專利名稱：用于治療缺血性損傷的4－[(2,4－二氯－5－甲氧基苯基)氨基]－6－烷氧基－7－乙炔 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-烷氧基-7-乙炔基-3-氰喹啉且涉及使用所述化合物治療缺血損傷的方法。
背景技術(shù)：
在美國，中風(fēng)是第三個主要死亡原因且是造成殘疾的重要原因，每年出現(xiàn)大約750,000例中風(fēng)。缺血性中風(fēng)占此數(shù)量的約80％，其中原發(fā)性腦出血中風(fēng)占約15-20％。至今為止，針對急性缺血腦梗塞的唯一經(jīng)認(rèn)可有效治療是借助靜脈內(nèi)投與t-PA(重組組織纖維蛋白溶酶原激活劑)的血栓溶解療法。此療法的有效性極為有限。其必須在癥狀開始發(fā)作三小時窗內(nèi)給與，而大多數(shù)患者是在實質(zhì)延遲后尋求及/或接受治療。此外，利用t-PA治療具有導(dǎo)致腦出血(一種潛在的破壞性并發(fā)癥)增加的風(fēng)險。必須在治療之前消除出血且在利用t-PA治療期間及之后必須小心控制并監(jiān)測血壓。目前，沒有有效用于治療缺血中風(fēng)、出血中風(fēng)或腦瘤的神經(jīng)保護(hù)療法。人們極需要用于治療中風(fēng)及其他與血管通透性有關(guān)的病狀的新治療。

發(fā)明內(nèi)容
具體實施例方式
根據(jù)本發(fā)明一個方面，提供具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物 其中R為甲基或乙基；
R’及R”獨立為1-3個碳原子的烷基，或R’及R”連同其所連接的氮一起可形成5或6元飽和環(huán)，所述環(huán)可視情況包括選自NR、O或S(O)n的額外雜原子；n為0-2；及R為氫或1-3個碳原子的烷基；及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
在本發(fā)明某些較佳實施例中，R’及R”連同其所連接的氮一起形成N-(C1-C3)-烷基哌嗪、哌啶、哌嗪或嗎啉。
在本發(fā)明一些較佳實施例中，R為甲基。
在本發(fā)明其他較佳實施例中，R’及R”連同其所連接的氮一起形成N-(C1-C3)-烷基哌嗪、哌嗪或嗎啉環(huán)。
當(dāng)R’及R”連同其所連接的氮一起形成N-(C1-C3)-烷基哌嗪時，其較佳形成N-甲基哌嗪。
在本發(fā)明再其他較佳實施例中，R’及R”皆為甲基。
醫(yī)藥上可接受的鹽是那些衍生自有機及無機酸者，例如乙酸、乳酸、羧酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸、及類似習(xí)知醫(yī)藥上可接受的酸。
由NR’R”所定義視情況包含一個選自NR、O或S(O)n的額外雜原子的五或六元飽和環(huán)包括(但不限于)吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、1-氧代-1-硫嗎啉及1，1-二氧代-1-硫嗎啉。
本發(fā)明的特定化合物包括4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(二甲基氨基)丁-1-炔基]-6甲氧基-3-氰喹啉；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]-3-氰喹啉；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-嗎啉-4-基丁-1-炔基)-3-氰喹啉；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基丁-1-炔基)-3-氰喹啉；及4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]-3-氰喹啉、及其醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明的其他方面包括含有本文所述化合物及至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑的醫(yī)藥組合物及使用這些化合物治療缺血損傷的方法。
本發(fā)明化合物是如下文所述制備。本發(fā)明化合物是自以下制備(a)市售起始材料(b)可如文獻(xiàn)程序中所述制備的習(xí)知起始材料或(c)本文方案及試驗性程序中所述的新中間體。
反應(yīng)是在適于所用試劑及材料且適用于所實施轉(zhuǎn)化的溶劑中實施。熟悉有機合成項技術(shù)者應(yīng)了解，分子上存在的各種官能團必須符合所建議的化學(xué)轉(zhuǎn)化。當(dāng)并未規(guī)定時，采用熟悉該項技術(shù)者所明了的合成步驟順序、保護(hù)基團的選擇和去保護(hù)條件。此外，在某些情況下，起始材料上的取代基可能與某些反應(yīng)條件不相容。與給定取代基有關(guān)的限制對熟悉該項技術(shù)者顯而易見。反應(yīng)是在惰性氣氛(若適宜)下進(jìn)行。
如方案1中所繪示制備式I化合物。式1(其中R為Me)的化合物可容易地自1a、即3-氰基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲烷磺酸酯制得。1a的制備已報告于文獻(xiàn)Berger，D.等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.(12，2761(2002))及美國專利第6521618號(2003年2月18日)中，其整體內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
將1a利用3-丁炔-1-醇在鈀催化劑(較佳四(三苯基膦)鈀)連同碘化銅的存在下在溶劑系統(tǒng)(例如三乙基胺及二氧雜環(huán)乙烷)中在高溫(較佳95-100℃)下處理，獲得式2化合物。式2化合物與甲烷磺酰氯在溶劑系統(tǒng)(例如N，N-二甲基甲酰胺及四氫呋喃)中在降低溫度(較佳0℃)下反應(yīng)，給出對應(yīng)的甲磺酸鹽。中間體甲磺酸鹽通常并不分離，而是直接用式R″R′NH的適宜胺處理來獲得式I化合物?？墒褂闷渌x去基團(例如甲苯磺酸根)作為甲磺酸根基團的替代物。
除1a之外，可使用其他起始材料獲得式I(其中R為Me)的化合物，所述起始材料包括1b(4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-碘-6-甲氧基-3-氰喹啉)及1c(7-溴-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰喹啉)。
式I(其中R為Et)的化合物可容易地自4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-碘-3-氰喹啉1d起始獲得。
方案1 式I化合物的替代途徑繪示于方案2中。將式1a-d的化合物利用式3的胺在鈀催化劑(較佳二氯雙(三苯基膦)鈀(II))連同碘化銅及三苯基膦的存在下在溶劑系統(tǒng)(例如三乙基胺及N-甲基吡咯烷酮)中在高溫(較佳70℃)下處理，獲得式I化合物。或者，式1a-d化合物與式3胺的反應(yīng)可在三乙基胺及N，N-二甲基甲酰胺的溶劑系統(tǒng)中或者在堿(例如碳酸鉀)的存在下在甲醇及四氫呋喃的溶劑系統(tǒng)中實施。
方案2
在若干標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測試中評價本發(fā)明化合物，所述測試展示本發(fā)明化合物抑制Src激酶且用于預(yù)防血管通透性。
Src激酶分析重組人類Src酶是從PanVera(P3044)獲得。使用對應(yīng)于Cdk1的殘基6-20的生物素化肽作為底物(生物素-KVEKIGEGTYGVVYK-COOH)。使用銪/APC檢測形式(LANCE，Perkin Elmer)實施均相熒光共振能量轉(zhuǎn)移激酶分析。將Src酶(10ng)與生物素化肽(最終濃度為2μM)、50mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、20μg/ml BSA、0.001％Brij-35(Sigma)、100μM ATP、1％DMSO混合。將激酶反應(yīng)在37℃下培育70分鐘。利用EDTA在最終濃度為30mM EDTA/25mM Hepes(pH 7.5)/10μg/ml BSA下終止所述反應(yīng)。將所述混合物與Eu-標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體PT66(Perkin Elmer，AD0068)及鏈霉親和素Surelight-APC(Perkin Elmer，CR130-100)在50mM Hepes(pH 7.5)/20μg/ml BSA中組合，并根據(jù)制造商的說明書培育30分鐘。使用665nm熒光強度監(jiān)測所述激酶反應(yīng)的程度。給定化合物的多項記錄表明其經(jīng)歷多次測試。本發(fā)明代表性化合物的結(jié)果列于下表1中。
非貼壁依賴性Src轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞增殖分析使用經(jīng)質(zhì)粒(其含有CMV啟動子控制的v-Src/Hu c-Src融合基因，其中插入人類c-Src催化域代替v-Src基因中的v-Src催化域)穩(wěn)定轉(zhuǎn)化的大鼠2成纖維細(xì)胞來測量src依賴性懸浮生長。第1天，在超低群集板(Costar編號3474)的每一孔中種10,000個細(xì)胞?；蛘撸诮?jīng)Sigmacote(Sigma)處理、70％乙醇沖洗、在通風(fēng)櫥中干燥后的超低群集盤(Costar 3474)中種5000個細(xì)胞。第2天添加化合物自10微摩爾濃度至0.009微摩爾濃度的連續(xù)兩倍稀釋液，第5天添加MTS試劑(Promega)(100微升MTS/培養(yǎng)基混合物+100微升已經(jīng)在細(xì)胞上的培養(yǎng)基)，并在490nm處測量吸光度。根據(jù)以下分析結(jié)果可獲得如下增殖IC50(微摩爾濃度單位)％抑制＝(490nm樣品吸光度值-空白值)/(490nm無化合物對照品吸光度值-空白值)×100％。給定化合物的多項記錄表明其經(jīng)歷多次測試。本發(fā)明代表性化合物的結(jié)果列于下表1中。
表1.Src酶及細(xì)胞活性的抑制


實例2的靜脈內(nèi)投與在短暫性局部缺血模型中提供神經(jīng)保護(hù)在短暫性局部缺血的模型中測試實例2。使用管腔內(nèi)縫合方法使Wistar大鼠經(jīng)受90分鐘的腦中動脈(MCA)栓塞，隨后再灌注48小時，如Longa等人在Stroke 1989，2084中所述。缺血開始發(fā)作后4小時，動物接受作為單次i.v推注存于5％右旋糖、0.9％pH為4.5-5.0的乳酸中的實例2化合物(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)。再灌注后，在48小時內(nèi)針對神經(jīng)功能缺陷評價動物。MCA栓塞后48小時時將動物處死，然后測量梗塞面積。10及30mg/kg劑量的實例2明顯將中風(fēng)誘發(fā)的神經(jīng)缺陷的恢復(fù)率分別提高35％和53％(占對照的百分比)(統(tǒng)計誤差10-12％)。10mg/kg及30mg/kg的實例2觀察到梗塞腦組織體積在統(tǒng)計上明顯減少，此表明梗塞體積減少32％及40％(占對照的百分比)(統(tǒng)計誤差；7-10％)。
實例2的靜脈內(nèi)投與在永久局部缺血模型中提供神經(jīng)保護(hù)并提高長期神經(jīng)恢復(fù)在腦中動脈永久性栓塞、無再灌注的模型中測試實例2，實質(zhì)上如Chen等人在Stroke，1986，17738中所述。這是一個比短暫性局部缺血更嚴(yán)苛的模型。腦中動脈電凝后2小時時，以10mg/kg靜脈內(nèi)投與媒劑或?qū)嵗?，隨后在誘發(fā)中風(fēng)后4、24及26小時時靜脈內(nèi)投與3次10mg/kg的附加劑量。在一項研究中，中風(fēng)后48小時時估計被破壞的腦組織。在第二項研究中，根據(jù)觸覺和本體感覺肢體放置(實質(zhì)上如DeRyck等人在Brain Res.1992，57344中所述)在中風(fēng)后三周的時間過程內(nèi)以三天時間間隔對動物進(jìn)行感覺運動功能測試。在用實例2治療的動物中，發(fā)現(xiàn)誘發(fā)中風(fēng)后48小時時梗塞體積實質(zhì)上明顯減少24％。此外，實例2明顯改善此中風(fēng)模型中所誘發(fā)的神經(jīng)缺陷的長期感覺運動恢復(fù)率。
實例2的靜脈內(nèi)投與在出血性中風(fēng)模型中提供神經(jīng)保護(hù)在通過膠原酶的紋狀體內(nèi)輸注所誘發(fā)的腦出血大鼠模型(實質(zhì)上如Rosenberg等人在Stroke，1990，20801中所述)中測試實例2。在此模型中，輸注至尾狀核中的膠原酶對血管基膜中的膠原造成蛋白水解破壞并誘發(fā)顱內(nèi)出血及水腫，在24-48小時時達(dá)到高峰。誘發(fā)出血性中風(fēng)后4小時時將實例2以10mg/kg或30mg/kg的劑量作為單次i.v注射投與。24小時后測定腦水含量作為水腫的量度。結(jié)果表明，實例2在兩個測試劑量下使出血后腦水腫分別明顯降低18％及24％。
由于疾病、損傷或其他創(chuàng)傷造成的血管通透性可出現(xiàn)在各個組織及器官(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肺系統(tǒng)、腸胃系統(tǒng)及腎臟系統(tǒng)的器官)中。本發(fā)明化合物可用于抑制有疾病、損傷或其他創(chuàng)傷造成的血管通透性。具體而言，可抑制腦血管事件后大腦和脊柱組織中的血管通透性。血管通透性是腦血管事件后血管滲漏及/或水腫的主要原因且通常導(dǎo)致神經(jīng)病癥及殘疾。腦血管事件包括(但不限于)短暫性和急性缺血事件，其可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療。急性事件包括(但不限于)中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷、普通缺氧癥、低氧(包括胎兒低氧)、低血糖癥、低血壓以及內(nèi)陷、高灌注及低氧程序期間所看到的類似損傷。中風(fēng)包括(但不限于)局部及全腦缺血、短暫性腦缺血發(fā)作及其他伴隨腦缺血的腦血管問題。本發(fā)明也可用于各種腦血管事件，其包括腦出血、由顱內(nèi)或外動脈的栓塞或血栓形成造成的梗塞、圍產(chǎn)期窒息、心臟停搏及癲癇持續(xù)狀態(tài)，尤其當(dāng)流向大腦的血液被終止一段時間時。與血管滲漏有關(guān)的腦血管事件還包括感染，其包括(但不限于)與神經(jīng)炎癥有關(guān)通過血管泄漏傳播傷害周圍組織的腦炎及腦膜炎。系統(tǒng)疾病(例如糖尿病、多發(fā)性硬化、腎臟疾病及動脈粥樣硬化)也可導(dǎo)致血管通透性增加。本發(fā)明化合物還用于抑制由中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的局部組織/器官缺血(低氧)事件(包括但不限于心肌缺血及缺血性腸病)引起的血管通透性。
本發(fā)明化合物為患者提供神經(jīng)保護(hù)。本文所用的神經(jīng)保護(hù)是指保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞對抗細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡。細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡程度的一個量度是梗塞體積；壞死或死亡腦組織的體積。成像技術(shù)和患者的臨床狀況可用于估計缺血事件后的梗塞體積。與在類似缺血事件中在沒有本發(fā)明藥劑的情況下所具有的典型梗塞體積相比，本發(fā)明化合物減少患者的梗塞體積。
本發(fā)明化合物防止、降低或抑制與血管通透性有關(guān)的神經(jīng)變性及/或神經(jīng)毒性，所述神經(jīng)變性及/或神經(jīng)毒性導(dǎo)致包括(但不限于)以下的癥狀視覺損害(例如突然視力喪失或復(fù)視)、言語或語言損害(例如失語癥或構(gòu)音障礙)、記憶損害、輕度認(rèn)知損害至癡呆范圍內(nèi)的認(rèn)知損害或機能障礙、及運動損害(包括但不限于麻木、失去肌肉控制、虛弱、無感覺或麻痹)。因上文所闡述的損傷或疾病產(chǎn)生的神經(jīng)缺陷(例如上文所闡述的那些)可根據(jù)本發(fā)明抑制或預(yù)防。因此，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑制或緩解哺乳動物、較佳人類中與上文所列舉的血液滲漏或通透性有關(guān)的狀況，所述方法包括為需要其的哺乳動物、且具體而言人類患者提供醫(yī)藥有效量、且具體而言血管通透性抑制量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涵蓋用于治療或調(diào)節(jié)血管通透性的醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包括至少一種式I化合物、其混合物及或其醫(yī)藥上的鹽、且因此醫(yī)藥上可接受的載劑。所述組合物是根據(jù)容許醫(yī)藥程序制備，例如Remingtons Pharmaceutical Sciences(第17版，編者Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985))中所述。醫(yī)藥上可接受的載劑是那些與調(diào)配物中其他成份相容且生物上可接受的載劑。
在制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿及酏劑(包括靜脈內(nèi)溶液)中可使用液體載劑。可將本發(fā)明的活性成份溶解或懸浮于醫(yī)藥上可接受的液體載劑(例如水、有機溶劑或二者的混合物)中。所述液體載劑可包含其他適宜醫(yī)藥添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、通透調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑及消泡劑。
用于口服、靜脈內(nèi)及非經(jīng)腸投與的液體載劑的適宜實例包括水(尤其包含上述者，例如纖維素衍生物、較佳羧甲基纖維素鈉溶液)、鹽水、右旋糖溶液、右旋糖-鹽水及右旋糖-水溶液、醇(包括一元醇及多元醇在內(nèi)，例如乙二醇)及其衍生物。液體載劑是以無菌形式用于非經(jīng)腸和靜脈內(nèi)投與。在某些情況中，可通過添加HCl、氫氧化鈉及磷酸調(diào)節(jié)液體調(diào)配物的pH。較佳地，本發(fā)明組合物是為存于等滲生理上相容的緩沖系統(tǒng)中的無菌溶液或懸浮液的液體醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的液體醫(yī)藥組合物可通過(例如)肌內(nèi)、腹膜腔內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射投與。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物較佳通過腹膜腔內(nèi)或靜脈內(nèi)注射投與患者。最佳地，所述組合物是通過(例如)靜脈內(nèi)推注、靜脈內(nèi)i.v.滴注、重復(fù)的緩慢推注投與或輸注投與靜脈內(nèi)。
口服投與可為液體或固體組合物形式。本發(fā)明化合物也可以純凈形式或與傳統(tǒng)醫(yī)藥載劑組合經(jīng)口或非經(jīng)腸投與?？山邮艿墓腆w載劑可包括一種或多種物質(zhì)，其可作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘結(jié)劑或錠劑崩解劑或密封材料。對于粉末而言，所述載劑是與微細(xì)活性成份混合的微細(xì)固體。就錠劑而言，將所述活性成份與具有所需壓縮性質(zhì)的載劑以適宜比例混合并壓制為期望形狀及尺寸。粉末和錠劑較佳包含高達(dá)99％的活性成份。適宜固體載劑包括(例如)磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素納、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。
較佳地，所述醫(yī)藥組合物呈單位劑型，例如，錠劑、膠囊、粉末、懸浮液、乳液、顆粒、栓劑、安瓿或藥丸。在所述形式中，將所述組合物細(xì)分成包含適宜量活性成份的單位劑量；所述單位劑型可為經(jīng)包裝組合物，例如袋裝粉末、凍干粉末或安瓿瓶或小瓶中的塊狀物、或小瓶、安瓿瓶、預(yù)充式注射器或含有液體的藥囊。所述單位劑型可為(例如)膠囊或錠劑自身，或其可為適宜量的任何呈帶裝形式的所述組合物。
提供給患者的劑量應(yīng)視所投與藥物、投與目的(例如預(yù)防或治療)、及所述患者的狀況、投與方式等而有所不同?！爸委熡行Я俊笔亲阋灾斡蚋纳萍膊』驌p傷癥狀的量。通常，單一劑量(或劑型)應(yīng)包含約1mg/kg至約30mg/kg、且更佳約1mg/kg至約10mg/kg的本發(fā)明化合物。預(yù)計一些患者將接受若干劑量。用于治療特定病例的劑量必須由主治醫(yī)生主觀地確定。所涉及的變量包括特定狀況及患者的大小、年齡和響應(yīng)模式。
本發(fā)明提供優(yōu)于先前習(xí)知中風(fēng)及與血管通透性有關(guān)的其他狀況治療的優(yōu)點。具體而言，盡管較佳在缺血性損傷后盡可能早地治療患者，但當(dāng)損傷后6-18小時且甚至缺血性損傷后長達(dá)約18-24小時投與本發(fā)明化合物，也可有效預(yù)防一些患者中神經(jīng)變性或神經(jīng)缺陷的發(fā)展。而且，可持續(xù)治療且缺血性損傷后持續(xù)或重復(fù)投與本發(fā)明化合物長達(dá)約72小時或更長時間可改善患者的預(yù)后。
本文所用的提供是指直接投與本發(fā)明化合物或組合物，或投與將在體內(nèi)形成等效量活性化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
本發(fā)明包括式I化合物的前藥。本文所用“前藥”是指一種在活體內(nèi)通過代謝方法(例如，通過水解)可轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物。各種形式的前藥已為該項技術(shù)所習(xí)知，如在以下文獻(xiàn)中所討論Bundgaard(編者)的Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(編者)的Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(編者)的“Design and Application of Prodrugs，Textbook of DrugDesign and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of DrugDelivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285 et seq.(1988)；以及Higuchi與Stella(編者)的Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。
將結(jié)合以下特定實例更全面地闡述本發(fā)明，但不應(yīng)將所述實例視為限制本發(fā)明的范圍。
參考實例12-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺在N2下將2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(5.00g，26mmol)及氰基乙酸(2.28g，26.8mmol)在50mL四氫呋喃中混合，直到形成溶液為止。將所述溶液加熱回流并滴加1，3-二異丙基碳化二亞胺(4.2mL，26.8mmol)。30分鐘后，TLC檢查(5％存于CH2Cl2中的MeOH)表明所述反應(yīng)完成。將混合物在冰浴中冷卻至約15℃。通過過濾收集固體并用四氫呋喃洗滌。將濾液緩慢傾倒于水中并攪拌30分鐘。通過過濾收集白色固體，用水洗滌，接著溶于500mL乙酸乙酯中。將溶液經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮，獲得5.9g(88％)白色固體2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺，mp 180-181℃；MS 257.0，259.0(M-H)-。
C10H8Cl2N2O2的分析計算值C，46.36；H，3.11；N，10.81。
實驗值C，46.25；H，3.10；N，10.85。
參考實例22-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(3-碘-4-甲氧基苯基)氨基]-丙-2-烯酰胺在N2下向of 2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(5.00g，19.30mol)存于400mL異-丙醇的懸浮液中添加3-碘-對-甲氧基苯胺(5.80g，23.16mmol)。將所述混合物加熱回流以獲得一透明黃色溶液。向所述溶液中逐滴添加原甲酸三乙酯(8.60mL，52.11mmol)并使反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。添加額外的10mL原甲酸三乙酯并使混合物在回流下加熱過夜。將所述混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集白色固體，用異-丙醇洗滌并在約40℃下在降低壓力下干燥過夜。通過懸浮在熱乙酸乙酯中隨后添加冰己烷來純化，獲得8.50g(85％)黃色固體2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(3-碘-4-甲氧基苯基)氨基]丙-2-烯酰胺，mp 289-290℃；MS(ES)m/z516.7(M-H)-。
C18H14Cl2IN3O3的分析計算值C，41.73；H，2.72；N，8.11。
實驗值C，40.88；H，2.64；N，7.90。
參考實例34-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-碘-6-甲氧基-3-氰喹啉向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(3-碘-4-甲氧基-苯基)氨基]丙-2-烯酰胺(720mg，1.39mmol)存于40mL乙腈的懸浮液中添加0.2mL甲醇。將混合物加熱回流并經(jīng)由注射器逐滴添加磷酰氯(1.24mL，13.9mmol)。使所述溶液在回流下加熱過夜。24小時后，將混合物在冰浴中冷卻且固體通過過濾收集，用冰乙腈(40mL)洗滌并然后懸浮于四氫呋喃(100mL)中。向乙腈濾液和四氫呋喃懸浮液二者中添加濃縮氫氧化銨(2×50mL)并將混合物攪拌1小時。添加水(2×800ml)并再攪拌2小時。將所得固體合并，用熱水洗滌并在降低壓力下于約40℃下干燥過夜，獲得200mg(29％)黃色固體4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-碘-6-甲氧基-3-氰喹啉，mp253-254℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.00(s，3H)，7.33(s，1H)，7.74(s，1H)，7.86(s，1H)，8.39(s，1H)，8.43(s，1H)，9.61(s，1H)；MS(ES)m/z 500.0，502.1(M+H)+。
C18H12Cl2IN3O2-H2O的分析理論值C，41.72，H，2.72，N，8.11實驗值C，41.80；H，2.52；N，7.87。
參考實例41-乙氧基-2-碘-4-硝基苯將2-碘-4-硝基酚(21g，79.2mmol)[Kometani，T.；等人，Tetrahedron Lett.(1985).26(17).2043]、碘乙烷(9mL，0.48mol)及碳酸鉀(40.7g，0.3mol)存于100mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液于70℃下加熱3小時。將反應(yīng)冷卻至室溫并添加乙酸乙酯。將無機鹽濾出并用乙酸乙酯洗滌。將有機材料用水(3X)及鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。將濾液濃縮后出現(xiàn)固體。將所述固體用己烷洗滌，獲得5.2g白色晶體1-乙氧基-2-碘-4-硝基苯。將濾液濃縮獲得額外的11.3g合意產(chǎn)物，mp 81-83℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(t，3H)，4.26(q，2H)，7.18(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.55(d，1H)。
C8H8INO3的分析理論值C，32.79，H，2.75，N，4.78。
實驗值C，32.71；H，2.58；N，4.53。
參考實例5(4-乙氧基-3-碘苯基)胺將鐵(3.81g，70mmol)及氯化銨(5.47g，102mmol)存于80mL乙醇及25mL水中的懸浮液加熱回流。分批添加1-乙氧基-2-碘-4-硝基苯(5.0g，20mmol)并將反應(yīng)于回流下加熱1小時。將熱混合物通過硅藻土過濾，用熱乙醇洗滌。將濾液在真空中濃縮并用乙酸乙酯和水處理。將有機層萃取、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。在真空中去除溶劑，獲得5.1g淺褐色油狀物(4-乙氧基-3-碘苯基)胺；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，3H)，3.89(q，2H)，4.82(bs，2H)，6.53(dd，1H)，6.72(d，1H)，7.11(d，1H)；MS(ES)m/z 263.9(M+H)+。
C8H10INO的分析理論值C，36.52，H，3.83，N，5.32。
實驗值C，36.84，H，3.71，N，4.96。
參考實例62-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-乙氧基-3碘苯基)氨基]丙烯酰胺在N2下向2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(5.44g，21.0mmol)存于350mL異-丙醇中的懸浮液添加(4-乙氧基-3-碘苯基)-胺(5.0g，19.30mmol)。將此混合物加熱至回流并逐滴添加原甲酸三乙酯(8.53mL，51.30mmol)并將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。將所述混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集黃色固體、用異-丙醇洗滌并于約40℃下在降低壓力下干燥過夜，獲得5.46g(54％)黃色固體2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-乙氧基-3-碘苯基)氨基]丙-2-烯酰胺，mp＞245℃；MS(El)m/z531.01(M)+。
C19H16Cl2IN3O3的分析計算值C，42.88；H，3.03；N，7.90。
實驗值C，42.99；H，2.97；N，7.74。
參考實例74-[(2.4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-碘-3-氰喹啉將2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-乙氧基-3-碘-苯基)氨基]丙-2-烯酰胺(2.0g，3.76mmol)存于100mL甲苯中的懸浮液加熱至回流并經(jīng)由注射器逐滴添加磷酰氯(3.5mL，37.6mmol)。將所述懸浮液于回流下加熱6小時并緩慢添加額外的磷酰氯(3.5mL，37.6mmol)，獲得黑色溶液。72小時后，將混合物冷卻至室溫，將固體濾出并用甲苯和乙醚洗滌。使淺褐色固體在降低壓力下于約40℃下干燥過夜，獲得1.47g(76％)黃色固體4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-碘-3-氰喹啉，mp 213-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48(t，3H，J＝6.9Hz)，4.32(q，2H，J＝6.9Hz)，3.88(s，3H)，7.53(s，1H)，7.87(s，1H)，8.06(s，1H)，8.49(s，1H)，9.02(s，1H)，11.14(bs，1H)；MS(ES)m/z 514.1(M+H)+。
C19H14Cl2IN3O2-4.0HCl的分析理論值C，34.58，H，2.75，N，6.37實驗值C，34.79；H，2.60；N，6.13。
參考實例84-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(4-羥基丁-1-烯基)-6-甲氧基-3-氰喹啉將3-氰基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)苯胺基]-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲烷磺酸酯(2.0g，3.8mmol)、3-丁炔-1-醇(0.44mL，0.56mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.22g，0.19mmol)及碘化銅(45mg，0.24mmol)存于12mL三乙基胺及30mL 1，4-二氧雜環(huán)乙烷混合物中的混合物于95-100℃下加熱2小時并然后冷卻至室溫。添加乙酸乙酯和水。通過過濾去除固體，在熱乙醚中濕磨、過濾并干燥，獲得0.65g(38％)4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(4-羥基丁-1-炔基)-6-甲氧基-3-氰喹啉，mp 230-232℃；1HNMR(DMSO-d6)5 2.65(t，2H，J＝6.9Hz)，3.62(q，2H，J＝6.9，6.0Hz)，3.86(s，3H)，3.98(s，3H)，4.96(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(s，1H)，7.76(s，1H)，7.89(s，2H)，8.44(s，1H)，9.97(bs，1H)；MS(ES)m/z 442.0(M+H)+；HRMS 442.07198(M+H)+；HPLC-93％。
參考實例94-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-(4-羥基丁-1-烯基)-3-氰喹啉將4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-碘-3-喹啉-甲腈(0.6g，1.2mmol)、3-丁炔-1-醇(0.13mL，1.7mmol)、四(三苯基-膦)鈀(68mg，0.058mmol)及碘化銅(15mg，0.076mmol)存于4mL三乙基胺和10mL 1，4-二氧雜環(huán)乙烷混合物中的混合物于95℃下加熱3小時并然后冷卻至室溫。添加乙酸乙酯和水。將有機層萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。添加乙醚并將固體過濾且用熱乙醚(3X)洗滌。將固體和濾液合并并通過色譜法使用0至10％甲醇和二氯甲烷的梯度進(jìn)行純化。將所獲得黃色固體在熱乙醚中濕磨、過濾并干燥，獲得0.16g(31％)4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-(4-羥基丁-1-炔基)-3-喹啉-甲腈，mp 220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.44(t，3H，J＝6.8Hz)，2.65(t，2H，J＝6.8Hz)，3.63(dt，2H，J＝6.9，5.8Hz)，3.86(s，3H)，4.25(q，2H，J＝6.8Hz)，4.95(t，1H，J＝5.8Hz)，7.39(s，1H)，7.77(s，1H)，7.87(s，2H)，8.44(s，1H)，9.75(bs，1H)；MS(ES)m/z 456.1(M+H)+；HRMS 456.08763(M+H)+；HPLC-98％。
實例14-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(二甲基氨基)丁-1-烯基]-6-甲氧基-3-氰喹啉于0℃下向4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-(4-羥基丁-1-炔基)-6-甲氧基-3-氰喹啉(0.3g，0.68mmol)和三乙基胺(0.47mL，3.4mmol)存于3mLN.N-二甲基甲酰胺和15mL四氫呋喃的混合物中逐滴添加甲烷磺酰氯(0.16mL，2.0mmol)。將混合物攪拌1.25小時并添加二甲基胺(2.0mL，2.0M存于四氫呋喃中的溶液)。將反應(yīng)于室溫下攪拌過夜。添加額外的3.0mL三乙基胺并將所述反應(yīng)于室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮并用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。殘余物通過色譜法使用0至10％存于二氯甲烷中的甲醇梯度來純化。將產(chǎn)物在熱乙醚中濕磨、過濾并干燥，獲得62mg(20％)黃色固體4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-7-[4-(二甲基氨基)丁-1-炔基]-6-甲氧基-3-氰喹啉，mp 177-179℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，6H)，2.56(t，2H，J＝6.8Hz)，2.65(t，2H，J＝6.8Hz)，3.86(s，3H)，3.96(s，3H)，7.38(s，1H)，7.76(s，1H)，7.88(s，2H)，8.43(s，1H)，9.82(bs，1H)；MS(ES)m/z 469.1(M+H)+。
C24H22Cl2N4O2-1.5HCl的分析理論值C，58.07，H，5.08，N，11.29。
實驗值C，58.46，H，4.82，N，10.99。
實例24-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-烯基]-3-氰喹啉按照合成實例1所用的相同程序，獲得90mg(25％)黃色固體4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁-1-炔基]-3-氰喹啉，mp165-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.35(bs，4H)，2.50(bs，4H)，2.60-2.68(m，4H)，3.86(s，3H)，3.96(s，3H)，7.34(s，1H)，7.74(s，1H)，7.83(s，1H)，7.88(s，1H)，8.43(s，1H)，9.83(bs，1H)，MS(ES)m/z 524.2(M+H)+。
C27H27Cl2N5O2-1.5H2O的分析理論值C，58.80，H，5.48，N，12.70。
實驗值C，58.89，H，5.19，N，12.38。
實例2的替代制備將3-氰基-4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)苯胺基]-6-甲氧基-7-喹啉基三氟甲烷磺酸酯(2.5g，4.8mmol)、1-丁-3-烯基-4-甲基-哌嗪(1.8g，11.8mmol)[Vaillancourt，V.A.等人WO2002002558A1]、雙(三苯基膦)二氯化鈀(170mg，0.22mmol)、碳酸鉀(3.31g，0.024mol)三苯基膦(25mg，0.9mmol)及碘化銅(45mg，0.22mmol)存于6mL甲醇和30mL四氫呋喃混合物中的混合物于60℃下加熱4小時小時并然后冷卻至室溫。添加乙酸乙酯和水。將有機層萃取、經(jīng)硫酸鎂亁燥、過濾并濃縮。通過色譜法使用0至10％存于二氯甲烷中的甲醇、隨后20％甲醇-二氯甲烷/1％NH4OH的梯度作為溶劑系統(tǒng)來純化殘余物，獲得2.2g(88％)4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]-3-氰喹啉。
實例2的第二種替代制備將4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-碘-6-甲氧基-3-喹啉-甲腈(0.2g，0.4mmol)、1-丁-3-烯基-4-甲基哌嗪(0.21g，1.4mmol)[Vaillancourt，V.A.等人，WO2002002558A1]、雙(三苯基膦)二氯化鈀(14mg，0.02mmol)、三苯基膦(21mg，0.08mmol)和碘化銅(5mg，0.02mmol)存于2mL三乙基胺及1mL N-甲基-吡咯烷酮混合物中的混合物于70℃下加熱4小時并然后冷卻至室溫。添加乙酸乙酯和水。將有機層萃取、經(jīng)硫酸鎂亁燥、過濾并濃縮。通過色譜法使用0至10％存于二氯甲烷中的甲醇、隨后15％甲醇-二氯甲烷/1％NH4OH的梯度作為溶劑系統(tǒng)來純化殘余物，獲得78mg(37％)4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁-1-炔基]-3-氰喹啉。
實例34-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-嗎啉-4-基丁-1-烯基)-3-氰喹啉按照合成實例1所用的相同程序，獲得150mg(43％)黃色固體4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-嗎啉-4-基丁-1-炔基)-3-氰喹啉，mp 140-142℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.50(t，4H，J＝4.4Hz)，2.58-2.73(m，4H)，3.60(t，4H，J＝4.4Hz)，3.87(s，3H)，3.98(s，3H)，7.39(s，1H)，7.77(s，1H)，7.87(s，1H)，7.89(s，1H)，8.45(s，1H)，9.82(bs，1H)；MS(ES)m/z 511.0(M+H)+。
C26H24Cl2N4O3的分析理論值C，61.06，H，4.73，N，10.96。
實驗值C，60.89，H，4.74，N，10.82。
實例44-[(2.4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基丁-1-炔基)-3-氰喹啉按照合成實例1所用的相同程序。通過柱色譜純化后，獲得120mg包含產(chǎn)物的混合物。將混合物進(jìn)一步通過HPLC使用5至95％乙腈/水(0.02％TFA)梯度純化，獲得15mg(5％)黃色固體4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基丁-1-炔基)-3-氰喹啉，mp 188-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.85(t，2H，J＝6.8Hz)，3.03(bs，6H)，3.32(bs，4H)，3.89(s，3H)，3.98(s，3H)，7.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.89(s，1H)，7.92(s，1H)，8.52(s，1H)，8.81(bs，1H)，10.01(bs，1H)；MS(ES)m/z 510.1(M+H)+。
C26H25Cl2N5O2-3TFA/1H2O的分析理論值C，44.18，H，3.48，N，8.06。
實驗值C，44.07，H，3.22，N，8.06。
實例54-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-烯基]-3-氰喹啉根據(jù)合成實例1所用的相同程序，獲得45mg(24％)黃色固體4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁-1-炔基]-3-氰喹啉，mp158-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.43(t，3H，J＝6.8Hz)，2.19(s，3H)，2.38(bs，4H)，2.50(bs，4H)，2.60-2.67(m，4H)，3.86(s，3H)，4.22(q，2H，J＝6.8Hz)，7.36(s，1H)，7.74(s，1H)，7.84(s，1H)，7.88(s，1H)，8.42(s，1H)，9.78(bs，1H)；MS(ES)m/z 538.2(M+H)+；HRMS538.17726(M+H)+；HPLC純度為99％。
權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R為甲基或乙基；R’及R”獨立為1-3個碳原子的烷基，或R’及R”連同其所連接的氮一起可形成5或6元飽和環(huán)，所述環(huán)可視情況包含選自NR、O或S(O)n的額外雜原子；n為0-2；R為氫或1-3個碳原子的烷基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R’及R”均為甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R’及R”連同其所連接的氮一起形成N-(C1-C3)-烷基哌嗪、哌嗪或嗎啉環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述N-(C1-C3)烷基哌嗪環(huán)是N-甲基-哌嗪。
5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R為甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[4-(二甲基氨基)丁-1-炔基]-6-甲氧基-3-氰喹啉；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]-3-氰喹啉；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-嗎啉-4-基丁-1-炔基)-3-氰喹啉；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基丁-1-炔基)-3-氰喹啉；和4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]-3-氰喹啉；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。
7.一種醫(yī)藥組合物，其包括如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽以及至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑。
8.一種醫(yī)藥組合物，其包括血管通透性抑制量的如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽以及至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑。
9.如權(quán)利要求7或8所述的組合物，其為靜脈內(nèi)劑型。
10.一種在患者腦血管缺血事件后提供神經(jīng)保護(hù)的方法，所述方法包括提供治療有效量的權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物。
11.一種在患者腦血管缺血事件后抑制神經(jīng)缺陷的方法，所述方法包括提供治療有效量的權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物。
12.一種在患者腦血管缺血事件后減少梗塞體積的方法，所述方法包括投與治療有效量的如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物。
13.一種抑制遭受腦血管事件的患者中的腦血管的缺血后血管通透性的方法，所述方法包括投與治療有效量的權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物。
14.如權(quán)利要求10至13中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述化合物是在所述缺血事件后約6至約24小時之間投與。
15.如權(quán)利要求10至14中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述治療有效量介于約1mg/kg至約30mg/kg之間。
16.如權(quán)利要求10至15中任一權(quán)利要求所述的方法，其包括靜脈內(nèi)投與式I化合物。
17.如權(quán)利要求10至16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述患者是人類。
18.如權(quán)利要求10至17中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述缺血事件是短暫性的。
19.如權(quán)利要求10至17中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述缺血事件是急性的。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述缺血事件是中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷、普通缺氧癥(anoxia)或低氧(hypoxia)。
21.如權(quán)利要求10至20中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述缺血事件發(fā)生在腦出血、圍產(chǎn)期窒息、心臟停搏或癲癇持續(xù)狀態(tài)期間。
22.一種權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物在制造醫(yī)藥中的用途，所述醫(yī)藥用于在患者腦血管缺血事件后提供神經(jīng)保護(hù)、在患者腦血管缺血事件后抑制神經(jīng)缺陷、在患者腦血管缺血事件后減少梗塞體積以及抑制遭受腦血管事件的患者中的腦血管的缺血后血管通透性。
23.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述患者是人類。
24.如權(quán)利要求22或權(quán)利要求23所述的用途，其中所述缺血事件是短暫性的。
25.如權(quán)利要求22或權(quán)利要求23所述的用途，其中所述缺血事件是急性的。
26.如權(quán)利要求25所述的用途，其中所述缺血事件是中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷、普通缺氧癥或低氧。
27.如權(quán)利要求22至26中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述缺血事件是發(fā)生在腦出血、圍產(chǎn)期窒息、心臟停搏或癲癇持續(xù)狀態(tài)期間。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中R為甲基或乙基；R’及R”獨立為1－3個碳原子的烷基，或R’及R”連同其所連接的氮一起可形成5或6元飽和環(huán)，所述環(huán)可視情況包含選自NR″′、O或S(O)
文檔編號A61P9/10GK101044117SQ200580036038
公開日2007年9月26日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者黛安娜·哈里斯·博斯謝利, 瑪格麗特·扎列斯卡, 安娜·卡羅萊娜·巴里奧斯－索莎 申請人:惠氏公司