專利名稱：增強谷氨酸受體的化合物及其在藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及增強谷氨酸受體的新化合物。本發(fā)明還涉及該衍生物在治療通過增強谷氨酸受體介導的疾病和病癥的應用、含有該衍生物的組合物及制備方法。
介導哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的大部分快速興奮性神經(jīng)傳遞的谷氨酸受體，通過興奮性氨基酸L-谷氨酸活化(綜述參見Watkins JC，Krogsgaard-Larsen P，Honore T(1990)Trends Pharmacol Sci 1125-33)。
谷氨酸受體可以分為兩種不同家族。根據(jù)序列同源性和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導機理，G-蛋白或第二信使連接的″metabotropic″谷氨酸受體家族可以細分為三組(組I，mGlu1和mGlu5；組II，mGlu2和mGlu3；組III，mGlu4，mGlu6，mGlu7，mGlu8)(綜述參見Conn PJ and Pinn JP(1997)Ann Rev Pharmacol Toxicol 37205-237)。直接與配基門控的陽離子通道偶聯(lián)的″親離子的(ionotropic)″谷氨酸受體家族，可根據(jù)借助選擇性激動劑的除極化激活細分為至少三種亞型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)(綜述參見Dingledine R，Borges K，Bowie，Traynelis S(1999)517-61)。
天然AMPA受體(AMPAR)以由四種不同蛋白質(zhì)亞單元(GluR1-4)的組合所組成的異四倍體形式存在(綜述參見Bettler B和Muller C(1995)34123-139)。受體亞單元多樣性進一步增加，這是因為每個亞單元恰好在第四個跨膜區(qū)M4前在細胞外區(qū)域內(nèi)可能出現(xiàn)交替結(jié)合的38氨基酸序列。上述編輯導致出現(xiàn)在動力學和藥理特性方面不同的所謂的′flip′和′flop′受體亞型(Sommer B，Keinanen K，Verdoon TA，Wisden W，Burnashev N，Herb A，KohlerM，Takagi T，Sakmann B，Seeburg PH(1990)Science 2491580-1585)。
此外，GluR2 mRNA的轉(zhuǎn)錄后編輯將中性谷氨酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)樵贛2中帶有正電荷的精氨酸。在正常人中，＞99％GluR2以上述方式編輯。含有上述編輯的GluR2亞單元的AMPAR顯示出低的鈣滲透性(Burnachev N，Monyer H，Seeburg PH，Sakmann B(1992)Neuron 8189-198)。然而，據(jù)建議具有高鈣滲透性的AMPAR數(shù)目在某些與疾病有關的病癥中是升高的(Weiss JH，和Sensi SL(2000)Trends in Neurosci 23365-371)。
AMPAR去極化消除了電壓依賴的NMDA受體的Mg2+阻斷，其反過來導致NMDA受體活化，長程增強效應的誘導過程中的整合狀態(tài)(integralstage)(Bliss TVP，Collingridge GL(1993)Nature 36131-9)。長程增強效應是在反復刺激或激活之后突觸強度增加的生理學測量，例如存在于學習過程中。
在谷氨酸受體功能降低的病癥中，通過激動劑直接激活谷氨酸受體增加了興奮性中毒和另外的神經(jīng)元損傷的可能性。單獨的AMPAR正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑不能直接活化受體。然而，當配體(L-谷氨酸或AMPA)存在于AMPAR調(diào)節(jié)劑中時，增強了受體活性。因此，當釋出谷氨酸時，AMPA受體調(diào)節(jié)劑僅僅增強了突觸功能，且能夠在突觸后受體位置結(jié)合。
作為AMPAR正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的化合物對于上述受體已顯示出增強了的配體親和性(Arai A，Guidotti A，Costa E，Lynch G(1996)Neuroreport.72211-5.)；降低了受體脫敏作用和受體失活(Arai AC，Kessler M，Rogers G，Lynch G(2000)58802-813)且促進了LTP在體外(Arai A，Guidotti A，Costa E，Lynch G(1996)72211-5.)和體內(nèi)(Staubli U，Perez Y，Xu F，Rogers G，Ingvar M，Stone-Elander S，Lynch G(1994)Proc Natl Acad Sci 9111158-11162)的誘導。這類化合物在嚙齒動物(Zivkovic I，Thompson DM，Bertolino M，Uzunov D，DiBella M，Costa E，Guidotti A(1995)JPET 272300-309，Lebrun C，Pilliere E，Lestage P(2000)Eu J Pharmacol 401205-212)、類人的靈長類(Thompson DM，Guidotti A，DiBella M，Costa E(1995)Proc Natl Acad Sci 927667-7671)和人(Ingvar M，Ambros-Ingerson J，Davis M，Granger R，Kessler M，Rogers GA，Schehr RS，Lynch G(1997)Exp Neurol 146553-559)中還增強了對各種認知任務的學習和實踐能力。
預期調(diào)節(jié)谷氨酸受體功能的化合物可用于治療下述病癥和疾病精神病和精神障礙(包括精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥樣疾病、短暫的反應性精神病、兒童發(fā)作性精神分裂癥、“精神分裂癥-譜”障礙例如精神分裂癥或精神分裂癥樣人格障礙、急性精神病、酒精精神病、藥物誘導的精神病、孤獨癥、妄想、躁狂癥(包括急性躁狂癥)、躁狂抑郁癥、幻覺、內(nèi)因性精神病、器質(zhì)性心理綜合征、妄想狂樣和妄想(類偏執(zhí)狂)性(精神)障礙、產(chǎn)褥期精神病、以及與神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病有關的精神病)；認知缺損(例如治療認知功能包括注意力、定位力(orientation)、記憶力(即記憶障礙、健忘癥、遺忘障礙和與年齡有關的記憶缺陷)和語言功能的損傷)，包括由中風、阿爾茨海默氏病、與愛滋有關的癡呆或其它癡呆狀態(tài)引起的認知缺損、以及其它可引起認知下降的急性或亞急性病癥例如妄想或抑郁(假性癡呆狀態(tài))損傷、老化、中風、神經(jīng)變性、藥物誘導的狀態(tài)、神經(jīng)毒性劑)、輕度認知缺損、與年齡相關的認知缺損、與孤獨癥相關的認知缺損、唐氏綜合征、與精神病相關的認知缺陷、與電驚厥治療后相關的認知障礙；焦慮障礙(包括一般性焦慮障礙、社交焦慮障礙、精神激動、緊張、精神病患者中的回避社交或情緒退縮(emotional withdrawal)、驚恐性障礙、和強制性障礙)；神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、運動神經(jīng)元疾病和其它運動障礙例如帕金森氏病(包括減輕運動缺乏和/或運動性殘疾、包括緩慢提高有目的運動中的殘疾、震顫、運動過慢、運動過度(中度和重度)、運動不能、強直、平衡和協(xié)調(diào)紊亂(disturbance of balance and co-ordination)、和姿勢紊亂(disturbance of posture))、帕金森氏病的癡呆、亨廷頓氏病的癡呆、精神安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征和遲發(fā)性運動障礙、中風后神經(jīng)變性、心臟停搏、肺旁路、外傷性腦損傷、脊髓損傷等、以及脫髓鞘病例如多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化)；抑郁(該術(shù)語包括雙相(躁狂性)抑郁(bipolar(manic)depression)(包括I型和II型)、單相抑郁癥、有或沒有精神病特征、緊張?zhí)卣?catatonic features)、憂郁特征、非典型特征的單次或復發(fā)性嚴重抑郁發(fā)作(例如昏睡、暴食/肥胖、睡眠過度)或產(chǎn)后發(fā)作、季節(jié)性情感障礙和心境惡劣、與抑郁相關的焦慮癥、精神病性抑郁癥、和由一般醫(yī)學病癥包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產(chǎn)或墮胎引起的抑郁癥)；創(chuàng)傷后應激綜合征(post-traumatic stress syndrome)；注意力缺陷障礙；注意缺陷障礙[伴多動]；藥物誘導的(苯環(huán)利定、氯胺酮和其它離解的(dissociative)麻醉劑、苯丙胺和其它精神興奮劑和可卡因)障礙；亨廷頓氏舞蹈癥；遲發(fā)性運動障礙；張力障礙；肌陣攣；痙攣狀態(tài)；肥胖；中風；性功能障礙；和睡眠障礙。此外，預期調(diào)節(jié)谷氨酸受體功能的化合物可用于治療非受損對象以增強感情運動和認知工作及記憶編碼中的行為。
我們已發(fā)現(xiàn)一類增強谷氨酸受體的新化合物。
根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或前藥
其中R1是C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氨基、單C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；R2和R3可以相同或不同，且是氫、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、氨基、單C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；每個R4可以相同或不同，且是C1-6烷基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、單C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；p是0、1或2；n是1或2；R5和R6可以相同或不同，且是氫、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、氨基、單C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；以及Het是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基或呋喃基，其中的每個可以被一個或多個獨立選自下述的基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙?；?、鹵素、鹵代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、單C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基。
術(shù)語“C1-4烷基”是指具有1-4個碳原子的烷基，包括所有異構(gòu)形式，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的烷基，包括所有異構(gòu)形式，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、仲戊基、正戊基、異戊基、叔戊基和己基。除非另有描述，任意的烷基可以是直鏈或支鏈的，且具有1-6個碳原子，例如1-4個或1-3個碳原子。
術(shù)語“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“鹵代C1-6烷基”是指其中至少一個氫原子被鹵素替代的C1-6烷基。這類基團的實例包括氟代乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
術(shù)語“C2-6鏈烯基”是指含有1個或多個碳碳雙鍵且具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。除非另有描述，C2-6鏈烯基可以含有至多3個可以是共軛的雙鍵。這類基團的實例包括乙烯基(ethenyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙烯基(vinyl)、烯丙基和丁二烯基。
術(shù)語“單C1-4烷基氨基”是指被C1-4烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基。術(shù)語“-C1-4烷基氨基”是指被兩個C1-4烷基取代的氨基，例如二甲基氨基或甲基乙基氨基。
術(shù)語“C1-4烷氧基”是指其中C1-4烷基如本文中定義的-OC1-4烷基。術(shù)語“C1-6烷氧基”是指其中C1-6烷基如本文中定義的-OC1-6烷基。C1-4烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。此外，C1-6烷氧基的實例包括戊氧基和己氧基等。
本文中使用的術(shù)語“鹵代C1-6烷氧基”是指其中至少一個氫原子被鹵素替代的如本文中定義的C1-6烷氧基。這類基團的實例包括二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
在一個實施方案中，R1是C1-6烷基例如異丙基。
在一個實施方案中，R2和R3可以相同或不同，且是氫、鹵素或C1-6烷基，例如氫、氟或甲基。
在一個實施方案中，p是0。
在一個實施方案中，每個R4可以相同或不同，且是C1-6烷基或鹵素，例如甲基或氟。
在一個實施方案中，R5和R6可以相同或不同，且是氫、鹵素或C1-6烷基。例如R5和R6獨立地是氫、氟或甲基。
在一個實施方案中，n是1。
在一個實施方案中，Het是吡啶基(例如3-吡啶基)、嘧啶基(例如5-嘧啶基、2-嘧啶基)、噻吩基(例如3-噻吩基、2-噻吩基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、咪唑基(例如1H-4-咪唑基)或者吡唑基(例如1H-4-吡唑基)，其中的每個任選被1-3個獨立選自下述的基團取代C1-6烷基(例如甲基)、乙?；?、氰基、鹵素(例如氟或氯)、鹵代C1-6烷基(例如CF3)和C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(Ia)化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或前藥
其中Het和R1定義同式(I)。
為了避免歧義，除非另有描述，術(shù)語“被取代的”是指被一個或多個指定基團取代。在該情形中，基團可以選自大量替代基團，且這些所選基團可以相同或不同。為了避免歧義，術(shù)語“獨立地”是指當不止一個取代基選自多個可能取代基時，這些取代基可以相同或不同。
式(I)化合物適宜的可藥用鹽包括酸式鹽，例如鈉、鉀、鈣、鎂和四烷基銨鹽等，或者與適宜酸例如有機羧酸如甲酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有機磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬岷蜔o機酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸等的單-或二-堿式鹽。本發(fā)明的一些化合物可以是由溶劑例如水和有機溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶的。在該情形下可以形成溶劑化物。本發(fā)明范圍包括化學計量的溶劑化物包括水合物以及含有可變量水的化合物，其可以通過例如冷凍干燥的方法制備。
本領域技術(shù)人員應該理解的是，某些可在最終的脫保護步驟之前制得的被保護的式(I)化合物的衍生物可能不具有藥理活性，但是在某些情形下可以通過口服或腸胃外給藥，之后在體內(nèi)代謝形成具有藥理活性的本發(fā)明化合物。因此，這類衍生物可被描述為“前藥”。另外，某些本發(fā)明化合物可以作為其它本發(fā)明化合物的前藥。所有被保護的本發(fā)明化合物的衍生物和前藥包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的適宜保護基團的實例描述在Drugs of Today，Volume 19，Number 9，1983，pp 499-538和Topics in Chemistry，Chapter 31，pp306-316以及“Design of prodrugs”H.Bundgaard，Elsevier，1985，Chapter 1(上述文獻的內(nèi)容在此引入本文作為參考)中。進一步本領域技術(shù)人員還應該理解的是，某些本領域技術(shù)人員已知為“前-基團(pro-moieties)”的基團例如H.Bundgaard在“Design of prodrugs”(上述文獻的公開內(nèi)容引入本文作為參考)中描述的基團可置于合適的官能度上，當本發(fā)明化合物中存在官能度時。本發(fā)明化合物的適宜前藥包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亞砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、縮醛和縮酮。
在下文中，在本發(fā)明任意方面中定義的化合物、它們的可藥用鹽、它們的溶劑化物和前藥(除了化學方法中的中間體化合物之外)被稱作″本發(fā)明化合物″。
本發(fā)明化合物可以以一種或多種互變異構(gòu)形式存在。所有互變異構(gòu)形式及其混合物均落入本發(fā)明范圍之內(nèi)。
由于存在至少一個手性中心，因此本發(fā)明化合物可以以旋光異構(gòu)體例如非對映異構(gòu)體和任意比例的異構(gòu)體混合物例如外消旋混合物形式存在 本發(fā)明包括所有上述形式，特別是純的異構(gòu)形式。不同的異構(gòu)形式可以由其它異構(gòu)形式通過常規(guī)方法分離或拆分，或者任意指定的異構(gòu)體可以通過常規(guī)合成方法或立體有擇或不對稱合成得到。還應該理解的是，通常最具有生物活性的分子的生物活性水平可以在指定分子的各單獨立體異構(gòu)體之間變化。預期本發(fā)明范圍包括所有的單獨立體異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)及其所有的混合物，包括但不限于外消旋混合物，參照本文中描述的步驟，后者具有適宜的生物活性。
對于本發(fā)明化合物而言，制備下述手性中間體(2S)-5-溴-2-氨基茚滿 使用(1R)-(-)-10-樟腦磺酸作為拆分試劑，如Prashad等人，Adv.Synth.Catal.2001，343，No.5，pp 461-472所述。所得到的(2S)-5-溴-2-氨基茚滿(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽的絕對構(gòu)型通過單晶X-射線分析確認。該化合物用于制備N-[(2S)-5-溴-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(中間體6)。
在本發(fā)明另一個實施方案中，提供了式(Ib)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其相當于以構(gòu)型S富集的式(I)化合物的立體化學異構(gòu)體 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、p、和Het定義同式(I)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(Ic)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其相當于以構(gòu)型S富集的式(Ia)化合物的立體化學異構(gòu)體 其中Het和R1定義同式(I)。
在本發(fā)明化合物的上下文中，以構(gòu)型S富集的立體化學異構(gòu)體在一個實施方案中相當于至少90％對映體過量。在另一個實施方案中，該異構(gòu)體相當于至少95％對映體過量。在另一個實施方案中，該異構(gòu)體相當于至少99％對映體過量。
由于本發(fā)明化合物可用于藥物組合物中，因此應該理解的是，它們每個優(yōu)選以基本上純的形式提供，例如至少60％純，更適宜為至少75％純和優(yōu)選為至少85％、特別是至少98％純(％以重量比重量計算)?；衔锏牟患儺a(chǎn)品可用于制備用于藥物組合物中的更純形式；化合物的稍微不純的產(chǎn)品應該含有至少1％、更適宜為至少5％和優(yōu)選10-59％的本發(fā)明化合物。
應該理解的是，本發(fā)明包括具有上述特征的任意組合的化合物。
式(I)化合物的實例包括N-[5-(2-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-嘧啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(3-噻吩基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[5-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-噻吩基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氰基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-乙酰基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-氰基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-氟-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(4-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-甲基-3-噠嗪基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-嘧啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(3-氟-4-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(3-甲基-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氯-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-{5-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺N-[5-(5-氯-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-氯-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺N-[(2S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[(2S)-5-(5-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[(2S)-5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
N-[(2S)-5-(2，6-二氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥。
本發(fā)明化合物可以按照不同方式制備。在下述反應流程圖和下文中，除非另有描述，R1-R4、n、p和Het如式(I)中定義。這些方法構(gòu)成了本發(fā)明另一方面。
在說明書全文中，通式由羅馬數(shù)字(I)、(II)、(III)、(IV)等表示。這些通式的子集定義為(Ia)、(Ib)、(Ic)等....(IVa)、(IVb)、(IVc)等。
通式(I)化合物可以通過將其中X是離去基團例如碘的式(II)化合物與其中R是氫、烷基或者兩個R基團形成環(huán)的式(III)的硼酸或硼酸酯衍生物，按照反應流程

圖1制備。典型的偶聯(lián)條件包括將(II)與(III)在堿(例如碳酸銫水溶液)、鈀(II)催化劑和三苯基膦存在下在高溫(例如80℃)下反應。式(III)的硼酸或硼酸酯衍生物可以方便地由相應的鹵化物(通常是碘化物或溴化物)制備。典型的反應條件包括將鹵化物與適宜的硼酸酯在堿(例如乙酸鉀)和鈀(II)催化劑例如氯化(1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀(II)存在下在高溫(例如80℃)下反應。
流程圖1 或者，式(I)化合物可以通過將其中R是氫、烷基或兩個R基團形成環(huán)的式(IV)的硼酸或硼酸酯衍生物與式(V)化合物(其中X是離去基團，通常是碘或溴)，按照反應流程圖2制備。典型的偶聯(lián)條件與反應流程圖1相同。
流程圖2
式(IIa)化合物也就是其中X是碘的式(II)化合物可以由式(VI)化合物按照反應流程圖3制備。典型的反應條件要求將(VI)使用強酸例如硫酸和冰醋酸處理，接著再使用過碘酸和碘處理。
流程圖3 式(VI)化合物可以由式(VII)化合物按照反應流程圖4制備。典型的反應條件是將磺酰氯(VIII)加入至冰冷卻的(VII)和堿(例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中的混合物中，然后將混合物逐漸溫熱至室溫。
流程圖4 式(VII)化合物可以由式(IX)化合物(參見反應流程圖5)通過標準步驟(參見Sukanta Bhattacharyya等人，Synlett 1999，1781)制備。
流程圖5 其中R2、R3、R5和R6是氫且p是0的式(VII)化合物可商購得到，例如2-氨基茚滿鹽酸鹽可由Sigma-Aldrich Company Ltd得到。
其中至少一個R2、R3、R5或R6不是氫的式(IX)化合物可以按照反應流程圖6，由式(X)化合物通過本領域已知的合成步驟，接著經(jīng)適當純化通常是色譜法制備得到。例如，當R2、R3、R5或R6是烷基時，典型的反應條件包括將(X)的冰冷溶液攪拌于適宜溶劑(例如四氫呋喃)中，然后使用堿例如氫化鈉和烷基化試劑例如烷基鹵化物連續(xù)處理?；蛘?，當R2、R3、R5或R6是氟時，典型的反應條件包括使(X)與標準氟化試劑例如AccuflourTM在溶劑例如乙腈中反應(參見Tetrahedron Letters 1996，3591)。當R2、R3、R5或R6是溴時，典型的反應條件包括將(X)的冰冷溶液攪拌于適宜溶劑(例如四氫呋喃)中，接著使用堿例如氫化鈉和溴化試劑例如N-溴代琥珀酰亞胺連續(xù)處理。本領域技術(shù)人員應該理解的是，這些溴中間體可以進一步通過分別使用氫氧化鈉/烷氧化鈉在適宜溶劑例如四氫呋喃中處理，轉(zhuǎn)化為相應的羥基/烷氧基化合物。
流程圖6 式(X)化合物的替代制備方法描述在Organic Letters 2002，Vol.4，2465中。
制備式(I)化合物的其它細節(jié)參見下文的實施例部分。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供了制備如權(quán)利要求1中定義的化合物的方法，所述方法包括(a)將式(II)化合物 其中R1-R6、n和p如式(I)中定義且X是離去基團；與式(III)的硼酸或硼酸酯衍生的化合物反應Het-B(OR)2(III)其中Het如式(I)中定義，且R是氫、烷基(例如C1-6烷基)或者兩個R基團形成環(huán)(例如5或6員環(huán))；或者(b)將式(IV)的硼酸或硼酸酯化合物 其中R1-R6、n和p如式(I)中定義且R是氫、烷基(例如C1-6烷基)或者兩個R基團形成環(huán)(例如5或6員環(huán))；與式(V)化合物反應Het-X(V)其中Het如式(I)中定義且X是離去基團；在方法(a)或方法(b)之后任選進行除去任意的保護基團；和/或形成鹽；和/或?qū)⒁环N式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物。
在步驟(a)中，式(II)中的X可以是例如鹵素如溴或碘。R可以是氫、烷基(例如C1-6烷基)或者兩個R基團可以形成環(huán)(例如5或6員環(huán))。例如式(III)化合物可以是Het-B(OH)2。
在方法(b)中，例如式(IV)中的基團-B(OR)2可以是4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基。式(V)中的X可以是鹵素例如Br或I。
本發(fā)明化合物可以單獨制備，或者以含有至少2種、例如5-1,000種化合物、更優(yōu)選10-100種化合物的化合物庫形式制備。本發(fā)明化合物庫可以通過組合的′混合裂分法(split and mix)′途徑或通過多重平行合成法使用液相或固相化學，通過本領域已知的操作制備得到。因此，本發(fā)明另一方面提供了含有至少2種本發(fā)明化合物的化合物庫。
本發(fā)明化合物可以以常規(guī)劑型給藥，其通過將本發(fā)明化合物與標準藥物載體或稀釋劑按照本領域熟知的常規(guī)步驟混合制備得到。這些步驟可以包括將各種成分按照需要混合、制粒和壓制或溶解成所需制劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以配制用于通過各種途徑給藥，包括適合口服、局部或非腸道給藥至哺乳動物包括人的形式。
組合物可以配制用于通過各種途徑給藥。組合物可以為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、乳劑或液體制劑例如口服或無菌腸胃外溶液劑或混懸劑形式。
本發(fā)明的局部制劑可以以例如軟膏劑、乳劑或洗劑、眼膏劑和眼或耳滴劑、浸漬敷料(impregnated dressings)和氣霧劑形式呈現(xiàn)，并可含有適宜的常規(guī)添加劑例如防腐劑、幫助藥物滲透的溶劑以及軟膏劑和乳劑中的潤滑藥。
制劑中還可以含有可配伍的常規(guī)載體，例如乳劑或軟膏劑基質(zhì)和用于洗劑的乙醇或油醇。這類載體可以為制劑的大約1％至大約98％。其更為通常的是占制劑的至多大約80％。
用于口服給藥的片劑和膠囊劑可以為單位劑量形式，可以含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑如馬鈴薯淀粉；或者可接受的潤濕劑如十二烷基硫酸鈉。片劑可以按照常規(guī)藥物實踐中熟知的方法包衣?？诜后w制劑可以為例如水或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑形式，或者可呈現(xiàn)為在使用前與水或其它適宜載體重構(gòu)(reconstitution)的干燥產(chǎn)品形式。這類液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，例如助懸劑如山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂，乳化劑如卵磷脂、失水山梨糖醇單月桂酸酯、或阿拉伯膠；非水載體(其可以包括食用油)如杏仁油、油酯如甘油、丙二醇、或乙醇；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，以及如果需要的話，還包括常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。
栓劑可以含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或者其它甘油酯。
對于腸胃外給藥，液體單位劑型使用化合物和無菌載體優(yōu)選水制備得到。化合物取決于所使用載體和濃度，可以懸浮或者溶解于載體中。在制備溶液劑時，化合物可以溶解于注射用水中，滅菌過濾后填充入適宜的小瓶或安瓿中并密封。
有利地是，可以將藥劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于載體中。為了提高穩(wěn)定性，可以將組合物冷凍后填入小瓶中，并真空除去水。然后將干燥凍干粉末密封在小瓶中，同時還可以附帶有可提供注射用水的小瓶以在使用之前重構(gòu)成液體。腸胃外混懸劑按照基本上相同的方式制備，除了將化合物懸浮于而不是溶解于載體中，且過濾可以不在無菌條件下進行。在化合物懸浮于無菌載體之前，可將其通過曝露于氧化乙烯下滅菌。有利的是，組合物中可以包括表面活性劑或潤濕劑以促進化合物的均勻分布。
組合物中可以含有0.1重量％、優(yōu)選10-60重量％的活性物質(zhì)，這取決于給藥方法。如果組合物中含有劑量單位的話，每個單位可以優(yōu)選含有50-500mg的活性成分。用于成人治療的劑量可以優(yōu)選為100-3000mg/天，例如1500mg/天，這取決于給藥途徑和頻率。所述劑量相當于1.5-50mg/kg/天。所述劑量適宜為5-20mg/kg/天。
本領域技術(shù)人員應該理解的是，本發(fā)明化合物的最佳用量和單劑量間隔取決于待治療病癥的性質(zhì)和嚴重程度、給藥形式、途徑和部位、以及特別是待治療的哺乳動物，其最佳水平可以通過常規(guī)方法加以確定。本領域技術(shù)人員還應該理解，治療的最佳過程即持續(xù)施用一定天數(shù)的每天給藥本發(fā)明化合物的劑量數(shù)目，其可以通過本領域技術(shù)人員采用常規(guī)治療確定測試加以確定。
說明書中引用的全部出版物包括但不限于專利和專利申請在此均被引入作為參考，就好像各出版物被具體且單獨引入本文作為參考一樣。
應該理解的是，本發(fā)明包括下述其它方面。用于第一方面的特征和實施方案可延及下述其它方面i)藥物組合物，其含有本發(fā)明化合物和可藥用載體或稀釋劑；ii)本發(fā)明化合物在制備用于治療或預防哺乳動物中由谷氨酸受體功能降低或失衡引起的疾病或病癥的藥物中的用途；iii)本發(fā)明化合物用于治療或預防哺乳動物中由谷氨酸受體功能降低或失衡引起的疾病或病癥；iv)本發(fā)明化合物用作藥物；v)治療或預防哺乳動物中由谷氨酸受體功能降低或失衡引起的疾病或病癥的方法，所述方法包括施用有效量的本發(fā)明化合物；以及vi)本發(fā)明化合物與抗精神病藥物的組合(combination)。
對于方面ii)、iii)和v)，相關疾病或病癥是精神病和精神障礙(包括精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥樣疾病、短暫的反應性精神病、兒童發(fā)作性精神分裂癥、“精神分裂癥-譜”障礙例如精神分裂癥或精神分裂癥樣人格障礙、急性精神病、酒精精神病、藥物誘導的精神病、孤獨癥、妄想、躁狂癥(包括急性躁狂癥)、躁狂抑郁癥、幻覺、內(nèi)因性精神病、器質(zhì)性心理綜合征、妄想狂樣和妄想(類偏執(zhí)狂)性(精神)障礙、產(chǎn)褥期精神病、以及與神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病有關的精神病)；認知缺損(例如治療認知功能包括注意力、定位力、記憶力(即記憶障礙、健忘癥、遺忘障礙和與年齡有關的記憶缺陷)和語言功能的損傷，包括由中風、阿爾茨海默氏病、與愛滋有關的癡呆或其它癡呆狀態(tài)引起的認知缺損，以及其它可引起認知下降的急性或亞急性病癥例如妄想或抑郁(假性癡呆狀態(tài))損傷、老化、中風、神經(jīng)變性、藥物誘導的狀態(tài)、神經(jīng)毒性劑)、輕度認知缺損、與年齡相關的認知缺損、與孤獨癥相關的認知缺損、唐氏綜合癥、與精神病相關的認知缺陷、與電驚厥治療后相關的認知障礙；焦慮障礙(包括一般性焦慮障礙、社交焦慮障礙、精神激動、緊張、神病患者中的回避社交或情緒退縮、驚恐性障礙、和強制性障礙)；神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、運動神經(jīng)元疾病以及其它運動障礙例如帕金森氏病(包括減輕運動缺乏和/或運動性殘疾、包括緩慢提高有目的運動中的殘疾、震顫、運動過慢、運動過度(中度和重度)、運動不能、強直、平衡和協(xié)調(diào)紊亂、和姿勢紊亂)、帕金森氏病的癡呆、亨廷頓氏病的癡呆、精神安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征和遲發(fā)性運動障礙、中風后神經(jīng)變性、心臟停搏、肺旁路、外傷性腦損傷、脊髓損傷等、以及脫髓鞘病例如多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化)；抑郁(該術(shù)語包括雙相(躁狂性)抑郁(包括I型和II型)、單相抑郁癥、有或沒有精神病特征、緊張?zhí)卣?、憂郁特征、非典型特征的單次或復發(fā)性嚴重抑郁發(fā)作(例如昏睡、暴食/肥胖、睡眠過度)或產(chǎn)后發(fā)作、季節(jié)性情感障礙和心境惡劣、與抑郁相關的焦慮癥、精神病性抑郁癥、和由一般醫(yī)學病癥包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產(chǎn)或墮胎引起的抑郁癥)；創(chuàng)傷后應激綜合征；注意力缺陷障礙；注意缺陷障礙[伴多動]；藥物誘導的(苯環(huán)利定、氯胺酮和其它離解的麻醉劑、苯丙胺和其它精神興奮劑和可卡因)障礙；亨廷頓氏舞蹈癥；遲發(fā)性運動障礙；張力障礙；肌陣攣；痙攣狀態(tài)；肥胖；中風；性功能障礙；和睡眠障礙。
在本發(fā)明上下文中，本文中所用的描述病癥的術(shù)語按照Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，American PsychiatricAssociation (DSM-IV)出版和/或International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)進行分類。本文所提及的各種病癥的亞型都視為是本發(fā)明的一部分。在下文所列疾病后面的括號中的數(shù)字指的是在DSM-IV中的分類碼。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“精神障礙”包括精神分裂癥，其包括偏執(zhí)型精神分裂癥(Paranoid Type)(295.30)、錯亂型精神分裂癥(Disorganised Type)(295.10)、緊張型精神分裂癥(CatatonicType)(295.20)、混合型精神分裂癥(Undifferentiated Type)(295.90)和殘余型精神分裂癥(Residual Type)(295.60)的亞型；精神分裂癥樣精神障礙(295.40)；情感分裂性精神障礙(295.70)包括雙相性精神障礙(Bipolar Type)和抑郁性精神障礙(Depressive Type)的亞型；妄想(類偏執(zhí)狂)性(精神)障礙(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、軀體型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的亞型；短時精神障礙(298.8)；分享性精神障礙(297.3)；由于一般醫(yī)學狀況導致的精神障礙(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)包括具有妄想和具有幻覺的亞型；物質(zhì)引起的精神障礙包括具有妄想(293.81)和具有幻覺(293.82)的亞型；及未有特殊說明的精神障礙(298.9)。
式(I)化合物及其可藥用鹽和溶劑化物還可用于治療下述病癥抑郁(癥)和心境障礙包括嚴重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作(MixedEpisode)和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥包括嚴重的抑郁性障礙、心境惡劣障礙(300.4)、未有特殊說明的抑郁癥(311)；雙相性精神障礙包括I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙(伴有輕躁狂發(fā)作的再發(fā)的嚴重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性(精神)障礙(301.13)和未有特殊說明的雙相性精神障礙(296.80)；其它心境障礙包括由于一般醫(yī)學狀況導致的心境障礙(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁樣發(fā)作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)，物質(zhì)引起的心境障礙(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)和未有特殊說明的心境障礙(296.90)；焦慮癥包括驚恐發(fā)作；驚恐性障礙，包括不具有廣場恐怖癥的驚恐性障礙(300.01)和具有廣場恐怖癥的驚恐性障礙(300.21)；廣場恐怖癥；不具有驚恐性障礙史的廣場恐怖癥(300.22)，特異恐怖(300.29，以前稱為單純恐怖癥)包括動物型、自然環(huán)境型、血液-注射-損傷型(Blood-Injection-Injury Type)、處境型(Situational Type)和其它類型的亞型)，社會恐怖(社交焦慮障礙，300.23)，強制性障礙(300.3)，創(chuàng)傷后應激障礙(309.81)，急性應激障礙(308.3)，泛化性焦慮癥(300.02)，由于一般醫(yī)學狀況導致的焦慮癥(293.84)，物質(zhì)引起的焦慮性障礙，離別焦慮障礙(309.21)，具有焦慮癥的適應性障礙(309.24)和未有特殊說明的焦慮性障礙(300.00)；物質(zhì)有關的障礙(Substance-related disorders)包括應用精神作用物質(zhì)所致精神障礙(Substance Use Disorders)如物質(zhì)依賴、物質(zhì)癮(Substance Craving)和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的障礙如物質(zhì)中毒、物質(zhì)脫癮(Substance Withdrawal)、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持久性癡呆、物質(zhì)引起的持久性遺忘障礙、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮性障礙、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))；酒精有關的障礙如酒精依賴(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持久性癡呆(Alcohol Induced Persisting Dementia)、酒精引起的持久性遺忘障礙、酒精所致的精神病性障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮性障礙、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙及未有特殊說明的酒精有關的病癥(291.9)；安非他明(或安非他明類物質(zhì))有關的障礙如安非他明(Amphetamine)依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脫癮(292.0)、安非他明中毒性譫妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起的心境障礙、安非他明引起的焦慮性障礙、安非他明引起的性功能障礙、安非他明引起的睡眠障礙及未有特殊說明的安非他明有關的障礙(292.9)；咖啡因有關的障礙如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮性障礙、咖啡因引起的睡眠障礙和未有特殊說明的咖啡因有關的障礙(292.9)；大麻有關的障礙如大麻類依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性譫妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的大麻有關的障礙(292.9)；可卡因有關的障礙如可卡因依賴(304.20)、可卡因濫用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脫癮(292.0)、可卡因中毒性譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、可卡因引起的焦慮性障礙、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙及未有特殊說明的可卡因有關的障礙(292.9)；致幻劑有關的障礙如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒性譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的致幻劑有關的障礙(292.9)；吸入劑有關的障礙如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒性譫妄、吸入劑引起的持久性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的吸入劑有關的障礙(292.9)；尼古丁有關的障礙如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁戒斷(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有特殊說明的尼古丁有關的障礙(292.9)；阿片樣物質(zhì)(Opioid)有關的障礙如類阿片依賴(Opioid Dependence)(304.00)、類阿片濫用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脫癮(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性譫妄、阿片引起的精神障礙、阿片引起的心境障礙、阿片引起的性功能障礙、阿片引起的睡眠障礙及未有特殊說明的與阿片有關的障礙(292.9)；苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類物質(zhì))有關的障礙如苯環(huán)利定依賴(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒性譫妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的苯環(huán)利定有關的障礙(292.9)；鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關的障礙如鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥依賴(304.10)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥濫用(305.40)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮(292.0)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒性譫妄，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮性譫妄(Withdrawal Delirium)，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性癡呆，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性遺忘障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的精神障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的心境障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的焦慮性障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的性功能障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的睡眠障礙和未有特殊說明的鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關的障礙(292.9)；多物質(zhì)有關的障礙(Polysubstance-Related Disorder)如多物質(zhì)依賴(304.80)；和其它(或未知)物質(zhì)有關的障礙如促蛋白合成甾類、硝酸鹽吸入劑(Nitrate Inhalants)和氧化亞氮；睡眠障礙，其包括原發(fā)性睡眠障礙如睡眠失調(diào)如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未有特殊說明的睡眠障礙(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未有特殊說明的深眠狀態(tài)(307.47)；涉及另外的精神障礙的睡眠障礙如涉及另外的精神障礙的失眠癥(307.42)和涉及另外的精神障礙的睡眠過度(307.44)；由于一般醫(yī)學狀況導致的睡眠障礙，特別是與如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病的疾病有關的睡眠紊亂；和物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括失眠型、睡眠過度型、深眠狀態(tài)型和混合型的亞型；睡眠性呼吸暫停和快速時差綜合征；孤獨癥譜群疾病(Autism Spectrum Disorders)，包括孤獨癥(299.00)、Asperger障礙(299.80)、Rett障礙(299.80)、童年瓦解性障礙(299.10)和未有特殊說明的普遍性障礙(299.80，包括非典型孤獨癥)；注意力缺陷/多動癥包括注意力缺陷/多動癥結(jié)合型(HyperactivityDisorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多動癥主要的不注意型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多動癥性活動過強驅(qū)動型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊說明的注意力缺陷/多動癥(314.9)的亞型；運動過度性障礙(Hyperkinetic Disorder)；分裂行為障礙如行為紊亂包括兒童期發(fā)作型(321.81)、青年期發(fā)作型(312.82)和未指明發(fā)作型(312.89)，對立違抗性障礙(313.81)和未有特殊說明的分裂行為障礙的亞性；以及抽動障礙如圖雷特(氏)精神障礙(307.23)；
人格障礙，包括偏執(zhí)型人格障礙(subtypes Paranoid PersonalityDisorder)(301.0)、分裂樣人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301，22)、反社會型人格障礙(301.7)、邊緣型人格障礙(301，83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀型人格障礙(301，81)、回避型人格障礙(301.82)、依賴型人格障礙(301.6)、強迫型人格障礙(301.4)以及未有特殊說明的人格障礙(301.9)的亞型；提高認知，包括治療在其它疾病如精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁(癥)、其它精神病障礙和與認知缺損有關的精神病癥狀例如阿耳茨海默氏病中的認知缺損；以及性功能障礙，其包括性欲障礙如機能減退的性欲障礙(302.71)和性厭惡障礙(302.79)；性喚起障礙如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72)；性高潮障礙(orgasmic disorders)如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)和射精過早(302.75)；性交痛障礙如交媾困難(302.76)和陰道痙攣(306.51)；未有特殊說明的性功能障礙(302.70)；性欲倒錯如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易裝癖(302.3)、窺陰癖(302.82)及未有特殊說明的性變態(tài)(302.9)；性身份障礙如兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人的性身份障礙(302.85)；及未有特殊說明的性功能障礙(302.9)；本文中所提及障礙的所有不同形式和亞型預期作為本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“認知缺損”包括例如治療認知功能包括注意力、定位力損傷、學習障礙、記憶(即記憶障礙、健忘癥、遺忘障礙、短暫完全性遺忘綜合征(transient global amnesia syndrome)和與年齡有關的記憶缺陷)和語言功能損傷；由中風、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、皮克病、與愛滋有關的癡呆或其它癡呆狀態(tài)例如多發(fā)性硬化性癡呆、酒精性癡呆、與甲狀腺功能減退(hypotiroidism)相關的癡呆、以及與其它變性疾病例如小腦萎縮和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥有關的癡呆引起的認知缺損；其它可引起認知下降的急性或亞急性病癥，例如譫妄或抑郁(假性癡呆狀態(tài))損傷、頭部創(chuàng)傷、與年齡相關的認知下降、中風、神經(jīng)變性、藥物誘導的狀態(tài)、神經(jīng)毒性劑、輕度認知缺損、與年齡相關的認知缺損、與孤獨癥相關的認知缺損、唐氏綜合癥、與精神病相關的認知缺陷、以及與電驚厥治療后相關的認知障礙；以及運動障礙例如帕金森氏病、精神安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征、和遲發(fā)性運動障礙。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療或預防精神障礙i)抗精神病藥(例如奧氮平、利培酮、氯氮平、齊拉西酮(ziprazidone)和他奈坦)；ii)用于錐體外系副作用的藥物，例如抗膽堿能類(例如苯扎托品、比哌立登、丙環(huán)定和苯海索)、抗組胺類(例如苯海拉明)和多巴胺能類(例如金剛烷胺)；iii)抗抑郁藥；iv)抗焦慮劑；以及v)認知增強劑例如膽堿酯酶抑制劑(例如他克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏)。
本發(fā)明化合物可以與抗抑郁藥組合來治療或預防抑郁和心境障礙。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療或預防雙相性疾病i)情緒穩(wěn)定劑；ii)抗精神病藥；和iii)抗抑郁藥。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療或預防焦慮癥i)抗焦慮劑；和ii)抗抑郁藥。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合改善尼古丁戒斷和減輕尼古丁癮i)尼古丁補充療法例如尼古丁β-環(huán)糊精的舌下制劑和尼古丁貼劑；和ii)丁氨苯丙酮。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合改善戒酒和減輕酒癮i)NMDA受體拮抗劑例如阿坎酸；ii)GABA受體激動劑例如tetrabamate；和iii)阿片受體拮抗劑例如納曲酮。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合改善停服鴉片和減輕鴉片癮i)阿片μ受體激動劑/阿片κ受體拮抗劑例如丁丙諾啡；ii)阿片受體拮抗劑例如納曲酮；和iii)血管舒張(vasodilatory)抗高血壓藥例如洛非西定。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療或預防睡眠障礙i)地西泮類例如替馬西泮、氯甲西泮、艾司唑侖和三唑侖；ii)非地西泮類催眠藥例如唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆和indiplon；iii)巴比妥類例如阿普比妥、仲丁比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁藥；v)其它鎮(zhèn)靜催眠藥例如水合氯醛和氯美噻唑。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療食欲減退i)食欲興奮劑(appetite stimulants)例如賽庚啶(cyproheptidine)；ii)抗抑郁藥；iii)抗精神病藥；iv)鋅；和v)premenstral劑例如維生素B6和黃體酮。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療或預防食欲過盛i)抗抑郁藥；ii)阿片受體拮抗劑；iii)止吐藥例如昂丹司瓊；iv)睪酮受體拮抗劑例如氟他胺；v)情緒穩(wěn)定劑；vi)鋅；和vii)premenstral劑。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療或預防孤獨癥i)抗精神病藥；ii)抗抑郁藥；iii)抗焦慮劑；和iv)興奮藥例如哌甲酯、苯丙胺制劑和匹莫林。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療或預防注意缺陷障礙[伴多動]i)興奮藥例如哌甲酯、苯丙胺制劑和匹莫林；和ii)非興奮藥例如去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如阿托西汀)、α2腎上腺素受體激動劑(例如可樂定)、抗抑郁藥、莫達非尼和膽堿酯酶抑制劑(例如加蘭他敏和多奈哌齊(donezepil))。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療人格障礙i)抗精神病藥；ii)抗抑郁藥；iii)情緒穩(wěn)定劑；和iv)抗焦慮劑。
本發(fā)明化合物可以與下述藥劑組合來治療或預防男性性功能障礙i)磷酸二酯酶V抑制劑例如伐地那非和昔多芬；ii)多巴胺激動劑/多巴胺運送抑制劑例如阿撲嗎啡和安非他酮(buproprion)；iii)α腎上腺素受體拮抗劑例如酚妥拉明；iv)前列腺素激動劑例如前列地爾；v)睪酮激動劑例如睪酮；vi)5-羥色胺運送抑制劑例如5-羥色胺再攝取抑制劑；v)去甲腎上腺素運送抑制劑例如瑞波西汀和vii)5-HT1A激動劑例如氟班色林。
除了雌激素激動劑例如雌二醇之外，本發(fā)明化合物可以與上述針對男性性功能障礙的相同藥劑組合來治療或預防女性性功能障礙。
抗精神病藥物包括典型抗精神病藥(例如氯丙嗪、硫利達嗪、美索達嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻噸(thiothixine)、氟哌啶醇、嗎茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病藥(例如氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、aripirazole、齊拉西酮、氨磺必利、齊拉西酮(ziprazidone)和他奈坦)。
抗抑郁藥包括5-羥色胺再攝取抑制劑(例如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、帕羅西汀和舍曲林)；雙5-羥色胺(dual serotonin)/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普侖)；去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如瑞波西汀)；三環(huán)抗抑郁藥(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、馬普替林、去甲替林和曲米帕明)；單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼和反苯環(huán)丙胺)；以及其它藥劑(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。
情緒穩(wěn)定劑藥物包括丙戊酸鋰、丙戊酸鈉/丙戊酸/雙丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯和噻加賓?？菇箲]劑包括地西泮類如阿普唑侖和勞拉西泮。
實施例本發(fā)明通過下面的實施例進行舉例說明。
除非另有描述，原料從商業(yè)供應商處得到，使用時不再純化?？焖偕V法使用預先填充的Isolute FlashTM或BiotageTM硅膠柱作為固定相和分析純?nèi)軇┳鳛橄疵搫┩瓿伞２都歪尫偶兓褂肧CX(強陽離子交換劑)柱完成，后者由具有磺酸官能團的鍵合相二氧化硅組成。質(zhì)量定向的制備性HPLC使用19mm×100mm或30mm×100mm，5μm，反相Waters Atlantis柱作為固定相和梯度為水+0.1％甲酸至乙腈+0.1％甲酸作為洗脫劑完成。洗脫劑通過Waters 996光敏二極管陣列和Micromass ZQ質(zhì)譜儀監(jiān)測。對于實施例化合物，所有報道收率都是純化后的分離物質(zhì)。NMR光譜在298K處，在所述頻率使用BrukerTMDPX400或Oxford InstrumentsTM250MHz機器獲得，以CDCl3的稀溶液進行，除非另有描述。所有NMR譜參照四甲基硅烷(TMSδH0，δC0)。所有偶合常數(shù)以赫茲(Hz)報道，峰多重性標記為s(單峰)、bs(寬單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(雙雙重峰)、dt(雙三重峰)和m(多重峰)。
LC/MS(液相色譜/質(zhì)譜)數(shù)據(jù)使用AgilentTM1100 HPLC系統(tǒng)獲得，4.6mm×50mm，3μm，反相Waters AtlantisTM柱作為固定相。梯度洗脫由97％水+0.05％甲酸/3％乙腈+0.05％甲酸至97％乙腈+0.05％甲酸，持續(xù)3分鐘，加上以流速為1.5mL/min使用上述混合物作為洗脫劑繼續(xù)進行的分鐘。保留時間以分鐘報道(DA/ELSD的強度百分數(shù)表示相對峰)。光譜監(jiān)測使用AgilentTM1100二極管陣列(DA)檢測器或SedexTM蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)進行。得到針對電噴霧陽性和陰性電離(ES+/ES-)和大氣壓化學陽性和陰性電離(AP+/AP-)的總離子電流痕。
中間體1N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-丙磺酰胺
將2-氨基茚滿鹽酸鹽(5.16g，30mmol，Sigma-Aldrich Company Ltd)懸浮于無水二氯甲烷(100ml)中，在氬氣下攪拌冷卻至0℃。向懸浮液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(3eq.，大約14ml，大約90mmol)，再逐滴加入異丙基磺酰氯(6.8ml，60mmol)。除去冷卻浴，混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物使用1M鹽酸洗滌(2×50ml)。分離有機層，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)(即減壓)，得到黃色油狀物(11.8g)。粗產(chǎn)物通過在50g IsoluteTM快速硅膠柱上色譜純化，使用20-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫，得到標題化合物，為無色固體(6.88g，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(6H，d，J＝7Hz)，2.91(2H，m)，3.18(1H，m)，3.31(2H，m)，4.31(2H，m)，7.21(4H，m)。
中間體2N-(5-碘-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-丙磺酰胺 將中間體1(1.75g，7.32mmol)溶解于冰醋酸(30ml)中，然后先后使用濃硫酸(0.8ml)和水(2.8ml)處理，同時攪拌。隨后將該混合物先后使用過碘酸(0.23eq.，0.38g，1.67mmol)和碘(0.43eq.，800mg，3.15mmol)處理，整個混合物在60℃下攪拌3-4小時。反應混合物冷卻后，在乙酸乙酯和10％焦亞硫酸鈉水溶液之間分配。分離有機層，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到標題化合物，為黃色油狀物(2.95g)。
質(zhì)譜(ES-)實測值364(MH-)。C12H16INO2S理論值365；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(6H，m)，2.90(2H，m)，3.18(1H，m)，3.28(2H，m)，4.28(1H，m)，4.63(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，m)，7.56(1H，m)。
中間體3N-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
將氯化(1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)合鈀(II)絡合物與二氯甲烷(3mol％，200mg，0.27mmol)、醋酸鉀(2.64g，26.9mmol)、和聯(lián)硼酸頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.1eq.，2.3g，9.1mmol)在二甲亞砜(60ml)中的混合物使用氬氣脫氣5min。加入中間體2(3.0g，8.22mmol)的二甲亞砜(20ml)溶液。所得到的混合物在80℃和氬氣下攪拌3小時。反應混合物冷卻后，用乙酸乙酯稀釋。上述溶液使用水洗滌(3x)。分離有機層，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，得到暗油狀物(3.25g)，將其在50g IsoluteTM快速硅膠柱上色譜純化，使用0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫，得到標題化合物，為褐色油狀物(2.60g，87％)。
質(zhì)譜(API-)實測值364(MH-)，C18H28BNO4S理論值365；1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.34(12H，s)，1.39(6H，d，J＝7Hz)，2.90(2H，m)，3.18(1H，m)，3.32(2H，m)，4.27(2H，m)，7.26(1H，m)，7.65(2H，m)。
中間體4三氟甲烷磺酸5-甲基-3-吡啶基酯 在二頸圓底燒瓶中，在氮氣氛下，將3-羥基-5-甲基吡啶(500mg，4.58mmol)懸浮于10ml干燥的二氯甲烷中。加入三乙胺(2.5ml，18.32mmol，4eq.)，所得到的溶液冷卻至0℃。然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(1.15ml，6.87mmol，1.5eq)在10ml無水二氯甲烷中的溶液。溶液變紫。加料結(jié)束后，混合物在保持溫度為0C下攪拌1小時，然后溫熱至室溫。真空除去溶劑。將得到的粗油狀物溶解于少量DCM中，裝填在25g二氧化硅柱(IST)上。柱使用純環(huán)己烷洗滌，產(chǎn)物使用環(huán)己烷/AcOEt 9/1混合物收集。產(chǎn)物得到兩部分純凈的一份(橙色液體，260mg)和稍微不純的一份(橙色液體，372mg，在TLC中存在另外的小斑，在1H-NMR中存在少量脂肪性雜質(zhì))?？偣病?.6mmol，57％收率。
質(zhì)譜(ES)實測值242(MH+)。C7H6F3NO3S理論值241。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.44(3H，s)，7.46(1H，s)，8.43(1H，s)，8.50(1H，s)中間體5(S)-5-溴-2-氨基茚滿(樟腦磺酸鹽)
標題化合物采用與Prashad等人，Adv.Synth.Catal.2001，343，No.5，pp461-472所述類似的方法制備即通過將外消旋5-溴-2-氨基茚滿的游離堿形式使用(1R)-(-)-10-樟腦磺酸拆分，得到(S)-5-溴-2-氨基茚滿(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽。
(S)-5-溴-2-氨基茚滿(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽的絕對構(gòu)型通過X-射線結(jié)晶學(crystallography)確認。此外，(S)-5-溴-2-氨基茚滿(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽的對映體純度通過HPLC使用下述條件檢測柱 chiralpak AD-H 5um，250×4.6mm流動相 A正己烷；B乙醇+0.1％異丙胺梯度 等度(isocratic)8％B流速 0.8ml/minUV WL范圍 200-400nm分析時間 17min對映異構(gòu)體1以0.84％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝11.9min。對映異構(gòu)體2以99.16％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝12.8min。
中間體6N-[(2S)-5-溴-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺 為了得到中間體5的游離堿形式，將中間體5使用NaOH(1M水溶液，至少1eq至達到pH＝10)處理，以乙酸異丙酯作為溶劑。通過與制備中間體1類似的方法，使用二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和異丙基磺酰氯，中間體5的游離堿形式轉(zhuǎn)化為N-[(2S)-5-溴-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
中間體7N-[[(2S)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
采用與由中間體2制備中間體3類似的方法，將中間體6轉(zhuǎn)化為中間體7，只是不使用二氯甲烷。
中間體8(R)-5-溴-2-氨基茚滿 標題化合物采用與Prashad等人，Adv.Synth.Catal.2001，343，No.5，pp461-472所述類似的方法制備即通過將外消旋5-溴-2-氨基茚滿的游離堿形式使用(1S)-(+)-10-樟腦磺酸拆分得到(R)-5-溴-2-氨基茚滿(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。(R)-5-溴-2-氨基茚滿(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽的對映體純度通過HPLC使用下述條件檢測柱 chiralpak AD-H 5um，250×4.6mm流動相 A正己烷；B乙醇+0.1％ipa梯度 等度8％B流速 0.8ml/minUV波長范圍 200-400nm分析時間 20min對映異構(gòu)體1以98.6％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝11.9min。對映異構(gòu)體2以1.4％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝12.9min。
中間體9N-(5-溴-2，3-二氫-1H-茚-2-基)-丙磺酰胺 標題化合物由5-溴-2-氨基茚滿氫溴化物(Prashad等人，Adv.Synth.Catal.2001，343，No.5，pp 461-472)通過與制備中間體1類似的方法制備。
質(zhì)譜(ES-)實測值316(MH-).C12H1679BrNO2S理論值317；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(6H，m)，2.88(2H，m)，3.18(1H，m)，3.28(2H，m)，4.30(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，m)，7.35(1H，m)。
實施例1N-[5-(2-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺 將中間體2(65mg，0.18mmol)和碳酸銫(1.5eq，88mg，0.27mmol)在1，4-二烷∶水的3∶1混合物(4ml)中的混合物使用氬氣脫氣5分鐘。然后將混合物加入至(2-氟-3-吡啶基)硼酸(1.1eq，28mg，0.20mmol，Asymchem InternationalInc.)中。然后加入醋酸鈀(2mg，0.01mmol-或者也可以使用固體承載(supported)的鈀)、和三苯基膦(9mg，0.03mmol)，整個混合物攪拌回流16小時。反應混合物冷卻后，在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之間分配。分離有機層，干燥并蒸發(fā)。所得到的產(chǎn)物使用質(zhì)量定向的制備性HPLC純化，得到標題化合物(22mg，37％)。
質(zhì)譜(API+)實測值335(MH+)，C17H19FN2O2S理論值334；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7Hz)，2.98(2H，m)，3.21(1H，m)，3.38(2H，m)，4.35(2H，m)，7.38(3H，m)，7.66(1H，m)，7.84(1H，m)，8.19(1H，m)。
實施例2N-[5-(6-氟-3-吡基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺 標題化合物按照與制備實施例1類似的方法制備，由中間體2和(6-氟-3-吡啶基)硼酸出發(fā)，只是將常規(guī)回流攪拌混合物16小時替代為將反應混合物在160℃的微波反應器中攪拌20分鐘。
質(zhì)譜(API+)實測值335(MH+)，C17H19FN2O2S理論值334；1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7Hz)，2.98(2H，m)，3.21(1H，m)，3.38(2H，m)，4.40(2H，m)，7.00(1H，m)，7.32(3H，m)，7.93(1H，m)，8.37(1H，m)。
標題化合物還可以由中間體9，采用與制備實施例1類似的方法，使用(6-氟-3-吡啶基)硼酸制備得到。
質(zhì)譜(ES+)實測值335(MH+)，C17H19FN2O2S理論值334；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7Hz)，2.98(2H，m)，3.21(1H，m)，3.38(2H，m)，4.35(1H，m)，4.45(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝8 & 2Hz)，7.34(3H，m)，7.93(1H，m)，8.37(1H，m)。
分離該外消旋化合物，通過HPLC使用下述條件得到兩種對映異構(gòu)體柱 Chiralpak AS-H 5um，250×4.6mm，流動相 A正己烷；B乙醇梯度 等度30％B流速 0.8ml/minUV WL范圍200-400nm分析時間 20min對映異構(gòu)體1以51.4％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝16.2min。對映異構(gòu)體2以48.6％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝17.7min。
實施例2的對映異構(gòu)體可以使用對映異構(gòu)體純的中間體制備。
實施例2aN-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺將中間體6與(6-氟-3-吡啶基)硼酸，按照與制備實施例1使用的類似方法反應，只是將混合物常規(guī)回流攪拌16小時替代為將反應混合物在160℃的微波反應器中攪拌20分鐘；將醋酸鈀和三苯基膦使用聚合物結(jié)合的四(三苯基膦)-鈀替代；得到N-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。所得到的N-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺的對映異構(gòu)體純度通過HPLC采用與上述分離前述外消旋化合物相同的條件檢測。對映異構(gòu)體1以2.08％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝16.3min。對映異構(gòu)體2以97.92％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝17.7min。對映異構(gòu)體2通過X-射線結(jié)晶學方法證實為N-[(2S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
實施例2bN-[(2R)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺標題化合物采用與實施例2a類似的方法制備，首先使用中間體8制備相應的丙磺酰胺。所得到的N-[(2R)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺的對映異構(gòu)體純度，通過HPLC采用與上述分離前述外消旋實施例2相同的條件檢測，只是分析時間為22分鐘。對映異構(gòu)體1以99.04％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝16.62min。對映異構(gòu)體2以0.96％a/a由外消旋物回收得到。Rt.＝18.29min。
下述式(A)化合物(參見表1)也就是其中R1是異丙基，n是1，R2和R3是氫且p是0的通式(I)化合物由中間體2與適宜的硼酸出發(fā)，通過與制備實施例1類似的方法制備得到。硼酸可以由一個或多個下述供應商獲得Asymchem International Inc.、Frontier Scientific Inc.和Sigma Aldrich CompanyLtd
表1
實施例7N-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
將中間體3(80mg，0.22mmol)、3-溴-4-甲基吡啶(1eq，38mg，0.22mmol)和碳酸銫(1.5eq，108mg，0.33mmol)在1，4-二烷∶水的3∶1混合物(4ml)中的混合物使用氬氣脫氣5分鐘。然后先后加入醋酸鈀(2mg，0.01mmol)和三苯基膦(12mg，0.04mmol)，整個混合物在160℃的微波反應器中攪拌20分鐘。反應混合物冷卻后，在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層并減壓蒸發(fā)。所得到的產(chǎn)物在5g IsoluteTM快速硅膠柱上純化，使用0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫，得到標題化合物，為黃色油狀物(38mg，52％)。
質(zhì)譜(API+)實測值331(MH+)，C18H22N2O2S理論值330；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7Hz)，2.73(3H，s)，2.99(2H，m)，3.21(1H，m)，3.38(2H，m)，4.36(1H，m)，4.74(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8Hz和1Hz)，7.17(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，s)，8.43(1H，d，J＝5Hz)。
下述式(A)化合物(參見表2)即其中R1是異丙基，n是1，R2和R3是氫且p是0的通式(I)化合物，通過與制備實施例7類似的方法制備，由中間體3與適宜吡啶基、嘧啶基、咪唑基或噠嗪基鹵化物出發(fā)。這類鹵化物可以由一個或多個下述供應商獲得Apollo Scientific Ltd.和Lancaster Synthesis Ltd.。
表2




實施例30N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺 向N-[(2S)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(190mg，0.52mmol)的干燥1，4-二烷(5ml)的溶液中加入聚合物承載的Pd(PPh3)4(10mg，0.5mmol/g，0.005mmol)與5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(176mg，0.78mmol)和500μl 2M Na2CO3的水溶液。所得到的混合物在90℃下加熱3小時。冷卻后，樹脂通過過濾除去，減壓除去溶劑。殘余物溶解于DCM中，用水洗滌并裝填在25M+二氧化硅柱中，使用環(huán)己烷/AcOEt 75/25混合物洗脫?；厥盏玫?50mg標題化合物，為白色固體(75％)。由于使用手性中間體7，因此認為最終化合物是N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺。
質(zhì)譜(ES)實測值385(MH+)，C18H19F3N2O2S理論值384；1H-NMR(500M[Hz，DMSO-d6)1.26(6H，d，J＝7Hz)，2.92(2H，m)，3.23(3H，m)，4.14(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，m)，9.05(1H，m)實施例31N-[(2S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺 向N-[(2S)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(1g，2.74mmol)的干燥1，4-二烷(15ml)的溶液中加入聚合物承載的Pd(PPh3)4(54mg，0.5mmol/g，0.027mmol)與2-溴-5-氯吡啶(1.05g，5.48mmol)和3.5ml 2M Na2CO3的水溶液，所得到的混合物在90℃下加熱3小時。冷卻后，樹脂通過過濾除去，然后減壓除去溶劑。將殘余物溶解于AcOEt和水中。水相分離后，使用3N HCl酸化，用AcOEt萃取。然后通過加入NaHCO3使pH轉(zhuǎn)化至堿性，再次使用AcOEt萃取。收集所有有機萃取物，Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物最終在40M+二氧化硅柱上純化，使用環(huán)己烷/AcOEt 80/20混合物洗脫?；厥盏玫?82mg標題化合物，為白色固體(71％)。由于使用手性中間體7，因此認為最終化合物是N-[(2S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
質(zhì)譜(ES)實測值351(MH+)，C17H1935ClN2O2S理論值350；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)1.25(6H，d，J＝7Hz)，2.90(2H，m)，3.24(3H，m)，4.14(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，m)，7.90(1H，m)，7.96(2H，m)，8.66(1H，m)實施例32.N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺
向N-[(2S)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(190mg，0.52mmol)的干燥1，4-二烷(5ml)的溶液中加入聚合物承載的Pd(PPh3)4(10mg，0.5mmol/g，0.005mmol)與2-溴-6-三氟甲基吡啶(174mg，0.78mmol)和500μl 2M Na2CO3的水溶液，所得到的混合物在90℃下加熱3小時。冷卻后，樹脂通過過濾除去，然后減壓除去溶劑。將殘余物溶解于DCM中，用水洗滌并裝填在25M+二氧化硅柱上，使用環(huán)己烷/AcOEt 75/25混合物洗脫。回收得到95mg標題化合物，為白色固體(47％)。由于使用手性中間體7，因此認為最終化合物是N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺。
質(zhì)譜(ES)實測值385(MH+)，C18H19F3N2O2S理論值384；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)1.26(6H，d，J＝7Hz)，2.92(2H，m)，3.23(3H，m)，4.14(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，m)，8.14(1H，t，J＝7Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)實施例33N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
向N-[(2S)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(250mg，0.68mmol)的干燥1，4-二烷(5ml)溶液中加入聚合物承載的Pd(PPh3)4(70mg，0.11mmol/g，0.0068mmol)與三氟甲磺酸5-甲基-3-吡啶基酯(241mg，1.026mmol)和680μl 2M Na2CO3的水溶液，所得到的混合物在90℃下加熱3小時。然后冷卻后，樹脂通過過濾除去，減壓除去溶劑。將殘余物溶解于DCM中，用水洗滌并裝填在25M+二氧化硅柱上，使用環(huán)己烷/AcOEt 75/25混合物洗脫。回收得到95mg標題化合物，為白色固體(42％)。由于使用手性中間體7，因此認為最終化合物是N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
質(zhì)譜(ES)實測值331(MH+)，C18H22N2O2S理論值330；1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.43(6H，d，J＝7Hz)，2.43(3H，m)，3.01(2H，m)，3.23(1H，m)，3.40(2H，m)，4.38(1H，m)，4.65(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，m)，7.71(1H，m)，8.44(1H，m)，8.56(1H，m)實施例34N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺 向N-[(2S)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(700mg，1.92mmol)的干燥1，4-二嗯烷(15ml)溶液中加入聚合物承載的Pd(PPh3)4(38mg，0.5mmol/g，0.019mmol)與3-溴-5-氟吡啶(675mg，3.83mmol)和2.7ml 2M Na2CO3的水溶液，所得到的混合物在90℃下加熱3小時。然后冷卻后，樹脂通過過濾除去，減壓除去溶劑。將殘余物溶解于AcOEt和水中。水相分離后，使用3N HCl酸化，用AcOEt萃取。然后通過加入NaHCO3使pH轉(zhuǎn)化至堿性，再次使用AcOEt萃取。收集全部有機萃取物，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物最終在40M+二氧化硅柱上純化，使用環(huán)己烷/AcOEt 80/20混合物洗脫。回收得到270mg標題化合物，為白色固體，還有240mg稍微不純部分(總收率79％)。由于使用手性中間體7，因此認為最終化合物是N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
質(zhì)譜(ES)實測值335(MH+)，C17H19FN2O2S理論值334；1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.43(6H，d，J＝7Hz)，3.01(2H，m)，3.23(1H，m)，3.42(2H，m)，4.30(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，m)，7.61(1H，d，J＝9Hz)，8.48(1H，m)，8.66(1H，m)實施例35N-[(2S)-5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺
向N-[(2S)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(250mg，O.68mmol)的干燥1，4-二烷(5ml)溶液中加入聚合物承載的Pd(PPh3)4(14mg，0.5mmol/g，0.007mmol)與3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(194mg，1.02mmol)和680μl 2M Na2CO3的水溶液。所得到的混合物在90℃下加熱3小時。冷卻后，樹脂通過過濾除去，減壓除去溶劑。將殘余物溶解于DCM中，用水洗滌并裝填在25M+二氧化硅柱上，使用環(huán)己烷/AcOEt 75/25混合物冼脫?；厥盏玫?75mg標題化合物，為白色固體(74％)。由于使用手性中間體7，因此認為最終化合物是N-[(2S)-5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
質(zhì)譜(ES)實測值349(MH+)，C18H21FN2O2S理論值348；1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.42(6H，d，J＝7Hz)，2.55(3H，s)，2.98(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(2H，m)，4.33(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，d，J＝7Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，s)，7.73(1H，m)。
實施例36N-[(2S)-5-(2，6-二-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺 向(2，6-二氟-3-比啶基)硼酸(2g，12.56mmol)的干燥1，4-二烷(30ml)溶液中加入聚合物承載的Pd(PPh3)4(126mg，0.5mmol/g，0.063mmol)與N-[(2s)-5-溴-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺(2g，6.28mmol)和7.3ml 2MNa2CO3的水溶液，所得到的混合物在90℃下加熱3小時。冷卻后，樹脂通過過濾除去，減壓除去溶劑。將殘余物溶解于AcOEt和水中。水相分離后，使用3N HCl洗滌，用AcOEt萃取。然后通過加入NaHCO3使pH轉(zhuǎn)化至堿性，再次使用AcOEt萃取。收集全部有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物最終在40M+二氧化硅柱上純化，使用環(huán)己烷/AcOEt 80/20混合物洗脫?；厥盏玫?98mg標題化合物，為白色固體(36％)。由于使用手性中間體6，因此認為標題化合物是N-[(2S)-5-(2，6-二氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺。
質(zhì)譜(ES)實測值353(MH+).C17H18F2N2O2S理論值352.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.25(6H，d，J＝7Hz)，2.90(2H，m)，3.22(3H，m)，4.13(1H，m)，7.27(1H，d，J＝7Hz)，7.34(2H，m)，7.41(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，m)生物學測定通過下述方法測量本發(fā)明化合物增強由谷氨酸受體介導的應答的能力a)使用熒光鈣指示劑染料例如FLUO4，此外針對部分實施例化合物，b)測量自人未編輯GluR2翻轉(zhuǎn)(flip)HEK293細胞記錄的谷氨酸誘發(fā)電流。
a)鈣內(nèi)流熒光測定制備含有HEK 293細胞的匯合單層的384孔板，所述HEK 293細胞穩(wěn)定表達人GluR2翻轉(zhuǎn)(flip)(未編輯)AMPA受體亞單位或用人GluR2翻轉(zhuǎn)(flip)(未編輯)AMPA受體亞單位瞬時轉(zhuǎn)染。這些細胞形成功能性均四聚AMPA受體。棄去孔中的組織培養(yǎng)基，對于穩(wěn)定的細胞系各孔使用標準緩沖液(80μL)(145mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，20mM N-[2-羥基乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)，5.5mM葡萄糖，pH 7.3]洗滌三次，對于瞬時轉(zhuǎn)染的細胞各孔使用無Na緩沖液(145mM N-甲基-葡萄糖胺替代NaCl)洗滌三次。然后將板在黑暗中使用2μM FLUO4-AM染料(MolecularProbes，Netherlands)在室溫下培養(yǎng)60分鐘，使細胞負載FLUO-4AM，然后將其通過無法離開細胞的細胞內(nèi)酯酶轉(zhuǎn)化為FLUO-4。培養(yǎng)后，各孔使用緩沖液(80μL)洗滌三次(洗滌后各孔中殘留30μL緩沖液)。
將本發(fā)明化合物(或者參比物例如環(huán)噻嗪)溶解于二甲亞砜(DMSO)中，儲備(stock)濃度為10mM。上述溶液在384化合物板中使用Biomek FX(Beckman Coulter)進一步用DMSO稀釋。將各稀釋液(1μL)轉(zhuǎn)移至另一化合物板中，加入緩沖液(50μL)。激動劑刺激(谷氨酸)板通過將谷氨酸鈉溶解于水中制備，得到濃度為100mM。上述溶液使用緩沖液稀釋，得到最終濃度為500μM，使用Multidrop(Thermolabsystems)分散入另一個384-孔板(50μL/孔)中。
然后將細胞板轉(zhuǎn)移至熒光成像讀板儀(fluorescence imaging plate basedreader)[例如FLIPR384(Molecular Devices)]中。在10-240秒鐘期間讀取基線熒光數(shù)值，然后從含有在標準緩沖溶液中制得的本發(fā)明化合物(濃度為100μM-10pM)的各板加入10μL(得到最終濃度為30μM-3pM)。在5分鐘內(nèi)讀取熒光。加入500μM谷氨酸溶液(10μL)(得到最終濃度為100μM)。然后在4分鐘內(nèi)讀取熒光。本發(fā)明化合物和參比物的活性通過測量最后一次加入后的峰熒光加以確定。該活性還可以在它們的最高響應(即高于30μM)處通過相對于由環(huán)噻嗪誘導的熒光增強來進行表示。
采用測定a)對所有實施例化合物進行篩選，得到pEC50等于或大于4.0，且顯示出活性為環(huán)噻嗪的至少40％(在它們的最高響應處)。部分化合物得到的pEC50等于或大于4.7。實施例4得到的pEC50為5.0。
b)全細胞電壓鉗電生理學測定本測定包括使用穩(wěn)定表達形成功能性均四聚AMPA受體的人GluR2翻轉(zhuǎn)(flip)(未編輯)亞單位的HEK293細胞，測量AMPA受體正向調(diào)節(jié)劑的電生理學特性。細胞外記錄溶液含有135mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、12mM N-[2-羥乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)、10mM D-葡萄糖，pH 7.35。細胞內(nèi)溶液含有(150mM CsCl、10mM N-[2-羥乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)、2mM乙二醇-雙(g-氨基乙基醚)-N，N，N’，N，-四-乙酸(EGTA)，pH 7.3。使用含有兩性霉素B(240μg/ml)的細胞內(nèi)溶液裝填吸量管，同時單獨使用細胞內(nèi)溶液填充頂端(膜片箝吸量管具有2-5MΩ的電阻)。兩性霉素B在電極下方的細胞膜上造成小孔，使得小離子可以通過膜(從而可以電控制細胞)而不會使第二信使分子透析出細胞，這樣可以引起細胞代謝減少，導致不相容的受體活化(Virginio C，Giacometti A，Aldegheri L，Rimland JM，Terstappen GC(2002)Eur J Pharmacol 445153-161)。細胞的膜電位保持在-60mV，使用HEKA硬件和軟件(Germany)完成穿孔膜片箝電生理學測定。細胞位于第一組16直線排列通道的前方。系統(tǒng)移動一個通道后，單膜片箝細胞前方的下一個通道使溶液迅速交換并提供精確應用次數(shù)(有關更多信息參見http://www.cellectricon.se/)。第一通道含有用于基線電流測量的標準緩沖液。第二通道含有3mM谷氨酸，其被應用至細胞持續(xù)500ms以記錄對照(單獨的激動劑)響應。第三通道含有標準緩沖液，其用1-3min洗掉谷氨酸。第四通道含有本發(fā)明化合物或者參比物，所述化合物或者參比物用1分鐘遷入細胞前方。第五通道含有存在測試(或?qū)φ?化合物的谷氨酸，將其施加至細胞500ms。第六通道含有標準緩沖液，其用1-3min洗掉谷氨酸加測試(或?qū)φ?化合物。重復上述步驟以提高本發(fā)明化合物或參比物的濃度。本發(fā)明化合物的活性通過測量在本發(fā)明(或?qū)φ?化合物存在下谷氨酸響應的峰電流增幅或曲線下面積(500ms)加以確定，將其表示為增強單獨谷氨酸響應的％(在不存在本發(fā)明化合物(或參比物)時的谷氨酸)?；蛘?，所述活性還可以表示為在它們最大的響應處谷氨酸在本發(fā)明化合物(或參比物)存在下相對于由谷氨酸在環(huán)噻嗪存在下誘導的響應而言的活性。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中·R1是C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氨基、單C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；·R2和R3可以相同或不同，且是氫、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、氨基、單C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；·每個R4可以相同或不同，且是C1-6烷基、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、單C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；·p是0、1或2；·n是1或2；·R5和R6可以相同或不同，且是氫、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、氨基、單C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；以及·Het是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基或呋喃基，其中的每個可以被一個或多個獨立選自下述的基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙酰基、鹵素、鹵代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、單C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2和R3可以相同或不同，且是氫、鹵素或C1-6烷基。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中p是0。
5.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中每個R4可以相同或不同，且是C1-6烷基或鹵素。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中R5和R6可以相同或不同，且是氫、鹵素或C1-6烷基。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項所述的化合物，其中n是1。
8.如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物，其中Het是吡啶基(例如3-吡啶基)、嘧啶基(例如5-嘧啶基、2-嘧啶基)、噻吩基(例如3-噻吩基、2-噻吩基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、咪唑基(例如1H-4-咪唑基)或者吡唑基(例如1H-4-吡唑基)，其中的每個任選被1-3個獨立選自下述的基團取代C1-6烷基(例如甲基)、乙?；?、氰基、鹵素(例如氟或氯)、鹵代C1-6烷基(例如CF3)和C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
9.具有通式(IA)的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、p和Het如權(quán)利要求1-8中任意一項所定義。
10.具有通式(Ic)的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中Het和R1如權(quán)利要求1-8中任意一項所定義。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為N-[5-(2-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-嘧啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(3-噻吩基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-噻吩基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2，6-二甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氰基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-乙?；?3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-氰基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-氟-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(4-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-甲基-3-噠嗪基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-嘧啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(3-氟-4-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(3-甲基-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(6-氯-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-{5-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺N-[5-(5-氯-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[5-(2-氯-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺N-[(2S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-{(2S)-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2，3-二氫-1H-茚-2-基}-2-丙磺酰胺N-[(2S)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[(2S)-5-(5-氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[(2S)-5-(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺N-[(2S)-5-(2，6-二氟-3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-2-丙磺酰胺或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。
12.制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括(a)將式(II)化合物 其中R1-R6、n和p如權(quán)利要求1所定義，且X是離去基團；與式(III)的硼酸或硼酸酯衍生的化合物反應Het-B(OR)2(III)其中Het如權(quán)利要求1所定義，且R是氫、烷基(例如C1-6烷基)或者兩個R基團形成環(huán)(例如5或6員環(huán))；或者(b)將式(IV)的硼酸或硼酸酯化合物 其中R1-R6、n和p如權(quán)利要求1所定義，且R是氫、烷基(例如C1-6烷基)或者兩個R基團形成環(huán)(例如5或6員環(huán))；與式(V)化合物反應Het-X(V)其中Het如權(quán)利要求1所定義，且X是離去基團；方法(a)或方法(b)之后任選進行·除去任意的保護基團；和/或·形成鹽；和/或·將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物。
13.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-11中任意一項所述的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
14.如權(quán)利要求1-11中任意一項所述的化合物在制備用于治療或預防哺乳動物中由谷氨酸受體功能降低或失衡引起的疾病或病癥的藥物中的用途。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述疾病是精神分裂癥。
16.如權(quán)利要求1-11中任意一項所述的化合物，其用于治療或預防哺乳動物中由谷氨酸受體功能降低或失衡引起的疾病或病癥。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述疾病是精神分裂癥。
18.如權(quán)利要求1-11中任意一項所述的化合物，其用作藥物。
19.治療或預防哺乳動物中由谷氨酸受體功能降低或失衡引起的疾病或病癥的方法，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1-11中任意一項所定義的化合物。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病是精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了增強谷氨酸受體的化合物及其在藥物中的應用，公開了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥其中R
文檔編號A61K31/44GK101035760SQ200580034411
公開日2007年9月12日 申請日期2005年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月9日
發(fā)明者丹尼爾·M·布拉德利, 凱文·M·休利斯, 西蒙·E·沃德 申請人:葛蘭素集團有限公司