、在EtOAc中再溶解、并再次通過CELITE_過濾。用飽和的含水NaHCO3、水和鹽水洗滌濾液。將提取物干燥(Na2SO4)、濃縮并用二乙醚研磨來提供208mg(35％)無需純化即可使的I-73ms[M-H]＝482。
步驟6通過隔膜向在冷卻至0℃的吡啶(2mL)中的I-73(208mg，0.43mmol)懸浮液中加入固體的DMAP(53mg，0.43mmol)和MeSO2Cl(67μL，0.86mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)物30分鐘。蒸發(fā)掉吡啶，并將殘余物在EtOAc和1M HCl間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮。在10％MeOH/DCM中進(jìn)行制備級(jí)TCL板(Preparative TLCplates)來移去不希望的高分子量副產(chǎn)品。用10％MeOH/DCM從二氧化硅中提取殘存物質(zhì)，并且濃縮溶液。將殘余物溶解于THF(2mL)中，并加入NaOH(40mg在1mL水中)溶液來水解雙磺?；牟糠执址磻?yīng)混合物。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)、用1M HCl酸化、用EtOAc提取、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮。用二乙醚研磨殘余物來提供30mg(12％)黃色粉末的N-{3-[7-(4-氟苯甲基)-4-羥基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-74)ms[M+H]＝562。
如實(shí)施例20中所述但在步驟4中將61b替換為6-氟-1-(4-氟苯甲基)-1H-苯并[d][1，3]_嗪-2，4-二酮并在步驟7中將甲磺酰氯分別替換為乙磺酰氯、正丙基磺酰氯、環(huán)丙基磺酰氯、苯甲基磺酰氯、異丙基磺酰氯和正丁基磺酰氯來制備化合物I-43、I-46、I-53、I-56、I-60和I-61。
實(shí)施例21 N-{3-[7-(4-氟苯甲基)-4-羥基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(I-75)
如Tetrahedron 1998 5410789-10800所述地制備1H-噻吩并[2，3-d][1，3]_嗪-2，4-二酮，其提供1.08g(64％)無需進(jìn)一步純化即可使用的的64ams[M-H]＝168。如Tetrahedron 1999 556167-7174所述但將芐基溴替換為1-溴甲基4-氟代苯來制備1-(4-氟代芐基)-1H-噻吩并[2，3-d][1，3]_嗪-2，4-二酮，以提供850mg(47％)無需進(jìn)一步純化即可使用的64b。
步驟3-在50mL RB燒瓶中裝入50a(0.500mg，1.68mmol)和THF(17mL)。用氬清潔燒瓶，并冷卻至0℃。逐滴加入在THF中的叔丁醇鉀溶液(2.0mL的1M溶液)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。向所得溶液中加入64b(464mg，1.68mmol)。反應(yīng)物在氬下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用0.1mL甲酸終止反應(yīng)，并加入20mL Et2O。過濾所得沉淀物、并用Et2O洗滌來提供415mg(50％)的65ams[M-H]＝498。
步驟4-燒瓶裝入在MeOH(8mL)中的65a(400mg，0.8mmol)和2.0M氨水。用氬徹底地清潔燒瓶。用移液管向燒瓶中加入一定量的阮內(nèi)鎳nickel，并用氫清潔燒瓶三次。在氫氣瓶下室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。用氬清潔燒瓶后，用濾紙過濾反應(yīng)混合物，并用MeOH和水洗滌。蒸發(fā)溶劑，并加入1M HCl和EtOAc。分層，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮、并用Et2O研磨來提供75mg(20％)無需純化即可使用的65bms[M-H]＝468。
步驟5-向65b(0.069g，0.15mmol)和MeCN(1.5mL)的懸浮液中加入甲磺酸酐(64mg，0.36mmol)，并加熱回流反應(yīng)物2小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镌陲柡偷腘aHCO3水和EtOAc間分配。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾、并濃縮。在10％的MeOH/DCM中跑制備級(jí)TCL板。用10％的MeOH/DCM從二氧化硅中提取產(chǎn)物、濃縮、并用Et2O研磨來提供13mg(16％)的I-75ms[M-H]＝546。
實(shí)施例22
步驟1-向在冷卻至0℃的MeCN(10mL)中的異氰酸磺酰酯(1.35g，9.7mmol)溶液中一次性加入氯乙醇(0.65mL，9.74mmol)。在0℃攪拌混合物30分鐘，然后再在室溫下攪拌1小時(shí)。69的MeCN溶液用于下一反應(yīng)。
步驟2-向在MeCN(100mL)中的I-22(0.7g，1.5mmol)溶液中加入步驟1所得的69溶液(1.5mL)，隨后加入N-甲基嗎啉(0.44g，4.4mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物1小時(shí)，然后在50℃加熱至4小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，有機(jī)物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、并在減壓條件下濃縮。產(chǎn)物通過SiO2層析純化、用丙酮/HCO2H/己烷洗脫來提供0.57g(62％)的I-57LCMSRT 2.92分鐘、[M-H]。
步驟3-向在THF(20mL)中的I-57(0.050g，0.08mmol)溶液中加入在THF中的二甲胺(0.4mL，0.8mmol)溶液。反應(yīng)物在密封小管中140℃加熱16小時(shí)、冷卻、然后在減壓條件下移去溶劑。通過HPLC(Horizon)純化粗混合物首先用C18柱和線性的5-80％乙腈/水梯度(TFA緩沖的)、然后用二氧化硅柱和線性的0-10％MeOH/DCM梯度來提供4.6mg(9.8％)的I-62LCMS RT 2.93分鐘、[M-H]。
步驟4-如步驟2所述但將二甲胺替換為吡咯烷來制備I-65，以提供0.6mg(1.23％)的I-65LCMS RT 3.08分鐘、[M-H]。
實(shí)施例23 6-氟-1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-3-(7-甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮(I-68)
步驟1-在DCM(96mL)和MeOH(32mL)中溶解苯并噻唑-6-羧酸(71a，5.0g，27.93mmol)，并冷卻至0℃。逐滴加入三甲基硅烷基-重氮甲烷溶液(28mL，在己烷中2.0M)，并將所得溶液逐步加熱至室溫，然后攪拌過夜。反應(yīng)通過小心地加入HOAc(2mL)并攪拌30分鐘來緩慢終止。濃縮溶液、用EtOAc稀釋、并用飽和的NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)、過濾、并在真空中濃縮。粗制的殘余物通過SiO2層析純化、用15％EtOAc/己烷洗脫來提供4.44g(82％)白色固體的71b1H NMR(300MHz，CDCl3)9.15(s，1H)、8.68(m，1H)、8.16(m，2H)、3.97(s，3H)。
步驟2-向冷卻至-78℃的71b(194mg，1.01mmol)和DCM(4mL)溶液中逐滴加入DIBAL-H(3.0mL，在DCM中1.0M)，并將所得溶液逐步加熱至室溫，然后攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心地用飽和的酒石酸鉀鈉溶液終止，并攪拌1小時(shí)。溶液用DCM提取三次，將合并的有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)、過濾、并在真空中濃縮。粗制的殘余物在SiO2上層析、用35％EtOAc/己烷洗脫來提供100mg(61％)黃色油(61％)的71c1H NMR(300MHz，CDCl3)8.95(s，1H)、8.07(d，1H，J＝8.4Hz)、7.96(s，1H)、7.47(dd，1H，J＝8.4，1.7Hz)、4.84(s，2H)。
步驟3-向冰冷的71c(607mg，3.68mmol)、CBr4(1.33g，4.02mmol)和DCM(4mL)的溶液中逐滴加入在DCM(4mL)中的三苯基膦溶液(1.05g，4.01mmol)。慢慢升高所得溶液溫度至室溫，并攪拌過夜。濃縮粗制的反應(yīng)混合物、在SiO2上層析、用EtOAc/己烷梯度洗脫(10到15％EtOAc)來提供430mg(51％)白色固體的71d1H NMR(300MHz，CDCl3)9.02(s，1H)、8.10(d，1H，J＝8.5Hz)、7.99(d，1H，J＝1.8Hz)、7.55(1H，dd，J＝8.5Hz，1.8Hz)、4.65(s，2H)。
步驟4-將71d(430mg，1.89mmol)和MeOH(7.5mL)的溶液冷卻至0℃，并逐滴加入甲醇鈉溶液(7.5mL，在甲醇中0.5M)。在室溫?cái)嚢杷萌芤哼^夜。濃縮反應(yīng)混合物、用EtOAc稀釋、并用1N HCl中和。分離有機(jī)層、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空中濃縮來提供308mg(91％)褐色油的71e1H NMR(300MHz，CDCl3)8.99(s，1H)、8.10(d，1H，J＝8.4Hz)、7.94(m，1H)、7.47(dd，1H，J＝8.4Hz、1.7Hz)、4.60(s，2H)、3.42(s，3H)。
步驟5-向71e(308mg，1.676mmol)和EtOH(5mL)的溶液中加入新鮮粉末化的KOH(228mg，4.071mmol)。溶液加熱回流過夜。將溶液冷卻至0℃，并用注射器逐滴地加入4-氯-乙酰乙酸甲酯(220μL，1.900mmol)。所得溶液逐步升溫至室溫，并攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物、用EtOAc稀釋、并用1N HCl和鹽水洗滌。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)、并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過SiO2層析純化、用EtOAc/己烷梯度(1％-5％的EtOAc)洗脫來提供266mg(60％)放置時(shí)固化的無色油721H NMR(300MHz，CDCl3)10.61(s，1H)、7.19(d，1H，J＝1.8Hz)、7.09(dd，1H，J＝6.1Hz，1.9Hz)、6.86(d，1H，J＝8.1Hz)、4.71(s，1H)、4.35(s，2H)、3.72(s，3H)、3.41(s，2H)、3.37(s，3H)。
步驟6-如實(shí)施例18步驟1中所述用KMnO4氧化噻嗪酯72來提供73ms[M+H]＝298、[M-H]＝296。
步驟7-如實(shí)施例2中所述縮合22和73來提供I-68ms[M+H]＝511、[M-H]＝509。
實(shí)施例24 3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-6-甲基-5-苯基-1H-吡啶-2-酮(III-1)
步驟1-在100mL RB燒瓶中裝入75(2.5g，12.6mmol)、氨基甲酸乙酯(1.08g，12.1mmol)和POCl3(10mL)。將反應(yīng)物在90℃加熱2.5小時(shí)，此時(shí)原材料通過TLC檢測(cè)時(shí)不可檢測(cè)到。在真空中移去揮發(fā)性組分(80℃的浴溫度)，并用超聲處理使紫色殘余物在甲苯(100mL)和水(100mL)之間分配。用EtOAc(3×100mL)提取水層。濃縮合并的有機(jī)相來提供1.715g(70％)淺黃色固體的76aLCMS RT 1.95分鐘、[M-H]。
步驟2-將_嗪-2，6-二酮76a(406mg，2mmol)稱重放入50mL的單頸瓶中，并在DMA(20mL)中溶解。溶液維持在氮?dú)庀?，并一次性加入NaH(80mg，2mmol，60％分散于礦物油中)。攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后加入異戊基溴(302mg，2mmol)，并加熱所得混合物至80℃過夜。然后，反應(yīng)用水(2mL)終止、在室溫?cái)嚢?0分鐘、然后直接上樣至SiO2柱上、并用20％EtOAc/己烷洗脫來提供398mg(73％)黃色油的76bLCMS RT3.21分鐘、[M-H]。
步驟3-向76b溶液(91mg，0.33mmol)中一次性加入4(89mg，0.33mmol)和THF(3.5mL)，然后再一次性加入NaH(26mg，0.66mmol)。待氮?dú)獾漠a(chǎn)生平息后，給燒瓶配備回流冷凝器，并在氮壓下加熱至80℃。隨后通過LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)hplc不再監(jiān)測(cè)得到76b時(shí)，將反應(yīng)冷卻至室溫，并依次加入冰冷的HOAc(500mL)和1N HCl(5.0mL)。然后用Et2O(3×50mL)提取水相。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過濾、并濃縮。然后，粗產(chǎn)物通過SiO2層析純化、用EtOAc/己烷梯度(25-40％的EtOAc)洗脫來提供61mg(41％)黃色半固體的III-1LCMS RT 2.34分鐘[M-H]。
實(shí)施例25 N-取代的靛紅酸酐的制備 A.銅-催化的置換
步驟1-向維持在氮環(huán)境下攪拌的在THF(47mL)中的78a溶液(5g，22.8mmol)中加入K2CO3(9.4g，68.4mmol)、CuBr(0.25g，1.14mmol)和對(duì)氟芐胺(3g，24mmol)，并在60℃攪拌混合物過夜。反應(yīng)物在冰浴中冷卻，并用添加漏斗逐滴地加入EDTA.2H2O(0.604g)和水(22mL)的溶液。室溫再攪拌混合物0.5小時(shí)，隨后蒸發(fā)掉THF。將殘余的水溶液冷卻至0℃，并伴隨劇烈攪拌逐滴加入6N HCl(29mL)。攪拌所得的非均質(zhì)混合物過夜、過濾固體、并用大量的水洗滌、然后用異辛烷洗滌。在真空中干燥固體來提供5.05g(84％)的78b。
步驟2-向在氮環(huán)境下并冷卻至0℃的在二_烷(5mL)中的78溶液(0.5g，1.9mmol)中逐滴加入光氣(5mL，在甲苯中的20％溶液)。攪拌溶液至室溫過夜。蒸發(fā)掉光氣、并伴隨劇烈攪拌加入EtOAc/己烷(10mL，1∶4)。繼續(xù)攪拌過夜、過濾所得固體、用己烷洗滌、風(fēng)干、并從己烷/EtOAc再結(jié)晶來提供0.467g(85％)的22。
B.N-烷化
在無水N，N-二甲基乙酰胺(16mL)中溶解6-氟靛紅酸酐(79，0.6g，3.3mmol)。溶液在氮環(huán)境下攪拌，并加入NaH(0.146g，3.64mmol，60％分散于礦物油中)。混合物攪拌10分鐘，然后加入4-氟-3-甲基芐基溴(0.74g，3.64mmol)。反應(yīng)物在70℃加熱2小時(shí)、冷卻至室溫、然后置于冰浴中。將冷的反應(yīng)混合物倒入冷的飽和的NH4Cl溶液中(100mL)，并用Et2O/EtOAc(100mL)提取兩次。合并的醚溶液用水(30mL)、飽和的NaCl溶液洗滌，并干燥(Na2SO4)。將提取物過濾并蒸發(fā)、固體用10％Et2O/己烷研磨并真空干燥來提供900mg(90％)的80ms[M]+＝303；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)7.84ppm(1H，dd，J＝7.4，3Hz)；7.37ppm(1H，m)；7.1ppm(3H，m)；6.99ppm(1H，dd，J～9Hz)；5.22ppm(2H，s)；2.26ppm(3H，s)。

在無水DMA(8mL)中溶解6-氟代靛紅酸酐(79，0.3g，1.65mmol)。在氮環(huán)境下攪拌溶液，并加入NaH(0.073g，1.82mmol，60％分散于礦物油中)?；旌衔飻嚢?0分鐘，再次加入氫化鈉(0.066g，1.65mmol)，隨后加入4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.46g，1.82mmol)和DMA(10mL)的溶液。反應(yīng)物在70℃加熱三小時(shí)，冷卻至室溫，最后置于冰浴中。將反應(yīng)混合物倒入冷的飽和NH4Cl溶液(150mL)中，并用EtOAc(75mL)提取三次。合并的有機(jī)層用水(40mL)、鹽水洗滌。將溶液干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發(fā)來提供固體，在真空下干燥其中所述固體、然后用Et2O/己烷(1∶2)研磨來提供300mg(66％)的81ms[M+H]+＝273。
實(shí)施例26 HCV NS5B RNA聚合酶活性 HCV NS5B570n-BK的酶活性通過向酸不溶性的RNA產(chǎn)物中摻入放射性標(biāo)記的核苷酸一磷酸來測(cè)量。未摻入的放射性標(biāo)記底物通過過濾移去，并向洗過并干燥過的含有放射性標(biāo)記的RNA產(chǎn)物的濾板中加入閃爍體。閃爍體發(fā)出的光與反應(yīng)終點(diǎn)由NS5B570n-BK產(chǎn)生的RNA產(chǎn)物量成比例。
從HCV BK菌株獲得的N-末端組氨酸標(biāo)記的HCV聚合酶的基因型1b(NS5B570n-BK)相對(duì)于全長的HCV聚合酶在C-末端含有21個(gè)氨基酸的缺失，并從大腸桿菌(E.coli)菌株M15中純化。質(zhì)粒構(gòu)建體中插入了包含Taq啟動(dòng)子表達(dá)盒下游的HCV BK菌株氨基酸殘基2421-2999(GenBank登錄號(hào)M58335)的編碼序列的構(gòu)建體。將質(zhì)粒構(gòu)建體轉(zhuǎn)化進(jìn)入大腸桿菌，接種菌落并在37℃下在10L添加了100μg/mL氨芐青霉素的Terrific broth(Tartoff and Hobbs)培養(yǎng)基中生長過夜。當(dāng)光密度達(dá)到1.5-3.5的OD600時(shí)，加入1mM異丙基-β-D-硫代半乳吡喃糖苷(IPTG)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)表達(dá)，然后將培養(yǎng)物在22℃孵育16-18小時(shí)。通過使用三步方案將NS5B570n-BK純化至均一狀態(tài)，其中所述三步方案包括相繼的Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex 75樹脂的柱層析。
每50μl酶反應(yīng)包含8∶4μg/mL的多聚腺苷酸∶寡U16(模板∶引物)、20nM或200nM NS5B570n-BK酶、1μCi氚化IUTP(Perkin Elmer目錄號(hào)TRK-412、比活性30-60Ci/mmol、母液濃度從7.5×10-5M到20.6×10-6M)、40mM Tris-HCl pH 8.0、2到40mM NaCl、4mM DTT(二硫蘇糖醇)、4mM MgCl2、和5μl在DMSO中連續(xù)稀釋的化合物。反應(yīng)混合物置于MADVN0B 96-孔過濾板(Millipore公司)中，并在30℃孵育2小時(shí)。反應(yīng)通過加入10％(v/v)的三氯乙酸并在4℃孵育40分鐘終止。過濾反應(yīng)物、用8倍反應(yīng)體積的10％(v/v)三氯乙酸和4倍反應(yīng)體積的70％(v/v)乙醇洗滌、風(fēng)干、并向每一個(gè)反應(yīng)孔中加入25μl閃爍體(Microscint20，Perkin-Elmer)。
將從閃爍體中發(fā)出的光量轉(zhuǎn)換為在Topcount_板分析儀上的每分鐘計(jì)數(shù)(CPM)(Perkin-Elmer，能量范圍低，效率模式通常的模式，計(jì)數(shù)時(shí)間1分鐘、背景扣除無，Cross talk reduction關(guān)閉)。
數(shù)據(jù)用GraphPad_Prism_和/或Microsoft_Excel_分析。用無酶的反應(yīng)確定背景信號(hào)，在酶反應(yīng)中減去所述背景信號(hào)。陽性對(duì)照反應(yīng)在無化合物時(shí)進(jìn)行，將其背景校正的活性設(shè)置為100％聚合酶活性。所有數(shù)據(jù)都表述為與陽性對(duì)照的百分比。通過擬合方程(i) 來計(jì)算酶催化的RNA合成速度減少50％時(shí)的化合物濃度(IC50)，其中“Y”對(duì)應(yīng)相對(duì)酶活性(百分?jǐn)?shù))、“％Min”是在飽和的化合物濃度時(shí)殘余的相對(duì)酶活性、“％Max”是與陽性對(duì)照相比最大的相對(duì)酶活性、X對(duì)應(yīng)化合物濃度、“S”是Hill系數(shù)(或斜率)。
備選地，檢測(cè)可如上所述進(jìn)行但進(jìn)行下列修改。多聚腺苷酸∶寡U16同聚RNA模板∶引物用濃度為20nM或200nM的異聚cIRES RNA模板替代。cIRES RNA模板源自HCV基因組的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)的互補(bǔ)序列(在HCV基因組負(fù)鏈5′末端的核苷酸1-378(EMBL數(shù)據(jù)庫登錄號(hào)AJ238799)。反應(yīng)混合物中添加1μM ATP、CTP和GTP。
實(shí)施例27 水母(Renilla)螢光素酶檢測(cè) 該檢測(cè)測(cè)量式I的化合物抑制HCV RNA復(fù)制的能力和因此治療HCV感染的潛在效力。檢測(cè)利用報(bào)道基因作為細(xì)胞內(nèi)HCV復(fù)制子RNA水平的簡易讀出物。將水母螢光素酶基因引入復(fù)制子構(gòu)建體NK5.1(Krieger等人，J.Virol.754614)的第一個(gè)可讀框中，緊靠在內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)序列之后，并通過口蹄疫病毒(Ryan & Drew，EMBO Vol13928-933)的自我切割肽2A與新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶(NPTII)基因融合。體外轉(zhuǎn)錄后，將RNA電穿孔進(jìn)入人肝癌Huh7細(xì)胞中，分離并擴(kuò)大G418-抗性克隆。穩(wěn)定選擇的細(xì)胞系2209-23包含復(fù)制的HCV亞基因組RNA，而且復(fù)制子表達(dá)的水母螢光素酶活性反映其在細(xì)胞中的RNA水平。檢測(cè)在兩塊板上進(jìn)行，一塊是白的不透明板，另一塊是透明板，以便平行地測(cè)量化合物的抗病毒活性和細(xì)胞毒性，從而確保觀察到的活性不是由于細(xì)胞增殖減弱而引起。
將在含有5％胎牛血清(FCS，GibcoBRL目錄號(hào)10106-169)的Dulbecco’s MEM(GibcoBRL目錄號(hào)31966-021)中培養(yǎng)的水母螢光素酶HCV復(fù)制子細(xì)胞(2209-23)以每孔5000個(gè)細(xì)胞接種到96-孔板上，并孵育過夜。24小時(shí)后，向細(xì)胞中加入在生長培養(yǎng)基中不同稀釋度的化合物，然后再于37℃孵育3天。孵育時(shí)間結(jié)束時(shí)，收集白色板中的細(xì)胞，并用二元螢光素酶報(bào)道基因檢測(cè)系統(tǒng)(Promega目錄號(hào)E1960)檢測(cè)螢光素酶活性。廠商的試劑盒中包括下段所述的所有試劑，而且附有制備這些試劑的廠商說明書。每孔用200μl磷酸緩沖鹽溶液(pH 7.0)(PBS)洗滌細(xì)胞兩次，然后在室溫孵育20分鐘前用25μl的1×被動(dòng)性裂解液裂解。每孔中加入100微升LAR II試劑。然后將板插入LB 96V微板光度計(jì)(MicroLumatPlus，Berthold)，向每孔中注入100μl Stop & Glo_試劑，并使用2秒延遲、10秒測(cè)量的程序測(cè)量信號(hào)。使復(fù)制子水平相比未處理細(xì)胞的對(duì)照值減少50％所需的藥物濃度IC50可通過螢光素酶活性的減少百分?jǐn)?shù)相對(duì)藥物濃度繪制的曲線來計(jì)算。
使用Roche Diagnostic(目錄號(hào)1644807)的WST-1試劑來進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)定。每孔中(包括只含培養(yǎng)基的作為對(duì)照的孔中)加入10微升WST-1試劑。然后將細(xì)胞在37℃孵育1-1.5小時(shí)，通過96孔板讀出器在450nm測(cè)量OD值(參考濾光片650nm)。同樣地，使細(xì)胞增殖相比未處理細(xì)胞的對(duì)照值降低50％所需的藥物濃度CC50可以從WST-1值減少的百分?jǐn)?shù)對(duì)藥物濃度繪制的曲線來計(jì)算。
實(shí)施例28 用于經(jīng)幾種途徑給藥的本發(fā)明化合物的藥物組合物如本實(shí)施例所述地制備。
用于口服的組合物(A) 混合成分，并分裝成為每個(gè)包含大約100mg的膠囊中；一個(gè)膠囊大約是一整日劑量。
用于口服的組合物(B) 組合成分，并用溶劑例如甲醇使其?；Ｈ缓蟾稍镏苿?，并用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑(含有大約20mg活性化合物)。
用于口服的組合物(C) 混合成分來形成用于口服的懸浮液。
腸胃外制劑(D) 將有效成分溶于部分注射用水。然后伴隨攪拌加入足量的氯化鈉來形成等滲溶液。溶液用剩余的注射用水使至足量、用0.2微米的膜濾器過濾、并在無菌條件下包裝。
栓劑(E) 將成分熔化在一起、在蒸氣浴上混合、并倒入含有2.5g總重量的模具中。
局部制劑(F) 組合除水以外的所有成分，并將其伴隨攪拌加熱至大約60℃。然后伴隨劇烈攪拌加入足量的大約60℃的水來乳化成分，再加入適量的大約100g的水。
鼻腔噴霧制劑(G) 制備幾種含有大約百分之0.025-0.5活性化合物的含水懸浮液來作為鼻腔噴霧制劑。制劑任選地包含非有效成分例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等等。加入鹽酸調(diào)節(jié)pH。鼻腔噴霧制劑可以通過鼻腔噴霧計(jì)量泵遞送，一般每次噴射遞送大約50-100微升制劑。一般的劑量方案是每4-12小時(shí)2-4次噴霧。
上述說明書或者下列權(quán)利要求(以其特定形式或者以執(zhí)行所公開功能的方式表達(dá))中公開的特征或者獲得所公開結(jié)果的方法或過程根據(jù)需要可以分開或任意組合所述特征地用來以其不同形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
為了清楚和理解，上述發(fā)明已經(jīng)通過示例和實(shí)例在一些細(xì)節(jié)上進(jìn)行了描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，可以在附加的權(quán)利要求書范圍之內(nèi)進(jìn)行改變和變更。因此，應(yīng)當(dāng)理解，上述描述旨在示例說明而非限制。因此本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)參考上述描述來確定，相反應(yīng)當(dāng)參考下附權(quán)利要求和該權(quán)利要求所賦予的等同物的全部范圍來確定。
本申請(qǐng)中引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物在此處以其整體為了所有的目的以相同的程度引入作為參考，就如同每一專利、專利申請(qǐng)或出版物單獨(dú)引入一樣。
權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的化合物及其可藥用鹽
其中
A選自A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7和A-8；
X為CH或N；
Y為H、堿金屬或NH4+；
X6為-O-、-NR6-或者X6不存在；
R1在每種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任選取代的苯基、任選取代的苯基-C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選取代的苯氧基、任選取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素-X1(CH2)oCOR5、-(CH2)oCOR5、-X1(CH2)oSO2R7、-(CH2)oSO2R7、-X5C(＝O)R9、-NR6SO2R7、-X4(CH2)rNRa′Rb′、-CO2R6、X4NRaRb、硝基和氰基，其中所述任選取代的苯基用1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、苯氧基、C1-3鹵代烷基、羥基、鹵素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代；
R2為獨(dú)立地選自C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、吡啶甲基、咪唑啉基甲基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基和苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、苯氧基、C1-3鹵代烷基、羥基、鹵素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代；
R3在每種情況下獨(dú)立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、鹵素；
R4為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6雜烷基、苯基或者苯基-C1-4烷基，其中所述苯基任選獨(dú)立地用1至3個(gè)R3基團(tuán)取代；
R5為羥基、C1-6烷氧基、-NRaRb、苯基或者C1-6雜烷氧基；
R6為氫或者C1-6烷基；
R7為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、-NRaRb、-NR6(CH2)p-苯基、-NHBoc、C1-6雜烷基、-X2(CH2)oCOR5、任選取代的異_唑、苯基或者苯基-C1-3烷基，其中所述苯基以及所述異_唑各自任選地用1至3個(gè)C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或氰基進(jìn)行獨(dú)立取代；
R8為R6或C1-6?；?；
R9為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、NRaRb或OR4，其中所述R4不是氫，且所述苯基任選地用1至3個(gè)R3基團(tuán)取代；
R10為苯基或者吡啶基，其中所述苯基和所述吡啶基任選地用1至3個(gè)選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRaRb、氰基和硝基的取代基取代；
Ra和Rb(i)獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C1-6雜烷基，或者(ii)一起為(CH2)q、-(CH2)2OC(＝O)-或者(CH2)2X3(CH2)2；
Ra′和Rb′(i)獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或C1-6雜烷基，或者(ii)Ra為-SO2R4、-SO2NRaRb或-COR9且Rb為氫，或者(iii)Ra′和Rb′一起為(CH2)q或(CH2)2X3(CH2)2；
X1為O、S(O)p、C(＝O)或NR6；
X2為NR6或鍵；
X3為-O-、C＝O或者NR8；
X4為X1或者鍵；
X5為NR6或者O；
m和n獨(dú)立地為0-3；
o和r獨(dú)立地為1-6；
p為0-2；
q為4-7。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式I定義的化合物
其中
A選自A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-7和A-8；
R1為鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-NHCOO-C1-6烷基、-NHCONH-C1-6烷基、-CH2NH2、CH2O-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-芐基、-O(CH2)rCONRa’Rb’、-NR6SO2R7；
R2為C1-6烷基、吡啶基甲基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基的基團(tuán)取代；
R3為C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基；
R4為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；
X為CH或N；
Y為H、堿金屬或NH4+；
m為0-3；
n為0-2；
R6為氫或C1-6烷基；
R7為C1-6烷基、苯基、-CH2-苯基、-NRaRb、
或
Ra和Rb獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或(CH2)q；
Ra′和Rb′獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或(CH2)q；
r為1-3；
q為4-7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的如下式定義的化合物
其中
R1為鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-NHCOO-C1-6烷基、-NHCONH-C1-6烷基、-CH2NH2、CH2O-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O-芐基、-O(CH2)rCONRa’Rb’、-NR6SO2R7；
R2為C1-6烷基、吡啶基甲基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基的基團(tuán)取代；
R3為C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基；
X為CH或N；
Y為H、堿金屬或NH4+；
m為0-3；
n為0-2；
R6為氫或C1-6烷基；
R7為C1-6烷基、苯基、-CH2-苯基、-NRaRb、
或
Ra和Rb獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或(CH2)q；
Ra′和Rb′獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或(CH2)q；
r為1-3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，
其中
R1為H、6-氯、溴、7-NO2、6-CN、6-CH2NH2、7-OH、7-OBn、7-OCH2CONH2、7-NH2、7-NHAc、7-NHSO2Me、7-NHSO2-n-Pr、7-OMe、7-OCH2CO2Me、7-NHSO2Et、7-NHSO2-c-C3H5、7-OCH2CONMe2、7-N(Me)SO2Me、
7-NHSO2Ph、7-NHC(＝O)NHMe、7-O(CH2)2CONH2、-NHSO2NH2、-OCH2CONHMe、-NHSO2-n-C3H9、7-NHSO2-c-C3H5、-NHSO2CH2Ph、
7-NHSO2-i-Pr、7-NHSO2-n-C4H9、7-NHSO2NMe2、7-NHSO2NH-Boc、
或7-CH2OMe；
R2為甲基、異戊基、-(CH2)2-c-C3H5、-CH2-o-C6H4F、-CH2-p-C6H4F、3，4-二-F-C6H3CH2、3，4-二-F-C6H3CH2、3-CN-C6H4CH2、CH2-(4-F-3-Me-C6H3)、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基-甲基、-CH2-c-C6H11、CH2-(3，4-二-F-C6H3)或CH2-(4-F-3-CF3-C6H3)，
R3為H、6-F、6-Cl、6-Me、6-OMe或6，7-二-F；
X為CH或N；
Y為H或Na。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如下式定義的化合物
其中
R1為氨基或-NHSO2-C1-6烷基；
R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基的基團(tuán)取代；
R6為H或C1-6烷基；
Y為H、堿金屬或NH4+；并且
m為0-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，
其中
R1為氨基或7-NHSO2Me；
R2為-CH2-p-C6H4F；
R6為H、甲基或乙基；并且
Y為H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如下式定義的化合物
其中
R1為-NHSO2-C1-6烷基；
R2為苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素的基團(tuán)取代；
Y為H、堿金屬或NH4+；并且
m為0-3。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物
其中
R1為7-NHSO2Me；
R2為-CH2-p-C6H4F；并且
Y為H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如下式定義的化合物
其中
R1為-NHSO2-C1-6烷基、硝基、氨基或-NHSO2NH2；
R2為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素的基團(tuán)取代；
R4為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；并且
m為0-3。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，
其中
R1為H、7-NHSO2Me、7-NO2、7-NH2或7-NHSO2NH2；
R2為(CH2)2CMe2、CH2Ph、-CH2-p-C6H4F、4-F-3-Me-C6H3CH2-、4-F-3-MeO-C6H3CH2-、4-F-3-Cl-C6H3CH2-或-(CH2)2-c-C3H5；
R4為t-Bu、c-C6H11、CHMe(Et)或CH2CHMe2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如下式定義的化合物
其中
R1為H；
R2為苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素的基團(tuán)取代；
R4為C1-6烷基；
m為0-3。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中
R1為H；
R2-CH2-p-C6H4F；
R4為叔丁基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如下式定義的化合物
其中
R1為H；
R2為C1-6烷基；
R3為H或C1-6烷基；
R6為H或C1-6烷基；
m為0-3；并且
n為0-3。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中
R1為H；
R2為(CH2)2CMe2；
R3為H；并且
R6為甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如下式定義的化合物
其中
R1為H或鹵素；
R2為苯基-C1-3烷基，其中所述苯基任選地用1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素的基團(tuán)取代；
R3為H或鹵素；并且
R6為H或C1-6烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中
R1為H或氯；
R2為-CH2-p-C6H4F；
R3為H或氟；并且
R6為H或甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物為
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
6-氯-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮；
1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
6-氯-1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
3-(6-氯-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-氟-芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽；
1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-[1，8]二氮雜萘-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽；
1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮；
3-(6-氰基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮；
3-(6-氨基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1H-喹啉-2-酮；
6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮；
3-(7-苯甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
2-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酰胺；
3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(2-環(huán)丙基乙基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-乙酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，鈉鹽；
1-(3，4-二氟代芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
1-(3，4-二氟代芐基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-1H-喹啉-2-酮，鈉鹽；
3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基]-芐腈；
3-[3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基]-芐腈，鈉鹽；
N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺，鈉鹽；
丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
丙烷-1-磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺，鈉鹽；
6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮；
{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-乙酸甲酯；
乙磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
環(huán)丙烷磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
2-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；
N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺；
3，5二甲基異_唑-4-磺酸{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-苯磺酰胺；
1-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-3-甲基-脲；
3-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-丙酰胺；
N-{3-[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺；
吡咯烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺(I-65)；
2-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺；
乙磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉--3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-[3-(4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
丙烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[6-氟4-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-[3-(6-氟-4-羥基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；
N-[3-(1-環(huán)己基甲基-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
環(huán)丙烷磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[1-(3，4-二氟代芐基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟-3-三氟代甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-C-苯基-甲磺酰胺；
2-氧代-_唑烷-3-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[1-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-氯-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
丙烷-2-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
丁烷-1-磺酸{3-[6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-酰胺；
N-{3-[1-(4-氟代芐基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺；
1-{3-[1-(4-氟代芐基)-6-氟-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-3，3-二甲磺酰胺；
N-{3-[6，7-二氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-[3-(6-氟-4-羥基-2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-1，2-二氫喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基]-甲磺酰胺；與三氟乙酸復(fù)合；
N-{3-[7-氯-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
6-氟-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-3-(7-甲氧基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1H-喹啉-2-酮；
5-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-7-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-甲基-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮；
N-{3-[7-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-甲基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[7-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氫吡咯-2-酮；
(S)-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氫吡咯-2-酮；
(S)-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1-(3-甲基-丁基)-1，5-二氫吡咯-2-酮；
(S)-1-芐基-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮；
(S)-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫吡咯-2-酮；
(S)-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮；
(S)-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮；鈉鹽；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺基氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-3-(7-硝基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮；
(S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟代芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-磺酰胺；
(S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-5-叔丁基-1-(2-環(huán)丙基乙基)-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-環(huán)丙基乙基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺；
1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-2-(4-氟代芐基)-5-羥基-1，2-二氫吡唑-3-酮；
N-{3-[4-(4-氟代芐基)-7-羥基-5-氧代-4，5-二氫-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺和
N-{3-[2-乙基-7-(4-氟代芐基)-4-羥基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物的用途，用于制備治療由丙型肝炎病毒(HCV)病毒引起的疾病的藥物。
20.藥物組合物，其包含與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物。
21.制備根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的其中A為A-1、A-2或A-7的化合物的方法，其包括步驟
(i)在足以將V轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的共軛堿Va的條件下，將任選取代的(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸烷基酯與pKb大得足夠奪取質(zhì)子的堿接觸；
(ii)將Va與任選地環(huán)稠合的3-取代的-3H-[1，3]-_嗪-2，6-二酮VI在足以導(dǎo)致與Va縮合并環(huán)化的條件下接觸，從而產(chǎn)生VII。
22.制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的其中A為A-3的化合物的方法，其包括步驟
(i)在足以促進(jìn)酰胺鍵形成的條件下，將任選取代的其中R為OH、Cl、O-C1-6烷基的(1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸衍生物V與其中R″為C1-6烷基、并且R1、R2和R4如權(quán)利要求1定義的氨基酸酯VIII接觸；
(ii)在足以將IX轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的共軛堿并誘導(dǎo)分子內(nèi)環(huán)化的條件下，將IX與pKb足以從連接至噻嗪環(huán)的亞甲基上奪取質(zhì)子的堿接觸，從而產(chǎn)生X。
23.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
具有式I并且其中A、m和R1如本文定義的化合物是丙型肝炎病毒聚合酶抑制劑。也公開了用于治療由HCV介導(dǎo)的疾病以及用來抑制肝炎病毒復(fù)制的組合物和方法。也公開了用于制備化合物(I)的方法以及方法中所用的合成中間體。
文檔編號(hào)A61P31/14GK101048403SQ20058003605
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月23日
發(fā)明者J·F·布雷克, J·B·菲爾, J·P·費(fèi)舍爾, J·E·羅賓遜, S·R·斯本塞, P·J·斯滕格爾, R·T·亨德里克斯 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司