專(zhuān)利名稱：含巰基化合物作為流出泵抑制劑的用途的制作方法
與腸胃外劑型相比較，非侵入性劑型更加受到患者的歡迎。例如，通過(guò)施用片劑或鼻腔噴霧劑，可以避免與例如注射或輸注相關(guān)的疼痛和風(fēng)險(xiǎn)。相應(yīng)地，對(duì)于非侵入性劑型的順應(yīng)性會(huì)更高。然而，許多活性物質(zhì)種類(lèi)例如用于治療癌癥的化學(xué)治療劑大多數(shù)只能腸胃外給藥，因?yàn)樗鼈兘?jīng)由粘膜的吸收被各種流出泵(Efflux-Pump)例如P-糖蛋白強(qiáng)烈減弱[Hunter，J.和Hirst，B.H.(1997)Intestinalsecretion of drugs.The role of P-glycoprotein and related drugefflux systems in limiting oral drug absorption.Adv.Drug Deliv.Rev.，25，129-157]。此外，選自抗心律失常藥、抗生素、抗真菌劑、抗凝血?jiǎng)?、抗瘧活性物質(zhì)、鈣通道阻滯劑和免疫抑制劑種類(lèi)的各種其他活性物質(zhì)的生物利用率在經(jīng)由粘膜給藥的情況下也被流出泵強(qiáng)烈限制。例如紅霉素在角膜上的吸收被P-糖蛋白強(qiáng)烈減弱[Dey S，GundaS，Mitra AK.Pharmacokinetics of Erythromycin in Rabbit CorneasFollowing Single-Dose Infusion.Role of P-Glycoprotein as aBarrier to in vivo Ocular Drug Absorption.J Pharmacol Exp Ther.2004，in press；Dey S，Patel J，Anand BS，Jain-Vakkalagadda B，Kaliki P，Pal D，Ganapathy V，Mitra AK.，Molecular Evidence andFunctional Expression of P-Glycoprotein(MDR1)in Human andRabbit Cornea and Corneal Epithelial Cell Lines，InvestOphthalmol Vis Sci.2003 Jul；44(7)2909-18]。因此開(kāi)發(fā)克服這些流出泵的劑型許多年以來(lái)就是深入研究工作的目標(biāo)。
例如，通過(guò)施用以自微乳化劑型的形式的紫杉醇，其口服生物利用率從28.6％提高至52.7％[Yang，S.，Gursoy R.N.，Lambert G.和Benita S.，Enhanced oral absorption of padlitaxel in a novelself-microemulsifying drug delivery system with or withoutconcmitant use of P-glycoprotein inhibitors.Pharm.Res.21(20024)261-270]。在另一研究中，例如，通過(guò)納米顆粒劑型的使用顯著提高了環(huán)孢菌素的口服生物利用率[Beckerman T.，Golenser J.和Domb A.，Cyclosporin nanoparticulate lipospheres for oraladministration.J.Pharm.Sci.93(2004)1264-1270]。在解決這些問(wèn)題的進(jìn)一步的嘗試中，可以鑒別出對(duì)于胃腸的流出泵的各種抑制劑[例如Dintaman，J.M.和Silverman，J.A.(1999).Inhibitionof P-glycoprotein by D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol1000 succinate(TPGS).Pharm.Res.，16，1550-1556；Senior，A.E.，Gros，P.，和Urbatsch，I.L.(1998).Residues in P-glycoproteincatalytic sites that react with the inhibitor7-chloro-4-nitrobenzo-2-oxa-1，3-diazole.Arch.Biochem.Biophys.，357，121-125]。
然而，在很多情況下已開(kāi)發(fā)的劑型的有效性仍非常低，從而使得例如大多數(shù)細(xì)胞抑制劑仍然必須腸胃外給藥。因此本發(fā)明的目標(biāo)涉及對(duì)于其經(jīng)粘膜的吸收被流出泵削弱的活性物質(zhì)提供一種藥物劑型，其中所述新的藥物劑型能夠抵抗這種對(duì)于吸收的削弱。
本發(fā)明涉及制藥工藝領(lǐng)域，并基于除各自的活性物質(zhì)之外還包含至少一種助劑的全新劑型，所述助劑在其化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)包含眾多的巰基。滲透研究完全出乎意料地顯示，通過(guò)添加此類(lèi)多巰基化合物能夠非常有效地抑制粘膜上的流出泵。通過(guò)另外再添加谷胱甘肽甚至可以進(jìn)一步增強(qiáng)這個(gè)作用。此外，谷胱甘肽自身顯示出對(duì)粘膜上的流出泵的顯著抑制作用。為了防止多巰基化合物例如在胃腸道中的過(guò)于迅速的吸收或稀釋?zhuān)@些化合物可以優(yōu)選具有在2kDa以上，特別是在100kDa以上的分子量。谷胱甘肽一般幾乎不被粘膜吸收[Langoth N.，Development of buccal drug delivery systems for peptide drugs，Dissertation，Universitt Wien，2003]。作為除活性物質(zhì)之外還包含多巰基化合物和/或谷胱甘肽的劑型，開(kāi)發(fā)了骨架片、滴眼劑和微粒。只有通過(guò)在相應(yīng)的劑型中組合使用活性物質(zhì)與助劑才能達(dá)到預(yù)期的效果。除口服給藥之外，這些新型劑型的眼、鼻、肺和直腸給藥同樣也具有商業(yè)利益。包含谷胱甘肽作為穩(wěn)定劑的藥物組合物尤其在WO95/19177A、JP 1/203336A、JP 1/022817A和JP 57/058616A中得到描述。
因此，本發(fā)明還涉及改善活性物質(zhì)吸收的藥物劑型，其包含一種或多種由于流出泵而粘膜吸收減弱的活性物質(zhì)，以及谷胱甘肽或其衍生物，和/或至少一種用作助劑的化合物，所述化合物由不超過(guò)10個(gè)不同的亞單位組成并且在其結(jié)構(gòu)中包含至少10個(gè)共價(jià)結(jié)合的巰基。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型除谷胱甘肽或其衍生物之外和/或除多巰基化合物之外并不包含其他巰基化合物。
因此根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的是谷胱甘肽或其衍生物與多巰基化合物的組合，因?yàn)檫@個(gè)組合顯示出特別良好的抑制流出泵的作用。
本發(fā)明對(duì)由于流出泵而攝取受阻或至少減少的所有活性物質(zhì)有用，特別優(yōu)選的是其腸胃外攝取對(duì)于患者是不利的或難以接受的化合物。因此根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的劑型為包含一種或多種活性物質(zhì)的那些藥物劑型，所述活性物質(zhì)選自化學(xué)治療劑、抗心律失常藥、抗生素、消炎藥、局部麻醉劑、激素、抗真菌劑、抗凝血?jiǎng)?、抗瘧藥、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑和熒光標(biāo)記物，特別是紫杉酚、環(huán)胞菌素、沙奎那韋或利托那韋這些活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，包含作為多巰基化合物的卡波姆、聚甲基丙烯酸、聚(D-葡糖胺)、纖維素以及聚賴氨酸或聚精氨酸的含巰基衍生物的藥物劑型是優(yōu)選的，所述多巰基化合物在其結(jié)構(gòu)中具有超過(guò)10個(gè)，特別是超過(guò)100個(gè)巰基，因?yàn)樗鼈冿@示出對(duì)流出泵的非常明顯的抑制作用，并因而在此類(lèi)劑型中的活性物質(zhì)能夠特別良好地和以高劑量被攝取。因此，優(yōu)選地，所采用的多巰基化合物的分子量大于2kDa，特別是大于100kDa。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的劑型包括納米顆粒、微粒、骨架片、乳劑、溶液、懸浮液、滴眼劑或膠囊，以及安排用于口、鼻、肺、陰道、頰、直腸和眼給藥的藥物劑型。
根據(jù)一個(gè)特別的方面，本發(fā)明涉及藥物學(xué)上可接受的含巰基化合物用于制備抑制流出泵的藥物的用途，其中所述藥物含有當(dāng)沒(méi)有所述含巰基化合物時(shí)其粘膜吸收受到流出泵阻礙的活性物質(zhì)。因此，根據(jù)本發(fā)明的制劑可以說(shuō)是由至少兩種活性物質(zhì)組分組成的組合藥物第一種組分，其包含為了用于預(yù)防或治療個(gè)體的某種疾病或障礙的某種目的的某種活性物質(zhì)；以及第二種組分，其負(fù)責(zé)抑制對(duì)第一種組分的攝取具有抵抗作用的流出泵，從而第一種活性組分能夠被有效地?cái)z入個(gè)體身體中。根據(jù)本發(fā)明能夠被抑制的優(yōu)選流出泵是與藥物有關(guān)聯(lián)的那些。在此，特別優(yōu)選的是抑制P-糖蛋白、ABCG2、ABCC1和ABCC2，特別是抑制P-糖蛋白。因此，要么可以增加身體內(nèi)第一種組分的有效劑量，要么可以減少某種藥物中的第一種組分的量而不導(dǎo)致有效性降低。
在此，根據(jù)本發(fā)明，第一種組分是其吸收通常(也就是沒(méi)有根據(jù)本發(fā)明而使用的含巰基化合物)被流出泵削弱(即同時(shí)再次被這樣的流出泵排出，而不是將化合物經(jīng)過(guò)具有流出泵的粘膜或其他生物學(xué)分隔層(例如血腦屏障、癌細(xì)胞等)(全身或局部地)輸送給個(gè)體)的活性物質(zhì)(或活性物質(zhì)組合物)。通過(guò)布置該第二種組分(一種或多種含巰基化合物)，現(xiàn)在這種活性物質(zhì)的回流被抑制或減少，并導(dǎo)致活性物質(zhì)的攝取提高(與沒(méi)有含巰基化合物時(shí)的攝取相比)。根據(jù)本發(fā)明，第一種組分可以是所有這樣的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物，即在此情況下，經(jīng)粘膜的吸收由于受到流出泵活性的限制而變得困難，也就是它們例如具有大于1.5，優(yōu)選大于2.0，特別是大于2.5的流出比率(分泌滲透系數(shù)/吸收滲透系數(shù))(例如在37℃時(shí)在如實(shí)施例1所描述的測(cè)試系統(tǒng)中)。
特別合適的根據(jù)本發(fā)明的含巰基化合物具有至少250g/mol的分子量。具有更低分子量的化合物在其巰基依賴性的、流出泵抑制性的特性方面較為不利。
一方面，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的含巰基化合物每1000g/mol的分子量含有至少一個(gè)巰基，特別為每500g/mol的分子量含有至少一個(gè)巰基。另一方面，特別是當(dāng)采用較大的分子時(shí)，該含巰基化合物應(yīng)當(dāng)每分子含有至少10個(gè)巰基。
優(yōu)選地，可以使用由一個(gè)或多個(gè)單體單位組成的化合物，其中至少一個(gè)單體單位可以是可以被巰基化的。但是，根據(jù)本發(fā)明的含巰基化合物優(yōu)選由不超過(guò)10個(gè)不同的亞單位組成。特別是由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)不同的單體單位組成。特別合適的是其作為藥物配制物質(zhì)的能力已知并被證實(shí)的化合物，或者其生理學(xué)上相容的經(jīng)巰基化的衍生物，即可以從已知的藥物配制物質(zhì)通過(guò)引入游離巰基而制得的那些化合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的含巰基化合物選自巰基化卡波姆、巰基化聚甲基丙烯酸、巰基化纖維素、巰基化聚葡糖胺、巰基化聚賴氨酸、巰基化聚精氨酸或谷胱甘肽或谷胱甘肽衍生物，優(yōu)選具有-SH和-COOH基團(tuán)，特別是兩個(gè)-COOH基團(tuán)的那些谷胱甘肽衍生物(例如化合物Glu-Cys-Val-Gly、Glu-Cys-Lys-Gly、Glu-Cys-Ala-Cys-Gly)。
通常，所描述的組合藥物也可作為活性物質(zhì)和含巰基化合物的混合物進(jìn)行施用(以對(duì)于獲得足夠的效用以及足夠的流出泵抑制作用的有效劑量)，然而，以分開(kāi)的形式(或者例如作為試劑盒)進(jìn)行使用同樣也是可以的，在其中活性物質(zhì)和流出泵抑制劑分開(kāi)給予。
通過(guò)下列實(shí)施例和附圖來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明自然不局限于所述實(shí)施例和附圖。
附圖為

圖1使用羅丹明123的滲透研究結(jié)果。在濃度為0.5％(m/v)的谷胱甘肽不存在(■，○)或存在(◆，△)下，在吸收方向(頂端到基底端；黑色記號(hào))和分泌方向(基底端到頂端；白色記號(hào))上穿過(guò)粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。
圖2使用羅丹明123的滲透研究結(jié)果。在濃度為0.5％(m/v)的聚(D-葡糖胺)-半胱氨酸不存在(■，○)或存在(◆，△)下，在吸收方向(頂端到基底端；黑色記號(hào))和分泌方向(基底端到頂端；白色記號(hào))上穿過(guò)粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。
圖3使用羅丹明123的滲透研究結(jié)果。在聚(D-葡糖胺)-半胱氨酸(0.5％；m/v)和谷胱甘肽(0.5％；m/v)的組合不存在(■，○)或存在(◆，△)下，在吸收方向(頂端到基底端；黑色記號(hào))和分泌方向(基底端到頂端；白色記號(hào))上穿過(guò)粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。
實(shí)施例實(shí)施例1谷胱甘肽對(duì)粘膜上的流出泵的抑制將豚鼠麻醉后立即取出其小腸，縱向切開(kāi)并用無(wú)菌的0.9％氯化鈉溶液沖洗。隨后將其在Ussing室內(nèi)繃緊。孵育介質(zhì)為緩沖液，其含有250mM NaCl、2.6mM MgSO4、10mM KCl、40mM葡萄糖、50mM NaHCO3和pH 6.0的50mM Bis-Tris緩沖液。Ussing室中充入95％O2和5％CO2的混合物，和保持溫度在37℃。在30分鐘的平衡期之后，將在文獻(xiàn)[例如Tang F，Ouyang H，Yang JZ，Borchardt RT.，Bidirectional transport of rhodamine 123 and Hoechst 33342，fluorescence probes of the binding sites on P-glycoprotein，across MDCKMDR1 cell monolayers.J Pharm Sei.2004 May；93(5)1185-94]中被描述為流出泵P-糖蛋白的底物的羅丹明123以0.001％(m/v)的終濃度加入面向粘膜頂端一側(cè)的供者區(qū)室中。以預(yù)定的時(shí)間間隔，從面向粘膜基底端一側(cè)的受者區(qū)室中取出樣品并用新鮮的孵育介質(zhì)補(bǔ)償。利用熒光計(jì)量術(shù)測(cè)定滲透的羅丹明123的濃度。此外，還用以相反方向繃緊的粘膜(從而粘膜的基底端一側(cè)面向供者區(qū)室)進(jìn)行所有已經(jīng)描述的滲透研究。平行地進(jìn)行僅有一處不同的相同試驗(yàn)，即供者和受者區(qū)室另外還包含濃度為0.5％的谷胱甘肽。
這些滲透研究的結(jié)果顯示于圖1中。在這個(gè)附圖中說(shuō)明了在濃度為0.5％(m/v)的谷胱甘肽不存在(■，○)或存在(◆，△)下，在吸收方向(頂端到基底端；黑色記號(hào))和分泌方向(基底端到頂端；白色記號(hào))上羅丹明123穿過(guò)粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。所示的值涉及能夠穿過(guò)粘膜的所使用的羅丹明(0.001％；m/v)的百分比。該值為至少3次重復(fù)試驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。該研究顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(p＜0.05)谷胱甘肽對(duì)于流出泵的抑制作用，因?yàn)樵诠入赘孰拇嬖谙略谖辗较蛏系牧_丹明的滲過(guò)得到明顯改善，而在谷胱甘肽存在下在分泌方向上其是明顯減少的。
將已經(jīng)描述的試驗(yàn)在4℃進(jìn)行，從而谷胱甘肽的作用明顯變小，這表明對(duì)于流出泵的抑制。
實(shí)施例2多巰基化合物對(duì)粘膜上的流出泵的抑制如實(shí)施例1中所述，進(jìn)行在多巰基化合物影響下的滲透研究。但是以終濃度為0.5％(m/v)的多巰基化合物聚(D-葡糖胺)-半胱氨酸(MucoBiomer GmbH，Leobendorf，A)代替流出泵抑制劑谷胱甘肽。
在圖2中說(shuō)明了在濃度為0.5％(m/v)的聚(D-葡糖胺)-半胱氨酸不存在(■，○)或存在(◆，△)下，在吸收方向(頂端到基底端；黑色記號(hào))和分泌方向(基底端到頂端；白色記號(hào))上羅丹明123穿過(guò)粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。所示的值涉及能夠穿過(guò)粘膜的所使用的羅丹明(0.001％；m/v)的百分比。該值為至少3次重復(fù)試驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。該研究顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(p＜0.05)多巰基化合物對(duì)于流出泵的抑制作用，因?yàn)樵诙鄮€基化合物存在下在吸收方向上的羅丹明的滲過(guò)得到明顯改善，而在多巰基化合物存在下在分泌方向上其是明顯減少的。
將已經(jīng)描述的試驗(yàn)在4℃進(jìn)行，從而多巰基化合物的作用明顯變小，這表明對(duì)于流出泵的抑制。
實(shí)施例3谷胱甘肽和多巰基化合物的組合使用對(duì)粘膜上的流出泵的抑制如實(shí)施例1中所述，進(jìn)行在谷胱甘肽和多巰基化合物影響下的滲透研究。除了流出泵抑制劑谷胱甘肽以外還加入終濃度為0.5％(m/v)的多巰基化合物聚(D-葡糖胺)-半胱氨酸(MucoBiomer GmbH，Leobendorf，A)。
在圖3中說(shuō)明了在聚(D-葡糖胺)-半胱氨酸(0.5％；m/v)和谷胱甘肽(0.5％；m/v)的組合不存在(■，○)或存在(◆，△)下，在吸收方向(頂端到基底端；黑色記號(hào))和分泌方向(基底端到頂端；白色記號(hào))上羅丹明123穿過(guò)粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。所示的值涉及能夠穿過(guò)粘膜的所使用的羅丹明(0.001％；m/v)的百分比。該值為至少3次重復(fù)試驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。該研究顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(p＜0.05)谷胱甘肽和多巰基化合物的組合對(duì)于流出泵的抑制作用，因?yàn)樵诠入赘孰?多巰基化合物組合存在下在吸收方向上的羅丹明的滲過(guò)得到明顯改善，而在谷胱甘肽/多巰基化合物組合存在下在分泌方向上其是明顯減少的。
將已經(jīng)描述的試驗(yàn)在4℃進(jìn)行，從而這一組合的作用明顯變小，這表明對(duì)于流出泵的抑制。
實(shí)施例4與已知的流出泵抑制劑的比較研究為了比較谷胱甘肽和/或多巰基化合物對(duì)于胃腸粘膜的流出泵的抑制作用，將它們與已知的抑制劑進(jìn)行了比較。如實(shí)施例1中所描述的進(jìn)行該研究。在下表中列出了研究的溫度、各自被測(cè)試的化合物的濃度以及由此產(chǎn)生的在粘膜上的作用。該表顯示了在所列出的化合物存在和不存在下，羅丹明123的吸收和分泌表觀滲透系數(shù)(Papp)的對(duì)比以及所得到的流出比率。所示的值為每種情況3次重復(fù)試驗(yàn)的平均值。
實(shí)施例5骨架片的制備將1g聚(D-葡糖胺)-半胱氨酸(MucoBiomer GmbH，Leobendorf，A)與0.5g谷胱甘肽(Sigma，Wien，A)和0.5g紫杉酚(Sigma，Wien，A)磨細(xì)并直接壓制成片劑(直徑8mm；厚度4mm)。這些片劑在用作釋放介質(zhì)的水/DMSO混合物中進(jìn)行的溶解研究顯示，活性物質(zhì)和谷胱甘肽均從這個(gè)活性物質(zhì)釋放系統(tǒng)中受控地釋放。
實(shí)施例6微粒的制備將0.3g環(huán)胞菌素與1g多巰基化合物卡波姆-半胱氨酸(MucoBiomer，Leobendorf，A)在去除礦物質(zhì)的水中浸漲。此后將100ml的這種溶液在1升的丙酮中進(jìn)行沉淀，并將沉淀物用丙酮洗滌數(shù)次。隨后將沉淀物凍干，并將凝結(jié)物在研缽中研磨細(xì)碎。相應(yīng)的微粒具有在平均μm范圍內(nèi)的大小，并呈現(xiàn)良好的活性物質(zhì)釋放。
實(shí)施例7滴眼劑的制備將0.3g紅霉素與0.1g聚(D-葡糖胺)-半胱氨酸(MucoBiomerGmbH，Leobendorf，A)和0.5g谷胱甘肽(Sigma，Wien，A)溶解在100ml注射用水中。隨后通過(guò)加入氯化鈉來(lái)調(diào)整等滲性。將溶液過(guò)濾除菌并裝入各10ml的滴眼劑瓶?jī)?nèi)。
實(shí)施例8鼻凝膠劑的制備將1g巰基化合物卡波姆-半胱氨酸(MucoBiomer，Leobendorf，A)在100ml去除礦物質(zhì)和去除氣體的水中浸漲。隨后加入0.01-0.5g亮氨酸-腦啡肽和5g谷胱甘肽，并將pH值調(diào)整至5.4。將該鼻凝膠劑裝入5g的管內(nèi)并進(jìn)行惰性包裝。
權(quán)利要求
1.抑制流出泵的藥物學(xué)上可接受的含巰基化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物包含如果缺少所述含巰基化合物則由于流出泵而粘膜吸收受阻的活性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述含巰基化合物具有至少250g/mol的分子量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于，所述含巰基化合物每1000g/mol的分子量含有至少一個(gè)巰基，特別為每500g/mol的分子量含有至少一個(gè)巰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述含巰基化合物在濃度＜100μM的情況下使流出比率減少超過(guò)50％，特別是超過(guò)100％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述含巰基化合物每分子含有至少10個(gè)巰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述含巰基化合物由不超過(guò)10個(gè)不同的亞單位組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述含巰基化合物選自巰基化卡波姆、巰基化聚甲基丙烯酸、巰基化纖維素、巰基化聚葡糖胺、巰基化聚賴氨酸、巰基化聚精氨酸或谷胱甘肽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述活性物質(zhì)選自化學(xué)治療劑、抗心律失常藥、抗生素、消炎藥、局部麻醉劑、激素、抗真菌劑、抗凝血?jiǎng)?、抗瘧藥、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑和熒光標(biāo)記物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述藥物以納米顆粒、微粒、骨架片、乳劑、溶液、懸浮液、滴眼劑或膠囊的形式存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述藥物以用于口、鼻、肺、陰道、頰、直腸和眼施用的劑型存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4和6-10中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述藥物除谷胱甘肽外不包含其他的含巰基化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求5-10中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述藥物除每分子具有至少10個(gè)巰基的含巰基化合物外不包含其他的含巰基化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述藥物包含谷胱甘肽和每分子具有至少10個(gè)巰基的含巰基化合物的組合。
14.試劑盒，其包含在權(quán)利要求1-7、9或10的任一項(xiàng)中所定義的含巰基化合物以及在權(quán)利要求1或8-10的任一項(xiàng)中所定義的由于流出泵而粘膜吸收受阻的活性物質(zhì)。
全文摘要
許多活性物質(zhì)的非侵入性給藥由于流出泵而失敗，所述流出泵急劇減少了活性物質(zhì)在粘膜上的吸收。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)利用除活性物質(zhì)外還含有谷胱甘肽和/或包含眾多巰基的化合物的劑型可以顯著地改善活性物質(zhì)在粘膜上的吸收。作為劑型，例如可以使用包含上述活性物質(zhì)和助劑組合的骨架片、膠囊、滴眼劑或微粒。
文檔編號(hào)A61K31/795GK101035547SQ200580024231
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日
發(fā)明者M·霍弗 申請(qǐng)人:蒂奧邁里克斯研究與指導(dǎo)有限公司, 穆考彼姆爾生物技術(shù)研究與發(fā)展有限公司