專利名稱：治療阿片類成癮的芳基(或雜芳基)唑基甲醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)芳基(或雜芳基)唑基甲醇衍生物和它們生理學(xué)上可接受的鹽作為人和/或動物治療劑用醫(yī)藥產(chǎn)物的用途，該治療劑用于治療阿片類成癮。
發(fā)明背景成癮、尤其對于阿片類、象嗎啡，如今可以被正式稱為群體疾病(mass disease)。
因此，本發(fā)明所解決的問題是發(fā)現(xiàn)新的治療阿片成癮的途徑。
專利EP 289380 B1(US 5,017,596)和WO 99/52525(US 6,410,582)描述了具有止痛活性的通式(I)甲醇衍生物 在EP 289380 B1(US 5,017,596)和WO 99/52525(US 6,410,582)的這些通式(I)化合物中，Ar代表帶有或沒有取代的苯環(huán)或噻吩環(huán)，R1代表氫原子或者C1至C4低級烷基；R2代表二烷基氨基烷基或氮雜環(huán)基烷基；Het代表帶有或沒有取代的唑系，和它們生理學(xué)上可接受的鹽。
在EP 1103243/US 6,518,295中，已經(jīng)描述了通式(I)甲醇治療P物質(zhì)過量和由這種過量所介導(dǎo)的疾病(包括藥物成癮)的用途。也有其他不同的申請涵蓋這些甲醇在不同適應(yīng)癥中的用途(EP 1 086 682(WO 99/59524)；EP 1 384 476(WO 02/080908)；EP 1 413 305/US2003/0022925)。
在專利申請WO 97/20817(US 5,849,931)、WO 99/02500(US6,187,930)、WO 99/07684(US 6,118,009)和WO 99/52525(US6,410,582)中，也描述了若干制備對映體純的通式(I)化合物的工藝。
測試這些化合物給人的印象是通式(I)化合物和它們生理學(xué)上可接受的鹽在試驗中能夠有效地緩解阿片成癮。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及通式(II)甲醇化合物的用途 其中R31代表氫原子、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、可選至少單取代的環(huán)脂族基團(它可以含有至少一個氮原子作為環(huán)成員)或苯基，R32代表氫原子、可選含有至少一個氮原子作為環(huán)成員的環(huán)脂族基團(它可以至少被直鏈或支鏈烷基單取代和/或它可以經(jīng)由直鏈或支鏈亞烷基鍵合)、NR33R34-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈亞烷基鍵合)或者NR35R36-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈亞烷基鍵合)，R33和R34相同或不同，代表氫、直鏈或支鏈烷基或者未取代的芐基，R35和R36與橋連氮原子一起代表飽和的、未取代的、可選含有至少一個其他雜原子作為環(huán)成員的雜環(huán)基團，X代表可選至少單取代的苯基或者可選至少單取代的噻吩基，其中在每種情況下取代基可以獨立地選自直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、至少部分被鹵化的直鏈或支鏈烷基和鹵原子，Y代表雜芳基，它含有一個或多個氮原子作為環(huán)成員，并且它不被取代或者至少被一個或多個取代基單取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵原子、直鏈或支鏈烷基、芐基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的氰基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的羧基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的甲氧羰基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的羥基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的氨基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的(C1-4)二烷基氨基和環(huán)脂族基團(它含有至少一個氮原子作為環(huán)成員，并且它經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合)，或者Y代表未取代的雜芳基，它含有兩個氮原子作為環(huán)成員，并且它與飽和的、含有一個甲基-取代的氮原子作為環(huán)成員的環(huán)脂族基團稠合，可選地為其立體異構(gòu)體之一、優(yōu)選對映體或非對映體的形式，其外消旋物，或者至少兩種其立體異構(gòu)體、優(yōu)選對映體和/或非對映體的任意混合比例混合物的形式，或者其相應(yīng)的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物，用于制造治療阿片類藥物成癮的藥品，治療阿片類藥物濫用，治療阿片類依賴性，或者改善阿片類成癮脫癮治療的后果。
“阿片類藥物成癮治療”被一般性定義為用于減少患者需要或消耗阿片的量(可能直至零)的過程?！鞍⑵愃幬餅E用治療”被定義為停止這種阿片或一般任意阿片濫用的醫(yī)藥治療手段。這也包括阿片的解毒和任意替代療法或相似手段。也包括預(yù)防性處置以避免成癮，例如在阿片療法之前?！鞍⑵愐蕾囆灾委煛北欢x為減輕患者對于這種阿片或一般任意阿片的依賴性的醫(yī)藥治療手段，以完全減少全部依賴性為目的，而“依賴性”被定義為在心理上或者更突出地在生理上強制消耗阿片。術(shù)語“脫癮治療的后果”在本發(fā)明的上下文中被理解為包括伴隨任意脫癮治療的任意副作用，尤其任意種類的戒停綜合征，而“改善”表示患者的狀況在客觀上或在主觀上好轉(zhuǎn)，象戒停綜合征減少或感覺減少。
“成癮”被定義為習(xí)慣性藥物(阿片類)的強迫性失控使用超過醫(yī)藥需求的階段(Webster′s Third New International Dictionary，1993)。
尤其優(yōu)選地，成癮不是由P物質(zhì)過量所介導(dǎo)的障礙，或者成癮不是與P物質(zhì)過量有關(guān)的障礙。
阿片類、例如嗎啡，屬于中樞作用性止痛劑類，成癮的危險很高。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語阿片包括具有一種或多種阿片受體親和性的物質(zhì)，例如μ-阿片受體、δ-阿片受體和/或κ-阿片受體。本發(fā)明尤其涉及這樣的阿片類，它們充當(dāng)這些受體的激動劑或部分激動劑，并且也自然地形成成癮。實例包括海洛因和嗎啡，和它們的類似物，但是也有其他阿片類。
在本發(fā)明的上下文中，烷基和環(huán)烷基被理解為表示飽和和不飽和的(但不是芳族的)、分支、未分支和環(huán)狀的烴，它們可以是未取代的或者單或多取代的。在這些基團中，C1-2-烷基代表C1-或C2-烷基，C1-3-烷基代表C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基代表C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，C1-18-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。此外，C3-4-環(huán)烷基代表C3-或C4-環(huán)烷基，C3-5-環(huán)烷基代表C3-、C4-或C5-環(huán)烷基，C3-6-環(huán)烷基代表C3-、C4-、C5-或C6-環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-或C7-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-環(huán)烷基，C4-5-環(huán)烷基代表C4-或C5-環(huán)烷基，C4-6-環(huán)烷基代表C4-、C5-或C6-環(huán)烷基，C4-7-環(huán)烷基代表C4-、C5-、C6-或C7-環(huán)烷基，C5-6-環(huán)烷基代表C5-或C6-環(huán)烷基，C5-7-環(huán)烷基代表C5-、C6-或C7-環(huán)烷基。關(guān)于環(huán)烷基，該術(shù)語也包括其中1或2個碳原子被雜原子S、N或O代替的飽和環(huán)烷基。不過，環(huán)中沒有雜原子的單或多不飽和的、優(yōu)選單不飽和的環(huán)烷基也特別落在術(shù)語環(huán)烷基下，只要該環(huán)烷基不是芳族系統(tǒng)。烷基和環(huán)烷基優(yōu)選地是甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基(如果取代的話，還有CHF2、CF3或CH2OH)，以及吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、[1，4]-二烷或二氧戊環(huán)。
這里，關(guān)于烷基和環(huán)烷基，除非另有明確定義，術(shù)語取代在本發(fā)明的上下文中被理解為表示至少一個氫被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH所代替，“多取代”的基團被理解為意味著不同的和相同的原子被相同或不同的取代基代替若干次，例如在同一C原子上三次，如同CF3的情況，或者在不同的位置，如同-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情況。這里特別優(yōu)選的取代基是F、Cl和OH。關(guān)于環(huán)烷基，氫也可以被OC1-3-烷基或C1-3-烷基所代替(各自為單或多取代的或者未取代的)，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、CF3、甲氧基或乙氧基。
術(shù)語(CH2)3-6也被理解為表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4被理解為表示-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5被理解為表示-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
芳基被理解為表示帶有至少一個芳族環(huán)但是沒有雜原子的環(huán)系，即使只有一個環(huán)。實例是苯基、萘基、熒蒽基、芴基、四氫萘基或二氫茚基，特別是9H-芴基或蒽基，它們可以是未取代的或者單取代或多取代的。
雜芳基被理解為表示雜環(huán)環(huán)系，它具有至少一個不飽和環(huán)，并且可以含有一個或多個選自氮、氧和/或硫的雜原子，也可以是單或多取代的?？梢蕴岬降碾s芳基實例是呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊環(huán)、苯并二烷、咔唑和喹唑啉。
這里，關(guān)于芳基和雜芳基，取代被理解為表示芳基或雜芳基被R、OR、鹵素(優(yōu)選F和/或Cl)、CF3、CN、NO2、NRR、C1-6-烷基(飽和)、C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基、C3-8-環(huán)烷基或C2-6-亞烷基取代。
術(shù)語“鹽”被理解為表示按照本發(fā)明使用的活性化合物的任意形式，其中假定它是離子形式，或者是帶電的并且與抗衡離子(陽離子或陰離子)偶聯(lián)，或者在溶液中。這也被理解為活性化合物與其他分子和離子的配合物，特別是經(jīng)由離子相互作用配位化合的配合物。
術(shù)語“生理學(xué)上可接受的鹽”在本發(fā)明的上下文中表示適當(dāng)用于治療、尤其使用或施用于人和/或哺乳動物的任意在生理學(xué)上所耐受的鹽(多數(shù)情況表示沒有毒性，尤其不由抗衡離子所導(dǎo)致)。
這些生理學(xué)上可接受的鹽可以與陽離子或堿生成，在本發(fā)明的上下文中被理解為表示至少一種按照本發(fā)明使用的化合物——通常為(去質(zhì)子化的)酸——作為陰離子與至少一種優(yōu)選為無機的陽離子的鹽，它是生理學(xué)上所耐受的，尤其在用于人和/或哺乳動物時。堿金屬和堿土金屬的鹽是特別優(yōu)選的，還有NH4的鹽，但是特別是單或二鈉、單或二鉀、鎂或者鈣的鹽。
這些生理學(xué)上可接受的鹽也可以與陰離子或酸生成，在本發(fā)明的上下文中被理解為表示至少一種按照本發(fā)明使用的化合物——通常為質(zhì)子化的，例如在氮上——作為陽離子與至少一種陰離子的鹽，它是生理學(xué)上所耐受的，尤其在用于人和/或哺乳動物時。在本發(fā)明的上下文中，這特別是被理解為與生理學(xué)上所耐受的酸所生成的鹽，也就是說特定活性化合物與生理學(xué)上所耐受的無機或有機酸的鹽，尤其在用于人和/或哺乳動物時。特定酸的生理學(xué)上所耐受的鹽的實例是下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。
根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“溶劑化物”被理解為表示根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任意形式，其中這種化合物經(jīng)由非共價鍵連接另一分子(最可能為極性溶劑)，尤其包括水合物和醇合物，例如甲醇合物。
通式(II)(以及I、Ia、Ib和Ic)化合物可以按照專利EP 289380、US 5,017,596或WO 99/52525所述工藝合成。通式(II)(以及I、Ia、Ib和Ic)化合物具有立體中心，本發(fā)明既涉及純對映體的用途也涉及對映體混合物的用途。對映體可以按照任意我們的專利所述工藝制備WO 97/20817(US 5,849,931)、WO 99/02500(US 6,187,930)、WO99/07684(US 6,118,009)和WO 99/52525(US 6,410,582)。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“二甲氨基”應(yīng)當(dāng)被視為絕對等同于術(shù)語“二甲胺”。選擇前一術(shù)語描述化合物僅僅由于表面上更合適的化學(xué)命名。而且為清楚起見，這里規(guī)定措辭“噻吩基”為了本發(fā)明與“硫雜苯基(thiophenyl)”相同，也應(yīng)當(dāng)被視為絕對等同于彼此。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式II的化合物的特征在于R31代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C2-4烯基、5-或6-元環(huán)脂族基團(它可以含有至少一個氮原子作為環(huán)成員和/或它可以被直鏈或支鏈C1-4烷基至少單取代)或者苯基，優(yōu)選氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、乙烯基、環(huán)己基、N-甲基-哌啶基或苯基。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式II的化合物的特征在于R32代表氫原子、可選含有至少一個氮原子作為環(huán)成員的5-或6-元環(huán)脂族基團(它可以被直鏈或支鏈C1-4烷基至少單取代和/或它可以經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4亞烷基鍵合)、NR33R34-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4亞烷基鍵合)或者NR35R36-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4亞烷基鍵合)，優(yōu)選氫原子、可選含有至少一個氮原子作為環(huán)成員的5-或6-元環(huán)脂族基團(它可以被直鏈或支鏈C1-4烷基至少單取代和/或它可以經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4亞烷基鍵合)、NR33R34-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈C2-3亞烷基鍵合)或者NR35R36-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈C2-3亞烷基鍵合)。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式II的化合物的特征在于R33和R34相同或不同，彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈C1-4烷基或者未取代的芐基基團，優(yōu)選氫或者直鏈或支鏈C1-4烷基。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式II的化合物的特征在于R35和R36與橋連氮原子一起代表飽和的、未取代的、可選含有至少一個氧原子作為環(huán)成員的5-或6-元雜環(huán)基團。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式II的化合物的特征在于X代表可選至少單取代的苯基或者可選至少單取代的噻吩基，其中在每種情況下取代基可以獨立地選自直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、至少部分被氟化的直鏈或支鏈C1-4烷基、氟原子、氯原子和溴原子，優(yōu)選地代表可選至少單取代的苯基或者可選至少單取代的噻吩基，其中在每種情況下取代基可以獨立地選自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式II的化合物的特征在于Y代表選自下組的唑系基團a)通式(a)的吡唑 其中R37代表直鏈或支鏈C1-12烷基、芐基或如下類型基團 其中n＝1或2，和R38代表氫原子、甲基或鹵原子，優(yōu)選氫原子、甲基、溴原子或氯原子，b)通式的咪唑
其中R39代表氫原子、C1-12烷基、芐基或通式(b1)基團R40-(CH2)n-(b1)其中n是2、3或4，R40代表哌啶基、苯基、氰基、羥基、羧基、氨基、二甲氨基或甲基酯(CH3-O-C(＝O)-)基團，和c)下式的咪唑 在優(yōu)選的發(fā)明方面，至少一種按照本發(fā)明使用的化合物是通式II甲醇化合物 其中R31代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、乙烯基、環(huán)己基、N-甲基-哌啶基或苯基，R32代表氫原子、單甲氨基乙基、二甲氨基乙基、氨基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、甲基-芐基-氨基乙基、嗎啉基乙基、二異丙氨基乙基、二甲氨基丙基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、嗎啉基丙基、N-甲基-2-哌啶基、N-乙基-2-哌啶基、N-丙基-2-哌啶基、N-甲基-2-吡咯烷基、N-乙基-2-吡咯烷基、N-丙基-2-吡咯烷基或2-二甲氨基乙基-1-甲基，X代表苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基或4-溴-噻吩-2-基，Y代表選自下組的唑系基團a)通式(a)的吡唑 其中R37代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R38代表氫原子、甲基、溴原子或氯原子，b)通式的咪唑 其中R39代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、芐基或通式(b1)基團R40-(CH2)n-
(b1)其中n是2、3或4，R40代表哌啶基、苯基、氰基、羥基、羧基、氨基、二甲氨基或甲基酯基團，和c)下式的咪唑 可選地為其立體異構(gòu)體之一、優(yōu)選對映體或非對映體的形式，其外消旋物，或者至少兩種其立體異構(gòu)體、優(yōu)選對映體和/或非對映體的任意混合比例混合物的形式，或者其相應(yīng)的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，至少一種所用根據(jù)式II的化合物選自下組[1]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[2]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[3]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[4]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[5]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[6]2-{4-氟-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[7]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[8]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[9]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[10]1-丁基-2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1H-咪唑，[11]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-4-甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[12]2-{3-氯-α-甲基-α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[13]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-十二烷基-1H-咪唑，[14]1-丁基-2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑，[15]1-甲基-2-{α-甲基-α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]-3-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑，[16]2-{α-環(huán)己基-3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[17]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[18]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[19]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[20]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑，[21]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-[2-(N-哌啶基)丙基]-1H-咪唑，[22]1-(3-氰基丙基)-2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1H-咪唑，2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[24]1-芐基-2-{α-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-氯芐基}-1H-咪唑，[25]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-7-甲基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑[1，5-a][1，4]二氮雜，[26]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-7-甲基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑[1，5-a][1，4]二氮雜，[27]1-丁基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[28]5-{α-(4-氯苯基)-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[29]1-丁基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3，4，5-三甲氧基芐基}-1H-吡唑，[30]1-丁基-5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑，[31]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[32]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[33]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[34]1-甲基-5-{α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[35]1-甲基-5-{α-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[36]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[37]4-溴-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[38]1，3-二甲基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑，[39]1，3-二甲基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[40]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[41]4-氯-5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[42]5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[43]5-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[44]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[45]5-{2-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[46]1-甲基-5-{α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[47]1-甲基-5-{α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[48]5-{α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[49]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[50]5-{α-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[51]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[52]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[53]2-{3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[54]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-乙基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[55]2-{α-丁基-3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[56]2-{α-環(huán)己基-4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[57]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-氟-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[59]2-{2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[60]2-{3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[61]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[62]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-4-甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[63]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[64]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[65]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-4-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[66]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[67]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[68]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[69]2-{α-丁基-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[70]1-丁基-2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1H-咪唑，[71]1-丁基-2-{α-丁基-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3，4，5-三甲氧基芐基}-1H-咪唑，[72]1-丁基-2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-咪唑，1-丁基-2-{α-丁基-2，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-咪唑，[74]1-丁基-2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑，[75]2-{4-氯-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[76]1-甲基-2-{α-甲基-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑，[77]2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[78]2-{α-丁基-3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[79]2-{3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[80]2-{3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[81]2-{α-環(huán)己基-3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[82]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-α-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑，[83]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-[2-(N-哌啶基)丙基]-1H-咪唑，[84]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[85]1-丁基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑，[86]1-丁基-5-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑，[87]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[88]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，1，3-二甲基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑，[90]1，3-二甲基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑，[91]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[92]5-氯-5-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[93]1-甲基-5-{α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑，[94]1-甲基-5-{α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑，[95]4-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[96]4-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[97]4-{4-氯-α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[98]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[99]4-{4-氯-α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[100]4-{4-氯-α-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[101]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[102]4-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[103]4-{4-氯-α-[3-(N-嗎啉基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[104]4-{4-氯-α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[105]2-(α-羥基芐基)-1H-咪唑，[106]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，2-(4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[108]2-(3-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[109]2-(4-氟-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[110]2-[α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[111]2-[α-羥基-4-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[112]2-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[113]2-(3，4-二氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[114]1-丁基-2-[α-羥基-4-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑，[115]1-丁基-2-(3，4-二氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[116]1-丁基-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[117]1-丁基-2-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1H-咪唑，[118]1-十二烷基-2-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1H-咪唑，[119]2-(α-丁基-3-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[120]2-(3-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[121]2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[122]2-[4-氯-α-羥基-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[123]2-(4-氯-α-乙基-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[124]2-(α-丁基-4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[125]2-(α-環(huán)己基-4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[126]2-(2-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[127]2-(α-丁基-2-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[128]2-[α-羥基-α-甲基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[129]2-[α-丁基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[130]2-[α-環(huán)己基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[131]2-[α-羥基-α-甲基-4-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[132]2-(4-氟-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[133]2-(α-羥基-α-甲基-4-甲氧基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[134]2-(3，4-二氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[135]2-(α-丁基-3，4-二氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[136]2-(α-環(huán)己基-3，4-二氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[137]2-(α-羥基-α-甲基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[138]1-丁基-2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1H-咪唑，[139]1-丁基-2-(α-丁基-4-氯-α-羥基芐基]-1H-咪唑，[140]1-丁基-2-[4-氯-α-羥基-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基]-1H-咪唑，[141]1-丁基-2-(α-丁基-α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1H-咪唑，[142]1-丁基-2-(α-丁基-2-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[143]1-丁基-2-[α-乙基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑，[144]1-丁基-2-(α-丁基-2，4-二氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[145]2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑，[146]2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-(3-二甲氨基丙基)-1H-咪唑，[147]2-(α-丁基-α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-十二烷基-1H-咪唑，[148]1-芐基-2-[α-丁基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑，[149]1-芐基-2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1H-咪唑，[150]1-(2-氰基乙基)-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[151]1-(3-氨基丙基)-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，3-[2-(3-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]丙酸，[153]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[154]3-[2-(3-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]甲基-丙酸酯，[155]2-(α-羥基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[156]2-(α-羥基-4-甲基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[157]2-(α-羥基-4-甲氧基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[158]2-(3，4-二氯-α-羥基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[159]3-{2-(α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基}-甲基丙酸酯，[160]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑，[161]1-(3-氰基丙基)-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[162]4-[2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]丁酸，[163]4-[2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]-甲基丁酸酯，[164]1-丁基-5-(α-羥基芐基)-1H-吡唑，[165]5-(4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[166]5-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[167]1-丁基-5-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1H-吡唑，[168]4-溴-5-(α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[169]5-[α-(4-氯苯基)-α-羥基芐基]-1-甲基-1H-吡唑，[170]1-丁基-5-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1H-吡唑，[171]5-(α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[172]5-(α-羥基-α-甲基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[173]1，3-二甲基-5-(α-羥基-α-甲基芐基)-1H-吡唑，[174]1-丁基-5-(α-羥基-α-乙烯基芐基)-1H-吡唑，[175]1-丁基-5-(4-氯-α-羥基-α-乙烯基芐基)-1H-吡唑，[176]4-氯-5-(α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[177]5-(α-羥基-2-甲基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[178]5-(3-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[179]5-(α-羥基-4-甲基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，5-(2-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[181]5-(α-羥基-4-甲氧基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[182]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[183]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[184]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[185]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-咪唑，[186]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[187]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-5-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[188]5-{5-溴-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[189]5-{4-溴-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[190]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[191]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[192](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)-1-(甲基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[193](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)-1-(甲基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[194](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[195](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[196](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[197](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[198](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑-D-二甲苯甲?；剖猁}，[199](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑D-二甲苯甲?；剖猁}，[200](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[201](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[202]5-(α-羥基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[203]5-(α-羥基-3-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[204]5-(α-羥基-5-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[205]5-(5-溴-α-羥基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[206]5-(4-溴-α-羥基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[207]5-(α-羥基-α-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[208]2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)乙胺，[209]2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)-N-甲基乙胺，[210]2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)乙胺，和[211]2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)-N-甲基乙胺。
在非常優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，所用化合物(用于制造治療神經(jīng)性疼痛的藥品)是通式(I)化合物
其中Ar代表苯基或噻吩基，沒有取代或者可選地被1、2或3個相同或不同的選自下組的取代基取代氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；R1代表氫或者C1至C4低級烷基；R2代表二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)、單烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)、氨基烷基(C2-C3)或氮雜環(huán)基烷基(C2-C3)；Het代表含有一至三個氮原子的五元含氮芳族雜環(huán)，沒有取代或者可選地被1或2個相同或不同的選自下組的取代基取代氟、氯、溴和甲基；可選地為其外消旋物、純立體異構(gòu)體、尤其對映體或非對映體的形式，或者立體異構(gòu)體、尤其對映體或非對映體的任意適合比例混合物；為所示形式，或者酸或堿的形式，或者鹽的形式，尤其生理學(xué)上可接受的鹽，或者溶劑化物的形式，尤其水合物。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式I的化合物的特征在于R1選自氫或者甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式I的化合物的特征在于R2選自二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲氨基乙基、甲氨基丙基、氨基乙基、氨基丙基、哌啶基乙基、哌啶基丙基、嗎啉基丙基、嗎啉基乙基、吡咯烷基丙基和吡咯烷基乙基；優(yōu)選二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、哌啶基乙基、嗎啉基丙基和吡咯烷基乙基。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式I的化合物是通式(Ia)化合物
其中n是1或2；R3選自 R4選自氫、氟、氯、溴和甲基；R5和R6獨立地選自氫、低級C1-4-烷基或者與氮一起構(gòu)成氮雜環(huán)的環(huán)；R7選自氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；為所示形式，或者酸或堿的形式，或者鹽的形式，尤其生理學(xué)上可接受的鹽，或者溶劑化物的形式，尤其水合物。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ia的化合物的特征在于R7是氫。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ia的化合物的特征在于R4是甲基。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ia的化合物的特征在于R5和R6是氫、CH3或C2H5或者與氮一起構(gòu)成哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基環(huán)。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ia的化合物選自下組5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)乙胺，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)-N-甲基乙胺，5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)乙胺，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)-N-甲基乙胺。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式I和Ia的化合物是通式(Ib)化合物 其中m是1或2；R8選自氫、氟、氯、溴和甲基；R9和R10獨立地選自氫、低級C1-4-烷基或者與氮一起構(gòu)成氮雜環(huán)的環(huán)；R11選自氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；為所示形式，或者酸或堿的形式，或者鹽的形式，尤其生理學(xué)上可接受的鹽，或者溶劑化物的形式，尤其水合物。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ib的化合物的特征在于R11是氫。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ib的化合物的特征在于R8是甲基。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ib的化合物的特征在于R9和R10是氫、CH3或C2H5或者與氮一起構(gòu)成哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基環(huán)；優(yōu)選地，R9和R10是氫、CH3或C2H5；
尤其是R9和R10相同，并且是CH3或C2H5；最優(yōu)選地，R9和R10都是CH3。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ib的化合物的特征在于m是1。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ib的化合物選自下組5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)-N-甲基乙胺，優(yōu)選地，5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，尤其是檸檬酸鹽。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ia的化合物是通式(Ic)化合物 其中p是1或2；R12選自氫、氟、氯、溴和甲基；R13和R14獨立地選自氫、低級C1-4-烷基或者與氮一起構(gòu)成氮雜環(huán)的環(huán)；R15選自氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ic的化合物的特征在于R15是氫。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ic的化合物的特征在于R12是甲基。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ic的化合物的特征在于R13和R14是氫、CH3或C2H5或者與氮一起構(gòu)成哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基環(huán)；優(yōu)選地，R13和R14是CH3或C2H5；尤其是R13和R14相同，是CH3或C2H5；最優(yōu)選地，R13和R14都是CH3。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ic的化合物的特征在于p是1。
在優(yōu)選的發(fā)明方面，所用根據(jù)式Ic的化合物選自下組5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)-N-甲基乙胺，優(yōu)選地，5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，尤其是檸檬酸鹽。
除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子上有區(qū)別的化合物。例如，在當(dāng)前結(jié)構(gòu)中氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替或者具有15N-富集的氮的化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的用途的特征在于活性化合物在藥品中的使用劑量在50與400mg/天之間或者在200與600mg/天之間。
在本發(fā)明的上下文中，如果沒有明確表示為完整的鹽，劑量表示沒有鹽的活性化合物的劑量(這表示沒有抗衡離子，例如檸檬酸根離子)。
一般而言，按照本發(fā)明所使用的化合物的有效給藥量將依賴于所選擇的化合物的相對功效、所治療的障礙的嚴(yán)重性和患者的體重。不過，活性化合物通常將給予每天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，典型的總每日劑量為0.1至1000mg/kg/天。
任意根據(jù)本發(fā)明的制劑或藥物組合物含有活性成分以及可選的至少一種輔助材料和/或添加劑。
輔助材料和/或添加劑可以選自載體、賦形劑、支撐材料、助流劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、口味調(diào)節(jié)劑(象糖類)、抗氧化劑和/或粘合劑。在栓劑的情況下，這可能牽涉蠟類或脂肪酸酯，或者供腸胃外應(yīng)用的保存劑、乳化劑和/或載體。這些輔助材料和/或添加劑和用量的選擇依賴于如何應(yīng)用藥物組合物。
這里的實例包括口服或腸胃外應(yīng)用，象肺、鼻、直腸和/或靜脈內(nèi)應(yīng)用。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以采取局部或全身應(yīng)用，尤其皮膚、皮下、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和/或腹膜內(nèi)、肺、口腔、舌下、鼻、經(jīng)皮、陰道、口服或腸胃外、肺、鼻、直腸和/或靜脈內(nèi)應(yīng)用。
就口服應(yīng)用而言，片劑、咀嚼片、錠劑、膠囊、顆粒劑、滴劑、口服液和糖漿形式的制備物是適合的。溶液、懸液、容易再生的干燥制備物和噴霧劑例如適合于腸胃外應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶解形式或貼劑形式儲庫是適合的經(jīng)皮應(yīng)用方式的實例，可選地加入促進(jìn)皮膚滲透的試劑。皮膚應(yīng)用例如包括軟膏、凝膠、霜劑、洗劑、懸液、乳液，而優(yōu)選的直腸應(yīng)用形式是栓劑。
固體口服組合物(與液體一樣是優(yōu)選的)可以借助常規(guī)的摻合、填充或壓片方法制備?？梢岳梅磸?fù)摻合操作來分配活性成分遍及采用大量填充劑的那些組合物。這類操作是本領(lǐng)域常用的。片劑例如可以如下制備，借助濕法或干法造粒，可選地按照通用藥學(xué)實踐熟知的方法包衣，特別是包以腸溶衣。
所提到的制劑將利用標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如在西班牙和美國藥典和相似參考文獻(xiàn)中所描述或提到的那些。
優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的用途的特征在于該藥品用于口服給藥，尤其是片劑或膠囊的形式。
另一種根據(jù)本發(fā)明的用途的特征在于該藥品是即時釋放制劑的形式。
在本發(fā)明的上下文中，“即時釋放制劑”表示任意按照標(biāo)準(zhǔn)測量法(例如利用根據(jù)藥典的槳攪拌法)(例如在0.1％NaCl溶液中)測量釋放行為在30分鐘內(nèi)釋放超過50％、更優(yōu)選60％或者甚至更優(yōu)選70％活性化合物的制劑。
另一種根據(jù)本發(fā)明的用途的特征在于該藥品是包含任意下列成分的制劑形式●交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，●淀粉，●膠體二氧化硅，●硬脂酸的鹽，尤其硬脂酸鎂，●聚維酮，●微晶纖維素，●乳糖單水合物，●聚乙二醇。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，該用途的特征在于所制造的藥品用于阿片類藥物成癮治療。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，該用途的特征在于所制造的藥品用于阿片類藥物濫用的治療。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，該用途的特征在于所制造的藥品用于阿片類依賴的治療。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，該用途的特征在于所制造的藥品用于阿片類成癮的脫癮治療。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，該用途的特征在于所制造的藥品用于阿片類脫癮治療效果的改善。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，所述阿片類是阿片(它是含有阿片類(生物堿)的罌粟的干燥乳汁)、嗎啡或海洛因或者任意其類似物和鹽。
在本發(fā)明中也尤其包括使用按照本發(fā)明所使用的化合物治療患有阿片類成癮的患者或哺乳動物(包括人類)的方法。
下節(jié)描述藥理試驗的實施例和附圖
僅供例證，本發(fā)明不能以任意方式被解釋為限于這些應(yīng)用。
實施例實施例1下式的(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑或(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽 已經(jīng)在US 5,017,596和EP 289 380 B1中描述過，包括它的合成和止痛性質(zhì)。這種化合物也被稱為西唑來汀。
實施例2可注射(im/iv)溶液制劑的實例(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1- 50mg甲基-1H-吡唑的檸檬酸鹽0.1N氫氧化鈉 c.s.pH 6注射用水c.s.p. 1ml實施例3片劑的實例(A)(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基- 400mg1H-吡唑的檸檬酸鹽交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)32mg膠體二氧化硅(Aerosyl 200)8mg硬脂酸鎂，NF 16mg聚維酮K-30 40mg
微晶纖維素(Avicel PH-102)146mg乳糖單水合物(Farmatose 200M) 158mg總計 800mg實施例4片劑的實例(B)(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基} 200mg-1-甲基-1H-吡唑的檸檬酸鹽交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)32mg膠體二氧化硅(Aerosyl 200)8mg硬脂酸鎂，NF 16mg聚維酮K-30 40mg微晶纖維素(Avicel PH-102)246mg乳糖單水合物(Farmatose 200M) 258mg總計 800mg實施例5片劑的實例(C)(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1- 400mg甲基-1H-吡唑的檸檬酸鹽交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)35mg膠體二氧化硅(Aerosyl 200)3mg硬脂酰富馬酸鈉 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纖維素(Avicel PH-102)75mg乳糖單水合物(Farmatose 200M) 45mg總計 600mg實施例6膠囊劑的實例(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基} 200.0mg-1-甲基-1H-吡唑的檸檬酸鹽膠體二氧化硅 0.8mg硬脂酸鎂 2.4mg乳糖 276.8mg總計 480mg實施例7戒停癥狀的測定按照J(rèn).K.Saelens等人Int.Pharmacodyn.1971，190，213-218頁，在雄性瑞士白化病小鼠(體重20-25g，Harlan Iberica，S.Feliude Codinas，Barcelona，Spain)中測定本發(fā)明活性物質(zhì)與阿片類的組合對于阿片類治療后戒停癥狀的效果。
腹膜內(nèi)給予本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合劑量的阿片類，例如嗎啡為5mg/kg/天連續(xù)4天，在小鼠中形成阿片類依賴。然后在最后一劑阿片類給藥完成后30分鐘，靜脈內(nèi)給予本領(lǐng)域技術(shù)人員已知劑量的適合阿片類拮抗劑，例如在嗎啡的情況下為2mg/kg納洛酮，誘發(fā)戒停癥狀。
在納洛酮給藥后30分鐘內(nèi)，小鼠顯示典型的戒停癥狀，也就是跳躍和搖擺(濕狗搖擺型)，統(tǒng)計和記錄。
連續(xù)4天向小鼠給予活性物質(zhì)與阿片類的組合。在最后一劑活性物質(zhì)與阿片類的組合給藥后30分鐘的2mg/kg納洛酮給藥已經(jīng)完成后，密切觀察小鼠的戒停癥狀，也就是跳躍和搖擺(濕狗搖擺型)，然后統(tǒng)計和記錄。
如上所述測定活性物質(zhì)與阿片類的組合對戒停癥狀的影響。表A給出結(jié)果表A
15重量％阿拉伯膠在注射用水中的溶液2檸檬酸鹽i.p.腹膜內(nèi)s.c.皮下從表A數(shù)值可以看到，通常與阿片類(這里為嗎啡)給藥有關(guān)的戒停癥狀通過共同給予取代的甲醇化合物——實施例1——檸檬酸西唑來汀得以顯著減少，即使沒有減少阿片類的給藥量。
權(quán)利要求
1.通式(II)甲醇化合物的用途 其中R31代表氫原子、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烯基、可選至少單取代的環(huán)脂族基團(它可以含有至少一個氮原子作為環(huán)成員)或苯基，R32代表氫原子、可選含有至少一個氮原子作為環(huán)成員的環(huán)脂族基團(它可以至少被直鏈或支鏈烷基單取代和/或它可以經(jīng)由直鏈或支鏈亞烷基鍵合)、NR33R34-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈亞烷基鍵合)或者NR35R36-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈亞烷基鍵合)，R33和R34相同或不同，代表氫、直鏈或支鏈烷基或者未取代的芐基，R35和R36與橋連氮原子一起代表飽和的、未取代的、可選含有至少一個其他雜原子作為環(huán)成員的雜環(huán)基團，X代表可選至少單取代的苯基或者可選至少單取代的噻吩基，其中在每種情況下取代基可以獨立地選自直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、至少部分被鹵化的直鏈或支鏈烷基和鹵原子，Y代表雜芳基，它含有一個或多個氮原子作為環(huán)成員，并且它不被取代或者至少被一個或多個取代基單取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵原子、直鏈或支鏈烷基、芐基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的氰基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的羧基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的甲氧羰基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的羥基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的氨基、經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合的(C1-4)二烷基氨基和環(huán)脂族基團(它含有至少一個氮原子作為環(huán)成員，并且它經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4-亞烷基鍵合)，或者Y代表未取代的雜芳基，它含有兩個氮原子作為環(huán)成員，并且它與飽和的、含有一個甲基-取代的氮原子作為環(huán)成員的環(huán)脂族基團稠合，可選地為其立體異構(gòu)體之一、優(yōu)選對映體或非對映體的形式，其外消旋物，或者至少兩種其立體異構(gòu)體、優(yōu)選對映體和/或非對映體的任意混合比例混合物的形式，或者其相應(yīng)的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物，用于制造治療阿片類藥物成癮，治療阿片類藥物濫用，治療阿片類依賴性，或者改善阿片類成癮脫癮治療的后果的藥品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于R31代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C2-4烯基、5-或6-元環(huán)脂族基團(它可以含有至少一個氮原子作為環(huán)成員和/或它可以被直鏈或支鏈C1-4烷基至少單取代)或者苯基，優(yōu)選氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、乙烯基、環(huán)己基、N-甲基-哌啶基或苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于R32代表氫原子、可選含有至少一個氮原子作為環(huán)成員的5-或6-元環(huán)脂族基團(它可以被直鏈或支鏈C1-4烷基至少單取代和/或它可以經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4亞烷基鍵合)、NR33R34-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4亞烷基鍵合)或者NR35R36-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4亞烷基鍵合)，優(yōu)選氫原子、可選含有至少一個氮原子作為環(huán)成員的5-或6-元環(huán)脂族基團(它可以被直鏈或支鏈C1-4烷基至少單取代和/或它可以經(jīng)由直鏈或支鏈C1-4亞烷基鍵合)、NR33R34-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈C2-3亞烷基鍵合)或者NR35R36-部分(它經(jīng)由直鏈或支鏈C2-3亞烷基鍵合)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項的用途，其特征在于R33和R34相同或不同，彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈C1-4烷基或者未取代的芐基基團，優(yōu)選氫或者直鏈或支鏈C1-4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4一項或多項的用途，其特征在于R35和R36與橋連氮原子一起代表飽和的、未取代的、可選含有至少一個氧原子作為環(huán)成員的5-或6-元雜環(huán)基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5一項或多項的用途，其特征在于X代表可選至少單取代的苯基或者可選至少單取代的噻吩基，其中在每種情況下取代基可以獨立地選自直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、至少部分被氟化的直鏈或支鏈C1-4烷基、氟原子、氯原子和溴原子，優(yōu)選地代表可選至少單取代的苯基或者可選至少單取代的噻吩基，其中在每種情況下取代基可以獨立地選自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6一項或多項的用途，其特征在于Y代表選自下組的唑系基團a)通式(a)的吡唑 其中R37代表直鏈或支鏈C1-12烷基、芐基或如下類型基團 其中n＝1或2，和R38代表氫原子、甲基或鹵原子，優(yōu)選氫原子、甲基、溴原子或氯原子，b)通式的咪唑 其中R39代表氫原子、C1-12烷基、芐基或通式(b1)基團R40-(CH2)n-(b1)其中n是2、3或4，R40代表哌啶基、苯基、氰基、羥基、羧基、氨基、二甲氨基或甲基酯(CH3-O-C(＝O)-)基團，和d)下式的咪唑
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7一項或多項的用途，其特征在于至少一種所給予的化合物是通式II甲醇化合物 其中R31代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、乙烯基、環(huán)己基、N-甲基-哌啶基或苯基，R32代表氫原子、單甲氨基乙基、二甲氨基乙基、氨基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、甲基-芐基-氨基乙基、嗎啉基乙基、二異丙氨基乙基、二甲氨基丙基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、嗎啉基丙基、N-甲基-2-哌啶基、N-乙基-2-哌啶基、N-丙基-2-哌啶基、N-甲基-2-吡咯烷基、N-乙基-2-吡咯烷基、N-丙基-2-吡咯烷基或2-二甲氨基乙基-1-甲基，X代表苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基或4-溴-噻吩-2-基，Y代表選自下組的唑系基團a)通式(a)的吡唑 其中R37代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R38代表氫原子、甲基、溴原子或氯原子，b)通式的咪唑 其中R39代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、芐基或通式(b1)基團R40-(CH2)n-(b1)其中n是2、3或4，R40代表哌啶基、苯基、氰基、羥基、羧基、氨基、二甲氨基或甲基酯基團，和c)下式的咪唑 可選地為其立體異構(gòu)體之一、優(yōu)選對映體或非對映體的形式，其外消旋物，或者至少兩種其立體異構(gòu)體、優(yōu)選對映體和/或非對映體的任意混合比例混合物的形式，或者其相應(yīng)的鹽，或者相應(yīng)的溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8一項或多項的用途，其特征在于至少一種所給予的組分選自下組[212]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[213]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[214]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[215]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[216]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[217]2-{4-氟-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[218]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[219]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[220]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[221]1-丁基-2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1H-咪唑，[222]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-4-甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[223]2-{3-氯-α-甲基-α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[224]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-十二烷基-1H-咪唑，[225]1-丁基-2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑，[226]1-甲基-2-{α-甲基-α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]-3-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑，[227]2-{α-環(huán)己基-3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[228]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[229]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[230]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[231]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑，[232]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-[2-(N-哌啶基)丙基]-1H-咪唑，[233]1-(3-氰基丙基)-2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1H-咪唑，[234]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[235]1-芐基-2-{α-[2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-氯芐基}-1H-咪唑，[236]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-7-甲基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑[1，5-a][1，4]二氮雜，[237]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-7-甲基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑[1，5-a][1，4]二氮雜，[238]1-丁基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[239]5-{α-(4-氯苯基)-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[240]1-丁基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3，4，5-三甲氧基芐基}-1H-吡唑，[241]1-丁基-5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑，[242]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[243]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[244]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[245]1-甲基-5-{α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[246]1-甲基-5-{α-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[247]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[248]4-溴-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[249]1，3-二甲基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基)-1H-吡唑，[250]1，3-二甲基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[251]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[252]4-氯-5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[253]5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[254]5-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[255]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[256]5-{2-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[257]1-甲基-5-{α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[258]1-甲基-5-{α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[259]5-{α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[260]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[261]5-{α-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[262]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑，[263]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[264]2-{3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[265]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-乙基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[266]2-{α-丁基-3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[267]2-{α-環(huán)己基-4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[268]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-氟-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[269]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[270]2-{2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[271]2-{3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[272]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[273]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-4-甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[274]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[275]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3，4，5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[276]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-4-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[277]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[278]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[279]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[280]2-{α-丁基-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[281]1-丁基-2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1H-咪唑，[282]1-丁基-2-{α-丁基-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3，4，5-三甲氧基芐基}-1H-咪唑，[283]1-丁基-2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-咪唑，[284]1-丁基-2-{α-丁基-2，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-咪唑，[285]1-丁基-2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑，[286]2-{4-氯-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[287]1-甲基-2-{α-甲基-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑，[288]2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[289]2-{α-丁基-3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[290]2-{3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[291]2-{3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[292]2-{α-環(huán)己基-3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[293]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-α-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑，[294]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-[2-(N-哌啶基)丙基]-1H-咪唑，[295]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑，[296]1-丁基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑，[297]1-丁基-5-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑，[298]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[299]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[300]1，3-二甲基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑，[301]1，3-二甲基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑，[302]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[303]5-氯-5-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[304]1-甲基-5-{α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑，[305]1-甲基-5-{α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑，[306]4-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[307]4-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[308]4-{4-氯-α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[309]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[310]4-{4-氯-α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[311]4-{4-氯-α-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[312]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[313]4-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[314]4-{4-氯-α-[3-(N-嗎啉基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[315]4-{4-氯-α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[316]2-(α-羥基芐基)-1H-咪唑，[317]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[318]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[319]2-(3-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[320]2-(4-氟-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[321]2-[α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[322]2-[α-羥基-4-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[323]2-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[324]2-(3，4-二氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[325]1-丁基-2-[α-羥基-4-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑，[326]1-丁基-2-(3，4-二氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[327]1-丁基-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[328]1-丁基-2-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1H-咪唑，[329]1-十二烷基-2-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1H-咪唑，[330]2-(α-丁基-3-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[331]2-(3-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[332]2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[333]2-[4-氯-α-羥基-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[334]2-(4-氯-α-乙基-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[335]2-(α-丁基-4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[336]2-(α-環(huán)己基-4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[337]2-(2-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[338]2-(α-丁基-2-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[339]2-[α-羥基-α-甲基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[340]2-[α-丁基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[341]2-[α-環(huán)己基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[342]2-[α-羥基-α-甲基-4-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑，[343]2-(4-氟-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[344]2-(α-羥基-α-甲基-4-甲氧基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[345]2-(3，4-二氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[346]2-(α-丁基-3，4-二氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[347]2-(α-環(huán)己基-3，4-二氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[348]2-(α-羥基-α-甲基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-咪唑，[349]1-丁基-2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1H-咪唑，[350]1-丁基-2-(α-丁基-4-氯-α-羥基芐基]-1H-咪唑，[351]1-丁基-2-[4-氯-α-羥基-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基]-1H-咪唑，[352]1-丁基-2-(α-丁基-α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1H-咪唑，[353]1-丁基-2-(α-丁基-2-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[354]1-丁基-2-[α-乙基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑，[355]1-丁基-2-(α-丁基-2，4-二氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[356]2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑，[357]2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-(3-二甲氨基丙基)-1H-咪唑，[358]2-(α-丁基-α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-十二烷基-1H-咪唑，[359]1-芐基-2-[α-丁基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑，[360]1-芐基-2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1H-咪唑，[361]1-(2-氰基乙基)-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[362]1-(3-氨基丙基)-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[363]3-[2-(3-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]丙酸，[364]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[365]3-[2-(3-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]甲基-丙酸酯，[366]2-(α-羥基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[367]2-(α-羥基-4-甲基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[368]2-(α-羥基-4-甲氧基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[369]2-(3，4-二氯-α-羥基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑，[370]3-{2-(α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基1}-甲基丙酸酯，[371]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑，[372]1-(3-氰基丙基)-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑，[373]4-[2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]丁酸，[374]4-[2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]-甲基丁酸酯，[375]1-丁基-5-(α-羥基芐基)-1H-吡唑，[376]5-(4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[377]5-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[378]1-丁基-5-(α-羥基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1H-吡唑，[379]4-溴-5-(α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[380]5-[α-(4-氯苯基)-α-羥基芐基]-1-甲基-1H-吡唑，[381]1-丁基-5-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1H-吡唑，[382]5-(α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[383]5-(α-羥基-α-甲基-3，4，5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[384]1，3-二甲基-5-(α-羥基-α-甲基芐基)-1H-吡唑，[385]1-丁基-5-(α-羥基-α-乙烯基芐基)-1H-吡唑，[386]1-丁基-5-(4-氯-α-羥基-α-乙烯基芐基)-1H-吡唑，[387]4-氯-5-(α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[388]5-(α-羥基-2-甲基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[389]5-(3-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[390]5-(α-羥基-4-甲基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[391]5-(2-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[392]5-(α-羥基-4-甲氧基芐基)-1-甲基-1H-吡唑，[393]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[394]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[395]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[396]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-咪唑，[397]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[398]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-5-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[399]5-{5-溴-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[400]5-{4-溴-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[401]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[402]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[403](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)-1-(甲基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[404](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)-1-(甲基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，[405](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[406](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[407](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[408](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[409](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑-D-二甲苯甲?；剖猁}，[410](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑D-二甲苯甲酰基酒石酸鹽，[411](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[412](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，[413]5-(α-羥基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[414]5-(α-羥基-3-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[415]5-(α-羥基-5-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[416]5-(5-溴-α-羥基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[417]5-(4-溴-α-羥基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[418]5-(α-羥基-α-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，[419]2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)乙胺，[420]2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)-N-甲基乙胺，[421]2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)乙胺，和[422]2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)-N-甲基乙胺。
10.根據(jù)任意權(quán)利要求1至9的用途，其特征在于使用通式(I)化合物 其中Ar代表苯基或噻吩基，沒有取代或者可選地被1、2或3個相同或不同的選自下組的取代基取代氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；R1代表氫或者C1至C4低級烷基；R2代表二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)、單烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)、氨基烷基(C2-C3)或氮雜環(huán)基烷基(C2-C3)；和Het代表含有一至三個氮原子的五元含氮芳族雜環(huán)，沒有取代或者可選地被1或2個相同或不同的選自下組的取代基取代氟、氯、溴和甲基；可選地為其外消旋物、純立體異構(gòu)體、尤其對映體或非對映體的形式，或者立體異構(gòu)體、尤其對映體或非對映體的任意適合比例混合物；為所示形式，或者酸或堿的形式，或者鹽的形式，尤其生理學(xué)上可接受的鹽，或者溶劑化物的形式，尤其水合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其特征在于R1選自氫或者甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其特征在于R2選自二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲氨基乙基、甲氨基丙基、氨基乙基、氨基丙基、哌啶基乙基、哌啶基丙基、嗎啉基丙基、嗎啉基乙基、吡咯烷基丙基和吡咯烷基乙基；優(yōu)選二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、哌啶基乙基、嗎啉基丙基和吡咯烷基乙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其特征在于所用化合物是通式(Ia)化合物 其中n是1或2；R3選自 R4選自氫、氟、氯、溴和甲基；R5和R6獨立地選自氫、低級C1-4-烷基或者與氮一起構(gòu)成氮雜環(huán)的環(huán)；R7選自氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；為所示形式，或者酸或堿的形式，或者鹽的形式，尤其生理學(xué)上可接受的鹽，或者溶劑化物的形式，尤其水合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其特征在于R7是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其特征在于R4是甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其特征在于R5和R6是氫、CH3或C2H5或者與氮一起構(gòu)成哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基環(huán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其特征在于所用通式(Ia)化合物選自下組5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)乙胺，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)-N-甲基乙胺，5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)乙胺，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)-N-甲基乙胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其特征在于所用化合物是通式(Ib)化合物 其中m是1或2；R8選自氫、氟、氯、溴和甲基；R9和R10獨立地選自氫、低級C1-4-烷基或者與氮一起構(gòu)成氮雜環(huán)的環(huán)；R11選自氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；為所示形式，或者酸或堿的形式，或者鹽的形式，尤其生理學(xué)上可接受的鹽，或者溶劑化物的形式，尤其水合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于R11是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于R8是甲基。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于R9和R10是氫、CH3或C2H5或者與氮一起構(gòu)成哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基環(huán)；優(yōu)選地，R9和R10是氫、CH3或C2H5；尤其是R9和R10相同，是CH3或C2H5；最優(yōu)選地，R9和R10都是CH3。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于m是1。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于所用通式(Ib)化合物選自下組5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲氧基)-N-甲基乙胺，優(yōu)選，5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，尤其檸檬酸鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其特征在于所用化合物是通式(Ic)化合物 其中p是1或2；R12選自氫、氟、氯、溴和甲基；R13和R14獨立地選自氫、低級C(1-4)-烷基或者與氮一起構(gòu)成氮雜環(huán)的環(huán)；R15選自氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其特征在于R15是氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其特征在于R12是甲基。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其特征在于R13和R14是氫、CH3或C2H5或者與氮一起構(gòu)成哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基環(huán)；優(yōu)選地，R13和R14是CH3或C2H5；尤其是R13和R14相同，是CH3或C2H5；最優(yōu)選地，R13和R14都是CH3。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其特征在于p是1。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其特征在于所用通式(Ic)化合物選自下組5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)(噻吩-2-基)甲氧基)-N-甲基乙胺，優(yōu)選地，5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，尤其檸檬酸鹽。
30.根據(jù)任意權(quán)利要求1至29的用途，其特征在于活性化合物在藥品中的使用劑量在50與400mg/天之間或者在200與600mg/天之間。
31.根據(jù)任意權(quán)利要求1至30的用途，其特征在于該藥品用于口服給藥，尤其片劑或膠囊的形式。
32.根據(jù)任意權(quán)利要求1至31的用途，其特征在于該藥品是包含任意下列成分的制劑形式·交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，·淀粉，·膠體二氧化硅，·硬脂酸的鹽，尤其硬脂酸鎂，·聚維酮，·微晶纖維素，·乳糖單水合物，·聚乙二醇。
33.根據(jù)任意權(quán)利要求1至32的用途，其特征在于所制造的藥品用于阿片類藥物成癮治療。
34.根據(jù)任意權(quán)利要求1至32的用途，其特征在于所制造的藥品用于阿片類藥物濫用的治療。
35.根據(jù)任意權(quán)利要求1至32的用途，其特征在于所制造的藥品用于阿片類依賴的治療。
36.根據(jù)任意權(quán)利要求1至32的用途，其特征在于所制造的藥品用于阿片類成癮的脫癮治療。
37.根據(jù)任意權(quán)利要求1至32的用途，其特征在于所制造的藥品用于阿片類脫癮治療后果的改善。
38.根據(jù)任意權(quán)利要求1至37的用途，其特征在于該阿片類是阿片、嗎啡或海洛因或者任意其類似物和鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)芳基(或雜芳基)唑基甲醇衍生物和它們生理學(xué)上可接受的鹽作為人和/或動物治療劑用醫(yī)藥產(chǎn)物的用途，該治療劑用于治療阿片類成癮的癥狀。優(yōu)選的化合物是檸檬酸西唑來汀(cizolirtin)。
文檔編號A61K31/4164GK101056631SQ200580034476
公開日2007年10月17日 申請日期2005年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月7日
發(fā)明者A·J·法里高梅斯 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司