專利名稱：東罌粟堿類化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及東罌粟堿類化合物，其制備方法，含有它們的藥物組合物，以及所述化合物用于制備鎮(zhèn)痛藥或阿片類成癮的脫癮藥物的用途。
背景技術(shù)：
鎮(zhèn)痛藥是臨床上最常用的藥物品種之一，但是強效鎮(zhèn)痛藥如嗎啡、杜冷丁等具有強大的致依賴潛能，長期使用易引起成癮和耐受；非麻醉性鎮(zhèn)痛藥雖然沒有依賴潛能，但鎮(zhèn)痛作用較弱，不足以解除癌癥、外傷和手術(shù)等病人的重度疼痛。
例如，英國專利1136214公開了下列化合物 其中，R1是烷基，苯基或苯烷基；R2是環(huán)丙甲基或烯丙基；R3是氫或甲基；這些化合物具有強效中樞鎮(zhèn)痛活性或嗎啡拮抗劑的活性。其中，丁丙喏啡(R1是叔丁基，R2是環(huán)丙甲基，R3是氫)是一個成癮性較低又具有較強鎮(zhèn)痛活性的鎮(zhèn)痛藥，其臨床效價為嗎啡的25-30倍，臨床已廣泛用于鎮(zhèn)痛和戒毒。但是，丁丙喏啡鎮(zhèn)痛效能不高，只有40％；并且口服生物利用率不高，必須注射或舌下含服。
之后，美國專利3931189公開了上式中R2為芳香雜環(huán)烷基取代的類似物，中國專利CN1168377A公開了上式中R1是環(huán)丁基或環(huán)丙基取代的類似物，中國專利CN1408714公開了上式中R1是2-(噻吩-2-基)-乙基取代的類似物。但是，臨床上仍需要提供高效且安全的鎮(zhèn)痛藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供鎮(zhèn)痛效能強、口服生物利用度高且軀體依賴潛能小的東罌粟堿類化合物。發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，如下式I所述的東罌粟堿類化合物可用于制備鎮(zhèn)痛藥物以及阿片類成癮的脫癮藥物。
因此，本發(fā)明的第一個方面提供了式I所示的東罌粟堿類化合物及其可藥用鹽 其中，R1為2-(噻吩-3-基)-乙基、1-(噻吩-2-基)-異丙基或2-(吡啶-2-基)-乙基；R2是甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基或烯丙基；R3為H。
本發(fā)明的第二個方面涉及制備上述式I化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括以蒂巴因為起始原料，依次經(jīng)歷與甲基乙烯基酮的Diels-Alder加成反應(yīng)、氫化反應(yīng)、格氏化反應(yīng)后，再分別與溴化腈及氫氧化鉀反應(yīng)，最后，通過與溴代烷反應(yīng)，得到式I目標(biāo)化合物。
本發(fā)明的第三個方面涉及藥物組合物，其包括至少一種式I化合物或其可藥用鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明的第四個方面涉及式I化合物或其可藥用鹽用于制備鎮(zhèn)痛藥或阿片類藥物成癮的脫癮藥物的用途。
本發(fā)明的第五個方面涉及鎮(zhèn)痛或戒斷阿片類藥物成癮的方法，所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽 其中，R1為2-(噻吩-3-基)-乙基、1-(噻吩-2-基)-異丙基或2-(吡啶-2-基)-乙基；R2是甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基或烯丙基；R3為H。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式Ia化合物或其可藥用鹽 其中，R2是甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基或烯丙基；R3為H。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式Ib化合物或其可藥用鹽 其中，R2是甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基或烯丙基；R3為H。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式Ic化合物或其可藥用鹽 其中，R2是甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基或烯丙基；R3為H。
本發(fā)明的式I化合物可通過以下合成路線來制備
具體而言，以式II蒂巴因為起始原料，與甲基乙烯基酮加熱回流反應(yīng)得到式III化合物；化合物III在乙醇溶液中，在40-50kg/cm2的氫氣壓下，于50-60℃用鈀碳催化氫化得到式IV化合物；式IV化合物與通式R1MgBr的格氏試劑在乙醚和苯混合溶劑中反應(yīng)得到式V化合物；式V化合物與氫氧化鉀在一縮二乙二醇中反應(yīng)得到N上為甲基取代的式I目標(biāo)化合物，式I化合物與氯化氫乙醚溶液成鹽，得到目標(biāo)化合物的鹽酸鹽；或者，式V化合物與溴化腈在氯仿中回流反應(yīng)得式VI化合物；式VI化合物與氫氧化鉀在一縮二乙二醇中反應(yīng)得到式VII化合物；最后，式VII化合物通過與式BrR2的溴代烷在乙醇中反應(yīng)，得到N上為相應(yīng)烷基取代的式I目標(biāo)化合物。
上述反應(yīng)路線中用到的起始原料蒂巴因購自青海制藥廠，其余試劑均可商購。
因此，本發(fā)明式I化合物的合成包括以下步驟(1)使式II蒂巴因與甲基乙烯基酮進行Diels-Alder加成反應(yīng)得到式III化合物； (2)式III化合物通過催化氫化反應(yīng)得到式IV化合物； (3)使式IV化合物與通式R1MgBr溴化物進行格氏加成反應(yīng)得到式V化合物；
其中R1定義同權(quán)利要求1；(4)使式V化合物與氫氧化鉀反應(yīng)可以得N-甲基取代的式I目標(biāo)化合物， 其中R1定義同權(quán)利要求1；或者，(4)使式V化合物與溴化腈反應(yīng)得N-氰基取代的式VI化合物， 其中R1定義同權(quán)利要求1；(5)用氫氧化鉀水解式VI化合物，得到中間體式VII化合物，
其中R1定義同權(quán)利要求1；(6)使式VII化合物與通式BrR2化合物進行氮上的烷基化反應(yīng)制得其中R3為氫的式I化合物 其中R1和R2的定義同權(quán)利要求1。
本發(fā)明中的術(shù)語“可藥用鹽”可以是藥用無機或有機鹽。本發(fā)明式I中具有堿性基團的化合物可以與無機酸形成藥用鹽，例如硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽；也可與有機酸形成藥用鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽等。本發(fā)明式I中具有酸性基團的化合物可以與堿金屬或堿土金屬形成藥用鹽，優(yōu)選但不限于鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝代謝后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。
如上所述，本發(fā)明化合物可用于制備鎮(zhèn)痛藥或阿片類藥物成癮的脫癮藥物。
另外，申請人還發(fā)現(xiàn)，其中R3為甲基的本發(fā)明式I化合物也具有相當(dāng)?shù)娜绫景l(fā)明所述的生物活性。
本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以單獨或以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽還可以與其他本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥，和/或以與其它已知鎮(zhèn)痛或戒毒藥物或與疼痛或阿片類成癮藥物的脫癮治療劑聯(lián)合的形式給藥。
本發(fā)明藥物組合物可根據(jù)給藥途徑配成各種適宜的劑型。使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┬问饺Q于所選擇的給藥途徑，可以按照本領(lǐng)域熟知的常識進行制造。
給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥，優(yōu)選口服和注射形式給藥?？梢钥诜乃幬镏苿┌z囊劑和片劑等。病人吞咽有困難時，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式給藥。本發(fā)明化合物也可以配制用于腸胃外給藥或者透皮給藥或者經(jīng)粘膜給藥?；蛘卟捎盟▌┗蛘呗裰矂┑姆绞浇o藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明化合物可以采用合適的藥物釋放系統(tǒng)(DDS)以得到更有利的效果。
另外需要指出，本發(fā)明化合物使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0.01～100mg/kg體重/天。
具體實施例方式
下面的實施例用來說明本發(fā)明，但對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
實施例1. 7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化東罌粟堿(Ia-1)的制備1.1 7α-乙烯基-6，14-乙烯橋四氫蒂巴因(式III化合物)的制備將100g蒂巴因(式II化合物)和180ml甲基乙烯酮投入反應(yīng)瓶中，加熱回流1小時，減壓蒸除剩余的甲基乙烯酮，加入120ml甲醇，加熱溶解，冷卻，濾集固體，用甲醇洗滌兩次，干燥，得到112g標(biāo)題化合物(式III化合物)，熔點118-120℃。
1.2 7α-乙酰基-6，14-乙基橋四氫蒂巴因(式IV化合物)的制備將40g實施例1.1得到的式III化合物，8g 10％的鈀碳和400ml無水乙醇置于氫化釜中，通入氫氣40-50kg/cm2，于50-60℃進行氫化8-12小時，反應(yīng)完畢，濾除催化劑，減壓濃縮，冷卻，濾集固體，無水乙醇洗滌兩次，干燥，得到31g固體標(biāo)題化合物，熔點135-137℃。
1.3 7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-2-基)-丙基]-6，14-乙基橋四氫蒂巴因(式V化合物)的制備取1.3g 3-(2-溴-乙基)-噻吩溶于13ml無水乙醚和8ml無水苯中，緩緩滴加到放有0.5g鎂屑的8ml無水乙醚溶液中，制得格氏試劑。向格氏試劑中滴加1.2g式IV化合物的10mL乙醚-苯(1∶1)的溶液，攪拌回流6小時；反應(yīng)完畢于冰浴冷卻下，滴加15mL飽合氯化銨溶液。過濾固形物后，分出有機層，水層以乙醚提取(25ml×4)，合并有機相后以水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得1.5g淡黃色固體標(biāo)題化合物。不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。
1.4 7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫東罌粟堿(Ia-1)的制備取3.6g固體氫氧化鉀，加入23ml一縮二乙二醇，在N2氣流保護下于210℃蒸除低沸物并保持溫度恒定，加入上述制備得到的式V化合物(1.5g，3.0mmol)，反應(yīng)1.5hr，反應(yīng)畢，將此反應(yīng)混合物倒入40g冰中，劇烈攪拌下加入固體氯化銨至pH8-9，以二氯甲烷提取水溶液(60ml×4)，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后殘余物質(zhì)用柱層析分離200-300目硅膠裝柱，常壓下以石油醚∶二氯甲烷∶甲醇為洗脫劑，分出Rf值為0.46的組份，蒸除溶劑后以甲醇重結(jié)晶，得1.2g標(biāo)題化合物，其為類白色晶體，熔點176-178℃。1H-NMR(δppm)8.97(s，1H)；7.44-7.00(m，3H)；6.58-6.45(dd，2H)；4.62(s，1H)；4.33(s，1H)；3.44(s，3H)。
1.5 7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化東罌粟堿鹽酸鹽(Ia-1·HCl)的制備取1.0g步驟1.4制得的化合物溶解在盡可能少的熱的無水乙醇中；向此溶液中滴加無水乙醚-鹽酸溶液至pH3-4，加入少量乙醚，靜置后析出晶體，過濾并以少量無水乙醚洗滌，得0.78g標(biāo)題化合物，熔點＞250℃。元素分析(C28H35NO4S.HCl)計算值C 64.86％，H 6.96％，N 2.70％；實驗值C 64.40％，H 7.08％，N 2.78％。
實施例2. N-烯丙基-7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化去甲東罌粟堿(Ia-2)的制備2.1 N-氰基-7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-乙基橋四氫去甲蒂巴因的制備取溴化氰17.5g溶于125ml氯仿中，加入50.0g溶于275ml氯仿的式V化合物溶液，回流反應(yīng)12hr，反應(yīng)完畢蒸除溶劑，以少量無水乙醇處理，得白色粉末48.0g，熔點198-200℃。元素分析(C29H36N2O4S)計算值C68.75％，H 6.76％，N 5.53％；實驗值C68.84％，H 6.60％，N 5.49％。
2.2 7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)橋亞乙基四氫去甲東罌粟堿鹽酸鹽的制備取4g實施例2.1制備得到的化合物，10g氫氧化鉀和50g縮二甘醇，在氮氣流下，于190-200℃加熱1小時，傾入冰水中。加入飽和氯化銨水溶液中和至pH 8-9，濾集固體，干燥，用甲醇重結(jié)晶，再以鹽酸乙醚成鹽，得3.1克標(biāo)題化合物，熔點＞200℃。元素分析(C27N33NO4S.HCl.H2O)計算值C 62.18％，H 6.91％，N 2.69％；實驗值C 62.25％，H 6.74％，N 2.39％。
2.3 N-烯丙基-7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化去甲東罌粟堿(Ia-2)的制備取1.0g實施例2.2制備得到的化合物溶于300ml無水乙醇之中，加入0.7g烯丙基溴，2g碳酸氫鈉，碘化鈉少許，在氮氣流下攪拌并緩慢升溫至78℃反應(yīng)18hr，反應(yīng)完成后濾除固形物，濾液減壓蒸除溶劑至干，將殘留物用硅膠柱層析分離，以石油醚∶二氯甲烷∶甲醇(6∶3∶1)洗脫，收集所需組分，蒸除溶劑后以甲醇重結(jié)晶，得0.40g標(biāo)題化合物，其為類白色晶體，熔點202-204℃。1H-NMR(δppm)9.28(s，1H)，7.44-7.04(m，3H)，6.69-6.56(dd，2H)，5.96-5.94(m，1H)，4.58-4.54(d，2H)，5.60-5.26(m，2H)。
2.4 N-烯丙基-7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化去甲東罌粟堿鹽酸鹽(Ia-2·HCl)的制備按實施例1.5的方法，制得標(biāo)題化合物，熔點＞250℃。
實施例3. N-環(huán)丙甲基-7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化去甲東罌粟堿(Ia-3)的制備按實施例2.3的方法，以環(huán)丙甲基溴代替烯丙基溴，制得標(biāo)題化合物，熔點178-180℃。1H-NMR(δppm)9.05(s，1H)；7.42-7.04(m，3H)；6.71-6.53(dd，2H)；4.54(s，1H)；4.32(s，1H)；3.43(s，3H)；1.44(s，3H)。
按實施例1.5的方法，制得上述標(biāo)題化合物的鹽酸鹽Ia-3·HCl。熔點276-278℃。元素分析(C31H39NO4S.HCl.1/2H2O)計算值C65.72％，H 7.24％，N 2.47％；實驗值C 65.35％，H 7.20％，N 2.32％。
實施例4N-環(huán)丁甲基-7α-[1-羥基-1-甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化去甲東罌粟堿(Ia-4)的制備按實施例2.3的方法，以環(huán)丁甲基溴代替烯丙基溴，制得標(biāo)題化合物，熔點176-178℃。1H-NMR(δppm)8.97(s，1H)；7.44-6.97(m，3H)；6.55-6.43(dd，2H)；4.59(s，1H)；4.32(s，1H)；3.31(s，3H)。
按實施例1.5的方法，制得上述標(biāo)題化合物的鹽酸鹽Ia-4·HCl。熔點＞250℃。
實施例5.7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化東罌粟堿(Ib-1)的制備5.1 7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(噻吩-2-基)-丙基]-6，14-乙基橋四氫蒂巴因的制備參照實施例1.3的方法，以3-(2-溴-丙基)-噻吩代替3-(2-溴-乙基)-噻吩，制得標(biāo)題化合物。不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。
5.2 7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化東罌粟堿(Ib-1)的制備參照實施例1.4的方法，以實施例5.1制得的產(chǎn)物代替實施例1.3制得的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，熔點250-253℃。1H-NMR(δppm)7.19-6.90(m，3H)；6.75-6.65(dd，2H)；4.53(s，1H)；3.57(s，1H)；3.61(s，3H)。
按實施例1.5的方法，制得上述標(biāo)題化合物的鹽酸鹽Ib-1·HCl，熔點＞250℃。元素分析C29H37NO4S.HCl計算值C 65.47％，H 7.15％，N 2.63％；實驗值C 65.58％，H 7.31％，N 2.77％。
實施例6. N-烯丙基-7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化去甲東罌粟堿(Ib-2)的制備6.1 N-氰基-7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-乙基橋四氫去甲蒂巴因的制備參照實施例2.1的方法，以實施例5.1制得的產(chǎn)物代替實施例1.3制得的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。元素分析(C30H36N2O4S)計算值C69.20％，H 6.97％，N 5.38％；實驗值C 69.14％，H 7.03％，N 5.42％。
6.2 7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)橋亞乙基四氫去甲東罌粟堿鹽酸鹽的制備參照實施例2.2的方法，以實施例6.1制得的產(chǎn)物代替實施例2.1制得的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。
6.3 N-烯丙基-7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化去甲東罌粟堿(Ib-2)的制備參照實施例2.3的方法，以實施例6.2制得的產(chǎn)物代替實施例2.2制得的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。熔點190-192℃。1H-NMR(δppm)7.14-6.93(m，3H)；6.69-6.53(dd，2H)；5.83-5.78(m，1H)；5.22-5.09(m，2H)；4.87(s，1H)；3.54(s，3H)；1.38(s，3H)。
實施例7.N-環(huán)丙甲基-7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化去甲東罌粟堿(Ib-3)的制備參照實施例2.3的方法，以實施例6.2制得的產(chǎn)物代替實施例2.2制得的產(chǎn)物，以環(huán)丙甲基溴代替烯丙基溴，制得標(biāo)題化合物。熔點212-214℃。1H-NMR(δppm)7.14-6.85(m，3H)；6.71-6.51(dd，2H)；4.92(s，1H)；4.46(s，1H)；3.54(s，3H)；1.41(s，3H)。
按實施例1.5的方法，制得上述標(biāo)題化合物的鹽酸鹽Ib-3·HCl，熔點＞210℃。
實施例8N-環(huán)丁甲基-7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(噻吩-3-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化去甲東罌粟堿(Ib-4)的制備參照實施例2.3的方法，以實施例6.2制得的產(chǎn)物代替實施例2.2制得的產(chǎn)物，以環(huán)丁甲基溴代替烯丙基溴，制得標(biāo)題化合物。熔點181-184℃。1H-NMR(δppm)7.12-6.80(m，3H)；6.69-6.51(dd，2H)；4.58(s，1H)；4.43(s，1H)；3.54(s，3H)；1.25(s，3H)。
實施例9.7α-[1-羥基-1-甲基-3-(吡啶-2-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化東罌粟堿(Ic-1)的制備9.1 7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(吡啶-2-基)-丙基]-6，14-乙基橋四氫蒂巴因的制備參照實施例1.3的方法，以3-(2-溴-乙基)-吡啶代替3-(2-溴-乙基)-噻吩，制得標(biāo)題化合物。熔點160-162℃。1H-NMR(CHCl3-d)(δ)8.53(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，7.58(1H，m，ArH)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.10(1H，m，ArH)，6.71(1H，d，J＝8Hz，ArH)，6.57(1H，d，J＝8Hz，ArH)，5.25(1H，br，OH)，4.42(1H，s，5β-H)，3.89(3H，s，Ar-OCH3)，3.57(3H，s，6-OCH3)。
9.2 7α-[1-羥基-1，2-二甲基-3-(吡啶-2-基)-丙基]-6，14-內(nèi)乙撐橋四氫化東罌粟堿(Ic-1)的制備參照實施例1.4的方法，以實施例9.1制得的產(chǎn)物代替實施例2.2制得的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，熔點158-160℃。1H-NMR(DMSO-d6)(δ)8.98(1H，s)；8.47(1H，d)；7.67(1H，m)；7.25(1H，d，J＝8.0Hz)；7.18(1H，m)；6.56(1H，d，J＝8Hz)；6.44(1H，d，J＝8Hz)；4.67(1H，s)；4.34(1H，s)；3.44(3H，s)。
實施例10.小鼠熱板法實驗測定化合物的鎮(zhèn)痛活性小鼠在給予鎮(zhèn)痛藥物后，對熱致痛刺激的反應(yīng)有所減弱，表現(xiàn)為出現(xiàn)踢腿、舔足、跳躍等反應(yīng)的時間滯后，以此評價藥物的鎮(zhèn)痛活性。
實驗材料昆明種雌性小鼠，體重18-22g；熱板鎮(zhèn)痛儀；計時器(秒表)。
首先控制熱板恒溫55℃，觀察皮下給予小鼠空白試劑(水)后，小鼠在熱板上出現(xiàn)熱刺激致痛反應(yīng)的時間，其平均值作為基礎(chǔ)痛閾(自身對照)。反應(yīng)時間小于2秒的過敏小鼠個體或大于30秒的遲鈍小鼠個體都不能作為實驗對象。然后皮下給予小鼠不同劑量的供試藥物，各劑量組小鼠分別在給藥后不同的時間內(nèi)觀察熱刺激致痛反應(yīng)的出現(xiàn)時間，其平均值作為用藥后的鎮(zhèn)痛閾。
數(shù)據(jù)處理以用藥后鎮(zhèn)痛閾60秒為準(zhǔn)(即認(rèn)為100％達(dá)到鎮(zhèn)痛效果)，按下式計算鎮(zhèn)痛百分率和鎮(zhèn)痛有效率

根據(jù)上式計算得到的本發(fā)明化合物鎮(zhèn)痛百分率見表1。
表1化合物的鎮(zhèn)痛活性

權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽 其中，R1為2-(噻吩-3-基)-乙基、1-(噻吩-2-基)-異丙基或2-(吡啶-2-基)-乙基；R2是甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基或烯丙基；R3為H。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式Ia 其中，R2是甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基或烯丙基；R3為H。
3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式Ib 其中，R2是甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基或烯丙基；R3為H。
4.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式Ic 其中，R2是甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基或烯丙基；R3為H。
5.制備權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物的方法，所述方法包括以下步驟(1)使式II蒂巴因與甲基乙烯基酮進行Diels-Alder加成反應(yīng)得到式III化合物； (2)式III化合物通過催化氫化反應(yīng)得到式IV化合物； (3)使式IV化合物與通式R1MgBr溴化物進行格氏加成反應(yīng)得到式V化合物； 其中R1定義同權(quán)利要求1；(4)使式V化合物與氫氧化鉀反應(yīng)得到N-甲基取代的式目標(biāo)化合物， 其中R1定義同權(quán)利要求1；或者，(4)使式V化合物與溴化腈反應(yīng)得到N-氰基取代的式VI化合物， 其中R1定義同權(quán)利要求1；(5)用氫氧化鉀水解式VI化合物，得到中間體式VII化合物， 其中R1定義同權(quán)利要求1；(6)式VII化合物與通式BrR2化合物進行氮上的烷基化反應(yīng)制得其中R3為氫的式I化合物 其中R1和R2的定義同權(quán)利要求1。
6.藥物組合物，包括治療有效劑量的權(quán)利要求1-4的化合物以及一種或多種可藥用載體或賦形劑。
7.權(quán)利要求1-4的化合物用于制備鎮(zhèn)痛藥或阿片類藥物成癮的脫癮藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及東罌粟堿類化合物，其中R
文檔編號A61P25/36GK1939920SQ200510105828
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者伯仲華, 宮澤輝, 王競艷, 俞剛, 劉春河, 吳波 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所