專利名稱：：8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓...的制作方法8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l，3,4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽的多晶型物和非晶物本申請要求2004年9月22日提交的美國臨時申請No.60/612,459和2005年5月9日提交的美國臨時申請No.60/679,2%的權(quán)益，并通過引用將其整體結(jié)合于此。本發(fā)明涉及8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-611-氮雜卓并[5,4,3-cd]B引哚-6-酮的磷酸鹽的新的多晶型物和非晶物，并涉及它們的制備方法。本發(fā)明還涉及包含至少一種多晶型物或非晶物的藥物組合物，并且涉及這樣的多晶型物和非晶物以及組合物的治療或預(yù)防用途?；衔?-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-611-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮由式1表示，其為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的小分子抑制劑。式1的化合物及其鹽可以通過下列文獻(xiàn)中描述的方法制備美國專利No.6，495,541、PCT申請No.PCT/IB2004/000915、國際公布No.WO2004/087713和美國臨時專利申請No.60/612,457，通過引用將這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容全部結(jié)合在本文中。目前，已經(jīng)通過DNA序列同源性在PARP族中確認(rèn)了18種酶，已經(jīng)研究了其中7種的生物化學(xué)性質(zhì)和酶性質(zhì)PARP-1和PARP-2受DNA鏈
技術(shù)領(lǐng)域：

背景技術(shù)：
：斷裂激發(fā)；PARP-3與PARP-1和中心體相互作用；PARP-4也稱為窟窿體(vault)PARP(VPARP)，其為最大的PARP，并與胞槳窟窿體相關(guān)；端錨聚合酶1禾Q2(PARP-5a禾Q5b)與端粒蛋白質(zhì)相關(guān)；PARP-7(TiPARP)的功能目前并不清楚，但它與T細(xì)胞功能有關(guān)，并且它可以聚(ADP-核糖化)組蛋白(AmeJC，SplenlehauerCanddeMurciaG.ThePARPSuperfamily.Bioessays26882-893(2004))。藥理學(xué)研究已表明，式1的化合物是PARP-1(JQ=1.4nM)和PARP-2(&=0.17nM)的抑制劑?；谶@些PARP酶之間的氨基酸序列的結(jié)構(gòu)類似性，式1的化合物也很可能以高親合度與該族的其他成員結(jié)合。對DNA中單鏈或雙鏈的斷裂進(jìn)行酶致修復(fù)，這是其抵抗機制依賴于DNA損壞的放射療法或細(xì)胞毒性藥物的可能機制。因此，增強這些藥劑作用的策略是抑制DNA修復(fù)酶。PARP-1是PARP族中被最好地表征的成員，它是一種核酶，在被DNA損壞活化后，弓l起八0-核糖碎片從忖八0+轉(zhuǎn)移到多個受體蛋白質(zhì)上。根據(jù)DNA損壞發(fā)生的程度，PARP-1活化并隨后進(jìn)行聚(ADP-核糖)化反應(yīng)，引起破損DNA的修復(fù)或?qū)е录?xì)胞死亡。當(dāng)DNA損壞程度為中等時，PARP-1在DNA修復(fù)過程中起到主要作用。相反地，在DNA大量損壞的情況下，PARP-1的過度活化(在補充NAD+的過程中)耗盡了體內(nèi)貯存的ATP，這最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死而調(diào)亡(TentoriL，PortarenaI，GrazianiG.Potentialapplicationsofpoly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitors.PharmacolRes2002，45，73-85)。這禾中PARP的活化還可導(dǎo)致AIF(調(diào)亡誘導(dǎo)因子)的釋放，觸發(fā)caspase獨立的調(diào)亡途經(jīng)。(HongSJ，DawsonTMandDawsonVLNuclearandmitochondrialconversationsincelldeath:PARP-1andAIF.TrendsinPharmacologicalSciences25259-264(2004))。由于PARP-1的雙重作用，這種酶的抑制劑，例如式1表示的8-氟-2-H-[(甲基氨基)甲基]苯基卜13,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，可能具有化學(xué)敏化劑(通過防止DNA修復(fù)，例如在抗癌治療后)的作用，或具有治療各種與氧化或氧化氮誘導(dǎo)應(yīng)激和隨后的PARP過度活化相關(guān)的疾病和中毒狀態(tài)的作用。這樣的病癥包括神經(jīng)病和神經(jīng)變性病(例如帕金森癥、老年癡呆癥)(LoveS，BarberR，WilcockGK.Increasedpoly(ADP-ribosyl)ationofnuclearproteinsinAlzheimer'sdisease.Brain1999;122:247-53;MandirAS，PrzedborskiS，JacksonLewisV等.Poly(ADP-ribose)polymeraseactivationmediatesl-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)-inducedparkinsonism.ProcNatlAcadSciUSA1999;96:5774-9);心血管病(例如心肌梗塞、缺血再灌注損傷)(PieperAA，WallesT，WeiG等.MyocardialPostischemicinjuryisreducedbypoly(ADP-ribose)polymerase-1genedisruption.JMolMed2000;6:271-82;SzaboG，BahrleS，StumpfN等.Poly(ADP-ribose)polymeraseinhibitionreducesreperfusioninjuryafterhearttransplantation.CircRes2002;90:100-6;美國專利6,423,705);炎性疾病(SzaboC，DawsonB.Roleofpoly(ADP-ribose)synthetaseininflammationandischaemia-reperfusion.TIPS1998;19:287-98);糖尿病性血管功能障礙(SorianoFG，ViragL，SzaboC.Diabeticendothelialdysfunction:roleofreactiveoxygenandnitrogenspeciesproductionandpoly(ADP-ribose)polymeraseactivation.JMolMed2001;79:437-48);關(guān)節(jié)炎(SzaboC，ViragL，CuzzocreaS等.Protectionagainstperoxynitrite-inducedfibroblastinjuryandarthritisdevelopmentbyinhibitionofpoly(ADP-ribose)synthase.ProcNatlAcadSciUSA1998;95:3867-72);和順鉑所致腎中毒(RaczI，ToryK，GallyasF等.BGP-15—anovelpoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitor-protectsagainstnephrotoxicityofcisplatinwithoutcompromisingitsantitumoractivity.BiochemPharmacol2002;63:1099-111)。此外，還表明BRCA2缺陷腫瘤細(xì)胞僅對PARP-l抑制劑極為敏感(BryantHE，SchultzN，ThomasHD，ParkerKM,FlowerD，LopezE，KyleS，MeuthM，CurtinNJandHelledayT."SpecifickillingofBRCA2deficienttumorswithinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase"，出版中的Nature)。PARP抑制劑還涉及增強對/5細(xì)胞中的Reg基因和HGF基因表達(dá)的誘導(dǎo)，因此促進(jìn)朗格罕氏島的胰腺/3細(xì)胞的增殖(美國專利申請公布2004/0091453;PCT公布No.WO02/00665)。此外，PARP抑制劑還用于制造化妝品，特別是曬后涂霜(PCT公布No.WO01/82877)。目前還不存在市場化的PARP抑制劑。癌癥仍然是一種亟待治療的疾病。細(xì)胞毒性化療仍然是對大部分癌癥特別是晚期疾病進(jìn)行系統(tǒng)治療的主要方法。然而，對于患有晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的患者，能夠有效地提高總體存活率的細(xì)胞毒性化療劑或療法很少。此外，.與細(xì)胞毒性劑相關(guān)的治療窗口小，這導(dǎo)致毒性很大而療效不夠理想。因此，可在合適的耐藥劑量下提高細(xì)胞毒性藥物效力的化學(xué)敏化劑會滿足對于癌癥患者的苛刻要求。美國臨時專利申請No.60/612,458和標(biāo)題為"TherapeuticCombinationsComprisingPoly(ADP-Ribose)PolymerasesInhibitor"的60/683,006(通過引用將其整體結(jié)合于此)描述了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l，3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]B引哚-6-酮的藥物組合。為了制備對哺乳動物給藥的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-U,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]B引哚-6-酮的藥物組合物，需要以具有適于可靠配制的物理性質(zhì)的形式制造此種化合物。因此，本領(lǐng)域需要提供8-氟-2-《4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的改善形式，所述改善形式具有增強的性質(zhì)，例如改善的溶解度或生物有效性以及對熱、水和光的穩(wěn)定性。發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cdp引哚-6-酮的磷酸鹽的六種多晶型物和一種非晶在一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]n引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的I型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的II型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基〉-l，3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的m型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]B引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的IV型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的V型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的VI型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的非晶物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基)-l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]剛哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的I型多晶型物，具有包括在10.9、19.3、22.9禾n25.0的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基》-l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的II型多晶型物，具有包括在11.2、14.0、20.1和23.1的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基〉-l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的III型多晶型物，具有包括在10.7、11.0、19.4禾Q25.1的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的IV型多晶型物，具有包括在8.2、16.5、23.0禾Q24.8的的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]B引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的V型多晶型物，具有包括在10.8、14.8、21.6和25.8的衍射角(2S)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的VI型多晶型物，具有包括在14.8、20.0、22.3和23.5的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]B引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的I型多晶型物，具有包括在與圖1所示基本相同的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜U,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]B引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的II型多晶型物，具有包括在與圖4所示基本相同的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基》-l,3,4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]口引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的III型多晶型物，具有包括在與圖7所示基本相同的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的IV型多晶型物，具有包括在與圖IO所示基本相同的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基》-l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]fi引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的V型多晶型物，具有包括在與圖13所示基本相同的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基Ll,3,4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的VI型多晶型物，具有包括在與圖18所示基本相同的衍射角(29)處的峰的X射線粉末衍射圖樣。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基〉-l,3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]B引哚-6-酮的磷酸鹽的非晶物，其中所述非晶物的X射線粉末衍射圖樣在440。范圍的衍射角(29)處呈現(xiàn)寬峰，而沒有任何結(jié)晶物的尖峰特征。更具體地，所述非晶物由與圖21所示基本相同的X射線粉末衍射圖樣來表征。甚至更具體地，所述非晶物包括由與圖23所示基本相同的位移峰(cm—1)的拉曼光譜來表征。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽的固體形式，其中所述固體形式是包括下列形式中的至少兩種I、II、III、IV、V、VI型多晶型物和非晶物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基)-l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的I型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的n型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基)-l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的m型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基)-l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的IV型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]B引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的V型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨萄甲蜀苯基H,3,4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的VI型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲蜀苯基H,3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的非晶物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H，3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽的固體形式的藥物組合物，其中所述固體形式是包括下列形式中的至少兩種I、II、III、IV、V、VI型多晶型物或非晶物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥的方法，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]n引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的I型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥的方法，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3，4,5-四氫-611-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的II型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥的方法，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基》-l,3,4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的m型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥的方法，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的IV型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥的方法，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]fl引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的V型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥的方法，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-611-氮雜卓并[5,4,3-cd]B引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的VI型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥的方法，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6}1-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的非晶物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥的方法，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-H-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]tl引哚-6-酮的磷酸鹽的固體形式的藥物組合物，其中所述固體形式是包括下列形式中的至少兩種I、II、III、IV、V、VI型多晶型物和非晶物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲萄苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]卩引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的I型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l，3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的II型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的III型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]B引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的IV型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基ll，3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]fi引哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的V型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3，4，5-四氫-6H-氮雜卓射5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的VI型多晶型物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基)-l，3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽的藥物組合物，其中所述鹽為基本上純凈的非晶物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了治療哺乳動物中的癌癥的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基^l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽的固體形式的藥物組合物，其中所述固體形式是包括下列形式中的至少兩種I、n、III、IV、V、VI型多晶型物或非晶物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]吲哚-6-酮的劑型，其中所述劑型是用于注射的凍干粉末，在用滅菌注射水重懸(reconstitiition)之后，所述劑型提供的作為游離堿的8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]吲哚-6-酮的最終濃度在8.0-3.0的pH下為1.0-4.5mg/mE。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了包含8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]吲哚-6-酮的劑型，其中所述劑型是用于注射的凍干粉末，在用滅菌注射水重懸之后，所述劑型提供的作為游離堿的8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-611-氮雜卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的最終濃度在5.0-6.0的pH下為2-3mg/mL。定義術(shù)語"化合物I"是指8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽。術(shù)語"式1的化合物"是指8-氟-2,-[(甲基氨基)甲基]苯基)-l,3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，游離堿。術(shù)語"活性劑"或"活性成分"是指8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3，4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽("化合物I")的多晶型物，或指包含兩種或多種8-氟-2-{4-[(甲基氨萄甲蜀苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽(化合物I)的多晶型物或非晶物的固體形式。術(shù)語"環(huán)境溫度"是指通常在實驗室出現(xiàn)的溫度條件，包括約20-30"C的溫度范圍。術(shù)語"非晶"是指化合物的非晶形式。術(shù)語"含水堿"是指任何有機堿或無機堿。含水堿包括(僅作為示例)金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫等。術(shù)語"芳族溶劑"是指具有芳族部分的有機溶劑，包括(僅作為示例)苯、甲苯、二甲苯異構(gòu)體或其混合物等。術(shù)語"化學(xué)穩(wěn)定性"是指具體化合物保持其化學(xué)完整性的一類穩(wěn)定性，包括但不限于，熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性和水穩(wěn)定性。術(shù)語"可檢測的量"是指可用例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱、HPLC、傅立葉變換紅外光譜(FT-IR)、拉曼光譜等的常規(guī)技術(shù)檢測的量或單位體積的量。術(shù)語"暴露在濕度下"是指在加濕器、濕度箱或任何能夠控制相對濕度的裝置中將物質(zhì)暴露于水蒸汽中的過程。此術(shù)語還可描述在存儲過程中將物質(zhì)暴露于環(huán)境濕度的過程。術(shù)語"癌癥"包括但不限于，肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部或頸部癌癥、皮膚或眼內(nèi)黑色素癌、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱腫瘤、腦干膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤，或上述癌癥的一種或多種的組合。在所述方法的另一種實施方式中，所述異常細(xì)胞生長是良性的增殖疾病，包括但不限于，銀屑病、良性前列腺肥大或再狹窄(restinosis)。術(shù)語"惰性溶劑"是指不與溶液或漿液中的其他組分化學(xué)反應(yīng)的任何溶劑或漿液的液體組分。惰性溶劑包括(僅作為示例)疏質(zhì)子溶劑，例如芳族溶劑、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁醚、二噁烷、四氫呋喃(THF)等。質(zhì)子溶劑包括(僅作為示例)甲醇、乙醇、丙醇異構(gòu)體、丁醇異構(gòu)體等o術(shù)語"由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性介導(dǎo)"是指由PARP活性調(diào)控、調(diào)節(jié)或抑制的生物或分子過程。對于某些應(yīng)用，與癌癥相關(guān)的PARP活性抑制是優(yōu)選的。本發(fā)明包括例如在哺乳動物中通過給藥8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基Vl,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽(化合物I)的多晶型物或包含兩種或多種化合物I的多晶型物的固體形式來調(diào)節(jié)或抑制PARP活性的方法?；衔颕的多晶型物或者或包含兩種或多種化合物I的多晶型物的固體形式的活性或效力可以按照例如美國專利No.6,495,541和美國臨時專利申請No.60/612,458中所述來測量，通過引用將這兩篇文獻(xiàn)整體結(jié)合于此。術(shù)語"最小量"是指在給定溫度下完全溶解物質(zhì)所需溶劑的最少量。本文所用術(shù)語"多晶型"是指相同化合物的不同晶型以及其他固態(tài)分子形式，包括假多晶型，例如相同化合物的水合物(例如，在晶體結(jié)構(gòu)中存在結(jié)合水)和溶劑化物(例如，結(jié)合非水溶劑)。不同的結(jié)晶多晶型物由于晶格中分子的不同排列方式而具有不同的晶體結(jié)構(gòu)。這導(dǎo)致不同的晶體對稱性和/或晶胞參數(shù)，直接影響其物理性質(zhì)，例如晶體或粉末的X射線衍射特性。例如，不同的多晶型物通常會在不同的一系列角度下衍射并且得到不同的強度值。因此，x射線粉末衍射可被用于以可重復(fù)且可靠的方法識別不同的多晶型物或包含多于一種多晶型物的固體形式(S.Bym等，Pharmaceutical.Solids:AStrategicApproachtoRegulatoryConsiderations,Pharmaceuticalresearch,Vol.12,No.7,p.945-954,1995;J.K.Haleblian和W.McCrone,PharmaceticalApplicationsofPolymorphism,JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.58,No.8，p.911-929,1969)。結(jié)晶多晶型物特別是在合適劑型的開發(fā)中涉及的那些多晶型物對于制藥業(yè)十分重要。如果在臨床或穩(wěn)定性研究過程中多晶型物不能保持不變，則所使用或研究的確切劑型的批量之間可能不具有可比性。當(dāng)在臨床研究或商業(yè)產(chǎn)品中使用化合物時，由于存在的雜質(zhì)可能會產(chǎn)生不期望的毒性作用，因此還期望存在以高純度制備具有選定多晶型物的化合物的方法。某些多晶型物可能具有增強的熱力學(xué)穩(wěn)定性或可以更方便地以高純度大量制備，從而更適合于包含在藥物配制劑中。某些多晶型物可能由于不同的晶格能而呈現(xiàn)出其他有利的物理性質(zhì)，例如不易吸濕、溶解度增大和溶解速率提高。術(shù)語"峰強度"是指給定的X射線衍射圖樣內(nèi)的相對信號強度。能夠影響相對峰強度的因素是樣品厚度和優(yōu)選取向(即，結(jié)晶顆粒并不隨機分布)。本文所用術(shù)語"峰位置"是指在X射線粉末衍射實驗中測量和觀察到的x射線折射位置。峰位置與晶胞大小直接相關(guān)。由其各自的峰位置來識別的峰已經(jīng)從8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽(化合物I)的各種多晶型物I、II、III、IV、V和VI的衍射圖樣中取得。術(shù)語"PEG"是指聚(乙二醇)。聚合物鏈長度不同因而粘度不同的PEG是可以購得的。PEG400溶于醇、丙酮、苯、氯仿、乙酸、CCU禾口水。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑"是指可以與特定的藥物試劑一起被包含而形成藥物組合物并且可以是固體或液體的一種材料(或多種材料)。示例性的固體載體為乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。示例性液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域已知的延時或緩釋材料，例如帶蠟或不帶蠟的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等。術(shù)語"藥物組合物"是指一種或多種本文所述的化合物或多晶型物或其生理上/藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物與其他化學(xué)組分例如生理上/藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的混合物。藥物組合物的目的在于便于對生物體給藥化合物。術(shù)語"重結(jié)晶"是指在加熱(如果需要)下將固體完全溶解在第一溶劑中，然后通常通過冷卻該溶液或通過添加較少地溶解所述固體的第二溶劑而引起沉淀的過程。術(shù)語"相對濕度"是指給定溫度下空氣中的水蒸氣量與可以在該溫度和壓力下存在的水蒸氣的最大量的比值，以百分?jǐn)?shù)表示。術(shù)語"相對強度"是指由樣品的X射線衍射圖樣導(dǎo)出的強度值。衍射圖樣的整個縱坐標(biāo)范圍標(biāo)度被指定為值100。強度落在此標(biāo)度強度的約50%與約100%之間的峰被稱為極強(vs)峰；強度落在約50%與約25%之間的峰被稱為強(s)峰。其他較弱的峰存在于典型的衍射圖樣中，并且也是給定多晶型物的特征峰。術(shù)語"漿液"是指懸浮于液體介質(zhì)(通常為水和有機溶劑)中的固體物質(zhì)。術(shù)語"分離"是指合成中的步驟，其中將期望試劑與其他不期望試劑分離，包括但不限于任何下列步驟過濾、用額外的溶劑或水洗滌、在加熱或真空下干燥。與8-氟-2-H-[(甲基氨基)甲基]苯基H，3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽(化合物I)的具體多晶型物相關(guān)的術(shù)語"基本上純凈"意指，該多晶型物包含小于10wt%、優(yōu)選小于5wt%、優(yōu)選小于3wt%、優(yōu)選小于1wt。/。的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括化合物I的其他多晶型物。這種純度可以例如通過X射線粉末衍射確定。"有效量"意指藥劑的一定量，該量能夠顯著抑制真核細(xì)胞(例如，哺乳動物、昆蟲、植物或真菌細(xì)胞)的增殖和/或防止其去分化，并且對于指定用途(例如特定的治療處理)是有效的。術(shù)語"治療有效量"是指所給藥的化合物或多晶型物的將在一定程度上緩解被治療疾病的一種或多種癥狀的量。對于癌癥的治療，治療有效量是指具有至少一種以下效果的量(1)減小腫瘤尺寸；(2)抑制(即，在一定程度上延緩，優(yōu)選停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；(3)—定程度上抑制(即，在一定程度上延緩，優(yōu)選停止)腫瘤生長；(4)一定程度上緩解(或優(yōu)選消除)與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀。術(shù)語"20值"或"20"是指基于X射線衍射實驗的實驗設(shè)置的峰位置，并且是衍射圖樣中常用的橫坐標(biāo)單位。實驗設(shè)置要求，如果當(dāng)入射光束與特定晶格平面形成0角時反射被衍射，則在20角度處紀(jì)錄到反射光束。術(shù)語"治療"是指減輕或消除過度增殖疾病和/或其伴生癥狀的方法。針對癌癥，此術(shù)語簡單地意指患有癌癥的個體的預(yù)期壽命將被延長，或該疾病的一種或多種癥狀將被減輕。術(shù)語"在真空下"是指可以通過實驗室的含油或無油隔膜式真空泵得到的典型壓力。術(shù)語"X射線粉末衍射圖樣"是指實驗觀察到的衍射圖或由其得到的參數(shù)。X射線粉末衍射圖樣通過峰位置(橫坐標(biāo))和峰強度(縱坐標(biāo))來表征。圖1為8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽(化合物I)的I型多晶型物(水合物A)的X射線粉末衍射圖；圖2為化合物I的I型多晶型物(水合物A)的紅外吸收光譜圖；圖3為化合物I的I型多晶型物(水合物A)的差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖，典型的熱譜圖示出，在5。C/分鐘的掃描速率下，吸熱開始于202°C;圖4為化合物I的II型多晶型物(無水形式)的x射線粉末衍射圖；圖5為化合物I的II型多晶型物(無水形式)的紅外吸收光譜圖；圖6為化合物I的II型多晶型物(無水形式)的差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖，典型的熱譜圖示出，在5rv分鐘的掃描速率下，吸熱開始于205°C;圖7為化合物I的III型多晶型物(水合物B)的X射線粉末衍射圖；圖8為化合物I的III型多晶型物(水合物B)的紅外吸收光譜圖；圖9為化合物I的III型多晶型物(水合物B)的差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖，典型的熱譜圖示出，在5"C/分鐘的掃描速率下，吸熱開始于203。C;圖10為化合物I的IV型多晶型物(MeOH溶劑化物)的X射線粉末衍射圖；圖11為化合物I的IV型多晶型物(MeOH溶劑化物)的紅外吸收光譜圖；圖12為化合物I的IV型多晶型物(MeOH溶劑化物)的差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖，典型的熱譜圖示出，在5。C/分鐘的掃描速率下，吸熱開始于204'C;圖13為化合物I的V型多晶型物(水合物C)的X射線粉末衍射圖；圖14為化合物I的V型多晶型物(水合物C)的含水漿液拉曼光譜圖15為化合物I的II型多晶型物(無水形式)的pH溶解度圖；圖16為化合物I的V型多晶型物(水合物C)的紅外吸收光譜圖；圖17為化合物I的V型多晶型物(水合物C)的差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖；圖18為化合物I的VI型多晶型物的X射線粉末衍射圖；圖19為化合物I的VI型多晶型物的紅外吸收光譜圖；圖20為化合物I的VI型多晶型物的差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖；圖21為化合物I的非晶物的X射線粉末衍射圖；圖22為化合物I的非晶物的紅外吸收光譜圖；圖23為化合物I的非晶物的拉曼光譜圖；圖24為化合物I的非晶物的差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖。發(fā)明詳述已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]B引哚-6-酮的磷酸鹽(化合物I)可以存在多于一種的多晶型結(jié)晶形式。這些形式可用于治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥(包括癌癥)的配制產(chǎn)品中。每種形式較之其他形式在生物有效性、穩(wěn)定性或可制造性方面具有一個或多個優(yōu)點。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可能比其他多晶型物更適合大量制備和加工的化合物I的結(jié)晶多晶型物。還提供了化合物I的非晶物。本文描述了以高純度制備這些多晶型物和非晶物的方法。還提供了制備基本上不含化合物I的其他多晶型物的化合物I的每種多晶型物和非晶物的方法。此外，本發(fā)明提供了包含如上所述的不同多晶型物和非晶物的化合物I的藥物配制劑，以及通過給藥這種藥物配制劑治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥的方法。L8-氟-244-「(甲基氨基)甲基l苯基卜U,4,5-四氫-6H-氮雜卓并「5,4,3-cdl吲哚-6-酮的磷酸鹽(化合物I)的多晶型物本發(fā)明提供了化合物I的數(shù)種多晶型結(jié)晶形式?；衔颕的每種結(jié)晶形式可以通過下列中的一種或多種來表征X射線粉末衍射圖樣(即，不同衍射角(29)處的X射線衍射峰)；用差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖的吸熱所表示的熔點開始(以及水合物形式的脫水開始)；FT-IR光譜樣；拉曼光譜樣；水溶性；在國際協(xié)調(diào)會(InternationalConferenceonHarmonization,ICH)高強度光條件下的光穩(wěn)定性；以及物理和化學(xué)存儲穩(wěn)定性。例如，化合物I的I、II、III、IV、V和VI型多晶型物樣品均通過它們的X射線粉末衍射圖樣中的峰的位置和相對強度來表征?；衔颕的I、II、III、IV、V和VI型多晶型物每一種的X射線粉末衍射參數(shù)存在差異。因此可用X射線粉末衍射來區(qū)分化合物I的這些多晶型物。在裝有分別在40kV和30mA或40kV和40mA下操作的CuX射線源的ShimadzuXRD-6000或BrukerDiscoverD8X射線衍射儀上對本發(fā)明的每種多晶型物進(jìn)行X射線粉末衍射圖樣測量。對于ShimadzuXRD-6000X射線衍射儀，樣品被置于樣品夾持器中，然后用載玻片壓緊并平整。在分析過程中，樣品以60rpm旋轉(zhuǎn)，并且在57min下以0.04。的步長或在2。/min下以0.02。的步長從4°至40°(0-20)的角度對樣品進(jìn)行分析。如果可用的材料有限，則樣品被置于硅板(零背景)上并在不旋轉(zhuǎn)的條件下分析。從化合物I的每種多晶型物的X射線粉末衍射圖中獲得由峰位置和強度值表征的X射線衍射峰。對于BrukerDiscoverD8，樣品被置于載玻片上并用稱量紙平整。從4°至40°(0-2們的角度對樣品進(jìn)行分析。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，峰位置(20)會呈現(xiàn)一定的儀器間的差異，通常約為0.1°。因此，當(dāng)多晶型物由X射線粉末衍射特征峰來描述時，峰位置(2。應(yīng)被理解為涵蓋了這種差異。類似地，當(dāng)本發(fā)明的固體形式被描述成具有與給定的圖中所示基本相同的粉末X射線衍射圖樣時，術(shù)語"基本相同"意在涵蓋上述的衍射峰位置的儀器間差異。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，相對峰強度也會呈現(xiàn)儀器間的差異以及由結(jié)晶度、優(yōu)選取向、所制備的樣品表面和本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其他因素造成的差異，因而只能用于定性分析?；衔颕的不同多晶型物還可用差示掃描量熱分析(DSC)區(qū)分。DSC測量樣品溶液與合適的參比溶劑之間隨溫度升高的吸收熱能的差異。DSC熱譜圖通常在樣品加熱時由吸熱(表示能量吸收)、也由放熱(表示能量釋放)來表征。使用TA儀器DSCQ1000和MettlerToledoDSC821e儀器以5°C/min的掃描速率在25-25(TC的溫度范圍上得到DSC(差示掃描量熱分析)熱譜圖。對于DSC分析，稱量樣品并將其置入密封并開有一個孔的氣密鋁器皿中。依賴于數(shù)個因素，本發(fā)明的化合物所表現(xiàn)出來的吸熱可能或高或低地不同于附圖中所示的吸熱(對于晶體多晶型物熔融，差異約為0.01-5°C)。造成這樣的差異的因素包括進(jìn)行DSC分析的加熱速率(即掃描速率)、定義和確定DSC開始溫度的方式、所用的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)、儀器校準(zhǔn)、相對濕度以及樣品的化學(xué)純度。對于任意給定的樣品，儀器不同，則觀察到的吸熱也可能不同；然而，如果這些儀器用類似的方法校準(zhǔn)，則差異通常在本文定義的范圍之內(nèi)。通過使用來自Kaiser光學(xué)儀器的Dispersive拉曼光譜計RamenRXN1來獲得拉曼散射光譜。激發(fā)光源為785nm的外腔穩(wěn)定的二極管激光器。檢測器為電荷耦合器件(CCD)。分辨率為4cm—1。在BrukerVector33FT-IR分光光度計上記錄紅外光譜。將藥物樣品與溴化鉀一起磨碎并壓制成小片。從4000cm—1至400cm—i對小片進(jìn)行掃描。標(biāo)記3400cm—1至500cm"之間的主要的峰。還可以通過不同的穩(wěn)定性和不同的溶解性來區(qū)分化合物I的不同多晶型物。在一種實施方式中，本發(fā)明的多晶型物基本上是純凈的，即化合物I的每種多晶型物所包含的雜質(zhì)小于10wt。/。，例如小于5wt。/。，或例如小于3wt%，或甚至例如小于lwt。/c)，其中所述雜質(zhì)包括化合物I的其他多晶型本發(fā)明的固體形式也可以包含多于一種的多晶型物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，給定化合物的結(jié)晶形式可以以基本上純凈的單一多晶型物存在，并且也可以以包含兩種或多種不同多晶型物的結(jié)晶形式存在。如果固體形式包含兩種或多種多晶型物，則X射線衍射圖樣將具有本發(fā)明的每種多晶型物的特征峰。例如，包含兩種多晶型物的固體形式的粉末X射線衍射圖樣將為相應(yīng)的基本上純凈的多晶型物的兩個X射線衍射圖樣的巻積。例如，在一種實施方式中，含有第一和第二多晶型物的本發(fā)明的固體形式包含至少10%的第一多晶型物。在另一種實施方式中，固體形式包含至少20%的第一多晶型物。又一實施方式包含至少30%、至少40%或至少50%的第一多晶型物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，可以存在很多這樣的不同量的數(shù)種多晶型物的這樣的組合。在下面的討論中，給出了各種多晶型物的X射線衍射和紅外吸收數(shù)據(jù)。盡管所測量的衍射角表示成小數(shù)點后兩位，但應(yīng)當(dāng)理解，衍射角的精度如上所述為±0.1°。A.IV型多晶型物(甲醇溶劑化物)化合物I的IV型多晶型物可以通過在甲醇中對由式1表示的化合物8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮進(jìn)行磷酸化來制備。在75%的相對濕度下，化合物I的IV型多晶型物可在4(TC下物理和化學(xué)穩(wěn)定至少3個月?；衔颕的IV型多晶型物的水溶解度在pH為5.4時為4.5mg/mL。如本文所述測量IV型的X射線粉末衍射圖樣，在下列近似衍射角(28)處具有峰8.20、13.52、14.88、16.48、l謹(jǐn)、19.14、20.26、21.06、22.08、23.00、24.80、25.54、26.42、27.14、28.36、29.02、29.92、30.58、32.48、33.42、34.8、35.32、36.22、36.78、37.44、39.08。圖IO提供了IV型的X射線粉末衍射圖樣。如本文所述測量IV型的紅外吸收光譜，在下列近似位置(cm—1)具有譜帶536.57、600.07、634.53、657.47、792.30、840.23、859.36、873.69、896.83、951.68、1021.79、1092.70、1135.05、1215.91、1259.88、1320.12、1352.07、1366.62、1418.17、1449.57、1468.60、1508.23、1578.49、1613.42、2366.47、2741.05、3020.46、3316.12。圖11提供了IV型多晶型物的紅外吸收光譜。圖12所示的IV型的DSC熱譜圖表明，在5'C/分鐘的掃描速率下，吸熱開始于204.(TC。B.I型多晶型物(水合物A)化合物I的I型多晶型物是水合物?；衔颕的I型多晶型物可以通過用水處理IV型多晶型物(MeOH溶劑化物)來制備。在75%的相對濕度下，化合物I的I型多晶型物可在4CTC下化學(xué)穩(wěn)定至少3個月，但在此條件下，它會在一星期后轉(zhuǎn)化為III型(水合物B)。I型可在環(huán)境條件下物理穩(wěn)定至少3個月。化合物I的I型多晶型物的水溶解度在pH為5.4時為2.8mg/mL。如本文所述測量I型的X射線粉末衍射圖樣，在下列近似衍射角(2e)處具有峰:10.56、10.88、11.14、11.54、13.46、13.90、14.30、15.20、16.34、17.12、18.02、19.30、20.02、20.72、21.22、21.76、22.50、22.94、23.70、24.00、24.32、25.02、25.54、26.22、26.60、27.20、27.76、29.02、29.38、29.74、31.26、31.76、32.12、33.52、35.78。圖1提供了I型的X射線粉末衍射圖樣。如本文所述測量I型的紅外吸收光譜，在下列近似位置(cm—1)具有譜帶520.70、605.60、669.72、705.80、785.46、840.18、870.55、895.86、958.01、1017.72、1066.76、1131.33、1220.68、1257.70、1321.43、1346.32、1366.48、1421.79、1452.75、1476.19、1509.10、1578.58、1609.21。圖2提供了I型多晶型物的紅外吸收光譜。圖3所示的I型的DSC熱譜圖表明，在5'C/分鐘的掃描速率下，吸熱開始于202°C。C.II型多晶型物(無水形式)化合物I的II型多晶型物是無水形式。II型可以通過I型的脫水來制備。化合物I的II型多晶型物可在環(huán)境條件下穩(wěn)定至少3個月?；衔颕的II型多晶型物可在75%的相對濕度下、在4(TC下一星期后，或在90%的相對濕度下、在25'C下隔夜后轉(zhuǎn)化為III型(水合物B)?；衔颕的II型多晶型物的水溶解度在pH為5.4時為3.0mg/mL。在3.0-8.0的pH范圍內(nèi)對II型的pH溶解度進(jìn)行研究。此研究中使用的緩沖體系對于3.0禾n4.0的pH為50mM磷酸銨，對于5.0-8.0的pH為50mM磷酸鈉緩沖液。溶解度結(jié)果示于表l和圖15。可以看出，II型的溶解度隨著pH從3.0升至8.0而降低。因為II型是磷酸鹽并且在pH溶解度研究中使用了磷酸鹽緩沖液，所以在這些緩沖系統(tǒng)中測定的溶解度由于共離子效應(yīng)而低于水中的溶解度。表l.II型的pH溶解度特性<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>如本文所述測量n型的x射線粉末衍射圖樣，在下列近似衍射角(29)處具有山條7.02、11.22、12.12、14.00、14.44、15.36、18.12、20.12、20.92、22.52、23.12、25.28、26.96、28.00、30.02、31.40、32.04、33.72、34.62、36.66、37.26、39.04。圖4提供了II型的X射線粉末衍射圖樣。如本文所述測量II型的紅外吸收光譜，在下列近似位置(cm—1)具有i普帶514,55、552.15、595.96、662.04、683.16、784.79、842.83、878.85、958.55、1017.68、1057.72、1129.87、1259.81、1320.16、1342.76、1367.10、1455.18、1508.93、1578.68、1610.29、2345.53、2375.37、2756.52、3015.19、3277.71。圖5提供了II型多晶型物的紅外吸收光譜。圖6所示的II型的DSC熱譜圖表明，在5。C/分鐘的掃描速率下，吸熱開始于205'C。D.III型多晶型物(水合物B)化合物I的ni型多晶型物是水合物?；衔颕的in型多晶型物可以通過I型或II型的水合來制備。在75%的相對濕度下，化合物I的III型多晶型物可在4(TC下物理和化學(xué)穩(wěn)定至少3個月?；衔颕的III型多晶型物的水溶解度在pH為5.4時為2.7mg/mL。如本文所述測量III型的X射線粉末衍射圖樣，在下列近似衍射角(2e)處具有峰10.66、10.96、11.62、13.54、15.28、16.42、19.36、20.80、21.30、21.86、22.56、23.28、23.78、24.06、24.42、25.12、26,30、26.62、27.32、27.84、28.32、29.10、29.50、29.80、30.24、31.84、32,20、32,58、35.86。圖7提供了III型的X射線粉末衍射圖樣。如本文所述測量III型的紅外吸收光譜，在下列近似位置(cm—1)具有譜帶521.02、545.63、599.97、672.96、704.78、786.38、811.92、839.21、870.68、897.67、956.56、1017.24、1076.05、1131.23、1222.77、1256.88、1325.51、1346.28、1365.33、1421.86、1451.44、1478.91、1509.39、1578.35、1607.08、2300.20、2346.17、2502.23、2828.24、3011.62、3299.59、3536.14。圖8提供了III型多晶型物的紅外吸收光譜。圖9所示的III型的DSC熱譜圖表明，在5。C/分鐘的掃描速率下，吸熱開始于203°C。E.V型多晶型物(水合物C)在II型的穩(wěn)定性研究過程中，當(dāng)將其在75%的相對濕度下、在4(TC下保存6個月時，形成化合物I的V型多晶型物。化合物I的V型多晶型物可在室溫下物理和化學(xué)穩(wěn)定至少3個月?；衔颕的V型多晶型物的水溶解度在pH為5.4時為3.0mg/mL。如本文所述測量V型的X射線粉末衍射圖樣，在下列近似衍射角(2e)處具有峰8,64、9.05、10.26、10.56、10.84、13.88、14.85、15.24、16.24、16.59、17.07、18.26、18.56、19.26、19.56、20.31、21.16、21.61、22.38、22.96、23.40、24.04、24.34、24.92、25,46、25.78、26.22、26.59、27.10、27.60、27.88、28.24、29.03、30.08、30.44、31.54、32.08、32.52、36.45、36.90、37.14、37.58、37.74、38.30、39.00。圖13提供了V型的X射線粉末衍射圖樣。如本文所述測量V型的紅外吸收光譜，在下列近似位置(cm—1)具有譜帶955.28、1019.70、1045.84、1067.25、1092.06、1104.99、1133.50、1260.13、1320.27、1366.85、1418.85、1450.75、1470.01、1579.05、1613.39、1632.61、2761.48、3024.44、3278.09、3312.93。圖16提供了V型多晶型物的紅外吸收光譜。圖17所示的V型的DSC熱譜圖在199.4(TC處具有吸熱，并分別在57.29。C和110.73。C處具有去溶劑峰。F.VI型多晶型物通過獲得II型的含水漿液并在IO(TC下整夜加熱，可以制備化合物I的VI型多晶型物。如圖14所示，轉(zhuǎn)化在8(TC時開始，并在10(TC下整夜保存之后轉(zhuǎn)化完全。如本文所述測量VI型的X射線粉末衍射圖樣，在下列近似衍射角(2e)處具有峰8.44、8.71、14.78、15.10、15.73、16.06、16.24、16.9、17.2、19.99、22.32、22.60、22.94、23.49、23.84、24.55、25.30、25.48、27.74、26.02、27.47、27.84、28.10、28.40、34.02、35.12、35.54、35.88。圖18提供了VI型多晶型物的X射線粉末衍射圖樣。如本文所述測量VI型的紅外吸收光譜，在下列近似位置(cm—1)具有譜帶535.82、786.11、841.00、954.18、1020.17、1133.96、1216.98、1260.79、1320.11、1367.35、1418.66、1450.88、1470.60、1508.44、1579.24、1613.51、2410.94、2760.82、3025.77、3277.18。圖19提供了VI型多晶型物的紅外吸收光譜。圖20所示的VI型的DSC熱譜圖在219.68。C處具有吸熱，并分別在88.42。C和112。C處具有去溶劑峰。G.非晶物非晶物可以通過化合物i的水溶液的冷凍干燥來制備。所述非晶物的X射線粉末衍射圖樣的特征是從4-40°的典型的非晶物的寬峰，而沒有任何結(jié)晶物的尖峰特征。圖21提供了所述非晶物的X射線粉末衍射圖樣。如本文所述測量所述非晶物的紅外吸收光譜(示于圖22)，在下列近似位置(cm")具有譜帶433、505、518、596、609、664、674、705、746、785、856、896、937、955、1020、1066、1106、1132、1217、1260、1319、1349、1367、1419、1452、1472、1508、1579、2300、2349、2407、2830、3031、3256。圖23所示的所述非晶物的拉曼光譜圖包括拉曼位移峰(cm—1)，所述位移峰的位置約為1068、1323、1350、1371、1453、1556、1581、1616。圖24所示的所述非晶物的DSC熱譜圖的特征是缺少孤立的峰。ii.本發(fā)明的藥物組合物本發(fā)明的活性劑(即，本文所述的化合物i的多晶型物或包含兩種或多種這樣的多晶型物或非晶物的固體形式)可以被配制成適于哺乳動物醫(yī)療用途的藥物組合物?？梢圆捎萌魏魏线m的給藥途徑向患者提供有效劑量的化合物i的i、n、ni、iv、v、vi型多晶型物和非晶物的任何一種。例如，可以使用口服配制劑或腸胃外配制劑等。劑型包括膠囊、片劑、分散液、懸浮液等，例如腸衣膠囊和/或片劑、包含化合物i的腸衣顆粒的膠囊和/或片劑。在所有劑型中，化合物i的i、n、in、iv、v、vi型多晶型物和非晶物可以與其他合適的成分混合。組合物可以常規(guī)地存在于單位劑型中，并通過藥學(xué)領(lǐng)域中的任何方法制備。本發(fā)明的藥物組合物包括治療有效量的活性劑、一種或多種惰性的藥學(xué)上可接受的載體、可選的任何其他的治療成分、穩(wěn)定劑等。載體必須是藥學(xué)上可接受的，這是指載體與配制劑中的其他成分相容并且不會不利地對其接收者造成損害。此組合物還可包括稀釋劑、緩沖劑、粘結(jié)劑、崩解劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)、調(diào)味劑、掩味劑、無機鹽(例如氯化鈉)、抗菌劑(例如苯扎氯銨)、甜味劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如，可從BASF購得的聚山梨酸酯如"TWEEN20"和"TWEEN80"，以及Pluronic嵌段共聚物如F68和F88)、脫水山梨醇酯、脂類(例如，磷脂如卵磷脂和其他磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酯、類固醇(例如膽固醇))以及螯合劑(例如EDTA、鋅和其他合適的陽離子)。適用于本發(fā)明的組合物中的其他藥物賦形劑和/或添加劑被列于"Remington:TheScience&PracticeofPharmacy"，第19版，Williams&Williams,(1995)、"Physician'sDeskReference"，第52版，MedicalEconomics,Montvale，NJ(1998)禾口"HandbookofPharmaceuticalExcipients"，第3版，Ed.A.H.Kibbe，PharmaceuticalPress,2000。本發(fā)明的活性劑所配制成的組合物包括適合口服給藥、直腸給藥、局部給藥、鼻腔給藥、眼部給藥或腸道外給藥(包括腹腔、靜脈、皮下或肌肉注射)的那些。配制劑中活性劑的量可以根據(jù)各種因素(包括劑型、治療的病癥、目標(biāo)患者人群和其他考慮)而改變，并且通常容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。治療有效量應(yīng)當(dāng)是調(diào)控、調(diào)節(jié)或抑制PARP酶所需的量。實際上，該量依賴于具體活性劑、治療的病癥的嚴(yán)重程度、患者人群、配制劑穩(wěn)定性等可以有很大的變化。組合物通常包含從約0.001wt。/。至約99wt。/。之間任何量的活性劑，優(yōu)選約o.oiwty。至約5wty。的活性劑，更優(yōu)選約o.oiwt%至約2wt。/。的活性劑，該量還依賴于組合物中所含的賦形劑/添加劑的相對以常規(guī)劑型對本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行給藥，常規(guī)劑型通過依照傳統(tǒng)方法使治療有效量的作為活性成分的活性劑與一種或多種合適的藥物載體相結(jié)合來制備。這些方法可以包括混合、?；皦嚎s或者溶解這些成分以形成所需制劑。所用的藥物載體可為固體或液體。示例性的固體載體包括糖(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。示例性的液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載體可包括本領(lǐng)域已知的延時或緩釋材料，例如帶蠟或不帶蠟的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等?？梢允褂酶鞣N藥物形式。因此，如果使用固體載體，則制劑可被制成片劑，以粉末或顆粒形式裝入硬明膠膠囊，或者以圓形或菱形藥片的形式。固體載體的量可以變化，但是通常應(yīng)為約25mg至約1g。如果使用液體載體，則制劑的形式可為糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、在安瓿或小瓶中的無菌的可注射溶液或懸浮液或者無水的液體懸浮液。為了得到穩(wěn)定的水溶性劑型，化合物I可被溶解在有機或無機酸的水溶液(例如，0.3M的琥珀酸或檸檬酸溶液)中。如果不能得到可溶鹽形式，則活性劑可以被溶解在合適的共溶劑或共溶劑組合中。合適的共溶劑的例子包括但不限于，乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酸酯80、甘油等，其濃度范圍為總體積的0-60%。組合物也可以是化合物I在合適的含水介質(zhì)(例如水或等滲鹽水或右旋糖溶液)中的溶液形式。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，根據(jù)所用的具體結(jié)晶形式、配制成的具體組合物、給藥方式和具體位置、宿主以及所治療的疾病，本發(fā)明的組合物中所用的活性劑的實際劑量可以改變。本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用常規(guī)的確定劑量的試驗并結(jié)合試驗數(shù)據(jù)，可以確定給定條件下的一種藥劑的最佳劑量。對于口服給藥，通常采用的示例性的每日劑量為約0.001-1000mg/kg體重，更優(yōu)選約0.001-50mg/kg體重，治療過程以合適的時間間隔重復(fù)。前藥給藥通常以與完全活性形式的重量水平化學(xué)等價的重量水平計量。在實施本發(fā)明時，最適合的給藥途徑以及治療劑量大小依賴于治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。劑量和劑量頻率也可以根據(jù)各個患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。通常，合適的口服劑型可以包括每日總劑量為5-250mg的劑量范圍，可以單次給藥或平均分成多次給藥。優(yōu)選的劑量范圍為10-80mg。通常，合適的腸胃外劑型可以包括每日總劑量為5-200mg的劑量范圍，可以單次給藥或平均分成多次給藥。優(yōu)選的劑量范圍為10-100mg。本發(fā)明的組合物可以以通常已知的用于制備藥物組合物的方法來制造，例如使用常規(guī)技術(shù)，如混合、溶解、?；⑻且峦柚谱?、細(xì)磨、乳化、包膠、包埋或冷凍干燥。可以以使用一種或多種生理上可接受的載體的常規(guī)方式來配制藥物組合物，其中載體可以選自賦形劑和輔助劑，以便于將活性化合物加工成可用作藥物的制劑。對于口服給藥，可以通過將活性劑與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合來配制化合物。這樣的載體可使本發(fā)明的化合物被配制成可被待治療的患者口服的片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。使用與活性劑混合的固體賦形劑，可以得到用于口服的藥物制劑，可選地對所得混合物進(jìn)行研磨，并且在添加合適的輔助劑之后處理顆?；旌衔?如果需要)，從而得到片劑或糖衣丸核。合適的賦形劑包括填料，例如包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇的糖；以及纖維素制品，例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯垸酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。對糖衣丸核提供合適的包衣。為此目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以可選地包含阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可被添加到片劑或糖衣包衣中，用于標(biāo)識或描述不同的活性劑組合?？梢钥诜褂玫乃幬镏苿┌ㄓ擅髂z制成的推合式(push-fit)膠囊以及由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨糖醇)制成的柔軟的密封膠囊。推合式膠囊可以包含與填料(例如乳糖)、粘結(jié)劑(例如淀粉)和/或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)以及可選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性劑可以溶解或懸浮在合適的液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可以添加穩(wěn)定劑。用于口服給藥的所有配制劑應(yīng)當(dāng)是以適于此種給藥的劑量。對于頰給藥，組合物可以是以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑。對于鼻腔給藥或吸入式給藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物適合以加壓包裝或噴霧器形成的噴霧形式來輸送，并使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。當(dāng)采用加壓噴霧時，可以通過提供用來輸送經(jīng)計量的量的閥來確定劑量單位。用于吸入器或吹入器等的明膠膠囊和藥盒可被配制成包含本化合物與合適的粉末基料(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物?；钚詣┛杀慌渲瞥捎糜谕ㄟ^注射的腸胃外給藥，例如通過團(tuán)注或連續(xù)輸液。用于注射的制劑可以以單位劑量形式存在，例如存在于添加保護(hù)劑的安瓿或多劑量容器中。該組合物可以具有如含油或含水載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，并且可以包含例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的調(diào)配劑。用于腸胃外給藥的藥物配制劑包括活性劑的懸浮液，并且可以被制成適當(dāng)?shù)暮偷淖⑸鋺腋∫?。合適的親油性溶劑或載體包括脂肪油(例如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂質(zhì)體。含水的注射懸浮液可以包含可增大懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖苷。可選地，懸浮液還可包含合適的穩(wěn)定劑或可提高活性劑的溶解度的試劑，從而可以制備高濃度溶液。對于向眼部給藥，活性劑可在藥學(xué)上可接受的眼用載體中被輸送，以使化合物保持與眼睛表面接觸足夠長的時間，來允許化合物滲透眼睛的角膜和內(nèi)部區(qū)域，包括例如前房、后房、玻璃體、房水、玻璃液、角膜、虹膜/睫狀體、晶狀體、脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜和鞏膜。藥學(xué)上可接受的眼用載體可以例如是油膏、植物油或封裝材料。本發(fā)明的化合物也可被直接注射進(jìn)玻璃液和房水或者進(jìn)行結(jié)膜下(subtenon)注射?；蛘?，活性成分可以是粉末形式，在使用之前與合適的載體(例如無菌的無熱原的水)組合。化合物還可以被配制成例如包含如可可油或其他甘油酯的常規(guī)栓劑基料的直腸或陰道組合物，例如栓劑或滯留型灌腸劑。除了上述配制劑以外，多晶型物還可被配制成儲存制劑。這樣的長效配制劑可以通過植入(例如皮下植入或肌內(nèi)植入)或通過肌肉注射來給藥。因此，例如，多晶型物可以與合適的聚合或疏水材料(例如，作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或者配置為略溶性衍生物(例如作為略溶性鹽)。此外，可使用緩釋系統(tǒng)來輸送活性劑，例如使用含治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基體。已經(jīng)存在各種緩釋材料，這些緩釋材料對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。緩釋膠囊可以根據(jù)其化學(xué)特性用數(shù)周直到超過100天的時間來釋放化合物。依賴于治療劑的化學(xué)特性和生物穩(wěn)定性，可以使用用于蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的附加方案。藥物組合物還可以包含合適的固相和凝膠相的載體或賦形劑。這樣的載體或賦形劑的例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和例如聚乙二醇的聚合物。III.本發(fā)明的多晶型物的使用方法本發(fā)明的化合物I的多晶型物適用于調(diào)節(jié)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性。更具體地，此多晶型物適合用作化療增敏劑，其可以增強放射療法或細(xì)胞毒性藥物(其機理依賴于DNA破壞)的效力。這些藥物包括但不限于，替莫唑胺(temozolomide)(SCHERING)、依立替康(irinotecan)(PFIZER)、托泊替康(topotecan)(GLAXOSMITHKLINE)、順鉬(cisplatin)(BRISTOLMEYERSSQUIBB;AMPHARMPARTNERS;BEDFORD;GENSIASICORPHARMS;PHARMACHEMIE)和阿霉素氫氯化物(AMPHARMPARTNERS;BEDFORD;GENSIA;SICORPHARMS;PHARMACHEM正；ADRIA;ALZA)。.本發(fā)明的化合物I的多晶型物還適用于增強對P細(xì)胞中的Reg基因和HGF基因表達(dá)的誘導(dǎo)，因此促進(jìn)朗格罕氏島的胰腺/3細(xì)胞的增殖并抑制這些細(xì)胞調(diào)亡。此外，本發(fā)明的化合物I的多晶型物適用于制造化妝品，例如曬后涂霜。通常以藥物組合物的形式來給藥治療有效量的本發(fā)明的藥劑，從而通過調(diào)控或調(diào)節(jié)PARP來治療疾病。"有效量"意指當(dāng)因治療需要向哺乳動物(包括人類)進(jìn)行給藥時，藥劑的量足以對由一種或多種PARP酶的活性介導(dǎo)的疾病產(chǎn)生治療作用。因此，本發(fā)明的化合物的治療有效量是足以調(diào)控、調(diào)節(jié)或抑制一種或多種PARP酶活性的量，以使受該活性介導(dǎo)的疾病病癥得到減輕或緩解。給定的化合物的有效量會根據(jù)例如疾病病癥及其嚴(yán)重程度以及需要治療的哺乳動物的特征和條件(例如重量)的因素而變化，但是仍然可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)方法來確定。"治療"意指至少使哺乳動物(包括人類)的至少部分地受一種或多種PARP酶的活性影響的疾病病癥緩解，并且包括防止哺乳動物體內(nèi)出現(xiàn)疾病病癥，特別是當(dāng)發(fā)現(xiàn)該哺乳動物傾向于具有該疾病病癥但并未作出診斷時；調(diào)控和/或抑制該疾病病癥；和/或減輕該疾病病癥。示例性的疾病病癥包括癌癥。通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的包括體內(nèi)和/或體外化驗的任何方法，可以測定作為PARP活性調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明的多晶型物的活性。合適的用于測定活性的化驗方法的例子包括那些描述在下列文獻(xiàn)中的化驗方法美國專利No.6,495,541和美國臨時專利申請No.60/612，458，通過引用將其整體結(jié)合于此。本發(fā)明還涉及治療由PARP活性介導(dǎo)的疾病病癥的治療方法，所述疾病病癥例如是癌癥以及各種與氧化或氧化氮誘導(dǎo)應(yīng)激和隨后的PARP過度活化相關(guān)的疾病和中毒狀態(tài)。這樣的病癥包括但不限于，神經(jīng)病和神經(jīng)變性病(例如帕金森癥、老年癡呆癥)、心血管病(例如心肌梗塞、缺血再灌注損傷)、糖尿病性血管功能障礙、順鉑所致腎中毒。本發(fā)明的治療方法包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含任何一種多晶型物的藥物組合物或以上討論的藥物組合物。本發(fā)明還涉及治療由PARP活性介導(dǎo)的疾病病癥的組合治療方法，包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的包含任何一種多晶型物的藥物組合物或以上討論的藥物組合物，以及治療有效量的一種或多種選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和抗增殖劑的物質(zhì)。這樣的物質(zhì)包括公開在PCT公布WO00/38715、WO00/38716、WO00/38717、WO00/38718、WO00/38719、WO00/38730、WO00/38665、WO00/37107和WO00/38786中的那些，通過引用將這些文獻(xiàn)整體結(jié)合于此?？鼓[瘤劑的例子包括替莫唑胺(SCHERING)、依立替康(PFIZER)、托泊替康(GLAXOSMITHKLINE)、順鉑(BRISTOLMEYERSSQUIBB;AMPHARMPARTNERS;BEDFORD;GENSIASICORPHARMS;PHARMACHEMIE)和阿霉素氫氯化物(AMPHARMPARTNERS;BEDFORD;GENSIA;SICORPHA固S;PHARMACHEMIE;ADRIA;ALZA)。抗腫瘤劑的其他例子包括有絲分裂抑制劑，例如，諸如長春瑞賓(vinorelbine)、vindescine和長春新堿之類的長春花堿衍生物、秋水仙堿allochochine、halichondrine、N-苯甲?；谆?甲基醚秋水仙酸、dolastatin10、maystansine、rhizoxine、紫杉烷，例如紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(泰索帝(Taxotere))、2，-N-[3-(二甲基氨基)丙基]戊二酸鹽(紫杉醇衍生物)、硫代秋水仙素、三苯甲基半胱氨酸、替尼泊苷(teniposide)、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、fluorouricil、阿糖胞苷、2'2，-二氟脫氧胞苷(吉西他賓(gemcitabine))、阿霉素和絲裂霉素。烷基化劑，例如卡鉑(carboplatin)、奧鉑(oxiplatin)、異丙鈾、N-乙?；?DL-肌氨酸-L-亮氮酸的乙基酯(Asaley或Asalex)、1，4-環(huán)己二烯-1，4-二氨基甲酸、2,5-二(1-吖丙啶基)-3，6-二氧-二乙基酯(地吖醌(diaziquone))、1,4-二(甲磺酰氧)丁烷(bisulfan或le腦sulfan)、氯脲菌素(chlorozotocin)、克羅米松(clomesone)、氰嗎啉代阿霉素、cyclodisone、dianhydroglactitol、氟多潘(fluorodopan)、hepsulfam、絲裂霉素C、羥胺硫蒽酮絲裂霉素C、米托唑酰胺、1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-哌嗪二氫氯化物、哌嗪二酮、哌泊溴垸、甲基絲裂霉素、螺旋乙內(nèi)酰脲芥、替羅昔隆(teroxircme)、四價鉑、硫替派、三乙烯蜜胺、尿嘧啶氮芥、二(3-甲磺酰氧丙基)胺氫氯化物、絲裂霉素、亞硝基脲藥劑例如環(huán)己基-氯乙基亞硝基脲、甲基環(huán)己基-氯乙基亞硝基脲、l-(2-氯乙基)-3-(2,6-二氧-3-哌啶基)-l-亞硝基脲、二(2-氯乙基)亞硝基脲、甲基芐肼、氮烯咪胺、氮芥相關(guān)的化合物例如甲基氯乙胺、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、雌氮芥磷酸鈉和strptozoin。DNA抗代謝劑，例如5-氟脲嘧啶、阿糖胞嘧啶、羥基脲、2-[(3-羥基-2-吡啶基)亞甲基]-肼胺硫脲、脫氧氟脲嘧啶、5-羥基-2-甲酰基吡啶、縮氨基硫脲、a-2'-脫氧-6-硫鳥苷、阿非迪霉素(aphidicolin)甘氨酸酯、5-阿扎脫氧胞苷、/5-硫鳥嘌呤脫氧核苷、環(huán)胞苷、胍唑、肌苷甘氨二醛、macbecinII、吡唑并咪唑、克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin)、硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、爭光霉素、2-氯脫氧腺苷、胸苷酸合成酶抑制劑例如雷替曲塞(ndtitrexed)和培美曲塞(pemet認(rèn)d)二鈉、克羅拉濱(clofarabine)、氟脲苷和氟達(dá)拉濱(fludarabine)。DNA/RNA抗代謝劑，例如L-阿拉諾新(ala簡ine)、5-氮雜胞苷、阿西維辛(advidn)、氨基喋呤及其衍生物例如N-[2-氯-5-[[(2,4-二氨基-5-甲基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天冬氨酸、N-[4-[[(2,4-二氨基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天冬氨酸、N-[2-氯-4-[[(2，4-二氨基喋呤基)甲基]氨基]苯甲?；鵠-L-天冬氨酸、可溶性貝克抗葉酸劑、二氯烯丙基指甲花醌、布喹那(brequinar)、ftoraf、二氫-5-氮雜胞苷、氨甲喋呤、N-(磷基乙酰基)-L-天冬氨酸四鈉鹽、吡唑并呋喃、三甲曲沙(trimetrexate)、普卡霉素(plicamycin)、放線菌素D、cyptophycin和類似物例如cryptophycin-52，或例如公開在歐洲專利申請No.239362中的優(yōu)選的抗代謝劑中的一種，例如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉基_6_甲基)_N-甲基氨基]-2-噻吩基)-L-谷氨酸；生長因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；插入型抗生素，例如阿霉素和爭光霉素；蛋白質(zhì)，例如干擾素；以及抗激素劑，例如抗雌激素劑如Nolvadex(它莫西芬(tamoxifen))，或例如抗雄激素劑如Casodex(4，-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3，-(三氟甲基)丙烯苯胺)。這種聯(lián)合治療可以通過同時、順序或分別服用單個治療組分的方式來實現(xiàn)?？寡苌蓜┌∕MP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質(zhì)金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環(huán)氧合酶II)抑制劑?？捎玫腃OX-II抑制劑的例子包括CELEBREX(alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)?？捎玫幕|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的例子公開在WO96/33172(1996年10月24日公布)、WO96/27583(1996年3月7日公布)、歐洲專利申請No.97304971.1(1997年7月8日提交)、歐洲專利申請No.99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日公布)、WO98/03516(1998年1月29日公布)、WO98/34918(1998年8月13日公布)、WO98/34915(1998年8月13日公布)、WO98/33768(1998年8月6日公布)、WO98/30566(1998年7月16曰公布)、歐洲專利申請606,046(1994年7月13日公布)、歐洲專利公布931/788(1999年7月28日公布)、WO90/05719(1990年3月31日公布)、WO99/52910(1999年10月21日公布)、WO99/52889(1999年10月21日公布)、WO99/29667(1999年6月17日公布)、PCT國際申i青No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、歐洲專利申i青No.99302232.r(1999年3月25日提交)、英國專利申請No.9912961.1(1999年6月3日提交)、美國臨時專利申請No.60/148,464(1999年8月12日提交)、美國專利5,863,949(1999年1月26日授權(quán))、美國專利5，861，510(1999年1月19日授權(quán))和歐洲專利公布780，386(簡年6月25日公布)中，通過引用將這些文獻(xiàn)的全部結(jié)合于此。優(yōu)選的MMP-2和MMP-9抑制劑是具有很小或無活性的抑制MMP-1的那些。更優(yōu)選相對其他基質(zhì)金屬蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12和MMP-13)選擇性抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。MMP抑制劑的例子包括AG-3340、R032-3555、RS13-0830和以下化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(l-羥基氨基甲?；?環(huán)戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛垸-3-羧酸羥基酰胺；(2R,3R)l-[4-(2-氯-4-氟-苯甲基氧)-苯磺酰基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-吡喃-4-羧酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基-環(huán)丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氫-吡喃-4-羧酸羥基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-吡喃-3-羧酸羥基酰胺；(2R,3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲基氧)-苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(l-羥基氨基甲?；?l-甲基-乙萄-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(4-羥基氨基甲?；?四氫-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；3-內(nèi)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯甲?；碧?四氫-呋喃-3-羧酸羥基酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的例子包括可抑制EGFR(表皮生長因子受體)應(yīng)答的藥劑，例如EGFR抗體、EGF抗體和為EGFR抑制劑的分子；VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)抑制劑；禾nerbB2受體抑制齊lj，例如與erbB2受體結(jié)合的有機分子或抗體，例如HERCEPTIN(Genentech,Inc.ofSouthSanFrancisco,California,USA)。EGFR抑制劑描述在例如WO95/19970(1995年7月27日公布)、WO98/14451(1998年4月9曰公布)、WO98/02434(1998年1月22日公布)和美國專利5,747,498(1998年5月5日授權(quán))中。EGFR抑制劑包括但不限于，單克隆抗體C225和抗EGFR22Mab(ImCloneSystemsIncorporatedofNewYork,NewYork，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(BoehringerIngelheim)、MDX-447(MedarexInc.ofAnnandale,NewJersey,USA)以及OLX-103(Merck&Co.ofWhitehouseStation,NewJersey,USA)VRCTC-310(VentechResearch)禾口EGF鬲蟲合毒素(SeragenInc.ofHopkinton,Massachusetts)。VEGF抑制劑，例如SU-5416禾口SU-6668(SugenInc.ofSouthSanFrancisco,California,USA)，也可以與本發(fā)明的組合物組合或共同給藥。VEGF抑制劑描述在例如WO99/24440(1999年5月20日公布)、PCT國際申請PCT/IB99/00797(1999年5月3日)、WO95/21613(簡年8月17日公布)、WO99/61422(1999年12月2日公布)、美國專利5,834，504(1998年11月10日授權(quán))、WO98/50356(1998年11月12日公布)、美國專利5,883,113(1999年3月16日授權(quán))、美國專利5,886,020(1999年3月23日授權(quán))、美國專利5,792,783(1998年8月11日授權(quán))、WO99/10349(1999年3月4日公布)、WO97/32856(1997年9月12日公布)、WO97/22596(1997年6月26日公布)、WO98/54093G998年12月3日公布)、WO98/02438(1998年1月22日公布)、WO99/16755(1999年4月8日公布)和WO98/02437(1998年1月22日公布)，通過引用將這些文獻(xiàn)的全部結(jié)合于此。某些具體VEGF抑制劑的其他例子是IM862(CytranInc.ofKirkland,Washington,USA);抗VEGF單克隆抗體bevaciz碰ab(Genentech，Inc.ofSouthSanFrancisco,California);以及angiozyme，來自Ribozyme(Boulder,Colorado)禾口Chiron(Emeryville,California)的合成核酸性酶。ErbB2受體抑制劑，例如GW-282974(GlaxoWellcomepic)以及單克隆抗體AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.ofTheWoodlands,Texas,USA)和2B-1(Chiron)，可以與本發(fā)明的組合物組合給藥。這樣的erbB2抑制劑包括描述在WO98/02434(1998年r月22日公布)、WO99/35146(1999年7月15日公布)、WO99/35132(1999年7月15日公布)、WO98/02437(1998年1月22日公布)、WO97/13760(1997年4月17日公布)、WO95/19970(1995年7月27日公布)、美國專利5,587,458(1996年12月24日授權(quán))和美國專利5,877,305(1999年3月2日授權(quán))中的那些，通過引用將這些文獻(xiàn)的全部結(jié)合于此?？捎糜诒景l(fā)明的erbB2受體抑制劑還描述在1999年1月27日提交的美國臨時申請No.60/117,341和1999年1月27日提交的美國臨時申請No.60/117，346中，通過引用將二者全部結(jié)合于此。可以使用的其他抗增殖劑包括法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶的抑制劑和酪氨酸激酶PDGFr受體的抑制劑，包括在下列美國專利申請中公開和要求保護(hù)的化合物09/221946(1998年12月28日提交)、09/454058(1999年12月2日提交)、09/501163(2000年2月9日提交)、09/539930(2000年3月31日提交)、09/202796(1997年5月22日提交)、09/384339(1999年8月26日提交)和09/383755(1999年8月26日提交)，以及在下列美國臨時專利申請中公開和要求保護(hù)的化合物60/168207(1999年11月30日提交)、60/170119(1999年12月10日提交)、60/177718(2000年1月21日提交)、60/168217(1999年11月30日提交)禾B60/200834(2000年5月1日提交)。通過引用將上述所有專利申請和臨時專利申請的整體結(jié)合于此。本發(fā)明的組合物還可以與可用于治療異常細(xì)胞生長或癌癥的其他藥劑一起使用，這些藥劑包括但不限于，能夠增強抗腫瘤免疫應(yīng)答的藥劑，例如CTLA4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4)抗體和其他能夠阻斷CTLA4的藥齊U，以及抗增殖劑，例如其他法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑。可用于本發(fā)明的具體CTLA4抗體包括公開在美國臨時專利申請60/113,647(1998年12月23日提交)中的那些，通過引用此文獻(xiàn)的整體結(jié)合于此。通過引用將所有參考文獻(xiàn)的公開內(nèi)容的整體結(jié)合在本文中。實施例以下實施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明的各種多晶型物(即，化合物I的I、II、III、IV、V、VI型多晶型物和非晶物)的制備方法，但這些實施例無意限制本文定義或權(quán)利要求中要求的本發(fā)明的范圍。除非另有說明，所用的所有溫度均以攝氏度表示，所有份數(shù)和百分比均以重量計。實施例l:化合物I的IV型多晶型物(甲醇溶劑化物)的制備和表征通過以下方法制備化合物I的IV型多晶型物。在500mL的圓底燒瓶中裝入由式1表示的化合物8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲蜀苯基}-1,3,4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cdp引哚-6-酮(1.65g，5.10mmol，1.0當(dāng)量)和甲醇(200mL)。攪拌混合物直到獲得澄清溶液(約10分鐘)。添加0.5M磷酸在甲醇中的溶液(11.0mL，5.87mmol，1.15當(dāng)量，通過將0.7g85%的磷酸溶解在11.0mL甲醇中來制備)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將得到的固體過濾并在45。C下干燥，得到8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽的IV型多晶型物(1.43g)。圖IO為化合物I的IV型多晶型物的X射線粉末衍射圖。圖11為IV型多晶型物的紅外吸收光譜圖?；衔颕的IV型多晶型物通過差示掃描量熱分析來進(jìn)一步表征(圖12)。實施例2:化合物I的I型多晶型物(水合物A)的制備和表征通過以下方法制備化合物I的多晶型物I。在50mL的圓底燒瓶中裝入用10mL水漿化的化合物I的IV型多晶型物(甲醇溶劑化物)(1.0g)，并在環(huán)境溫度下攪拌18-24小時。將得到的固體過濾、在45r下干燥，得到化合物I的I型多晶型物(0.67g)。通過NMR對產(chǎn)物進(jìn)行不含甲醇的分析。圖1為化合物I的I型多晶型物的X射線粉末衍射圖。圖2為I型多晶型物的紅外吸收光譜圖?；衔颕的I型多晶型物通過差示掃描量熱分析來進(jìn)一步表征(圖3)。實施例3:化合物I的II型多晶型物(無水形式)的制備和表征II型如下制備(a)在6(TC下整夜加熱I型；(b)在室溫下在真空下整夜保持I型；或(c)在0%的相對濕度下在25。C下保持I型5小時以上。圖4為化合物I的II型多晶型物的X射線粉末衍射圖。圖5為II型多晶型物的紅外吸收光譜圖?；衔颕的II型多晶型物通過差示掃描量熱分析來進(jìn)一步表征(圖6)。在干燥劑的存在下，在2-8"C下保存II型。實施例4:化合物I的III型多晶型物(水合物B)的制備和表征化合物I的III型多晶型物如下制備(a)在25。C下，使I型暴露在90。/。的相對濕度下5小時以上；(b)在4(TC下，使1型暴露在75%的相對濕度下l星期；或(c)在4(TC下，使11型整夜暴露在75%的相對濕度下。圖7為化合物I的III型多晶型物的X射線粉末衍射圖。圖8為III型多晶型物的紅外吸收光譜圖?；衔颕的III型多晶型物通過差示掃描量熱分析來進(jìn)一步表征(圖9)。實施例5:化合物I的V型多晶型物(水合物C)的制備和表征在75%的相對濕度下在4CTC下保存6個月后，在對II型進(jìn)行穩(wěn)定性研究時形成化合物I的V型多晶型物?；衔颕的V型多晶型物可在室溫下物理和化學(xué)穩(wěn)定至少3個月?；衔颕的V型多晶型物的水溶解度在pH為5.4時為3.0mg/mL。圖13提供了化合物I的V型多晶型物的X射線粉末衍射圖。圖16為V型多晶型物的紅外吸收光譜圖。V型的DSC熱譜圖在199.4(TC處具有吸熱，并分別在57.29。C和110.73T處具有去溶劑峰(圖17)。實施例6:化合物I的VI型多晶型物的制備和表征通過獲得II型的含水漿液并在IOO'C下整夜加熱，可以制備化合物I的VI型多晶型物。如圖14所示，轉(zhuǎn)化在8(TC時開始，并在IO(TC下整夜保存之后轉(zhuǎn)化完全。VI多晶型物具有上文所述的特征。圖18為化合物I的VI型的X射線粉末衍射圖。圖19為化合物I的VI型多晶型物的紅外吸收光譜。圖20為化合物I的VI型多晶型物的差示掃描量熱分析(DSC)熱譜圖。實施例7:使用化合物I的II型多晶型物(無水形式)制備藥物組合物A.完整組合物下面提供了使用化合物I的II型多晶型物(無水形式)制備臨床用途的注射用凍干粉末12mg/小瓶(作為游離堿)。首先將藥物產(chǎn)品配制成用于凍干的化合物I溶液。用于凍干的化合物I溶液的定量組合物示于表2。表2.用于凍干的化合物I溶液，3mg/mL(作為游離堿)_<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>用于注射的化合物I的凍干粉末的定量單位組合物示于表3。表3.用于注射的干燥粉末，12mg/小瓶(作為游離堿)_<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>(其游離堿當(dāng)量為12.45)甘露醇207.5092.8填充劑注射水痕量痕量溶劑氮__51_小瓶頂部空間總量223.67100B.超額量用于注射的化合物I的凍干粉末的臨床組合物，12mg/小瓶(作為游離堿)，包含0.45mg/小瓶(作為游離堿)的理論超額量(overage)。此超額量補償了用6mL滅菌注射水(SWFI)重懸后小瓶中的固體體積，并確保2.02mg/mL(作為游離堿)藥物溶液的輸送。C.容器下面列出了化合物I的注射用凍干粉末的封裝系統(tǒng)的部件部件描述小瓶10mL/20mm，I型琥珀色玻璃小瓶塞子20mm4432/50(未涂層的氯丁基)B2-40塞，1319設(shè)計密封20mm鋁端蓋D.用于劑型選擇的開發(fā)藥學(xué)原理注射用凍干粉末是用于給藥的常規(guī)劑型。臨床配制劑包含作為填充劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑的甘露醇。用6mLSWFI重懸藥物產(chǎn)品，得到澄清、低滲的2.02mg/mL(作為游離堿)溶液。重懸的藥物產(chǎn)品將用可接受的等滲滅菌稀釋劑進(jìn)行稀釋，用于輸液。臨床藥物產(chǎn)品最初被設(shè)計成用4mL的SWFI重懸，以得到得到澄清、等滲的3mg/mL(作為游離堿)溶液。在藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性評價過程中，觀察和研究溶液中的朦朧度/渾濁度。朦朧度/渾濁度是藥物多晶型物(水合物B)的藥物結(jié)晶造成的。III型多晶型物(水合物B)的水溶解度在pH為5.4時為2.7mg/mL，因而非常接近最初期望的藥物產(chǎn)品重懸濃度(3mg/mL)。將SWFI重懸體積從4mL變?yōu)?mL，以確保藥物完全溶解。得到的藥物產(chǎn)品溶液的最終濃度為2.02mg/mL(作為游離堿)，適當(dāng)?shù)氐陀趍型多晶型物(水合物B)的水溶解度。E.臨床制造配方、制造工藝、工藝中控制和裝配工藝下面列出了化合物I的注射用凍干粉末(12mg/小瓶(作為游離堿))的制造工藝?，F(xiàn)在的臨床批量為9.3L每制造期。制造配方與臨床組合物相同(參見表2和表3)。a)將注射用水(WFI)總量的大約75%加入混合容器；b)在攪拌的同時添加所需量的甘露醇并使其完全溶解；c)將WFI/甘露醇溶液加熱至約58°C，添加所需量的化合物I藥物物質(zhì)，并混合直到完全溶解；d)用WFI使溶液達(dá)到最終體積(重量)，混合10分鐘，并將該溶液冷卻至室溫；e)取等量小份，用于工藝中控制測試(即外觀、pH、密度和UV分析)；f)通過0.45/xm和0.22/mi的膜過濾器對用于凍干的本體溶液進(jìn)行無菌過濾，并在無菌條件下將4.15mL(包括0.15mL的過量)填充到10mL/20mm的I型琥珀色玻璃小瓶內(nèi)；g)將具有部分插入的塞子的被充滿的小瓶冷凍干燥；h)在冷凍干燥周期結(jié)束時，在室溫下在低真空下用氮和塞子回填小瓶；i)用鋁端蓋密封凍干小瓶；j)將小瓶進(jìn)行冷藏。實施例8:化合物I的非晶物的制備和表征通過將化合物I的II型多晶型物(無水形式)以4.46mg的濃度溶解在滅菌注射水中來制備化合物I的非晶物。將2mL此溶液填充到10mL的清潔的I型小瓶中，并在FTSLyoStar冷凍干燥器(S/NLSACC3)中冷凍干燥。冷凍干燥周期描述如下。將產(chǎn)品冷凍至-5(TC，然后在-3(TC、-20。C和-15。C下分別真空干燥12小時，完成第一干燥步驟。保持真空壓力在200mtorr。將產(chǎn)品在25"C和200mtorr的真空下進(jìn)一步干燥24小時，完成第二干燥步驟。得到白色/淺黃色凍干餅狀的化合物I的非晶物?；衔颕的非晶物可用2mL滅菌注射水重懸，以得到澄清的黃色溶液。權(quán)利要求1.8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的I型多晶型物。2.8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基)-l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的II型多晶型物。3.8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基H,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的III型多晶型物。4.8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲蜀苯基H，3,4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的IV型多晶型物。5.8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基H，3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的V型多晶型物。6.8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基)-l，3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的結(jié)晶磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的VI型多晶型物。7.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖樣在10.9、19.3、22.9和25.0的衍射角(29)處具有峰。8.如權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖樣在11.2、14.0、20.1和23.1的衍射角(26)處具有峰。9.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖樣在10.7、11.0、19.4和25.1的衍射角(29)處具有峰。10.如權(quán)利要求4所述的鹽，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖樣在8.2、16.5、23.0和24.8的衍射角(29)處具有峰。11.如權(quán)利要求5所述的鹽，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖樣在10.8、14.8、21.6禾口25.8的衍射角(2e)處具有峰。12.如權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述鹽的X射線粉末衍射圖樣在14.8、20,0、22.3和23.5的衍射角(26)處具有峰。13.8-氟-2-(4-[(甲基氨基)甲基]苯基卜l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]剛哚-6-酮的磷酸鹽的固體形式，其中所述固體形式包含至少兩種下列形式:I、II、III、IV、V、VI型多晶型物或非晶物。14.8-氟-2-H-[(甲基氨基)甲基]苯基卜U,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽，其中所述鹽為基本上純凈的非晶物。15.包含權(quán)利要求1-14中任何一項的鹽的藥物組合物。16.包含8-氟-2-《4-[(甲基氨基)甲基]苯基H，3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4，3-cd]吲哚-6-酮的劑型，其中所述劑型為注射用凍干粉末，在用滅菌注射水重懸之后，所述劑型提供的作為游離堿的8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基》-l,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的最終濃度在8.0-3.0的pH下為1.0-4.5mg/mL。17.治療有效量的如權(quán)利要求1-14中任何一項的鹽在藥物制造中的用途，所述藥物用于治療由需要治療的患者體內(nèi)的聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的疾病。全文摘要本發(fā)明涉及8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氫-6H-氮雜卓并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的磷酸鹽的新的多晶型物和非晶物，并涉及它們的制備方法。這樣的多晶型物可以是藥物組合物的組分，并可用于治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導(dǎo)的哺乳動物疾病病癥，包括癌癥。文檔編號A61P25/00GK101133061SQ200580031745公開日2008年2月27日申請日期2005年9月12日優(yōu)先權(quán)日2004年9月22日發(fā)明者亞-尼·楚,佳劉,振-平·吳,明·郭,意李,納瑞士·納雅爾,貝內(nèi)特·卓別林·博雷,阿帕納·納迪?！に救鹛m加姆,馬克·布賴恩·米切爾申請人:輝瑞有限公司;癌癥研究技術(shù)公司